• -Tabletten: Excipiens pro compresso.
• -Lösung zur parenteralen Anwendung: Natrii chloridum, Aqua q.s. ad solutionem.
• +Tabletten: Excipiens pro compresso. Die Tabletten enthalten Lactose.
• +Lösung zur parenteralen Anwendung: Natrii chloridum, Aqua ad injectabilia.
• -Tabletten: 2,5 mg, 10 mg.
• +Tabletten: 2.5 mg, 10 mg.
• -·Dieses Arzneimittel darf nur wöchentlich eingenommen werden.
• +·Dieses Arzneimittel darf nur 1× wöchentlich eingenommen werden.
• -15× 5 Tage i.v. als Bolus; intramuskulär alle 2-3 Wochen -
• +15× 5 Tage i.v. als Bolus, intramuskulär alle 2-3 Wochen -
• -240 i.v. als Infusion (20 min.) alle 4-7 Tage +
• +240 i.v. als Infusion (20 min) alle 4-7 Tage +
• -Serum-Bilirubin unter 1,2 mg/dl.
• +Serum-Bilirubin unter 1.2 mg/dl.
• -In Fällen von schwerer, unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie refraktär ist, wird eine einmal wöchentliche orale, intravenöse als Bolus oder intramuskuläre Dosis von 10–25 mg verabreicht. Es können auch 3 Dosen von 2,5–5,0 mg oral in 12-stündigen Abständen verabreicht werden, wobei diese Dosierung wöchentlich zu wiederholen ist. Unter diesen Anwendungsbedingungen kann die Dosis graduell um 2,5 mg/Woche gesteigert werden, wobei die gesamte Wochendosis nicht überschritten werden sollte. Sobald die optimale Wirksamkeit erreicht ist, sollte die Verabreichung auf die niedrigste mögliche Dosis mit dem längst möglichen Applikationsintervall reduziert werden.
• +In Fällen von schwerer, unkontrollierbarer Psoriasis, welche gegenüber konventioneller Therapie refraktär ist, wird eine einmal wöchentliche orale, intravenöse als Bolus oder intramuskuläre Dosis von 10–25 mg verabreicht. Es können auch 3 Dosen von 2.5–5.0 mg oral in 12-stündigen Abständen verabreicht werden, wobei diese Dosierung wöchentlich zu wiederholen ist. Unter diesen Anwendungsbedingungen kann die Dosis graduell um 2.5 mg/Woche gesteigert werden, wobei die gesamte Wochendosis nicht überschritten werden sollte. Sobald die optimale Wirksamkeit erreicht ist, sollte die Verabreichung auf die niedrigste mögliche Dosis mit dem längst möglichen Applikationsintervall reduziert werden.
• -Tabletten: Die Tabletten können bei einer Dosis ≤15 mg unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Dosen ≥15 mg sollten die Tabletten mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe auch «Pharmakokinetik: Absorption»). Die Tabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Tablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
• +Tabletten: Die Tabletten können bei einer Dosis ≤15 mg unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Bei Dosen >15 mg sollten die Tabletten mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe auch «Pharmakokinetik: Absorption»). Die Tabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Tabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Tablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
• -Folat-Supplementation: Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, einschliesslich juveniler rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, oder Psoriasis können Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (wie gastro-intestinale Symptome, Stomatitis, Alopezie und erhöhte Leberenzyme) verringern (siehe auch «Interaktionen: Vitaminpräparate»). Vor Beginn einer Folat-Supplementation ist es ratsam, die Vitamin B12-Spiegel zu überprüfen (insbesondere bei Erwachsenen über 50 Jahren), da eine Folat-Supplementation die Symptome eines Vitamin B12-Mangels maskieren kann.
• +Folat-Supplementation: Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, einschliesslich juveniler rheumatoider Arthritis mit polyartikulärem Verlauf, oder Psoriasis können Folsäure oder Folinsäure die Toxizität von Methotrexat (wie gastrointestinale Symptome, Stomatitis, Alopezie und erhöhte Leberenzyme) verringern (siehe auch «Interaktionen: Vitaminpräparate»). Vor Beginn einer Folat-Supplementation ist es ratsam, die Vitamin B12-Spiegel zu überprüfen (insbesondere bei Erwachsenen über 50 Jahren), da eine Folat-Supplementation die Symptome eines Vitamin B12-Mangels maskieren kann.
• -Bei Kombination von Hochdosis-Methotrexat mit einem potentiell nephrotoxischen Chemotherapeutikum (z.B. Cisplatin) kann es zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität kommen. Bei gleichzeitiger Gabe von intravenösem Cytarabin und intrathekalem Methotrexat sind schwere neurologische unerwünschten Wirkungen wie Kopfschmerzen, Lähmung, Koma und Apoplexieähnlichen Zustände aufgetreten. Methotrexat erhöht den Plasmaspiegel von Mercaptopurin. Bei Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung notwendig sein.
• +Bei Kombination von Hochdosis-Methotrexat mit einem potentiell nephrotoxischen Chemotherapeutikum (z.B. Cisplatin) kann es zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität kommen. Bei gleichzeitiger Gabe von intravenösem Cytarabin und intrathekalem Methotrexat sind schwere neurologische unerwünschten Wirkungen wie Kopfschmerzen, Lähmung, Koma und Apoplexie-ähnlichen Zustände aufgetreten. Methotrexat erhöht den Plasmaspiegel von Mercaptopurin. Bei Kombination von Methotrexat und Mercaptopurin kann daher eine Dosisanpassung notwendig sein.
• -Die gleichzeitige Einnahme des Antiprotozoikum Pyrimethamin kann den toxischen Effekt von Methotrexat aufgrund der antifolativen Wirkung verstärken.
• +Die gleichzeitige Einnahme des Antiprotozoikums Pyrimethamin kann den toxischen Effekt von Methotrexat aufgrund der antifolativen Wirkung verstärken.
• -Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu schwerwiegender unvorhersehbarer Myelosuppression und Stomatitis führt. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden.
• +Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu schwerwiegender, unvorhersehbarer Myelosuppression und Stomatitis führt. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden.
• -Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Leukopenie, Nausea sowie Bauchbeschwerden. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat beobachtet. Andere wichtige Nebenwirkungen sind verminderte Resistenz gegenüber Infektionen, abnormale (gewöhnlich «megaloblastische») Erythrozytenmorphologie, lymphoproliferative Störungen, Unwohlsein, übermässige Erschöpfung, Schüttelfrost, Fieber und Schwindel. Ulzerierende Mundschleimhaut ist für gewöhnlich das früheste Anzeichen einer Toxizität.
• +Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen sind ulzerative Stomatitis, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Schwindel, Kopfschmerzen, Husten, Alopezie, Erschöpfung und ein Anstieg der Leberenzyme. Obschon sehr selten wurden auch anaphylaktische Reaktionen auf Methotrexat beobachtet. Ulzerierende Mundschleimhaut ist für gewöhnlich das früheste Anzeichen einer Toxizität.
• -Häufigkeitsangaben
• -Sehr häufig: ≥10%, Häufig: ≥1%-<10%, Gelegentlich: ≥0,1%-<1%, Selten: ≥0,01%-<0,1%, Sehr selten: <0,01%.
• -Infektionen
• +Häufigkeitsangaben:
• +Sehr häufig: ≥10%, Häufig: ≥1%-<10%, Gelegentlich: ≥0,1%-<1%, Selten: ≥0.01%-<0.1%, Sehr selten: <0.01%.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Neoplasmen
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufig: Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie, abnormale (megaloblastische) Erythrozytenmorphologie (megaloblastische Anämie).
• -Gelegentlich: Anämie, verminderte Hämatopoese.
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Häufig: Lymphadenopathie, Neutropenie, Thrombozytopenie, abnormale (megaloblastische) Erythrozytenmorphologie (megaloblastische Anämie), Leukopenie, Anämie.
• +Gelegentlich: verminderte Hämatopoese.
• -Nicht bekannt: Leukopenie.
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Verminderter Appetit.
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Schwindel (24%), Kopfschmerzen (24%).
• -Gelegentlich: Krämpfe (nach i.v.-Gabe), Enzephalopathie/Leukenzephalopathie (nach i.v.-Gabe), Kopfschmerzen, Hemiparese.
• +Gelegentlich: Krämpfe (nach i.v.-Gabe), Enzephalopathie/Leukenzephalopathie (nach i.v.-Gabe), Hemiparese.
• -Nicht bekannt: erhöhter intrakranialer Druck, Arachnoiditis, Paraplegie, Stupor, Schwindel.
• -Augen
• +Nicht bekannt: erhöhter intrakranialer Druck, Arachnoiditis, Paraplegie, Stupor.
• +Augenerkrankungen
• +Häufig: Konjunktivitis.
• -Sehr selten: Konjunktivitis, vorübergehende Blindheit/Sehverlust.
• -Herz
• +Sehr selten: vorübergehende Blindheit/Sehverlust.
• +Herzerkrankungen
• -Gefässe
• +Gefässerkrankungen
• -Atmungsorgane
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten (17%).
• -Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie, Husten.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Stomatitis, Durchfall, Übelkeit.
• -Gelegentlich: Anorexie, Erbrechen, Bauchbeschwerden, Pankreatitis.
• +Nicht bekannt: Alveolitis, Brustschmerzen, Hypoxie.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Übelkeit (52%), Stomatitis (17%), Erbrechen (11%), Durchfall (10%).
• +Gelegentlich: Bauchbeschwerden, Pankreatitis.
• -Leber und Galle
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• -Haut
• -Häufig: Alopezie, erythematöse Hautausschläge, Pruritus, Dermatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Alopezie (13%).
• +Häufig: erythematöse Hautausschläge, Pruritus, Dermatitis, Photosensitivität, Hautulzeration.
• -Selten: Akne, Ekchymosen, Erythema multiforme, noduläres Exanthem, schmerzhafte Erosionen von psoriatischen Plaques, Photosensitivität, Pigmentveränderung, Hautulzeration, Urtikaria, verstärktes Auftreten von subkutanen Rheumaknötchen.
• +Selten: Akne, Ekchymosen, Erythema multiforme, noduläres Exanthem, schmerzhafte Erosionen von psoriatischen Plaques, Pigmentveränderung, Urtikaria, verstärktes Auftreten von subkutanen Rheumaknötchen.
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Niere und Harnwege
• +Erkrankungen der Niere und Harnwege
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse
• -Allgemeine Störungen
• -Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein, Fatigue.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Fatigue (26%).
• +Nicht bekannt: Pyrexia, Schüttelfrost, Unwohlsein.
• -Bei Fällen von massiver Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6,5–7,0 durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5 × 625 mg oral alle 3 Stunden) oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.
• +Bei Fällen von massiver Überdosierung können Hydratation und Alkalisierung des Urins notwendig sein, um ein Ausfällen von Methotrexat und/oder seiner Metaboliten in den renalen Tubuli zu verhindern. Eine hohe Durchflussrate von Flüssigkeit sowie Alkalisierung des Urins zu pH 6.5–7.0 durch orale oder intravenöse Anwendung von Natrium-Bicarbonat (5× 625 mg oral alle 3 Stunden) oder Acetazolamid (500 mg oral 4× täglich) wird als vorbeugende Massnahme empfohlen.
• -Die Absorption nach oraler Verabreichung ist dosisabhängig. Bei Dosen von ≤ 30 mg/m² beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 60%, bei Dosen über 40 mg/m² ist sie signifikant geringer, wahrscheinlich aufgrund eines Sättigungseffektes. Maximale Serumspiegel werden nach 1-2 Stunden erreicht.
• +Die Absorption nach oraler Verabreichung ist dosisabhängig. Bei Dosen von ≤30 mg/m² beträgt die mittlere Bioverfügbarkeit 60%, bei Dosen über 40 mg/m² ist sie signifikant geringer, wahrscheinlich aufgrund eines Sättigungseffektes. Maximale Serumspiegel werden nach 1-2 Stunden erreicht.
• -Die Bioverfügbarkeit von 7,5 mg–15 mg Methotrexat wird nach oraler Gabe durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei höheren Dosen ist bei Einnahme mit Nahrung, insbesondere mit Milchprodukten, eine erhebliche Verzögerung der Aufnahme berichtet worden.
• +Die Bioverfügbarkeit von 7.5 mg–15 mg Methotrexat wird nach oraler Gabe durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei höheren Dosen ist bei Einnahme mit Nahrung, insbesondere mit Milchprodukten, eine erhebliche Verzögerung der Aufnahme berichtet worden.
• -Nach intravenöser Applikation beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0,18 l/kg (18% des Körpergewichts) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0,4–0,8 l/kg (40%–80% des Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven, Carrier-vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 µmol/l dominiert die passive Diffusion, durch welche wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können.
• +Nach intravenöser Applikation beträgt das anfängliche Verteilungsvolumen ca. 0.18 l/kg (18% des Körpergewichts) und unter Steady-State-Bedingungen ca. 0.4–0.8 l/kg (40%–80% des Körpergewichts). Methotrexat konkurriert mit reduzierten Folaten um den aktiven, Carrier-vermittelten Zellmembrantransport. Bei Serumkonzentrationen von über 100 µmol/l dominiert die passive Diffusion, durch welche wirksame intrazelluläre Konzentrationen erzielt werden können.
• -Methotrexat wird intrazellulär reversibel an Polyglutamat gebunden. Kleine Mengen an Methotrexat-Polyglutamaten können für längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte Wirkungszeit dieser aktiven Metaboliten variiert in den verschiedenen Geweben und Tumoren. Ein geringer Teil von Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat metabolisiert. Bei Hochdosistherapie kann die Akkumulation dieses Metaboliten signifikant sein. Die Löslichkeit von 7-Hydroxymethotrexat in Wasser ist im Vergleich zur Ausgangssubstanz 3–5fach geringer. Nach oraler Verabreichung wird Methotrexat zum Teil in der Darmflora metabolisiert.
• +Methotrexat wird intrazellulär reversibel an Polyglutamat gebunden. Kleine Mengen an Methotrexat-Polyglutamaten können für längere Zeit im Gewebe verbleiben. Die Retention und verlängerte Wirkungszeit dieser aktiven Metaboliten variiert in den verschiedenen Geweben und Tumoren. Ein geringer Teil von Methotrexat wird zu 7-Hydroxymethotrexat metabolisiert. Bei Hochdosistherapie kann die Akkumulation dieses Metaboliten signifikant sein. Die Löslichkeit von 7-Hydroxymethotrexat in Wasser ist im Vergleich zur Ausgangssubstanz 3 bis 5-fach geringer. Nach oraler Verabreichung wird Methotrexat zum Teil in der Darmflora metabolisiert.
• -Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤ 30 mg/m²) ca. 3–10 Stunden, bei Hochdosistherapie 8–15 Stunden.
• +Die terminale Halbwertzeit beträgt bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–10 Stunden, bei Hochdosistherapie 8–15 Stunden.
• -Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt und ist im Allgemeinen geringer bei höheren Dosierungen.
• +Die Methotrexat-Clearance liegt im Mittel bei 12 l/h, wobei die Clearance-Rate grossen Schwankungen unterliegt und im Allgemeinen bei höheren Dosierungen geringer ist.
• -Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch erhebliche Schwankungen möglich (23%–95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6,3–30 mg/m² eine terminale Halbwertszeit von 0,7–5,8 Stunden. Kinder im Alter von 1–4 Jahren haben niedrigere Plasma-steady State Spiegel, ein höheres Verteilungsvolumen und eine grössere Clearance als ältere Kinder und Erwachsene.
• +Bei pädiatrischen Patienten ist die orale Resorption ebenfalls dosisabhängig; es sind jedoch erhebliche Schwankungen möglich (23%–95%). Es fand sich bei Methotrexat-Dosen von 6.3–30 mg/m² eine terminale Halbwertszeit von 0.7–5.8 Stunden. Kinder im Alter von 1–4 Jahren haben niedrigere Plasma-steady State Spiegel, ein höheres Verteilungsvolumen und eine grössere Clearance als ältere Kinder und Erwachsene.
• -Parenterale Methotrexat-Lösungen, die entweder mit 5%-iger Glucose-Lösung oder mit 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung verdünnt worden sind, bleiben während 24 Stunden stabil.
• +Parenterale Methotrexat-Lösungen, die entweder mit 5%-iger Glucose-Lösung oder mit 0.9%-iger Natriumchlorid-Lösung verdünnt worden sind, bleiben während 24 Stunden stabil.
• -Methotrexat Farmos muss vor Verabreichung mit NaCl 0,9% auf eine Konzentration von 5 mg/ml verdünnt werden. Es wird eine Injektion über 15–30 Sekunden empfohlen.
• +Methotrexat Farmos muss vor Verabreichung mit NaCl 0.9% auf eine Konzentration von 5 mg/ml verdünnt werden. Es wird eine Injektion über 15–30 Sekunden empfohlen.
• -Methotrexat Farmos wird entweder unverdünnt als i.v. Bolusinjektion oder nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 20 Minuten bis zu 48 Stunden (je nach Indikation und Dosierung, siehe «Dosierung/Anwendung») verabreicht. Die Verdünnung erfolgt mit NaCl 0,9% oder 5% Glukoselösung.
• +Methotrexat Farmos wird entweder unverdünnt als i.v. Bolusinjektion oder nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 20 Minuten bis zu 48 Stunden (je nach Indikation und Dosierung, siehe «Dosierung/Anwendung») verabreicht. Die Verdünnung erfolgt mit NaCl 0.9% oder 5% Glukoselösung.
• -Juni 2014.
• +November 2015.