• -Excipients
• -Ampoules, ampoules perforables et seringues prêtes à l'emploi de 2'500 UI: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
• +Excipients:
• +Ampoules, ampoules perforables et seringues prêtes à l'emploi de 2500 UI: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
• -Seringues prêtes à l'emploi de 5'000 à 18'000 UI: Aqua ad iniectabilia.
• +Seringues prêtes à l'emploi de 5000 à 18000 UI: Aqua ad iniectabilia.
• -Dalteparinum natricum 10'000 UI anti-Xa/ml.
• +Dalteparinum natricum 10000 UI anti-Xa/ml.
• -Dalteparinum natricum 2'500 UI anti-Xa/0.2 ml.
• +Dalteparinum natricum 2500 UI anti-Xa/0.2 ml.
• -Dalteparinum natricum 5'000 UI anti-Xa/0.2 ml.
• +Dalteparinum natricum 5000 UI anti-Xa/0.2 ml.
• -Dalteparinum natricum 7'500 UI anti-Xa/0.3 ml.
• +Dalteparinum natricum 7500 UI anti-Xa/0.3 ml.
• -·en cas de risque thrombo-embolique élevé, par exemple en chirurgie oncologique et orthopédique.
• +·en cas de risque thrombo-embolique élevé, par exemple en chirurgie oncologique et orthopédique;
• +Traitement puis prévention consécutive des récidives de thrombo-embolies veineuses (TEV) symptomatiques chez les patients cancéreux.
• -Risque de thrombo-embolie faible à modéré (par ex. en chirurgie générale)
• +Risque de thrombo-embolie faible à modéré (par ex. en chirurgie générale):
• -Risque de thrombo-embolie élevé (par ex. en chirurgie oncologique)
• +Risque de thrombo-embolie élevé (par ex. en chirurgie oncologique):
• -Insuffisance rénale chronique, patients sans risque hémorragique connu
• +Insuffisance rénale chronique, patients sans risque hémorragique connu:
• -Défaillance rénale aiguë, patients à risque hémorragique élevé
• +Défaillance rénale aiguë, patients à risque hémorragique élevé:
• +Traitement puis prévention consécutive des récidives de thrombo-embolies veineuses (TEV) symptomatiques chez les patients cancéreux
• +Chez ces patients, Fragmin est administré pour une durée de 6 mois:
• +Mois 1
• +200 UI/kg de poids corporel par voie s.c. une fois par jour pendant les 30 premiers jours. La dose unique quotidienne ne doit pas dépasser 18'000 UI.
• +Mois 2-6
• +Approximativement 150 UI/kg de poids corporel par voie s.c. une fois par jour en utilisant une seringue prête à l'emploi selon le tableau 1.
• +Tableau 1: détermination de la dose pour les mois 2 à 6
• +Poids corporel (kg) Dose de Fragmin (UI)
• +≤56 7'500
• +57-68 10'000
• +69-82 12'500
• +83-98 15'000
• +≥99 18'000
• +
• +Réduction de la dose en cas de thrombopénie induite par la chimiothérapie
• +En cas de thrombopénie induite par la chimiothérapie, la dose de Fragmin doit être ajustée comme suit.
• +·Si le nombre des thrombocytes est compris entre 50'000 et 100'000/μl, il convient de réduire la dose de Fragmin de 17% à 33% en fonction du poids corporel du patient (au mois 1 de 200 UI/kg à 150 UI/kg de poids corporel et, aux mois 2 à 6, selon le tableau 2).
• +·Si le nombre des thrombocytes est inférieur à 50'000/μl, le traitement par Fragmin doit être interrompu tant que les valeurs n'ont pas dépassé 50'000/μl.
• +Tableau 2: réduction de la dose en cas de thrombopénie de 50'000-100'000/μl pour les mois 2-6
• +Poids corporel (kg) Dose prévue de Fragmin (UI) Dose réduite de Fragmin (UI) Réduction moyenne de la dose (%)
• +≤56 7'500 5'000 33
• +57-68 10'000 7'500 25
• +69-82 12'500 10'000 20
• +83-98 15'000 12'500 17
• +≥99 18'000 15'000 17
• +
• +Dès que les taux de thrombocytes dépassent 100'000/μl, Fragmin doit être poursuivi à la dose complète.
• +Insuffisance rénale
• +En cas d'insuffisance rénale sévère (définition: clairance de la créatinine <30 ml/min), la dose de Fragmin doit être ajustée pour maintenir la concentration plasmatique d'anti-Xa dans l'intervalle thérapeutique de 1 UI/ml (intervalle de 0,5 à 1,5 UI/ml), mesurée 4 à 6 heures après l'injection de Fragmin. Si la concentration plasmatique d'anti-Xa se situe en dessous ou au-dessus de l'intervalle thérapeutique, la dose de Fragmin doit être respectivement relevée ou diminuée d'une unité de dosage des seringues prêtes à l'emploi, et la concentration plasmatique d'anti-Xa doit être une nouvelle fois mesurée après 3 à 4 doses. L'ajustement de la dose doit être répété aussi longtemps que la concentration plasmatique thérapeutique d'anti-Xa n'est pas atteinte.
• -Fragmin doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Fragmin doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique sévère (voir «Mises en garde et précautions/Risque hémorragique» et «Pharmacocinétique»).
• +Pour le traitement puis la prévention consécutive des récidives de thromboses veineuses profondes, une surveillance de l'effet antithrombotique de la daltéparine n'est généralement pas nécessaire, mais doit être réalisée chez certains groupes de patients, par exemple chez les patients pédiatriques, les patients présentant une fonction rénale diminuée (CrCL <15 ml/min) ou une insuffisance rénale sévère (CrCL 15 à 29 ml/min), les patients présentant un très faible poids corporel ou une obésité pathologique, les femmes enceintes ou les patients présentant un risque élevé d'hémorragie ou une tendance prononcée pour les récidives thrombotiques.
• +
• -Prophylaxie thrombo-embolique chez les patients à mobilité réduite
• -Etude PREVENT: dans une étude clinique multicentrique, randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo, des patients à mobilité fortement réduite et à risque de thrombo-embolie veineuse ont été randomisés à un traitement de 14 jours par Fragmin 5000 UI ou par un placebo en injection s.c. une fois par jour. Le critère de jugement primaire a été évalué au 21e jour. La phase de suivi a duré jusqu'au 90e jour. Ces patients souffraient d'une affection aiguë et ont dû rester alités pendant au moins 4 jours dans le cadre d'une hospitalisation planifiée. L'étude incluait des patients atteints d'insuffisance cardiaque (classe NYHA III et IV) ou d'insuffisance respiratoire aiguë (non ventilés) et des patients souffrant de l'un des troubles aigus suivants et porteurs d'au moins un facteur de risque supplémentaire: infection aiguë (sans choc septique), troubles rhumatismaux aigus, douleurs lombaires aiguës ou douleurs sciatiques, écrasement vertébral, arthrite aiguë des membres inférieurs. Les facteurs de risque étaient: âge >75 ans, carcinome, antécédent de thrombose veineuse profonde/d'embolie pulmonaire, adiposité et insuffisance veineuse chronique. 3681 patients ont été inclus dans l'étude et traités par Fragmin (1848) ou par un placebo (1833). La population étudiée avait une moyenne d'âge de 69 ans (26-99) et comprenait 92.1% de Caucasiens et 51.9% de femmes. Etait définie comme critère primaire d'évaluation la survenue d'au moins un des événements suivants entre le 1er et le 21e jour de l'étude: thrombose veineuse profonde asymptomatique (diagnostiquée par échographie de compression), thrombose veineuse profonde symptomatique confirmée, embolie pulmonaire confirmée ou mort subite. L'administration s.c. de 5000 UI de Fragmin une fois par jour a réduit de manière significative jusqu'au 21e jour l'incidence des événements thrombo-emboliques, y compris la thrombose veineuse profonde confirmée. L'effet thérapeutique a perduré jusqu'au 90e jour.
• +Prophylaxie thrombo-embolique chez les patients à mobilité réduite (Etude PREVENT)
• +Dans une étude clinique multicentrique, randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo, des patients à mobilité fortement réduite et à risque de thrombo-embolie veineuse ont été randomisés à un traitement de 14 jours par Fragmin 5'000 UI ou par un placebo en injection s.c. une fois par jour. Le critère de jugement primaire a été évalué au 21e jour. La phase de suivi a duré jusqu'au 90e jour. Ces patients souffraient d'une affection aiguë et ont dû rester alités pendant au moins 4 jours dans le cadre d'une hospitalisation planifiée. L'étude incluait des patients atteints d'insuffisance cardiaque (classe NYHA III et IV) ou d'insuffisance respiratoire aiguë (non ventilés) et des patients souffrant de l'un des troubles aigus suivants et porteurs d'au moins un facteur de risque supplémentaire: infection aiguë (sans choc septique), troubles rhumatismaux aigus, douleurs lombaires aiguës ou douleurs sciatiques, écrasement vertébral, arthrite aiguë des membres inférieurs. Les facteurs de risque étaient: âge >75 ans, carcinome, antécédent de thrombose veineuse profonde/d'embolie pulmonaire, adiposité et insuffisance veineuse chronique. 3681 patients ont été inclus dans l'étude et traités par Fragmin (1848) ou par un placebo (1833). La population étudiée avait une moyenne d'âge de 69 ans (26-99) et comprenait 92.1% de Caucasiens et 51.9% de femmes. Etait définie comme critère primaire d'évaluation la survenue d'au moins un des événements suivants entre le 1er et le 21e jour de l'étude: thrombose veineuse profonde asymptomatique (diagnostiquée par échographie de compression), thrombose veineuse profonde symptomatique confirmée, embolie pulmonaire confirmée ou mort subite. L'administration s.c. de 5'000 UI de Fragmin une fois par jour a réduit de manière significative jusqu'au 21e jour l'incidence des événements thrombo-emboliques, y compris la thrombose veineuse profonde confirmée. L'effet thérapeutique a perduré jusqu'au 90e jour.
• +Traitement puis prévention consécutive des récidives de thrombo-embolies veineuses (TEV) symptomatiques chez les patients cancéreux (étude CLOT)
• +Dans une étude multicentrique utilisant la méthodologie PROBE (Prospective Randomized Open Blinded Endpoint – mesure du critère d'efficacité en aveugle d'un essai prospectif ouvert randomisé), 676 patients présentant une affection tumorale active et chez qui était survenue une thrombose veineuse profonde proximale symptomatique aiguë des membres inférieurs et/ou une embolie pulmonaire, se sont vus administrer un traitement anticoagulant de 6 mois. Le traitement anticoagulant était composé soit d'une dose de 200 UI/kg de poids corporel de Fragmin injectée par voie s.c. une fois par jour (dose maximale de 18'000 UI) pendant les 30 premiers jours, suivie d'environ 150 UI/kg de poids corporel durant les mois 2 à 6 (groupe Fragmin), soit d'une dose de 200 UI/kg de poids corporel de Fragmin injectée par voie s.c. une fois par jour (dose maximale 18'000 UI) pendant les 5 à 7 premiers jours et d'un traitement anticoagulant oral (ACO) instauré à partir du jour 1 ou 2 pour 6 mois avec un anti-vitamine K (groupe ACO).
• +La probabilité de développer une première récidive de TEV symptomatique objectivement documentée dans les 6 premiers mois (critère d'évaluation primaire) était significativement plus basse dans le groupe Fragmin que dans le groupe ACO (tableau 3).
• +Tableau 3: patients présentant une récidive de TEV symptomatique dans les 6 premiers mois de l'étude CLOT (population ITT)
• + Groupe Fragmin (n=338) Groupe ACO (n=338)
• +Thrombose veineuse profonde des membres inférieures 14 (4.1%) 37 (10.9%)
• +Embolie pulmonaire 13 (3.8%) 16 (4.7%)
• +·Non fatale 8 (2.4%) 9 (2.7%)
• +·Fatale 5 (1.5%) 7 (2.1%)
• +Récidive de TEV, total 27 (8.0%) 53 (15.7%)
• +
• +A 12 mois, 190 patients sur 338 traités dans le groupe Fragmin (56.2%) et 194 patients sur 335 traités dans le groupe ACO (57.9%) étaient décédés. La cause de loin la plus fréquente de décès était la maladie cancéreuse sous-jacente, aussi bien durant les 6 premiers mois que lors de la période d'observation jusqu'à 12 mois (tableau 4).
• +Tableau 4: mortalité totale et causes des décès dans l'étude CLOT
• +Période et causes du décès Groupe Fragmin (n=338) Groupe ACO (n=335)
• +Décès durant les 6 premiers mois 131 (38.8%) 137 (40.9%)
• +·Maladie cancéreuse 119 (35.2%) 124 (37.0%)
• +·Embolie pulmonaire fatale 6 (1.8%) 8 (2.4%)
• +·Hémorragie fatale 3 (0.9%) 1 (0.3%)
• +·Autres causes de décès 3 (0.9%) 4 (1.2%)
• +Décès entre le mois 6 et le mois 12 59 (17.5%) 57 (17.0%)
• +·Maladie cancéreuse 45 (13.3%) 45 (13.4%)
• +·Infection 5 (1.5%) 3 (0.9%)
• +·Maladie cardiaque 3 (0.9%) 0 (0.0%)
• +·Maladie rénale 3 (0.9%) 1 (0.3%)
• +·Maladie respiratoire 1 (0.3%) 1 (0.3%)
• +·Hémorragie fatale 0 (0.0%) 1 (0.3%)
• +·Autres causes de décès 1 (0.3%) 3 (0.9%)
• +·Cause inconnue 1 (0.3%) 3 (0.9%)
• +
• +Au cours du traitement anticoagulant, une hémorragie est survenue chez 13.6% des patients dans le groupe Fragmin et chez 18.5% des patients dans le groupe ACO.
• +Une grande hémorragie est survenue chez 5.6% et 3.6% des patients (tableau 5).
• +Les patients insuffisants rénaux à l'inclusion dans l'étude (clairance de la créatinine estimée <60 ml/min), présentaient un taux d'hémorragie plus élevé par rapport à la population globale, mais sans hausse dans le groupe Fragmin par rapport au groupe ACO (15/74 [20.3%] versus 21/87 [24.1%]).
• +Tableau 5: patients avec hémorragies dans l'étude CLOT
• +Catégorie d'hémorragie Groupe Fragmin (n=338) Groupe ACO (n=335)
• +Hémorragie (petite et grande) 46 (13.6%) 62 (18.5%)
• +·Grandes hémorragies 19 (5.6%) 12 (3.6%)
• +·Fatales 1 0
• +·Localisation critique* 4 3
• +·Transfusion ≥2 concentrés érythrocytaires ou chute du taux d'hémoglobine ≥2.0 g/dl en 24 heures 14 9
• +
• +* intracranienne, intraspinale, intraoculaire, péricardique ou retropéritonéale
• +
• -Chez les patients insuffisants rénaux chroniques et hémodialysés, la demi-vie moyenne de l'activité anti-facteur Xa déterminée après administration intraveineuse unique de 5000 UI de Fragmin était de 5.7 ± 2.0 h, ce qui est considérablement plus long que chez les volontaires sains. En conséquence, une accumulation plus prononcée est prévisible chez ces patients.
• +Chez les patients insuffisants rénaux chroniques et hémodialysés, la demi-vie moyenne de l'activité anti-facteur Xa déterminée après administration intraveineuse unique de 5'000 UI de Fragmin était de 5.7 ± 2.0 h, ce qui est considérablement plus long que chez les volontaires sains. En conséquence, une accumulation plus prononcée est prévisible chez ces patients.
• -Stocker à température ambiante (15 à 25 °C) et hors de la portée des enfants.
• +Conserver à température ambiante (15 à 25 °C) et hors de la portée des enfants.
• -Ampoules (1 ml) 10'000 UI anti-Xa 10 [B]
• -Ampoules perforables (4 ml) 10'000 UI anti-Xa 10 [B]
• -Ampoules multiperforables (4 ml) 100'000 UI anti-Xa 1 [B]
• -Seringues prêtes à l'emploi (0.2 ml) 2'500 UI anti-Xa 2, 10 et 100× 10 [B]
• -Seringues prêtes à l'emploi (0.2 ml) 5'000 UI anti-Xa 2, 10 et 100× 10 [B]
• -Seringues prêtes à l'emploi (0.3 ml) 7'500 UI anti-Xa 10 [B]
• -Seringues prêtes à l'emploi (0.4 ml) 10'000 UI anti-Xa 5 [B]
• -Seringues prêtes à l'emploi (0.5 ml) 12'500 UI anti-Xa 5 [B]
• -Seringues prêtes à l'emploi (0.6 ml) 15'000 UI anti-Xa 5 [B]
• -Seringues prêtes à l'emploi (0.72 ml) 18'000 UI anti-Xa 5 [B]
• +Ampoules (1 ml) 10'000 UI anti-Xa 10; [B]
• +Ampoules perforables (4 ml) 10'000 UI anti-Xa 10; [B]
• +Ampoules multiperforables (4 ml) 100'000 UI anti-Xa 1; [B]
• +Seringues prêtes à l'emploi (0.2 ml) 2'500 UI anti-Xa 2, 10 et 100× 10; [B]
• +Seringues prêtes à l'emploi (0.2 ml) 5'000 UI anti-Xa 2, 10 et 100× 10; [B]
• +Seringues prêtes à l'emploi (0.3 ml) 7'500 UI anti-Xa 10; [B]
• +Seringues prêtes à l'emploi (0.4 ml) 10'000 UI anti-Xa 5; [B]
• +Seringues prêtes à l'emploi (0.5 ml) 12'500 UI anti-Xa 5; [B]
• +Seringues prêtes à l'emploi (0.6 ml) 15'000 UI anti-Xa 5; [B]
• +Seringues prêtes à l'emploi (0.72 ml) 18'000 UI anti-Xa 5; [B]
• -Février 2015.
• -LLD V016
• +Décembre 2015.
• +LLD V017