• -Untersuchungen bei Tieren haben keinen eindeutigen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität ergeben (siehe «Präklinische Daten»). Retrospektive Studien lieferten Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus, welche mit der Verabreichung von Benzodiazepinen im ersten Drittel der Schwangerschaft verknüpft sind, und Urbanyl darf im ersten Trimester der Schwangerschaft deshalb nicht eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Verschreibung von Benzodiazepinen, besonders in hohen Dosierungen, ist auch im letzten Trimester zu vermeiden, weil Hypotonie, Hypothermie, respiratorische Störungen oder Apnoe beim Neugeborenen hervorgerufen werden können. Ausserdem können beim Neugeborenen Abhängigkeits- und Entzugssymptome auftreten. Eine angemessene Überwachung der Neugeborenen von Müttern, die während der letzten Stadien der Schwangerschaft mit Benzodiazepinen behandelt wurden, wird empfohlen.
• +Schwangerschaft: Tierversuche haben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität ergeben (siehe «Präklinische Daten»). Retrospektive Studien lieferten Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus, welche mit der Verabreichung von Benzodiazepinen im ersten Drittel der Schwangerschaft verknüpft sind, und Urbanyl darf im ersten Trimester der Schwangerschaft deshalb nicht eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»). Die Verschreibung von Benzodiazepinen, besonders in hohen Dosierungen, ist auch im letzten Trimester zu vermeiden, weil Hypotonie, Hypothermie, respiratorische Störungen oder Apnoe beim Neugeborenen hervorgerufen werden können. Ausserdem können beim Neugeborenen Abhängigkeits- und Entzugssymptome auftreten. Eine angemessene Überwachung der Neugeborenen von Müttern, die während der letzten Stadien der Schwangerschaft mit Benzodiazepinen behandelt wurden, wird empfohlen.
• +Während der Schwangerschaft darf Clobazam nur verschrieben werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten über die Risiken und den Nutzen der Anwendung von Clobazam während der Schwangerschaft aufgeklärt werden.
• +Wenn eine Frau schwanger ist oder wird, ist es notwendig, Risiken und Nutzen sorgfältig zu beurteilen und zu prüfen, ob die Behandlung abgebrochen werden sollte.
• +
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Vereinzelt verminderter Appetit. Gewichtszunahme, insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung
• -Psychiatrische Störungen:
• -Eine vorbestehende Depression kann durch den Gebrauch von Benzodiazepinen demaskiert werden.
• -Paradoxe Reaktionen können insbesondere bei Kindern und älteren Personen auftreten und sich äussern in: Ruhelosigkeit, Erregung, Aggressivität, Wahnideen, Wutanfällen, Albträumen, Schlafstörungen, Halluzinationen, Psychosen, Suizidneigung und Muskelspasmen. Derartige Reaktionen erfordern einen Abbruch der Behandlung.
• -Ein plötzliches Absetzen der Behandlung mit Benzodiazepinen kann zu einem Entzugssyndrom führen. Dieses äussert sich:
• -·durch Symptome wie Reizbarkeit, Angst, Myalgie, Zittern, Übelkeit, Erbrechen, Rebound-Phänomene in Form von Stimmungsveränderungen, Ruhelosigkeit, Angstzuständen und Schlafstörungen;
• -·selten durch grössere Symptome wie vereinzelte Konvulsionen, Myoklonie mit Verwirrtheit.
• -Derartige Reaktionen können nach mehreren Tagen auftreten und werden im allgemeinen durch kleinere Symptome eingeleitet.
• -Entzugssymptome können auch bei abruptem Wechsel von einem langwirksamen auf ein kurzwirksames Benzodiazepin auftreten.
• -Toleranz und Abhängigkeit können sich entwickeln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ein erhöhtes Abhängigkeitsrisiko besteht bei hoher Dosierung, Langzeitanwendung, sowie bei früherem Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• -Störungen des Nervensystems:
• -Gelegentlich Sedation, welche zu Müdigkeit und Schläfrigkeit führen kann, besonders bei hoher Dosierung und zu Behandlungsbeginn. Ausserdem können gelegentlich eine Verlangsamung der Reaktion, Somnolenz, Verwirrtheit, Bewusstseinsstörungen, Schlaftrunkenheit, Kopfschmerzen oder Schwindelgefühl auftreten.
• -Eine anterograde Amnesie kann auftreten, welche sich in unpassendem Verhalten äussern kann.
• -Augenleiden:
• -Sehstörungen (Diplopie, Nystagmus), insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung.
• -Atmungsorgane:
• -Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Atemfunktion (z.B. Bronchialasthma) oder Hirnschädigung, kann eine Atemdepression auftreten oder sich diese verschlechtern.
• -Gastrointestinale Störungen:
• -Vereinzelt und meist vorübergehend können Mundtrockenheit, Verstopfung und Übelkeit auftreten.
• -Störungen der Haut:
• -Vereinzelt wurden Hautreaktionen, wie Exantheme, Urticaria, Pruritus beobachtet.
• -In sehr seltenen Fällen kann ein Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse, mit bisweilen letalem Ausgang, auftreten.
• -Störungen des Muskelskelettsystems:
• -Muskelschwäche, Ataxie oder ein feines Zittern der Finger, Sprachstörungen, Bewegungs- und Gangunsicherheit, insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung.
• -Reproduktionssystem und Brust:
• -Libidoverlust, insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung.
• -Bei Patienten mit langsamem CYP2C19-Metabolismus ist eine höhere Konzentration des aktiven Metaboliten N-Desmethylclobazam zu erwarten als bei Personen mit schnellerem Metabolismus. Eine Anpassung der Clobazam-Dosis kann erforderlich sein (z.B. in Form einer herabgesetzten Anfangsdosis).
• -Allgemeine Störungen:
• -Stürze bei älteren Personen, da bei ihnen die Anfälligkeit für Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Benommenheit und Muskelschwäche erhöht sein kann.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Verminderter Appetit.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Reizbarkeit, Aggressivität, Nervosität, Depressionen (eine vorbestehende Depression kann demaskiert werden), Verträglichkeit des Medikaments (vor allem bei längerer Anwendung), Unruhe.
• +Gelegentlich: Unpassendes Verhalten, Verwirrtheitszustand, Angst, Delirium, Alpträume, Verlust der Libido (insbesondere bei hoher Dosierung oder Langzeitbehandlung, reversible Wirkung).
• +Einzelfälle: Abhängigkeit (insbesondere bei längerer Anwendung), Schlaflosigkeit zu Beginn, Wut, Halluzinationen, psychotische Störungen, Schlafstörungen, Selbstmordgedanken.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Schläfrigkeit (17,4%), vor allem zu Beginn der Behandlung und bei hohen Dosen.
• +Häufig: Sedation, Schwindel, Aufmerksamkeitsstörungen, verlangsamtes Sprechen/Dysarthrie/Sprachstörungen (insbesondere bei hoher Dosierung oder Langzeitbehandlung, reversible Wirkungen), Kopfschmerzen, Tremor, Ataxie.
• +Selten: Emotionale Unempfindlichkeit, Amnesie (kann mit unpassendem Verhalten assoziiert sein), Gedächtnisverlust, anterograde Amnesie (kann schon bei normalen Dosen auftreten, ist jedoch für hohe Dosen typisch).
• +Einzelfälle: Kognitive Beeinträchtigung, veränderter Bewusstseinszustand (vor allem bei älteren Menschen, kann mit Atmungsstörungen assoziiert sein), Nystagmus (besonders bei hohen Dosen oder bei Langzeitbehandlung), abnormales Gangbild (insbesondere bei hohen Dosen oder Langzeitbehandlung, reversible Wirkung).
• +Augenerkrankungen
• +Selten: Sehstörungen (Diplopie), insbesondere bei hohen Dosen und bei Langzeitbehandlung.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Einzelfälle: Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Atemfunktion (z.B. Bronchialasthma) oder Hirnschädigung, kann eine Atemdepression auftreten oder sich diese verschlechtern.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Mundtrockenheit, Verstopfung und Übelkeit.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Selten: Hautreaktionen.
• +Einzelfälle: Photosensitivityreaktion (Urtikaria), Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse (bisweilen mit letalem Ausgang).
• +Erkrankungen des Muskel- und Knochenapparates und des Bindegewebes
• +Einzelfälle: Muskelkrämpfe, Muskelschwäche.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Müdigkeit (14,6%), vor allem zu Beginn der Behandlung und bei hohen Dosen.
• +Einzelfälle: Verringerte Reaktion auf Reize, Hypothermie.
• +Untersuchungsbefunde
• +Selten: Gewichtszunahme, insbesondere bei hohen Dosen und Langzeitbehandlung.
• -Es wurden keine Störungen der Fertilität bei Ratten beobachtet. Bei Mäusen haben Studien zur Entwicklungstoxizität, die den aktuellen Standards nicht entsprechen, widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Induktion der Lippen-Kiefer-Gaumenspalte geliefert. Studien bei Ratten und bei Kaninchen haben im Gegenzug keine Anzeichen für teratogene Wirkungen aufgezeigt. Insgesamt kann das Risiko für Menschen angesichts dieser Studien nicht mit Sicherheit bestimmt werden. Dennoch sprechen die vorhandenen Daten nicht für das Vorliegen eines teratogenen Potenzials.
• +Bei einem Test mit der höchsten Dose wurden keine Störungen der Fertilität bei Ratten beobachtet. Diese Dosis war jedoch mit Plasma-Expositionen (AUC) für Clobazam und seinen wichtigsten aktiven Metaboliten, N-Desmethylclobazam, assoziiert, die unter der beim Menschen empfohlenen maximalen Humandosis von 80 mg/Tag lagen. Bei Mäusen haben Studien zur Entwicklungstoxizität, die den aktuellen Standards nicht entsprechen, widersprüchliche Ergebnisse bezüglich der Induktion der Lippen-Kiefer-Gaumenspalte geliefert.
• +In einer kürzlich veröffentlichten Studie, in der Clobazam während der gesamten Periode der Organogenese schwangeren Ratten oral verabreicht wurde, war die embryofötale Mortalität und die Inzidenz fötaler Skelettveränderungen bei allen Dosen erhöht. Die schwächste Dosis mit Auswirkung auf die Entwicklungstoxizität bei Ratten (150 mg/kg/Tag) war mit Plasmaexpositionen (AUC) für Clobazam und Desmethylclobazam assoziiert, die unter der beim Menschen empfohlenen maximalen Humandosis von 80 mg/Tag lagen.
• +Die orale Verabreichung von Clobazam an schwangere Kaninchen während der gesamten Periode der Organogenese ergab eine mütterliche und embryofötale Mortalität bei der höchsten Dosis, verminderte Gewichtszunahmen des fötalen Körpers, eine erhöhte Inzidenz fötaler Fehlbildungen und eine erhöhte Inzidenz fötaler Veränderungen, die bei niedrigeren Dosen auftraten. Der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) für die embryofötale Toxizität bei Kaninchen (10 mg/kg/Tag) war assoziiert mit Plasmaexpositionen für Clobazam und N-Desmethylclobazam, die unter der beim Menschen empfohlenen maximalen Humandosis von 80 mg/Tag lagen.
• +Die orale Verabreichung von Clobazam an Ratten während der Schwangerschaft und Laktationsphase führte zu einer erhöhten embryofötalen Mortalität, einer geringeren Überlebensrate der Nachkommen und einer Veränderung des Nachkommenverhaltens. Die niedrigste wirksame Dosis für die prä- und postnatale Entwicklung bei Ratten (50 mg/kg/Tag) war assoziiert mit Plasmaexpositionen für Clobazam und N-Desmethylclobazam, die unter der beim Menschen empfohlenen maximalen Humandosis von 80 mg/Tag lagen.
• +Insgesamt kann das Risiko für Menschen angesuchts dieser Studien nicht mit Sicherheit bestimmt werden.
• -Mai 2015.
• +August 2016.