• -Hilfsstoffe
• +Hilfsstoffe:
• +Behandlung und anschliessende Rezidivprophylaxe symptomatischer venöser Thromboembolien (VTE) bei Krebspatienten.
• -Niedriges bis mässiges Thromboembolierisiko (z.B. Allgemeinchirurgie)
• +Niedriges bis mässiges Thromboembolierisiko (z.B. Allgemeinchirurgie):
• -Hohes Thromboembolierisiko (z.B. onkologische Chirurgie)
• -Am Abend vor der Operation 5'000 IE Fragmin s.c. und jeweils 5'000 IE Fragmin s.c. an den folgenden Abenden bis zur vollen Mobilisation des Patienten, im allgemeinen 5-7 Tage oder länger.
• +Hohes Thromboembolierisiko (z.B. onkologische Chirurgie):
• +Am Abend vor der Operation 5'000 IE Fragmin s.c. und jeweils 5'000 IE Fragmin s.c. an den folgenden Abenden bis zur vollen Mobilisation des Patienten, im Allgemeinen 5-7 Tage oder länger.
• -Orthopädische Chirurgie (z.B. Hüftgelenkersatz)
• +Orthopädische Chirurgie (z.B. Hüftgelenkersatz):
• -Chronische Niereninsuffizienz, Patienten ohne erkennbares Blutungsrisiko
• +Chronische Niereninsuffizienz, Patienten ohne erkennbares Blutungsrisiko:
• -Akutes Nierenversagen, Patienten mit hohem Blutungsrisiko
• +Akutes Nierenversagen, Patienten mit hohem Blutungsrisiko:
• +Behandlung und anschliessende Rezidivprophylaxe symptomatischer venöser Thromboembolien (VTE) bei Krebspatienten
• +Bei diesen Patienten wird Fragmin für die Dauer von 6 Monaten verabreicht:
• +Monat 1
• +200 IE/kg Körpergewicht einmal täglich s.c. während der ersten 30 Tage. Die tägliche Einzeldosis sollte 18'000 IE nicht überschreiten.
• +Monate 2-6
• +Ungefähr 150 IE/kg Körpergewicht einmal täglich s.c. unter Verwendung einer Fertigspritze entsprechend der Tabelle 1.
• +Tabelle 1: Festlegung der Dosis für die Monate 2 bis 6
• +Körpergewicht (kg) Fragmin-Dosis (IE)
• +≤56 7'500
• +57-68 10'000
• +69-82 12'500
• +83-98 15'000
• +≥99 18'000
• +
• +Dosisreduktion bei durch Chemotherapie induzierter Thrombozytopenie
• +Im Falle einer durch Chemotherapie induzierten Thrombozytopenie sollte die Fragmin-Dosierung wie folgt angepasst werden:
• +·Wenn die Thrombozytenzahl zwischen 50'000 und 100'000/µl liegt, sollte die Fragmin-Dosierung in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten um 17% bis 33% reduziert werden (in Monat 1 von 200 IE/kg auf 150 IE/kg Körpergewicht und in den Monaten 2 bis 6 entsprechend der Tabelle 2).
• +·Bei einer Thrombozytenzahl unter 50'000/µl sollte die Behandlung mit Fragmin so lange unterbrochen werden, bis die Werte sich auf über 50'000/µl erholt haben.
• +Tabelle 2: Dosisreduktion bei einer Thrombozytopenie von 50'000-100'000/µl für die Monate 2-6
• +Körpergewicht (kg) Geplante Fragmin-Dosis (IE) Reduzierte Fragmin-Dosis (IE) Mittlere Dosisreduktion (%)
• +≤56 7'500 5'000 33
• +57-68 10'000 7'500 25
• +69-82 12'500 10'000 20
• +83-98 15'000 12'500 17
• +≥99 18'000 15'000 17
• +
• +Sobald die Thrombozytenwerte auf ≥100'000/µl angestiegen sind, sollte Fragmin in der vollen Dosis fortgeführt werden.
• +Nierenversagen
• +Bei schwerer renaler Insuffizienz (Definition: Kreatininclearance <30 ml/min) sollte die Fragmin-Dosis angepasst werden, um den anti-Xa-Plasmaspiegel im therapeutischen Bereich von 1 IE/ml (Bereich 0.5-1.5 IE/ml), gemessen 4-6 Stunden nach der Fragmin-Injektion, zu halten. Wenn der anti-Xa-Plasmaspiegel unterhalb oder oberhalb des therapeutischen Bereichs liegt, sollte die Fragmin-Dosis um eine Fertigspritzen-Dosisstärke angehoben bzw. reduziert und die Messung des anti-Xa-Plasmaspiegels nach 3 bis 4 weiteren Dosierungen wiederholt werden. Die Dosisanpassung ist so lange zu wiederholen, bis der therapeutische anti-Xa-Plasmaspiegel erreicht wird.
• -Bei Patienten mit schwerer renaler und hepatischer Insuffizienz sollte Fragmin mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit schwerer renaler und hepatischer Insuffizienz sollte Fragmin mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Blutungsrisiko» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei der Therapie und anschliessenden Rezidivprophylaxe tiefer Venenthrombosen ist eine Überwachung der antithrombotischen Wirkung von Dalteparin generell nicht erforderlich, sollte aber bei bestimmten Patientengruppen, z.B. bei pädiatrischen Patienten, Patienten mit Nierenversagen (CrCL <15 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CrCL 15 bis 29 ml/min), stark untergewichtigen oder krankhaft adipösen Patienten, Schwangeren oder Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder mit erhöhter Neigung zu Thromboserezidiven, durchgeführt werden.
• +
• -Häufig: vorübergehender Anstieg der Transaminasen (ASAT und ALAT).
• +Häufig: vorübergehender Anstieg der Transaminasen (AST und ALT).
• -Dalteparin-Natrium, der Wirkstoff von Fragmin, ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 6'000 D, hergestellt durch kontrollierte Depolymerisation von Heparin aus Schweinemukosa.
• +Dalteparin-Natrium, der Wirkstoff von Fragmin, ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 6000 D, hergestellt durch kontrollierte Depolymerisation von Heparin aus Schweinemukosa.
• -Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit eingeschränkter Mobilität
• -PREVENT-Studie: In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten und Placebo- kontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit stark eingeschränkter Mobilität und einem Risiko für venöse Thromboembolien für eine 14-tägige Behandlung mit Fragmin 5'000 IE oder Placebo s.c. einmal täglich randomisiert. Der primäre Endpunkt wurde am Tag 21 evaluiert. Die Nachbeobachtungsphase dauerte bis zum Tag 90. Diese Patienten litten an einer akuten medizinischen Erkrankung und sie brauchten einen geplanten Spitalaufenthalt mit mindestens 4-tägiger Bettruhe. Die Studie schloss Patienten ein mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III und IV) oder akuter respiratorischer Insuffizienz (ohne künstliche Beatmung) oder Patienten mit einer der folgenden akuten Beschwerden, die zusätzlich mindestens einen Risikofaktor aufwiesen: akute Infektion (ohne septischen Schock), akute rheumatische Beschwerden, akute lumbale Schmerzen oder Ischias Schmerzen, Wirbelquetschung, akute Arthritis der unteren Extremitäten. Die Risikofaktoren waren ein Alter von über 75 Jahren, Karzinom, frühere tiefe Venenthrombose/Lungenembolie, Adipositas und chronische Veneninsuffizienz. Es wurden 3681 Patienten in die Studie eingeschlossen und behandelt: 1848 erhielten Fragmin und 1833 Placebo. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation war 69 Jahre (26-99), 92.1% waren Kaukasier und 51.9% Frauen. Das Auftreten von mindestens einem der folgenden Ereignisse zwischen Tag 1 und Tag 21 der Studie war als primärer Endpunkt definiert: asymptomatische tiefe Venenthrombose (diagnostiziert mittels Kompressionsultraschall), eine nachgewiesene symptomatische tiefe Venenthrombose, eine nachgewiesene pulmonale Embolie oder plötzlicher Tod. 5'000 IE Fragmin s.c. einmal täglich verminderte die Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen inklusive nachgewiesener tiefer Venenthrombose bis zum Tag 21 signifikant. Die therapeutische Wirkung blieb bis zum Tag 90 bestehen.
• +Thromboembolieprophylaxe bei Patienten mit eingeschränkter Mobilität (PREVENT-Studie)
• +In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten und Placebo- kontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit stark eingeschränkter Mobilität und einem Risiko für venöse Thromboembolien für eine 14-tägige Behandlung mit Fragmin 5'000 IE oder Placebo s.c. einmal täglich randomisiert. Der primäre Endpunkt wurde am Tag 21 evaluiert. Die Nachbeobachtungsphase dauerte bis zum Tag 90. Diese Patienten litten an einer akuten medizinischen Erkrankung und sie brauchten einen geplanten Spitalaufenthalt mit mindestens 4-tägiger Bettruhe. Die Studie schloss Patienten ein mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III und IV) oder akuter respiratorischer Insuffizienz (ohne künstliche Beatmung) oder Patienten mit einer der folgenden akuten Beschwerden, die zusätzlich mindestens einen Risikofaktor aufwiesen: akute Infektion (ohne septischen Schock), akute rheumatische Beschwerden, akute lumbale Schmerzen oder Ischias Schmerzen, Wirbelquetschung, akute Arthritis der unteren Extremitäten. Die Risikofaktoren waren ein Alter von über 75 Jahren, Karzinom, frühere tiefe Venenthrombose/Lungenembolie, Adipositas und chronische Veneninsuffizienz. Es wurden 3681 Patienten in die Studie eingeschlossen und behandelt: 1848 erhielten Fragmin und 1833 Placebo. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation war 69 Jahre (26-99), 92.1% waren Kaukasier und 51.9% Frauen. Das Auftreten von mindestens einem der folgenden Ereignisse zwischen Tag 1 und Tag 21 der Studie war als primärer Endpunkt definiert: asymptomatische tiefe Venenthrombose (diagnostiziert mittels Kompressionsultraschall), eine nachgewiesene symptomatische tiefe Venenthrombose, eine nachgewiesene pulmonale Embolie oder plötzlicher Tod. 5'000 IE Fragmin s.c. einmal täglich verminderte die Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen inklusive nachgewiesener tiefer Venenthrombose bis zum Tag 21 signifikant. Die therapeutische Wirkung blieb bis zum Tag 90 bestehen.
• +Behandlung und anschliessende Rezidivprophylaxe symptomatischer venöser Thromboembolien (VTE) bei Krebspatienten (CLOT-Studie)
• +In einer multizentrischen Studie mit PROBE-Design (prospektiv, randomisiert, offen, verblindete Endpunktbewertung) waren 676 Patienten mit aktiver Tumorerkrankung, bei denen eine akute symptomatische proximale tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten und/oder eine Lungenembolie aufgetreten war, für eine 6-monatige Antikoagulation vorgesehen. Die Antikoagulation bestand entweder aus einmal täglich subkutan injiziertem Fragmin 200 IE/kg Körpergewicht (maximal 18'000 IE) während der ersten 30 Tage gefolgt von ungefähr 150 IE/kg Körpergewicht in den Monaten 2 bis 6 (Fragmin-Gruppe) oder aus einmal täglich subkutan injiziertem Fragmin 200 IE/kg Körpergewicht (maximal 18'000 IE) während der ersten 5-7 Tage und einer ab dem Tag 1 oder 2 für 6 Monate eingeleiteten oralen Antikoagulation (OAC) mit einem Vitamin-K-Antagonisten (OAC-Gruppe).
• +Die Wahrscheinlichkeit, ein erstes, objektiv dokumentiertes symptomatisches VTE-Rezidiv in den ersten 6 Monaten zu entwickeln (primärer Endpunkt), war in der Fragmin-Gruppe signifikant geringer als in der OAC-Gruppe (Tabelle 3).
• +Tabelle 3: Patienten mit symptomatischem VTE-Rezidiv in den ersten 6 Monaten der CLOT-Studie (ITT-Population)
• + Fragmin-Gruppe (n=338) OAC-Gruppe (n=338)
• +Tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten 14 (4.1%) 37 (10.9%)
• +Lungenembolie 13 (3.8%) 16 (4.7%)
• +·Nicht tödlich 8 (2.4%) 9 (2.7%)
• +·Tödlich 5 (1.5%) 7 (2.1%)
• +VTE-Rezidiv gesamt 27 (8.0%) 53 (15.7%)
• +
• +Nach 12 Monaten waren 190 von 338 in der Fragmin-Gruppe behandelten Patienten (56.2%) und 194 von 335 in der OAC-Gruppe behandelten Patienten (57.9%) verstorben. Die weitaus häufigste Todesursache war sowohl in den ersten 6 Monaten als auch bei der Nachbeobachtung bis Monat 12 die zugrundeliegende Tumorerkrankung (Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Gesamtmortalität und Todesursachen in der CLOT-Studie
• +Zeitraum und Todesursachen Fragmin-Gruppe (n=338) OAC-Gruppe (n=335)
• +Todesfälle bis Monat 6 131 (38.8%) 137 (40.9%)
• +·Tumorerkrankung 119 (35.2%) 124 (37.0%)
• +·Tödliche Lungenembolie 6 (1.8%) 8 (2.4%)
• +·Tödliche Blutung 3 (0.9%) 1 (0.3%)
• +·Sonstige Todesursachen 3 (0.9%) 4 (1.2%)
• +Todesfälle nach Monat 6 bis Monat 12 59 (17.5%) 57 (17.0%)
• +·Tumorerkrankung 45 (13.3%) 45 (13.4%)
• +·Infektion 5 (1.5%) 3 (0.9%)
• +·Kardiale Erkrankungen 3 (0.9%) 0 (0.0%)
• +·Nierenerkrankung 3 (0.9%) 1 (0.3%)
• +·Respiratorische Erkrankung 1 (0.3%) 1 (0.3%)
• +·Tödliche Blutung 0 (0.0%) 1 (0.3%)
• +·Sonstige Todesursachen 1 (0.3%) 3 (0.9%)
• +·Unbekannt 1 (0.3%) 3 (0.9%)
• +
• +Während der Antikoagulation ereignete sich bei 13.6% der Patienten in der Fragmin-Gruppe und 18.5% der Patienten in der OAC-Gruppe eine Blutung.
• +Eine grosse Blutung trat bei 5.6% und 3.6% der Patienten auf (Tabelle 5).
• +Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung bei Studieneinschluss (geschätzte Kreatinin-Clearance <60 ml/min) hatten im Vergleich zum Gesamtkollektiv eine höhere Blutungsrate, jedoch ohne Anstieg in der Fragmin-Gruppe im Vergleich zur OAC-Gruppe (15/74 [20.3%] versus 21/87 [24.1%]).
• +Tabelle 5: Patienten mit Blutungen in der CLOT-Studie
• +Blutungskategorie Fragmin-Gruppe (n=338) OAC-Gruppe (n=335)
• +Blutungen (kleine und grosse) 46 (13.6%) 62 (18.5%)
• +·Grosse Blutungen 19 (5.6%) 12 (3.6%)
• +·Tödlich 1 0
• +·Kritische Lokalisation* 4 3
• +·Transfusion ≥2 Erythrozyten-Konzentrate oder Hämoglobin-Abfall ≥2.0 g/dl in 24 Stunden 14 9
• +
• +* intrakraniell, intraspinal, intraokulär, perikardial oder retroperitoneal
• +
• -Aufbewahrung bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Vor Applikation der Fertigspritze muss der Anwender die Spitze des Nadelhalters ergreifen und diesen von der Nadelkappe seitlich wegklappen.
• +Vor Applikation der Fertigspritze muss der Anwender die Spitze des Nadelhalters ergreifen und diesen von der Nadelkappe seitlich wegklappen
• -Ampullen (1 ml) zu 10'000 IE anti-Xa 10 [B]
• -Stechampullen (4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa 10 [B]
• -Mehrfach-Stechampulle (4 ml) zu 100'000 IE anti-Xa 1 [B]
• -Fertigspritzen (0.2 ml) zu 2'500 IE anti-Xa 2, 10 und 100× 10 [B]
• -Fertigspritzen (0.2 ml) zu 5'000 IE anti-Xa 2, 10 und 100× 10 [B]
• -Fertigspritzen (0.3 ml) zu 7'500 IE anti-Xa 10 [B]
• -Fertigspritzen (0.4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa 5 [B]
• -Fertigspritzen (0.5 ml) zu 12'500 IE anti-Xa 5 [B]
• -Fertigspritzen (0.6 ml) zu 15'000 IE anti-Xa 5 [B]
• -Fertigspritzen (0.72 ml) zu 18'000 IE anti-Xa 5 [B]
• +Ampullen (1 ml) zu 10'000 IE anti-Xa 10; [B]
• +Stechampullen (4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa 10; [B]
• +Mehrfach-Stechampulle (4 ml) zu 100'000 IE anti-Xa 1; [B]
• +Fertigspritzen (0.2 ml) zu 2'500 IE anti-Xa 2, 10 und 100× 10; [B]
• +Fertigspritzen (0.2 ml) zu 5'000 IE anti-Xa 2, 10 und 100× 10; [B]
• +Fertigspritzen (0.3 ml) zu 7'500 IE anti-Xa 10; [B]
• +Fertigspritzen (0.4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa 5; [B]
• +Fertigspritzen (0.5 ml) zu 12'500 IE anti-Xa 5; [B]
• +Fertigspritzen (0.6 ml) zu 15'000 IE anti-Xa 5; [B]
• +Fertigspritzen (0.72 ml) zu 18'000 IE anti-Xa 5; [B]
• -Februar 2015.
• -LLD V016
• +Dezember 2015.
• +LLD V017