• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 25 mg und 50 mg (Zierrille).
• -·Schwere primär chronische Polyarthritis
• -·Lupus erythematodes visceralis
• -·Dermatomyositis/Polymyositis
• -·Autoimmune chronisch-aktive Hepatitis
• -·Pemphigus vulgaris
• -·Periarteriitis nodosa
• -·Autoimmune hämolytische Anämie
• -·Chronisch-refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)
• +-Schwere primär chronische Polyarthritis
• +-Lupus erythematodes visceralis
• +-Dermatomyositis/Polymyositis
• +-Autoimmune chronisch-aktive Hepatitis
• +-Pemphigus vulgaris
• +-Periarteriitis nodosa
• +-Autoimmune hämolytische Anämie
• +-Chronisch-refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)
• -Abhängig vom Immunsuppressions-Schema wird einleitend eine Dosis von bis zu 5 mg/kg täglich als Einzeldosis gegeben. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1−3 mg/kg täglich und sollte der Klinik und den Blutbildwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») angepasst werden. Es gibt Anhaltspunkte, dass Azarek wegen der Abstossungsgefahr als Dauertherapie, auch ganz niedrig dosiert, weitergeführt werden soll (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Karzinogenität»).
• +Abhängig vom Immunsuppressions-Schema wird einleitend eine Dosis von bis zu 5 mg/kg täglich als Einzeldosis gegeben. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1−3 mg/kg täglich und sollte der Klinik und den Blutbildwerten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) angepasst werden. Es gibt Anhaltspunkte, dass Azarek wegen der Abstossungsgefahr als Dauertherapie, auch ganz niedrig dosiert, weitergeführt werden soll (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Karzinogenität" ).
• -Im Allgemeinen ist die Initialdosierung 1−3 mg/kg täglich (als Einzelgabe oder verteilt auf 2 Gaben) und sollte dem klinischen Bild (erkennbar nach einigen Wochen) und den Blutbildwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») angepasst werden. Sobald ein klinischer Nutzen ersichtlich ist, ist Azarek in Schritten von 0,5 mg/kg auf die niedrigste noch wirksame Dosierung zu reduzieren. Sollte sich innerhalb von 3 Monaten keine Besserung abzeichnen, müsste eine weitere Therapie mit Azarek überdacht werden.
• +Im Allgemeinen ist die Initialdosierung 1−3 mg/kg täglich (als Einzelgabe oder verteilt auf 2 Gaben) und sollte dem klinischen Bild (erkennbar nach einigen Wochen) und den Blutbildwerten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) angepasst werden. Sobald ein klinischer Nutzen ersichtlich ist, ist Azarek in Schritten von 0,5 mg/kg auf die niedrigste noch wirksame Dosierung zu reduzieren. Sollte sich innerhalb von 3 Monaten keine Besserung abzeichnen, müsste eine weitere Therapie mit Azarek überdacht werden.
• -Die rasche Metabolisierung von Azathioprin lässt keine Beurteilung der Toxizität anhand der Plasmaspiegel zu. Daher gibt es keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten und Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz. Es sollten eine möglichst niedrige Dosierung gewählt und die hämatologischen Werte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die rasche Metabolisierung von Azathioprin lässt keine Beurteilung der Toxizität anhand der Plasmaspiegel zu. Daher gibt es keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten und Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz. Es sollten eine möglichst niedrige Dosierung gewählt und die hämatologischen Werte überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit angeborenem, mutierten NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprinum-Toxizität Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind. Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit angeborenem, mutierten NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprinum-Toxizität Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind. Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• +Siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" .
• -Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• +Siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" .
• -Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• +Siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" .
• -Siehe «Übliche Dosierungen».
• +Siehe "Übliche Dosierungen" .
• -Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Azarek eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln. Diese Nebenwirkung kann ebenfalls bei gleichzeitiger Gabe eines Arzneimittels, das die TPMT hemmt (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), auftreten (siehe «Interaktionen»). Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte auch weiterhin erforderlich.
• -Azathioprin ist hepatotoxisch; aus diesem Grund sind Leberfunktionstest während der gesamten Behandlung regelmässig zu wiederholen. Bei Patienten mit Lebererkrankungen sowie bei Patienten, die sich möglicherweise einer Therapie mit einer potenziell hepatotoxischen unerwünschten Wirkung unterziehen, werden häufigere Tests empfohlen. Es wurden Fälle von nicht-zirrhotischer portaler Hypertonie/portosinusoidaler Gefässerkrankung berichtet. Zu den frühen klinischen Anzeichen gehören Leberenzymveränderungen, leichter Ikterus, Thrombozytopenie und Splenomegalie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind über die Symptome einer Leberschädigung zu informieren und anzuweisen, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn diese auftreten.
• +Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Azarek eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln. Diese Nebenwirkung kann ebenfalls bei gleichzeitiger Gabe eines Arzneimittels, das die TPMT hemmt (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), auftreten (siehe "Interaktionen" ). Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte auch weiterhin erforderlich.
• +Azathioprin ist hepatotoxisch; aus diesem Grund sind Leberfunktionstest während der gesamten Behandlung regelmässig zu wiederholen. Bei Patienten mit Lebererkrankungen sowie bei Patienten, die sich möglicherweise einer Therapie mit einer potenziell hepatotoxischen unerwünschten Wirkung unterziehen, werden häufigere Tests empfohlen. Es wurden Fälle von nicht-zirrhotischer portaler Hypertonie/portosinusoidaler Gefässerkrankung berichtet. Zu den frühen klinischen Anzeichen gehören Leberenzymveränderungen, leichter Ikterus, Thrombozytopenie und Splenomegalie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sind über die Symptome einer Leberschädigung zu informieren und anzuweisen, sich unverzüglich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen, wenn diese auftreten.
• -Besondere Sorgfalt ist erforderlich, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamethonium (auch als Succinylcholin bezeichnet) verabreicht wird (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Anästhesisten sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten vor einer Operation Azathioprin erhalten.
• +Besondere Sorgfalt ist erforderlich, wenn Azathioprin zusammen mit neuromuskulären Blockern wie Atracurium, Rocuronium, Cisatracurium oder Suxamethonium (auch als Succinylcholin bezeichnet) verabreicht wird (siehe Abschnitt "Interaktionen" ). Anästhesisten sollten sich erkundigen, ob ihre Patienten vor einer Operation Azathioprin erhalten.
• -Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprinum-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe «Dosierung und Anwendung»). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
• +Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprinum-Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe "Dosierung und Anwendung" ). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10 % bei Ostasiaten, 4 % bei hispanischer Bevölkerung, 0,2 % bei Europäern und 0 % bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.
• -Es wurden gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen und Cholestase gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird angenommen, dass die Imidazolseitenkette verantwortlich ist für die Überempfindlichkeit und das 6-Mercaptopurin-Molekül für die Cholestase. Unverzügliches Absetzen von Azathioprin und unterstützende Massnahmen haben in fast allen Fällen zu einer Erholung geführt. Andere zugrunde liegende pathologische Zustände waren mitverantwortlich für die wenigen Todesfälle. Azarek sollte nach Auftreten eines solchen klinischen Symptoms endgültig abgesetzt werden.
• +Es wurden gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen und Cholestase gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Es wird angenommen, dass die Imidazolseitenkette verantwortlich ist für die Überempfindlichkeit und das 6-Mercaptopurin-Molekül für die Cholestase. Unverzügliches Absetzen von Azathioprin und unterstützende Massnahmen haben in fast allen Fällen zu einer Erholung geführt. Andere zugrunde liegende pathologische Zustände waren mitverantwortlich für die wenigen Todesfälle. Azarek sollte nach Auftreten eines solchen klinischen Symptoms endgültig abgesetzt werden.
• -In Verbindung mit einer Azathioprintherapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die Überwachung von 6-Methyl-Mercaptopurin (6-MMP) sollte bei Vorliegen von Pruritus mit erhöhten Gesamtgallensäurespiegeln im mütterlichen Serum im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erwogen werden, um die Frühdiagnose zu erlauben und die Auswirkungen auf den Fetus zu minimieren. Wenn Cholestase während der Schwangerschaft auftritt, muss jeder Fall unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Profils des Präparats individuell beurteilt werden (Absetzen/Dosissenkung möglich).
• +In Verbindung mit einer Azathioprintherapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet (siehe Abschnitt "Schwangerschaft, Stillzeit" ). Die Überwachung von 6-Methyl-Mercaptopurin (6-MMP) sollte bei Vorliegen von Pruritus mit erhöhten Gesamtgallensäurespiegeln im mütterlichen Serum im zweiten Trimenon der Schwangerschaft erwogen werden, um die Frühdiagnose zu erlauben und die Auswirkungen auf den Fetus zu minimieren. Wenn Cholestase während der Schwangerschaft auftritt, muss jeder Fall unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Profils des Präparats individuell beurteilt werden (Absetzen/Dosissenkung möglich).
• -Varicella zoster-Virusinfektion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Varicella zoster-Virusinfektion (siehe "Unerwünschte Wirkungen" )
• -Bei Trägern des Hepatitis-B-Virus (Patienten, bei welchen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] über mehr als sechs Monate nachgewiesen werden konnte) oder bei Patienten mit dokumentierter früherer HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten haben, besteht ein Risiko für die Reaktivierung der HBV-Replikation mit asymptomatischem Anstieg von HBV-DNA im Serum und ALT-Gehalt. Nationale Richtlinien können einbezogen werden, einschliesslich einer prophylaktischen Therapie mit oralen anti HBV-Arzneimitteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML), eine opportunistische Infektionskrankheit hervorgerufen durch das JC-Virus (John Cunningham virus) wurde bei Patienten gemeldet, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva erhalten haben. Die Immunosuppression-Therapie sollte bei den ersten Zeichen oder Symptome von PML unterbrochen und eine geeignete Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Trägern des Hepatitis-B-Virus (Patienten, bei welchen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] über mehr als sechs Monate nachgewiesen werden konnte) oder bei Patienten mit dokumentierter früherer HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten haben, besteht ein Risiko für die Reaktivierung der HBV-Replikation mit asymptomatischem Anstieg von HBV-DNA im Serum und ALT-Gehalt. Nationale Richtlinien können einbezogen werden, einschliesslich einer prophylaktischen Therapie mit oralen anti HBV-Arzneimitteln (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML), eine opportunistische Infektionskrankheit hervorgerufen durch das JC-Virus (John Cunningham virus) wurde bei Patienten gemeldet, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva erhalten haben. Die Immunosuppression-Therapie sollte bei den ersten Zeichen oder Symptome von PML unterbrochen und eine geeignete Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Behebung der chronisch progressiven Niereninsuffizienz durch die Transplantation und die Verwendung von Azarek werden begleitet durch eine gesteigerte Fertilität beim männlichen und beim weiblichen Transplantat-Empfänger und es besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Die Behebung der chronisch progressiven Niereninsuffizienz durch die Transplantation und die Verwendung von Azarek werden begleitet durch eine gesteigerte Fertilität beim männlichen und beim weiblichen Transplantat-Empfänger und es besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Karzinogenität siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»
• +Karzinogenität siehe auch Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen"
• -Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) wurden Fälle von hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anti-TNF- Arzneimitteln angewendet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) wurden Fälle von hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anti-TNF- Arzneimitteln angewendet wurde (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Es gibt klinische Hinweise dafür, dass Azathioprin die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien antagonisiert. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien aufhebt, und zeigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch depolarisierende Muskelrelaxanzien verstärkt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es gibt klinische Hinweise dafür, dass Azathioprin die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien antagonisiert. Experimentelle Daten bestätigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien aufhebt, und zeigen, dass Azathioprin die neuromuskuläre Blockade durch depolarisierende Muskelrelaxanzien verstärkt (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Azarek verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Azarek verabreicht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Methotrexat (20 mg/m2 oral) erhöhte die 6-Mercaptopurin AUC um ungefähr 31 %, Methotrexat (2 oder 5 g/m2 intravenös) erhöhte die 6-Mercaptopurin AUC um 69% bzw. 93 %. Deswegen sollte bei gleichzeitiger Gabe von 6-Mercaptopurin und einer hohen Dosis Methotrexat die Dosis angepasst werden, um eine angemessene Zahl weisser Blutkörperchen aufrechtzuerhalten.
• +Methotrexat (20 mg/m2 oral) erhöhte die 6-Mercaptopurin AUC um ungefähr 31 %, Methotrexat (2 oder 5 g/m2 intravenös) erhöhte die 6-Mercaptopurin AUC um 69% bzw. 93 %. Deswegen sollte bei gleichzeitiger Gabe von 6-Mercaptopurin und einer hohen Dosis Methotrexat die Dosis angepasst werden, um eine angemessene Zahl weisser Blutkörperchen aufrechtzuerhalten.
• -Tierexperimentelle Studien zeigten verschiedene Grade von Missbildungen oder Teratogenität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentelle Studien zeigten verschiedene Grade von Missbildungen oder Teratogenität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -In Verbindung mit einer Azathioprintherapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet. Eine frühe Diagnose und das Absetzen von Azathioprin können die Auswirkungen auf den Fetus minimieren. Eine sorgfältige Beurteilung des Nutzens für die Mutter und der Auswirkungen auf den Fetus ist jedoch durchzuführen, wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Verbindung mit einer Azathioprintherapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet. Eine frühe Diagnose und das Absetzen von Azathioprin können die Auswirkungen auf den Fetus minimieren. Eine sorgfältige Beurteilung des Nutzens für die Mutter und der Auswirkungen auf den Fetus ist jedoch durchzuführen, wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Patienten unter Azarek, allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, besonders mit Kortikosteroiden, zeigen eine gesteigerte Empfindlichkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschliesslich schwerer oder atypischer Infektionen sowie die Reaktivierung von VZV, Hepatitis-B und anderen Infektionserregern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr selten: Fälle von JC Virus assoziierte PML wurden gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva angewendet wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten unter Azarek, allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, besonders mit Kortikosteroiden, zeigen eine gesteigerte Empfindlichkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschliesslich schwerer oder atypischer Infektionen sowie die Reaktivierung von VZV, Hepatitis-B und anderen Infektionserregern (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Sehr selten: Fälle von JC Virus assoziierte PML wurden gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva angewendet wurden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Selten: Neoplasmen einschliesslich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen, (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi und andere), und In-situ-Karzinome der Cervix uteri, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr selten: hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), wenn Azathioprin in der nicht zugelassenen Kombination mit anti-TNF-Medikamenten angewendet wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: Neoplasmen einschliesslich lymphoproliferativer Erkrankungen, Hautkrebserkrankungen, (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi und andere), und In-situ-Karzinome der Cervix uteri, akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Sehr selten: hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), wenn Azathioprin in der nicht zugelassenen Kombination mit anti-TNF-Medikamenten angewendet wurde (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Es wurden verschiedene Symptome beschrieben, bei denen es sich offenbar um Überempfindlichkeiten ohne vorherige Sensibilisierung handelt wie: allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Rigor, Muskelschmerzen, Arthralgien, Hautausschläge, Erythema nodosum, Vaskulitis, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase, cholestatischer Ikterus (siehe «Hepatobiliäre Störungen»), Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen und Hypotonie. Ein Zusammenhang mit Azarek wurde in vielen Fällen durch eine Re-Exposition bestätigt.
• +Es wurden verschiedene Symptome beschrieben, bei denen es sich offenbar um Überempfindlichkeiten ohne vorherige Sensibilisierung handelt wie: allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Rigor, Muskelschmerzen, Arthralgien, Hautausschläge, Erythema nodosum, Vaskulitis, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase, cholestatischer Ikterus (siehe "Hepatobiliäre Störungen" ), Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen und Hypotonie. Ein Zusammenhang mit Azarek wurde in vielen Fällen durch eine Re-Exposition bestätigt.
• -Gelegentlich: Cholestase und Verschlechterung der Leberfunktion, welche in der Regel nach Absetzen der Therapie reversibel sind und mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe «Störungen des Immunsystems») assoziiert sein können.
• +Gelegentlich: Cholestase und Verschlechterung der Leberfunktion, welche in der Regel nach Absetzen der Therapie reversibel sind und mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe "Störungen des Immunsystems" ) assoziiert sein können.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.