• +Bei erwachsenen Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz:
• +Patienten sollten engmaschig überwacht werden, um sicherzustellen, dass die niedrigste zugelassene wirksame Dosis von Eprex angewandt wird, um die Symptome der Anämie adäquat zu kontrollieren und dabei einen Hämoglobinwert unter oder gleich 12 g/dl (7,5 mmol/l) einzuhalten. Eprex-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Eprex sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Zur Aufrechterhaltung eines optimalen Hämoglobinwertes von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol). genügt im allgemeinen eine Weiterbehandlung mit einer wöchentlichen Erhaltungsdosis, die im Durchschnitt bei 100–300 IE/kg Körpergewicht liegt, verteilt auf 2 oder 3 Einzelgaben.
• +Zur Aufrechterhaltung eines optimalen Hämoglobinwertes von 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; Hämatokrit 0,30–0,35 vol/vol) genügt im allgemeinen eine Weiterbehandlung mit einer wöchentlichen Erhaltungsdosis, die im Durchschnitt bei 100–300 IE/kg Körpergewicht liegt, verteilt auf 2 oder 3 Einzelgaben.
• +Während der Behandlung von Patienten mit zuvor normalem oder niedrigem Blutdruck mit Eprex sind hypertone Krisen mit Enzephalopathie und Krampfanfällen aufgetreten, welche das unverzügliche Eingreifen eines Arztes und eine intensivmedizinische Versorgung erforderlich machten. Es sollte besonders auf plötzliche stechende migräneartige Kopfschmerzen als mögliches Warnsignal geachtet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
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• -Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollte bei Erhaltungstherapie die Obergrenze der Hämoglobinkonzentrations-Bereich 10-12 g/dl nicht überschritten werden (Empfohlener Hb-Bereich siehe «Dosierung/Anwendung»). Ziel-Hämoglobinwerte von 13 g/dl oder höher können mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschliesslich Tod, in Verbindunggebracht werden.
• +Bei Patienten mit chronischem Nierenversagen sollte bei Erhaltungstherapie die Obergrenze der Hämoglobinkonzentrations-Bereich 10-12 g/dl nicht überschritten werden (Empfohlener Hb-Bereich siehe «Dosierung/Anwendung»). Ziel-Hämoglobinwerte von 13 g/dl oder höher können mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschliesslich Tod, in Verbindung gebracht werden. Eprex-Dosissteigerungen bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollten mit Vorsicht erfolgen, da hohe kumulative Epoetin-Dosen mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko, schweren kardiovaskulären und cerebrovaskulären Ereignissen assoziiert sein können. Bei Patienten mit schlechtem Ansprechen des Hämoglobinwerts auf Epoetine sollten verschiedene Ursachen für das schlechte Ansprechen abgeklärt werden (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·verschlechterte lokoregionale Kontrolle bei Patienten mit fortgeschrittenem Kopf-Hals-Tumor unter Radiotherapie, wenn erythropoese-stimulierende Produkte verabreicht wurden, um einen Zielhämoglobinwert von über 14 g/dl (8.7 mmol/l) zu erreichen.
• -·verkürzte Gesamt-Überlebenszeit und vermehrte Todesfälle aufgrund der Krankheitsprogression nach 4 Monaten, wenn erythropoese-stimulierende Produkte bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom unter Chemotherapie verabreicht wurden, um einen Zielhämoglobinwert von über 12-14 g/dl (7.5-8.7 mmol/l) zu erreichen.
• -·ein anderes erythropoese-stimulierendes Arzneimittel (Darbepoetin alfa) erhöhte das Todesrisiko bei Patienten mit einer aktiven malignen Erkrankung ohne Chemotherapie oder Radiotherapie, wenn es verabreicht wurde, um einen Zielhämoglobinwert von 12 g/dl (7.5 mmol/l) zu erreichen. Erythropoese-stimulierende Produkte sind für die Behandlung dieser Patientenpopulation nicht zugelassen.
• +·verschlechterte lokoregionale Kontrolle bei Patienten mit fortgeschrittenem Kopf-Hals-Tumor unter Radiotherapie, wenn erythropoese-stimulierende Produkte verabreicht wurden, um einen Hämoglobinwert von über 14 g/dl (8,7 mmol/l) zu erreichen.
• +·verkürzte Gesamt-Überlebenszeit und vermehrte Todesfälle aufgrund der Krankheitsprogression nach 4 Monaten, wenn erythropoese-stimulierende Produkte bei Patientinnen mit metastasierendem Mammakarzinom unter Chemotherapie verabreicht wurden, um einen Zielhämoglobinwert von über 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) zu erreichen.
• +·ein anderes erythropoese-stimulierendes Arzneimittel (Darbepoetin alfa) erhöhte das Todesrisiko bei Patienten mit einer aktiven malignen Erkrankung ohne Chemotherapie oder Radiotherapie, wenn es verabreicht wurde, um einen Zielhämoglobinwert von 12 g/dl (7,5 mmol/l) zu erreichen. Erythropoese-stimulierende Produkte sind für die Behandlung dieser Patientenpopulation nicht zugelassen.
• -Bei Patienten, die sich einem elektiven orthopädischen Eingriff unterziehen, sollte eine angemessene Thromboseprophylaxe erfolgen, da sie wegen des chirurgischen Eingriffes ein erhöhtes Risiko für thrombotische und vaskuläre Erkrankungen aufweisen, besonders bei einer zugrundeliegenden kardiovaskulären Erkrankung. Zusätzlich sollten spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit Disposition für tiefe Venenthrombosen ergriffen werden. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko bei Behandlung mit Eprex für Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von >13 g/dl (8.1 mmol/l) für postoperative thrombotische/vaskuläre Erkrankungen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von >13 g/dl (8.1 mmol/l) nicht mit Eprex behandelt werden.
• +Bei Patienten, die sich einem elektiven orthopädischen Eingriff unterziehen, sollte eine angemessene Thromboseprophylaxe erfolgen, da sie wegen des chirurgischen Eingriffes ein erhöhtes Risiko für thrombotische und vaskuläre Erkrankungen aufweisen, besonders bei einer zugrundeliegenden kardiovaskulären Erkrankung. Zusätzlich sollten spezielle Vorsichtsmassnahmen bei Patienten mit Disposition für tiefe Venenthrombosen ergriffen werden. Ebenso besteht ein erhöhtes Risiko bei Behandlung mit Eprex für Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von >13 g/dl (8,1 mmol/l) für postoperative thrombotische/vaskuläre Erkrankungen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit einem Ausgangshämoglobinwert von >13 g/dl (8,1 mmol/l) nicht mit Eprex behandelt werden.
• +Zusammenfassende Post-hoc-Analysen von klinischen Studien mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESAs) wurden bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz (dialysepflichtigen und nicht-dialysepflichtigen Patienten, Diabetikern und nicht-Diabetikern) durchgeführt. Mit höheren kumulativen ESA-Dosen wurde, unabhängig vom Diabetes- oder Dialyse-Status, ein Trend zu erhöhten Risikoereigniswahrscheinlichkeiten für Gesamtmortalität, kardiovaskuläre und cerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• -Eine randomisierte prospektive Studie (CHOIR) untersuchte 1432 Anämie-Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Dialyse. Die Patienten wurden einer Epoetin alfa Therapie mit einem Zielhämoglobin-Wert von 13.5 g/dl (höher als der empfohlene Zielhämoglobin-Wert) oder von 11.3 g/dl zugeordnet. Ein schweres kardiovaskuläres Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder stationäre Aufnahme wegen Stauungsinsuffizienz) trat bei 125 (18%) von 715 Patienten der Gruppe mit dem höheren Zielhämoglobin-Wert auf im Vergleich zu 97 (14%) von 717 Patienten aus der Gruppe mit dem niedrigeren Zielhämoglobin-Wert (Hazard-Ratio [HR] 1.3, 95% Konfidenzintervall: 1.0, 1.7, p= 0.03).
• +Eine randomisierte prospektive Studie (CHOIR) untersuchte 1432 Anämie-Patienten mit chronischem Nierenversagen ohne Dialyse. Die Patienten wurden einer Epoetin alfa Therapie mit einem Zielhämoglobin-Wert von 13.5 g/dl (höher als der empfohlene Zielhämoglobin-Wert) oder von 11.3 g/dl zugeordnet. Ein schweres kardiovaskuläres Ereignis (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder stationäre Aufnahme wegen Stauungsinsuffizienz) trat bei 125 (18%) von 715 Patienten der Gruppe mit dem höheren Zielhämoglobin-Wert auf im Vergleich zu 97 (14%) von 717 Patienten aus der Gruppe mit dem niedrigeren Zielhämoglobin-Wert (Hazard-Ratio [HR] 1,3, 95% Konfidenzintervall: 1,0, 1,7, p= 0.03).
• -Meldungen einzelner Studien mit Anwendung ausserhalb der zugelassenen Empfehlungen (Zielhämoglobin-Wert über 12 g/dl und/oder keine Chemotherapie-Behandlung) gaben Anlass zu Bedenken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Insgesamt spricht jedoch die Evidenz, einschliesslich der Ergebnisse aus Metaanalysen und der klinischen Erfahrungen aus kontrollierten Studien mit erythropoese-stimulierenden Produkten, weiterhin für ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Anwendung von erythropoese-stimulierenden Produkten bei Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie, sofern die Anwendung gemäss der Verschreibungs- und Anwendungsrichtlinien dieser Fachinformation erfolgt.
• +Eine randomisierte, offene, multizentrische Studie schloss 2098 anämische Frauen mit metastasierendem Brustkrebs ein, die eine Erstlinien- oder Zweitlinien-Chemotherapie erhielten. Es handelte sich um eine Nichtunterlegenheitsstudie zum Ausschluss einer 15%-igen Zunahme des Risikos für eine Tumorprogression oder Tod unter Epoetin alfa plus Standard of Care (SOC) gegenüber alleinigem SOC. Der primäre Endpunkt medianes progressionsfreies Überleben (PFS) gemäss Beurteilung der Krankheitsprogression durch den Prüfer betrug in beiden Armen 7,4 Monate mit 841 (80%) Ereignissen in der Gruppe Epoetin plus SOC und gegenüber 818 (78%) Ereignissen unter alleiniger SOC (HR 1,09, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,99, 1.20). Dies bedeutet, dass das «non-inferiority» Studienziel nicht erreicht wurde und dass es in der Gruppe Epoetin alfa plus SOC für Krankheitsfortschritt oder Tod eine Risikoerhöhung von 9% gab. Das mediane PFS gemäss Beurteilung der Krankheitsprogression durch das Independent Review Committee (zwecks Beurteilung der Konsistenz der Resultate) betrug in beiden Armen 7,6 Monate (HR 1,03, 95% KI: 0,92, 1,15). Zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs waren 1337 Todesfälle gemeldet werden. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Grupp mit Epoetin alfa plus SOC 17,2 Monate im Vergleich zu 17,4 Monate in der Gruppe mit alleinigem SOC (HR 1,06, 95%-KI: 0,95, 1,18). Dies entspricht einer Erhöhung des Todes-Risikos von 6% in der Gruppe Epoetin alfa plus SOC. Ausserdem erlitten im Epoetin alfa Arm signifikant mehr Patienten thrombotische vaskuläre Ereignisse (2,8% im Vergleich zu 1,4% gemäss Urteil eines Adjudication Committee). Im Arm mit Epoetin alfa plus SOC erhielten signifikant weniger Patienten Erythrozyten-transfusionen (5,8% im Vergleich zu 11,4%). Meldungen einzelner Studien mit Anwendung ausserhalb der zugelassenen Empfehlungen (Zielhämoglobin-Wert über 12 g/dl und/oder keine Chemotherapie-Behandlung) gaben Anlass zu Bedenken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Insgesamt spricht jedoch die Evidenz, einschliesslich der Ergebnisse aus Metaanalysen und der klinischen Erfahrungen aus kontrollierten Studien mit erythropoese-stimulierenden Produkten, weiterhin für ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis für die Anwendung von erythropoese-stimulierenden Produkten bei Patienten mit chemotherapieinduzierter Anämie, sofern die Anwendung gemäss der Verschreibungs- und Anwendungsrichtlinien dieser Fachinformation erfolgt.
• -Chronische Toxizität: In Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Epoetin-alfa-Therapie mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. Knochenmarkfibrose ist eine bekannte Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären Hyperparathyreodismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Epoetin alfa behandelt wurden, war die Inzidenz der Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Epoetin alfa behandelt wurden, nicht erhöht.
• +Chronische Toxizität: In Toxizitätsstudien mit Mehrfachgabe an Hunden und Ratten, nicht jedoch bei Affen, war die Epoetin-alfa-Therapie mit subklinischer Knochenmarkfibrose assoziiert. Knochenmarkfibrose ist eine bekannte Komplikation der chronischen Niereninsuffizienz beim Menschen und könnte auf einen sekundären Hyperparathyreodismus oder unbekannte Faktoren zurückzuführen sein. In einer Studie an Hämodialysepatienten, die drei Jahre mit Epoetin alfa behandelt wurden, war die Inzidenz der Knochenmarkfibrose gegenüber der Kontrollgruppe mit Dialysepatienten, die nicht mit Epoetin alfa behandelt wurden, nicht erhöht.
• -Im Kühlschrank bei 2–8 °C, aber nicht in der Nähe des Gefrierfaches, aufbewahren. Nicht einfrieren oder schütteln. Zum Schutz vor Licht in der Originalpackung aufbewahren. Eprex Fertigspritzen oder Durchstechflaschen, welche für die ambulante Verwendung bestimmt sind, können einmalig für maximal 7 Tage bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) aufbewahrt werden.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Im Kühlschrank bei 2–8 °C, aber nicht in der Nähe des Gefrierfaches, aufbewahren. Nicht einfrieren oder schütteln. Zum Schutz vor Licht in der Originalpackung aufbewahren. Eprex Fertigspritzen, welche für die ambulante Verwendung bestimmt sind, können einmalig für maximal 7 Tage bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) aufbewahrt werden.
• -März 2015.
• +Juni 2016.