• +Injektionslösung.
• -Behandlung akuter tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien, wenn keine thrombolytische Behandlung oder Embolektomie indiziert ist.
• +Behandlung akuter tiefer Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE), wenn keine thrombolytische Behandlung oder Embolektomie indiziert ist.
• -Eine intravenöse Bolusinjektion von 5'000 IE Fragmin oder Dosierung entsprechend nachfolgender Angaben (Hämodialyse und Hämofiltration von über 4 Stunden). Individuelle Dosisanpassungen (z.B. bei unter- oder übergewichtigen Patienten) sind möglich.
• +Eine i.v. Bolusinjektion von 5'000 IE Fragmin oder Dosierung entsprechend nachfolgender Angaben (Hämodialyse und Hämofiltration von über 4 Stunden). Individuelle Dosisanpassungen (z.B. bei unter- oder übergewichtigen Patienten) sind möglich.
• -Initial intravenöse Bolusinjektion von 30-40 IE/kg Körpergewicht, anschliessend i.v. Infusion von 10-15 IE/kg Körpergewicht und Stunde.
• +Initial i.v. Bolusinjektion von 30-40 IE/kg Körpergewicht, anschliessend i.v. Infusion von 10-15 IE/kg Körpergewicht und Stunde.
• -Initial intravenöse Bolusinjektion von 5-10 IE/kg Körpergewicht, anschliessend i.v. Infusion von 4-5 IE/kg Körpergewicht und Stunde.
• +Initial i.v. Bolusinjektion von 5-10 IE/kg Körpergewicht, anschliessend i.v. Infusion von 4-5 IE/kg Körpergewicht und Stunde.
• -Die Verabreichung von Fragmin erfolgt als einmal tägliche subkutane Injektion. Die Dosierung erfolgt individuell. Folgende Dosis wird empfohlen: 200 IE/kg Körpergewicht einmal täglich subkutan. Die tägliche Einzeldosis sollte 18'000 IE nicht überschreiten. Eine Überwachung des antikoagulierenden Effektes ist nicht nötig.
• +Die Verabreichung von Fragmin erfolgt als einmal tägliche s.c. Injektion. Die Dosierung erfolgt individuell. Folgende Dosis wird empfohlen: 200 IE/kg Körpergewicht einmal täglich s.c. Die tägliche Einzeldosis sollte 18'000 IE nicht überschreiten. Eine Überwachung des antikoagulierenden Effektes ist nicht nötig.
• -120 IE/kg Körpergewicht werden zweimal täglich subkutan verabreicht. Die Maximaldosis beträgt 10'000 IE/12 Stunden. Die Behandlung sollte während mindestens 6 Tagen oder länger durchgeführt werden, falls der Arzt sie als nützlich betrachtet.
• +120 IE/kg Körpergewicht werden zweimal täglich s.c. verabreicht. Die Maximaldosis beträgt 10'000 IE/12 Stunden. Die Behandlung sollte während mindestens 6 Tagen oder länger durchgeführt werden, falls der Arzt sie als nützlich betrachtet.
• -Fragmin ist betreffend Einheiten nicht 1:1 austauschbar mit unfraktioniertem Heparin oder anderen niedermolekularen Heparinen.
• +Fragmin ist betreffend Einheiten nicht 1:1 austauschbar mit unfraktioniertem Heparin (UFH) oder anderen niedermolekularen Heparinen.
• -Überempfindlichkeit auf Dalteparin oder andere niedermolekulare Heparine und/oder unfraktioniertes Heparin, zum Beispiel nach bestätigter oder vermuteter immunologisch bedingter heparin-induzierter Thrombozytopenie. Schwere Gerinnungsstörungen (z.B. hämorrhagische Diathesen), akute, klinisch bedeutsame Blutungen (z.B. gastroduodenale Magen- und Darmulzera, Hirnblutung), akute und subakute bakterielle Endokarditis, drohende Fehlgeburt, sowie operative Eingriffe an Zentralnervensystem, Auge und Ohr.
• +Überempfindlichkeit auf Dalteparin oder andere niedermolekulare Heparine und/oder UFH, zum Beispiel nach bestätigter oder vermuteter immunologisch bedingter heparin-induzierter Thrombozytopenie. Schwere Gerinnungsstörungen (z.B. hämorrhagische Diathesen), akute, klinisch bedeutsame Blutungen (z.B. gastroduodenale Magen- und Darmulzera, Hirnblutung), akute und subakute bakterielle Endokarditis, drohende Fehlgeburt, sowie operative Eingriffe an Zentralnervensystem, Auge und Ohr.
• -Bei erhöhtem Blutungsrisiko ist intravenös verabreichtes unfraktioniertes Heparin als Alternative zu Dalteparin zu erwägen (Vorteil: kurze Halbwertszeit und höherer Neutralisierungsgrad durch Protamin; Nachteil: geringere Vorhersagbarkeit der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik).
• +Bei erhöhtem Blutungsrisiko ist i.v. verabreichtes UFH als Alternative zu Dalteparin zu erwägen (Vorteil: kurze Halbwertszeit und höherer Neutralisierungsgrad durch Protamin; Nachteil: geringere Vorhersagbarkeit der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik).
• -Besondere Vorsicht ist bei sich rasch entwickelnder Thrombozytopenie und schwerer Thrombozytopenie (<100'000/µl) assoziiert mit positivem oder unbekannten Resultaten von in-vitro Tests für Antithrombozytenantikörper in Gegenwart von Fragmin oder anderen niedermolekularen Heparinen und/oder unfraktioniertem Heparin geboten, weil es sich dabei um eine immunologisch bedingte Thrombozytopenie handeln könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Form der Thrombozytopenie kann mit arteriellen und/oder venösen Thrombosen oder Thromboembolien einhergehen. In diesem Fall muss die Therapie mit niedermolekularem Heparin sofort abgebrochen werden. Gegebenenfalls ist eine Thrombolyse in Betracht zu ziehen.
• +Besondere Vorsicht ist bei sich rasch entwickelnder Thrombozytopenie und schwerer Thrombozytopenie (<100'000/µl) assoziiert mit positivem oder unbekannten Resultaten von in-vitro Tests für Antithrombozytenantikörper in Gegenwart von Fragmin oder anderen niedermolekularen Heparinen und/oder UFH geboten, weil es sich dabei um eine immunologisch bedingte Thrombozytopenie handeln könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Form der Thrombozytopenie kann mit arteriellen und/oder venösen Thrombosen oder Thromboembolien einhergehen. In diesem Fall muss die Therapie mit niedermolekularem Heparin sofort abgebrochen werden. Gegebenenfalls ist eine Thrombolyse in Betracht zu ziehen.
• -Wenn Fragmin in den empfohlenen Dosierungen zur Prophylaxe verabreicht wird, sind Routine-Koagulationstests wie Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) zur Überwachung ungeeignet, da diese Tests zur Messung der Fragmin Aktivität wenig sensitiv sind.
• -Während der Behandlung mit Fragmin kann eine Erhöhung der Transaminasen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ähnlich signifikante Erhöhungen der Transaminasen wurden auch bei Patienten unter unfraktioniertem Heparin oder anderen niedermolekularen Heparinen beobachtet. Diese Erhöhungen sind vollständig reversibel und selten von einer Erhöhung des Bilirubins begleitet. Da die Bestimmung der Transaminasen bei der Differentialdiagnose eines Herzinfarktes, einer Lebererkrankung und einer Lungenembolie wichtig ist, sollten erhöhte Werte, welche möglicherweise durch Arzneimittel wie Fragmin verursacht sind, mit Vorsicht interpretiert werden.
• +Wenn Fragmin in den empfohlenen Dosierungen zur Prophylaxe verabreicht wird, sind Routine-Koagulationstests wie Prothrombinzeit (PTZ) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) zur Überwachung ungeeignet, da diese Tests zur Messung der Fragmin Aktivität wenig sensitiv sind.
• +Während der Behandlung mit Fragmin kann eine Erhöhung der Transaminasen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ähnlich signifikante Erhöhungen der Transaminasen wurden auch bei Patienten unter UFH oder anderen niedermolekularen Heparinen beobachtet. Diese Erhöhungen sind vollständig reversibel und selten von einer Erhöhung des Bilirubins begleitet. Da die Bestimmung der Transaminasen bei der Differentialdiagnose eines Herzinfarktes, einer Lebererkrankung und einer Lungenembolie wichtig ist, sollten erhöhte Werte, welche möglicherweise durch Arzneimittel wie Fragmin verursacht sind, mit Vorsicht interpretiert werden.
• -Fragmin kann betreffend internationaler Einheiten nicht 1:1 mit unfraktioniertem Heparin, anderen niedermolekularen Heparinen oder synthetischen Polysacchariden gleichgesetzt werden.
• +Fragmin kann betreffend internationaler Einheiten nicht 1:1 mit UFH, anderen niedermolekularen Heparinen oder synthetischen Polysacchariden gleichgesetzt werden.
• -Benzylalkohol enthaltende Darreichungsformen (Mehrfach-Stechampulle Fragmin zu 4 ml mit 25'000 IE/ml) dürfen bei Früh- und Neugeborenen nicht angewendet werden, siehe «Kontraindikationen». Bei Säuglingen und Kindern unter 3 Jahren kann Benzylalkohol toxische und anaphylaktische Reaktionen hervorrufen.
• +Benzylalkohol enthaltende Darreichungsformen (Mehrfach-Stechampulle Fragmin zu 4 ml mit 25'000 IE/ml) dürfen bei Früh- und Neugeborenen nicht angewendet werden, siehe «Kontraindikationen»: Das Konservierungsmittel Benzylalkohol wurde bei pädiatrischen Patienten mit schwerwiegenden Nebenwirkungen, inklusive «Gasping Syndrom» und Tod in Zusammenhang gebracht. Obwohl die üblichen therapeutischen Dosen dieses Arzneimittels in der Regel Mengen an Benzylalkohol enthalten, welche deutlich niedriger sind als die, welche mit dem «Gasping Syndrom» assoziiert wurden, ist nicht bekannt, ab welcher kleinsten Menge Benzylalkohol eine Toxizität einsetzt. Das Toxizitätsrisiko hängt von der verabreichten Menge und von der Entgiftungskapazität der Leber und Nieren ab. Bei Frühgeborenen und Neugeboren mit niedrigem Geburtsgewicht besteht u.U. eine grösseres Risiko für eine Toxizitätsentwicklung.
• +Bei Säuglingen und Kindern unter 3 Jahren kann Benzylalkohol toxische und anaphylaktische Reaktionen hervorrufen.
• -Blut- und Lymphsystem
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Komplikationen von medizinischen Behandlungen
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Wie unfraktioniertes Heparin besitzt Fragmin eine hohe Affinität zu Antithrombin III, an dessen Vorhandensein die Wirkung gebunden ist. Es führt zu einer starken Hemmung des Faktors Xa wie auch des Faktors XIIa und Kallikrein. Wenig beeinflusst werden dagegen Faktor IIa (Thrombin) und die Faktoren IXa und XIa.
• -Daher werden Koagulationsparameter, wie PTT und TZ, durch Fragmin in prophylaktischen Dosierungen deutlich weniger beeinflusst als durch unfraktioniertes Heparin in vergleichbaren Dosierungen.
• +Wie UFH besitzt Fragmin eine hohe Affinität zu Antithrombin III, an dessen Vorhandensein die Wirkung gebunden ist. Es führt zu einer starken Hemmung des Faktors Xa wie auch des Faktors XIIa und Kallikrein. Wenig beeinflusst werden dagegen Faktor IIa (Thrombin) und die Faktoren IXa und XIa.
• +Daher werden Koagulationsparameter, wie PTT und TZ, durch Fragmin in prophylaktischen Dosierungen deutlich weniger beeinflusst als durch UFH in vergleichbaren Dosierungen.
• -In einer multizentrischen Studie mit PROBE-Design (prospektiv, randomisiert, offen, verblindete Endpunktbewertung) waren 676 Patienten mit aktiver Tumorerkrankung, bei denen eine akute symptomatische proximale tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten und/oder eine Lungenembolie aufgetreten war, für eine 6-monatige Antikoagulation vorgesehen. Die Antikoagulation bestand entweder aus einmal täglich subkutan injiziertem Fragmin 200 IE/kg Körpergewicht (maximal 18'000 IE) während der ersten 30 Tage gefolgt von ungefähr 150 IE/kg Körpergewicht in den Monaten 2 bis 6 (Fragmin-Gruppe) oder aus einmal täglich subkutan injiziertem Fragmin 200 IE/kg Körpergewicht (maximal 18'000 IE) während der ersten 5-7 Tage und einer ab dem Tag 1 oder 2 für 6 Monate eingeleiteten oralen Antikoagulation (OAC) mit einem Vitamin-K-Antagonisten (OAC-Gruppe).
• +In einer multizentrischen Studie mit PROBE-Design (prospektiv, randomisiert, offen, verblindete Endpunktbewertung) waren 676 Patienten mit aktiver Tumorerkrankung, bei denen eine akute symptomatische proximale tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten und/oder eine Lungenembolie aufgetreten war, für eine 6-monatige Antikoagulation vorgesehen. Die Antikoagulation bestand entweder aus einmal täglich s.c. injiziertem Fragmin 200 IE/kg Körpergewicht (maximal 18'000 IE) während der ersten 30 Tage gefolgt von ungefähr 150 IE/kg Körpergewicht in den Monaten 2 bis 6 (Fragmin-Gruppe) oder aus einmal täglich s.c. injiziertem Fragmin 200 IE/kg Körpergewicht (maximal 18'000 IE) während der ersten 5-7 Tage und einer ab dem Tag 1 oder 2 für 6 Monate eingeleiteten oralen Antikoagulation (OAC) mit einem Vitamin-K-Antagonisten (OAC-Gruppe).
• -·Nicht tödlich 8 (2.4%) 9 (2.7%)
• -·Tödlich 5 (1.5%) 7 (2.1%)
• +·Nicht tödlich ·8 (2.4%) ·9 (2.7%)
• +·Tödlich ·5 (1.5%) ·7 (2.1%)
• -Die Bioverfügbarkeit nach subkutaner Verabreichung beträgt ungefähr 90%. Bei subkutaner Gabe von Fragmin werden maximale anti-Xa-Spiegel nach 4 Stunden gemessen.
• +Die Bioverfügbarkeit nach s.c. Verabreichung beträgt ungefähr 90%. Bei s.c. Gabe von Fragmin werden maximale anti-Xa-Spiegel nach 4 Stunden gemessen.
• -Die Halbwertszeit von Dalteparin ist etwa doppelt so lang wie diejenige von unfraktioniertem Heparin. Sie beträgt nach intravenöser Injektion etwa 2 Stunden, nach subkutaner Injektion 3-4 Stunden.
• +Die Halbwertszeit von Dalteparin ist etwa doppelt so lang wie diejenige von UFH. Sie beträgt nach i.v. Injektion etwa 2 Stunden, nach s.c. Injektion 3-4 Stunden.
• -Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und Hämodialyse lag die mittlere Halbwertszeit der Antifaktor Xa Aktivität nach einer einmaligen intravenösen Verabreichung von 5'000 IE Fragmin bei 5.7±2.0 h. Dies ist beträchtlich länger als in gesunden Freiwilligen. Deshalb muss bei diesen Patienten mit einer höheren Akkumulation gerechnet werden.
• +Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und Hämodialyse lag die mittlere Halbwertszeit der Antifaktor Xa Aktivität nach einer einmaligen i.v. Verabreichung von 5'000 IE Fragmin bei 5.7±2.0 h. Dies ist beträchtlich länger als in gesunden Freiwilligen. Deshalb muss bei diesen Patienten mit einer höheren Akkumulation gerechnet werden.
• -Die akute Toxizität von Dalteparin Natrium ist geringer als diejenige von Heparin. Die einzigen signifikanten Befunde, welche in den toxikologischen Studien nach subkutaner Verabreichung von hohen Dosen auftraten, waren lokale Blutungen an den Injektionsstellen. Inzidenz und Schweregrad waren dosisabhängig, es wurde kein kumulativer Effekt beobachtet.
• +Die akute Toxizität von Dalteparin Natrium ist geringer als diejenige von Heparin. Die einzigen signifikanten Befunde, welche in den toxikologischen Studien nach s.c. Verabreichung von hohen Dosen auftraten, waren lokale Blutungen an den Injektionsstellen. Inzidenz und Schweregrad waren dosisabhängig, es wurde kein kumulativer Effekt beobachtet.
• -Ampullen (1 ml) zu 10'000 IE anti-Xa 10; [B]
• -Stechampullen (4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa 10; [B]
• -Mehrfach-Stechampulle (4 ml) zu 100'000 IE anti-Xa 1; [B]
• -Fertigspritzen (0.2 ml) zu 2'500 IE anti-Xa 2, 10 und 100× 10; [B]
• -Fertigspritzen (0.2 ml) zu 5'000 IE anti-Xa 2, 10 und 100× 10; [B]
• -Fertigspritzen (0.3 ml) zu 7'500 IE anti-Xa 10; [B]
• -Fertigspritzen (0.4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa 5; [B]
• -Fertigspritzen (0.5 ml) zu 12'500 IE anti-Xa 5; [B]
• -Fertigspritzen (0.6 ml) zu 15'000 IE anti-Xa 5; [B]
• -Fertigspritzen (0.72 ml) zu 18'000 IE anti-Xa 5; [B]
• +Ampullen (1 ml) zu 10'000 IE anti-Xa: 10; [B]
• +Stechampullen (4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa: 10; [B]
• +Mehrfach-Stechampulle (4 ml) zu 100'000 IE anti-Xa: 1; [B]
• +Fertigspritzen (0.2 ml) zu 2'500 IE anti-Xa: 2, 10 und 100× 10; [B]
• +Fertigspritzen (0.2 ml) zu 5'000 IE anti-Xa: 2, 10 und 100× 10; [B]
• +Fertigspritzen (0.3 ml) zu 7'500 IE anti-Xa: 10; [B]
• +Fertigspritzen (0.4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa: 5; [B]
• +Fertigspritzen (0.5 ml) zu 12'500 IE anti-Xa: 5; [B]
• +Fertigspritzen (0.6 ml) zu 15'000 IE anti-Xa: 5; [B]
• +Fertigspritzen (0.72 ml) zu 18'000 IE anti-Xa: 5; [B]
• -Dezember 2015.
• -LLD V017
• +August 2016.
• +LLD V018