• -L'expérimentation animale n'a fourni aucune preuve évidente d'une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Des études rétrospectives ont fourni des indices de risques pour le fœtus humain, associés à l'administration de benzodiazépines au cours du premier trimestre de la grossesse; c'est pourquoi Urbanyl ne doit pas être administré durant le premier trimestre de la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Grossesse: L'expérimentation animale a montré une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Des études rétrospectives ont fourni des indices de risques pour le fœtus humain, associés à l'administration de benzodiazépines au cours du premier trimestre de la grossesse; c'est pourquoi Urbanyl ne doit pas être administré durant le premier trimestre de la grossesse (voir «Contre-indications»).
• +Tout au cours de la grossesse, le clobazam ne devrait être utilisé uniquement si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.
• +Les femmes en âge de procréer devraient être informées des risques et des bénéfices concernant l'utilisation de clobazam pendant la grossesse.
• +Si une femme envisage une grossesse ou si elle tombe enceinte, il est nécessaire de procéder à une évaluation attentive des risques et des bénéfices et d'envisager l'arrêt du traitement.
• +
• -Dans des cas isolés, baisse de l'appétit. Prise de poids, en particulier à des doses élevées et lors d'un traitement à long terme.
• -Troubles psychiatriques
• -Une dépression préexistante peut être démasquée lors de l'emploi de benzodiazépines. Des réactions paradoxales peuvent se manifester, en particulier chez les enfants et les personnes âgées, et se traduire par: agitation, excitation, agressivité, idées délirantes, crises de rage, cauchemars, troubles du sommeil, hallucinations, psychoses, idées suicidaires et spasmes musculaires. De telles réactions imposent l'interruption du traitement.
• -Une interruption brusque du traitement aux benzodiazépines peut provoquer un syndrome de sevrage. Celui-ci se traduit par:
• -·des symptômes tels qu'une irritabilité, une peur, une myalgie, des tremblements, des nausées, des vomissements, un phénomène de rebond sous la forme de modifications de l'humeur, une agitation, des états d'angoisse et des troubles du sommeil;
• -·dans de rares cas, par des symptômes plus importants comme des convulsions isolées, une myoclonie avec une confusion mentale.
• -Les réactions de ce type peuvent apparaître après plusieurs jours et sont généralement précédées de symptômes mineurs.
• -Les symptômes de sevrage peuvent également apparaître lors d'un remplacement brusque d'une benzodiazépine à longue durée d'action par une benzodiazépine à courte durée d'action.
• -Une tolérance et une dépendance peuvent se développer (voir sous «Mises en garde et précautions»). Un risque accru de dépendance existe à des doses élevées, durant un emploi prolongé ainsi que lors d'antécédents d'alcoolisme et de toxicomanie.
• -Troubles du système nerveux
• -Occasionnellement sédation, pouvant entraîner une fatigue et une somnolence, en particulier à des doses élevées et au début du traitement. En outre, un ralentissement des réactions, une somnolence, une confusion mentale, des troubles de la conscience et une somnolence, des céphalées ou des vertiges peuvent apparaître.
• -Une amnésie antérograde, pouvant se traduire par un comportement inadapté, peut apparaître.
• -Troubles oculaires
• -Troubles de la vision (diplopie, nystagmus), en particulier à des doses élevées et lors d'un traitement à long terme.
• -Organes respiratoires
• -Une dépression respiratoire peut apparaître ou s'aggraver, en particulier chez les patients présentant une fonction respiratoire limitée (p.ex. asthme bronchique) ou une lésion cérébrale.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Dans des cas isolés, une sécheresse buccale, une constipation et des nausées peuvent se manifester, généralement de manière passagère.
• -Troubles cutanés
• -Dans des cas isolés, des réactions cutanées, comme un exanthème, de l'urticaire ou un prurit, ont été observées.
• -Dans de très rares cas, un syndrome de Stevens-Johnson ou un syndrome de Lyell peut survenir, parfois d'issue fatale.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Faiblesse musculaire, ataxie ou légers tremblements des doigts, troubles du langage, mouvements ou démarche mal assurés, en particulier à des doses élevées et lors d'un traitement à long terme.
• -Organes de reproduction et seins
• -Perte de la libido, en particulier à des doses élevées et lors d'un traitement à long terme.
• -Chez les patients qui sont des métaboliseurs lents du CYP2C19, les niveaux de du métabolite actif N-desméthylclobazam devraient être augmentées par rapport au métaboliseurs rapides. Un ajustement de la posologie du clobazam peut être nécessaire (par exemple en commençant par une dose faible)
• -Troubles généraux:
• -Chutes chez les personnes âgées pouvant présenter une sensibilité accrue aux effets indésirables tels que la somnolence, des étourdissements et une faiblesse musculaire.
• +Fréquent: baisse de l'appétit.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: irritabilité, agressivité, nervosité, dépression (une dépression préexistante peut être démasquée), tolérance au médicament (notamment lors d'une utilisation prolongée), agitation.
• +Occasionnels: comportement inadapté, état de confusion, anxiété, délire, cauchemars, perte de libido (en particulier à des doses élevées ou lors d'un traitement à long terme, effet réversible)
• +Cas isolés: dépendance (notamment lors d'une utilisation prolongée), insomnie au début, colère, hallucinations, troubles psychotiques, sommeil de mauvaise qualité, idées suicidaires.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: somnolence (17,4%), notamment au début du traitement et à des doses élevées.
• +Fréquents: sédation, vertiges, troubles de l'attention, élocution lente/dysarthrie/trouble du langage (en particulier à des doses élevées ou lors d'un traitement à long terme, effets réversibles), céphalées, tremblement, ataxie.
• +Rares: insensibilité émotionnelle, amnésie (peut être associé à un comportement inadapté), perte de mémoire, amnésie antérograde (peut apparaître aux doses normales mais surtout à des doses élevées).
• +Cas isolés: déficit cognitif, état de conscience altéré (particulièrement chez les sujets âgés, et peut être associé avec des troubles respiratoires), nystagmus (en particulier avec des doses élevées ou lors de traitement long), démarche anormale (en particulier à des doses élevées ou lors d'un traitement à long terme, effet réversible).
• +Affections oculaires
• +Rares: troubles de la vision (diplopie), en particulier à des doses élevées et lors d'un traitement à long terme.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Cas isolés: une dépression respiratoire peut apparaître ou s'aggraver, en particulier chez les patients présentant une fonction respiratoire limitée (p.ex. asthme bronchique) ou une lésion cérébrale.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: sécheresse buccale, constipation, nausées.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rares: réactions cutanées.
• +Cas isolés: réactions de photosensibilité (urticaire), syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (parfois d'issue fatale).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Cas isolés: spasmes musculaires, faiblesse musculaire.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: fatigue (14,6%), notamment en début de traitement et à des doses élevées.
• +Cas isolés: faible réponse aux stimuli, hypothermie.
• +Investigations
• +Rare: prise de poids, en particulier à des doses élevées et lors d'un traitement à long terme.
• -La biodisponibilité est de 90%. Après administration unique par voie orale de 10 mg, le pic plasmatique (Tmax) est atteint entre 0,5 et 4 heures , la concentration maximale (Cmax) est de 200 ng/ml. Après administration répétée, la concentration plasmatique en plateau est atteinte en moyenne en 4 à 5 jours pour le clobazam et en une dizaine de jours pour le desméthylclobazam, métabolite principal.
• +La biodisponibilité est de 90%. Après administration unique par voie orale de 10 mg, le pic plasmatique (Tmax) est atteint entre 0,5 et 4 heures, la concentration maximale (Cmax) est de 200 ng/ml. Après administration répétée, la concentration plasmatique en plateau est atteinte en moyenne en 4 à 5 jours pour le clobazam et en une dizaine de jours pour le desméthylclobazam, métabolite principal.
• -Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez le rat. Chez la souris, des études de toxicité sur le développement, lesquelles ne répondent pas aux standards actuels, ont montré des résultats contradictoires s'agissant de l'induction de fente labio-palatine. En revanche, des études menées chez le rat et le lapin n'ont révélé aucun signe d'effets tératogènes. Globalement, au vu de ces études, le risque pour l'homme ne peut être déterminé avec certitude. Néanmoins, les données disponibles ne suggèrent pas de potentiel tératogène.
• +Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez le rat à la plus haute dose testée. Cependant, cette dose a été associée à des expositions du plasma (ASC) pour clobazam et son metabolite actif majeur, le N-desmethylclobazam, moins que ceux chez l'homme a la dose maximale recommandée chez l'homme de 80 mg/jour. Chez la souris, des études de toxicité sur le développement, lesquelles ne répondent pas aux standards actuels, ont montré des résultats contradictoires s'agissant de l'induction de fente labio-palatine.
• +Dans une récente étude dans laquelle clobazam était administré oralement chez des rates gravides tout au long de la période d'organogénèse, la mortalité embryofœtale et les incidences de modification du squelette fœtal ont été augmentés quel que soit la dose. La plus faible dose avec un effet sur la toxicité de développement chez le rat (150 mg/kg/jour) a été associée à des expositions plasmatiques (ASC) du clobazam et du desmethylclobazam inférieures à celles chez l'homme à la dose maximale de 80 mg/jour recommandée chez l'homme.
• +L'administration orale de clobazam chez les lapines gravides tout au long de la période d'organogénèse a conduit à la mortalité embryiofoetale et maternelle à la plus haute dose, à la diminution des poids corporels des fœtus, à l'augmentation des incidences de malformations fœtales et à l'augmentation des incidences des modifications fœtales qui apparaissent aux plus faibles doses. La DSENO (Dose sans effet nocif observé) pour la toxicité embryo-fœtale chez le lapin (10 mg/kg/jour) a été associée à des expositions plasmatiques du clobazam et du N-desmethylclobazam inférieures à celles chez l'homme à la dose maximale de 80 mg/jour recommandée chez l'homme.
• +L'administration orale de clobazam chez les rates tout au long de la période de gestation et de lactation a conduit à une augmentation de la mortalité embryo-fœtale, à une diminution de la survie des ratons, et à des altérations du comportement des progénitures. La plus faible dose avec un effet sur le développement pré- et post-natal chez le rat a été associée à des expositions plasmatiques du clobazam et du N-desmethylclobazam inférieures à celles chez l'homme à la dose maximale de 80 mg/jour recommandée chez l'homme.
• +Globalement, au vu de ces études, le risque pour l'homme ne peut être déterminé avec certitude.
• -Mai 2015.
• +Août 2016.