• -·Mischformen (generalisierte und äquivalente).
• -·Behandlung manischer Episoden mit bipolaren Störungen bei Kontraindikation mit Lithium oder Lithiumintoleranz.
• -·Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische Episoden auf die Behandlung mit Valproat angesprochen haben.
• +·Mischformen (generalisiert und partiell).
• +Behandlung manischer Episoden mit bipolaren Störungen bei Kontraindikation mit Lithium oder Lithiumintoleranz.
• +Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit bipolaren Störungen, deren manische Episoden auf die Behandlung mit Valproat angesprochen haben.
• -Bei Epilepsie
• +1) Bei Epilepsie
• -·25 mg/kg beim Neugeborenen und bei Kindern,
• -·20-25 mg/kg beim Jugendlichen,
• -·20 mg/kg beim Erwachsenen und
• -·15-20 mg/kg bei älteren Patienten.
• +25 mg/kg beim Neugeborenen und bei Kindern,
• +20-25 mg/kg beim Jugendlichen,
• +20 mg/kg beim Erwachsenen und
• +15-20 mg/kg bei älteren Patienten.
• -Bei manischen Episoden assoziiert mit bipolaren Störungen
• +2) Bei manischen Episoden assoziiert mit bipolaren Störungen
• -Rezidivprophylaxe gegen manische Phasen im Rahmen bipolarer Störungen
• +Mädchen, weibliche Jugendliche, Frauen im gebärfähigen Alter und schwangere Frauen
• +Die Behandlung mit Valproat Sandoz sollte von einem Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, eingeleitet und überwacht werden. Die Behandlung mit Valproat Sandoz sollte nur bei ausbleibender Wirkung aller medikamentösen Alternativen oder Unverträglichkeit gegenüber allen medikamentösen Alternativen eingeleitet werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Valproat Sandoz ist bei jeder Kontrolle während der regelmässigen Behandlung sorgfältig erneut abzuwägen. Die Behandlung mit Valproat Sandoz sollte vorzugsweise als Monotherapie in der geringsten wirksamen Dosierung erfolgen. Dabei sind Präparate mit verzögerter Freisetzung vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden. Die Tagesdosis ist auf mindestens zwei Einnahmen aufzuteilen.
• +3) Rezidivprophylaxe gegen manische Phasen im Rahmen bipolarer Störungen
• +Angesichts der verzögerten Freisetzung und der Hilfsstoffe in der Zusammensetzung wird die inerte Matrix nicht im Magen-Darm-Trakt aufgelöst; sie wird nach der Freisetzung des Wirkstoffs mit dem Stuhl ausgeschieden.
• +
• -Akute Hepatitis;
• -Chronische Hepatitis;
• -Schwere Hepatitis in der Patientenanamnese oder in der Familienanamnese, besonders medikamentöser Art;
• -Bekannte Überempfindlichkeit von Natriumvalproat oder andere Komponente des Produktes;
• +Akute Hepatitis.
• +Chronische Hepatitis.
• +Schwere Hepatitis in der Patientenanamnese oder in der Familienanamnese, besonders medikamentöser Art.
• +Bekannte Überempfindlichkeit von Natriumvalproat oder andere Komponente des Produktes.
• +Patienten mit bekannten mitochondrialen Erkrankungen, die durch Mutationen in dem das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngen verursacht sind (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), sowie Kinder im Alter unter zwei Jahren, bei denen der Verdacht auf eine POLG-verwandte Erkrankung besteht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit bekannten Störungen des Harnstoffzyklus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wird empfohlen, eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen vor Beginn der Behandlung durchzuführen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien: Auffällige Symptome und Nachweis»), gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien: Erscheinungsbedingungen»). Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinischchemischen Prüfung geraten (im Besonderen Prothrombinzeit), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen je nach Verlauf der Parameter.
• +Es wird empfohlen, eine klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktionen vor Beginn der Behandlung durchzuführen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien: Auffällige Symptome und Nachweis»), gefolgt von einer periodischen Überwachung während 6 Monaten, vor allem bei Risikopatienten (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen/Funktionsstörungen der Leber und der Galle/Hepatopathien: Erscheinungsbedingungen»). Namentlich zu Beginn der Behandlung wird häufig eine isolierte vorübergehende Erhöhung der Transaminasen ohne jegliches klinisches Symptom beobachtet. In diesem Fall wird zu einer detaillierteren klinisch-chemischen Prüfung geraten (im Besonderen Prothrombinzeit), eventuell zu einer erneuten Überprüfung der Dosierung und zu einer Wiederholung der Kontrollen je nach Verlauf der Parameter.
• -Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht.
• +Bei Verdacht auf einen Enzymmangel, der den Harnstoffzyklus betrifft, sind vor der Behandlung metabolische Explorationen durchzuführen, da unter Valproat das Risiko einer Hyperammonämie besteht (siehe «Kontraindikationen»).
• +Patienten, die am Carnitin-Palmitoyltransferase II-Mangel (CPTII) leiden, sollten über das hohe Risiko einer Rhabdomyolyse bei Einnahme von Valporat Sandoz informiert werden.
• -Valproat Sandoz ist bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder schlecht vertragen werden). Die Entscheidung ist nach Rücksprache mit einem Spezialisten und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor der ersten Verschreibung von Valproat Sandoz zu treffen; gleiches gilt, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter, die bereits mit Valproat Sandoz behandelt wird, eine Schwangerschaft plant. Frauen im gebärfähigem Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode oder Empfängnisverhütung anwenden.
• -Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat Sandoz (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Valporat Sandoz ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ist bei regelmässigen Behandlungskontrollen, bei Eintritt der Pubertät und sofort, wenn eine Frau im gebärfähigen Alter, die bereits mit Valporat Sandoz behandelt wird, eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird, erneut abzuwägen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden und detailliert über die Risiken, die mit einer Behandlung mit Valproat während der Schwangerschaft verbunden sind, informiert werden (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Der verordnende Arzt muss sicherstellen, dass die Patientin über sämtliche Risiken informiert ist und sie verstanden hat, indem er ihr parallel geeignetes Informationsmaterial wie die Broschüre für Patientinnen aushändigt. Insbesondere muss die Patientin sich folgender Fakten bewusst sein:
• +·Art und Umfang der mit einer Valproat-Behandlung während der Schwangerschaft verbundenen Risiken, insbesondere teratogenes Risiko und Risiko für Entwicklungsstörungen,
• +·Notwendigkeit der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode während der Behandlung,
• +·Bedeutung einer regelmässigen Betreuung,
• +·Notwendigkeit, den Arzt schnell aufzusuchen, falls die Patientin eine Schwangerschaft plant oder schwanger wird.
• +Plant eine Frau eine Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich, noch vor der Empfängnis (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Die Behandlung mit Valproat sollte nur nach einer erneuten Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses für die Patientin durch einen Arzt, der in der Betreuung von Patienten mit Epilepsie oder bipolaren Störungen erfahren ist, fortgesetzt werden.
• +Beeinträchtigung der kognitiven Entwicklung nach intrauteriner Exposition gegenüber Valproat Sandoz (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung bzw. mit Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung
• +Valproat kann die klinischen Anzeichen für zugrunde liegende mitochondriale Erkrankungen, die durch Mutationen der mitochondrialen DNA oder auch des das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) kodierenden Kerngens verursacht werden, auslösen oder verstärken. So wurde von Patienten mit angeborenen neurometabolischen Erkrankungen, die durch Mutationen im Gen für das mitochondriale Enzym Polymerase Gamma (POLG) verursacht werden (beispielsweise das Alpers-Huttenlocher-Syndrom), eine höhere Rate an durch Valproat induzierten Fällen von akutem Leberversagen und leberbedingten Todesfällen gemeldet. POLG-verwandte Erkrankungen sollten vermutet werden bei Patienten mit entsprechender familiärer Belastung oder Symptomen, die auf eine POLG-verwandte Erkrankung hinweisen, einschliesslich nicht geklärter Enzephalopathie, refraktärer Epilepsie (fokal, myoklonisch), Status epilepticus bei Vorstellung, Entwicklungsverzögerung, psychomotorischer Regression, axonaler sensomotorischer Neuropathie, Myopathie, zerebellarer Ataxie, Ophthalmoplegie oder komplizierter Migräne mit okzipitaler Aura. Die Untersuchung auf POLG-Mutationen sollte in Einklang mit der derzeitigen klinischen Praxis für die diagnostische Bewertung solcher Erkrankungen erfolgen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Valproinsäure ist ein Hemmer der Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A. Die dadurch zu erwartenden metabolischen Effekte können entsprechenden Schemata entnommen werden. Folgende Interaktionen sind von besonderer Bedeutung:
• +Valproinsäure ist ein Hemmer der Cytochrom P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A. Die dadurch zu erwartenden metabolischen Effekte können entsprechenden Schemata entnommen werden.
• +Folgende Interaktionen sind von besonderer Bedeutung:
• -Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie an gesunden männlichen Probanden zeigte, dass Valproat Sandoz keine Wirkung auf die Serumspiegel von Lithium hat.
• +Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie an gesunden männlichen Probanden zeigte, dass Valproat keine Wirkung auf die Serumspiegel von Lithium hat.
• -Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Valproat Sandoz die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedation führt. Deshalb wird während den ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim Auftreten einer Sedation muss die Dosierung des Phenobarbital umgehend reduziert werden und wenn nötig, müssen die Plasmawerte des Phenobarbital bestimmt werden.
• +Aufgrund der Hemmung des Leberabbaustoffwechsels erhöht Valproat die Plasmakonzentrationen von Phenobarbital, was insbesondere bei Kindern zu einer Sedation führt. Deshalb wird während den ersten 15 Tagen einer Kombinationstherapie eine klinische Überwachung empfohlen. Beim Auftreten einer Sedation muss die Dosierung des Phenobarbital umgehend reduziert werden und wenn nötig, müssen die Plasmawerte des Phenobarbital bestimmt werden.
• -Valproat Sandoz erhöht die Plasmaspiegel von Primidon, wodurch die Nebenwirkungen zunehmen (Sedierung). Nach längerem Gebrauch hört diese Interaktion auf. Eine klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Primidon-Dosis werden besonders zu Beginn der Kombinationstherapie empfohlen.
• +Valproat erhöht die Plasmaspiegel von Primidon, wodurch die Nebenwirkungen zunehmen (Sedierung). Nach längerem Gebrauch hört diese Interaktion auf. Eine klinische Überwachung und eventuelle Anpassung der Primidon-Dosis werden besonders zu Beginn der Kombinationstherapie empfohlen.
• -Valproat Sandoz erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).
• +Valproat erniedrigt den Gesamtplasmaspiegel von Phenytoin. Vor allem die ungebundene Phenytoin-Fraktion wird erhöht, so dass Überdosierungserscheinungen auftreten können (Valproinsäure verdrängt Phenytoin von seinen Plasmaproteinbindungsstellen und verlangsamt seinen hepatischen Katabolismus).
• -Valproat Sandoz bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um etwa das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxische Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• +Valproat bremst die Metabolisierung von Lamotrigin und verlängert dessen durchschnittliche Halbwertszeit um etwa das Zweifache. Diese Wechselwirkung kann die toxische Auswirkungen von Lamotrigin verstärken, insbesondere im Hinblick auf schwere Hautausschläge. Einige schwerwiegende Hautreaktionen sind gemeldet worden, die in den ersten sechs Wochen der Kombinationstherapie auftraten und bei Beendigung der Behandlung oder in einigen Fällen auch erst nach einer geeigneten Behandlung wieder abklangen. Daher wird eine klinische Überwachung empfohlen; die Lamotrigindosen müssen gegebenenfalls verringert werden.
• -Valproat Sandoz kann die durchschnittliche Clearance von Felbamat bis zu 16% reduzieren.
• +Valproat kann die durchschnittliche Clearance von Felbamat bis zu 16% reduzieren.
• +Olanzapin
• +Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Olanzapin senken.
• +Rufinamid
• +Valproinsäure kann die Plasmakonzentration von Rufinamid erhöhen. Diese Erhöhung ist abhängig von der Konzentration der Valproinsäure. Bei Kindern ist Vorsicht geboten, da diese Wirkung bei dieser Population stärker ausgeprägt ist.
• +Quetiapin
• +Die Kombination aus Natriumvalproat/Valproinsäure und Quetiapin kann das Risiko einer Neutropenie/Leukopenie erhöhen.
• +Die Serumkonzentration der Valproinsäure kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Phenytoin oder Phenobarbital erhöht sein. Folglich sollten Patienten, die diese beiden Arzneimittel erhalten, aktiv auf Anzeichen und Symptome der Hyperammonämie überwacht werden.
• +
• -Wenn die Behandlung mit diesen Antibiotika unumgänglich ist, ist eine vermehrte Kontrolle der Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.Rifampicin kann zur Abnahme der Valproat-Konzentration im Blut und zu fehlendem therapeutischen Effekt führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat.
• +Wenn die Behandlung mit diesen Antibiotika unumgänglich ist, ist eine vermehrte Kontrolle der Plasmawerte der Valproinsäure durchzuführen.
• +Rifampicin kann zur Abnahme der Valproinsäure-Konzentration im Blut und zu fehlendem therapeutischen Effekt führen. Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin erfordert unter Umständen eine Dosisanpassung von Valproat Sandoz.
• +Protease-Inhibitoren wie Lopinavir und Ritonavir erhöhen bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat Sandoz.
• +Cholestyramin kann bei gleichzeitiger Verabreichung die Plasmakonzentration von Valproat senken.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammoniämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, sind hinsichtlich Auftretens von Befunden und Symptomen einer Hyperammoniämie-bedingten Enzephalopathie sorgfältig zu überwachen.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat oder Acetazolamid ist in Zusammenhang mit Enzephalopathie und/oder Hyperammoniämie gebracht worden. Patienten, die mit diesen zwei Arzneimitteln behandelt werden, sind hinsichtlich Auftretens von Befunden und Symptomen einer Hyperammoniämie-bedingten Enzephalopathie sorgfältig zu überwachen.
• -Beim Menschen weisen verfügbare Daten bei Neugeborenen auf eine erhöhte Inzidenz von geringfügigen oder schwerwiegenden Missbildungen hin. Diese schliessen Anomalien des Neuralrohrschlusses, kraniofazialen Anomalien, Lippenfehlbildungen, kardiovaskulären Fehlbildungen und multiplen Anomalien, die verschiedene Systeme des Organismus betreffen, ein. Valproat ist sowohl in Monotherapie als auch in Kombinationstherapie mit Anomalien in der Schwangerschaft assoziiert.
• +Valporat Sandoz ist bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Frauen aufgrund des hohen teratogenen Potenzials und des Risikos für Entwicklungsstörungen des Fötus, der in utero Valproat ausgesetzt ist, nicht anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (d.h. wenn andere Therapien unwirksam sind oder nicht vertragen werden).
• +Kongenitale Missbildungen
• +Beim Menschen weisen verfügbare Daten bei Neugeborenen auf eine erhöhte Inzidenz von geringfügigen oder schwerwiegenden Missbildungen hin. Diese schliessen Anomalien des Neuralrohrschlusses, kraniofaziale Anomalien, Lippenfehlbildungen, kardiovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie und multiple Anomalien, die verschiedene Systeme des Organismus betreffen, ein. Valproat ist sowohl in Monotherapie als auch in Kombinationstherapie mit Anomalien in der Schwangerschaft assoziiert. Die Daten weisen darauf hin, dass eine antiepileptische Polytherapie mit Valproat ein höheres teratogenes Risiko als eine Monotherapie mit Valproat allein birgt. Die Daten einer Metaanalyse ergeben eine Inzidenz von 10.73% (95% KI: 8.16-13.29) für angeborene Missbildungen bei Kindern von Müttern mit Epilepsie, die sich während der Schwangerschaft einer Monotherapie mit Valproat unterzogen. Das Risiko für Missbildungen ist höher als in der Allgemeinbevölkerung, für die das Risiko bei etwa 2-3% liegt. Es handelt sich um ein dosisabhängiges Risiko, wobei jedoch keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden konnte.
• -Es liegen klinische Daten vor, die auf einen Zusammenhang zwischen intrauteriner Exposition gegenüber Valproinsäure und dem Risiko von Entwicklungsverzögerungen und schlechteren Ergebnissen der betroffenen Kinder und Jugendlichen in kognitiven Tests wie dem verbalen IQ hindeuten. Eine Entwicklungsverzögerung ist häufig mit Fehlbildungen und/oder dysmorphen Gesichtszügen verbunden.
• -Störungen des autistischen Spektrums wurden auch bei Kindern berichtet, die Valproat in utero ausgesetzt waren.
• -Aus den vorstehenden Gründen sind folgende Empfehlungen zu berücksichtigen
• -Diese Arzneimittel ist nicht bei Schwangeren und Frauen im gebährfähigem Alter anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (z.B wenn andere Therapien unwirksam sind oder schlecht vertragen werden). Diese Entscheidung ist nach Rücksprache mit einem Spezilaisten und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vpr der ersten Verschreibung von Valproat Sandoz zu treffen; bzw. dann, wenn eine mit Valproat Sandoz behandelte Frau im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft plant. Frauen im gebärfähigem Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfägnisverhütung anwenden.
• -Bei Frauen im gebärfähigem Alter sollte vor einer Anwendung von Valproat eine spezifische Beratung über Risiko und Nutzen der Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft durchgeführt werden.
• -Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, oder schwanger wird sollte die Behandlung mit Valproat Sandoz, unabhängig von der Indikation, einer neuerlichen Abwägung unterzogen werden. Bei bipolaren Störungen sollte eine Beendigung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• -Bei Epilepsie sollte die Behandlung nicht ohne gründliche erneute Nutzen-Risiko-Abwägung beendet werden.
• -Wird, nach einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung die Behandlung mit Valproat Sandoz während der Schwangerschaft fortgesetzt, wird empfohlen, Valproinsäure in der niedrigsten wirksamen Tagesdosis einzunehmen, wobei diese in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden soll. Die Anwendung einer Retardform ist möglicherweise gegenüber anderen Behandlungsformen vorzuziehen.
• -Ausserdem muss gegebenenfalls eine frühzeitige zusätzliche Gabe von Folsäure vor der Schwangerschaft in der angebrachten Dosierung (5 mg/Tag) verordnet werden, um das Risiko eines Neuralrohrdefekts zu minimieren.
• -Eine pränataldiagnostische fachärztliche Überwachung zur Früherkennung von möglichen Neuralrohrdefekten sowie anderer Fehlbildungen muss eingeleitet werden.
• +Die Daten belegen, dass eine Exposition gegenüber Valproat in utero zu unerwünschten Wirkungen auf die geistige und körperliche Entwicklung der exponierten Kinder führen kann. Das Risiko scheint dosisabhängig zu sein, es konnte jedoch anhand der verfügbaren Daten keine Dosisschwelle, unter der kein Risiko besteht, festgestellt werden. Die genaue Gestationsphase, in der ein Risiko für diese Wirkungen besteht, ist ungewiss und es ist nicht auszuschliessen, dass das Risiko möglicherweise während der gesamten Schwangerschaft fortbesteht.
• +Studien mit Kindern im Vorschulalter, die Valproat in utero ausgesetzt waren, zeigen, dass bei 30 bis 40% von ihnen in den ersten Entwicklungsphasen Verzögerungen vorlagen (Verzögerung beim Spracherwerb und/oder beim Laufenlernen, eingeschränkte intellektuelle und sprachliche Kapazitäten, Gedächtnisprobleme).
• +Bei einer Studie mit Kindern im Alter von 6 Jahren, die Valproat in utero ausgesetzt waren, lag der Intelligenzquotient (IQ) im Durchschnitt 7 bis 10 Punkte unter jenem der Kinder, die in utero anderen Antiepileptika ausgesetzt waren.
• +Die Daten zu langfristigen Wirkungen sind beschränkt.
• +Einige Daten belegen, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für Störungen des autistischen Formenkreises (rund dreimal häufiger) und für frühkindlichen Autismus (rund fünfmal häufiger) im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung aufweisen.
• +Limitierte Daten weisen darauf hin, dass Kinder, die Valproat in utero ausgesetzt waren, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) haben.
• +Aus den vorstehenden Gründen sind folgende Empfehlungen zu berücksichtigen:
• +Dieses Arzneimittel ist nicht bei Mädchen, weiblichen Jugendlichen, Frauen im gebärfähigen Alter und Schwangeren anzuwenden, es sei denn, dies ist unumgänglich (z.B. wenn andere Therapien unwirksam sind oder schlecht vertragen werden). Diese Entscheidung ist nach Rücksprache mit einem Spezialisten und nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor der ersten Verschreibung von Valproat Sandoz zu treffen; bzw. dann, wenn eine mit Valproat Sandoz behandelte Frau im gebärfähigen Alter eine Schwangerschaft plant. Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Behandlung eine sichere Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Plant eine Frau einer Schwangerschaft, sollte alles unternommen werden, um Valproat durch eine alternative Behandlung zu ersetzen, wenn möglich noch vor der Empfängnis.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor einer Anwendung von Valproat eine spezifische Beratung über Risiko und Nutzen der Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft durchgeführt werden.
• +Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, oder schwanger wird sollte die Behandlung mit Valproat Sandoz, unabhängig von der Indikation, einer neuerlichen Abwägung unterzogen werden.
• +·Bei bipolaren Störungen sollte eine Beendigung der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
• +·Bei Epilepsie sollte die Behandlung nicht ohne gründliche erneute Nutzen-Risiko-Abwägung beendet werden.
• +Wird, nach einer sorgfältigen Risiko-Nutzen-Abwägung die Behandlung mit Valproat Sandoz während der Schwangerschaft fortgesetzt, wird empfohlen, Valporat Sandoz in der niedrigsten wirksamen Tagesdosis einzunehmen, wobei diese in mehreren kleinen Dosen über den Tag verteilt eingenommen werden soll. Die Anwendung Retardformen ist möglicherweise gegenüber anderen Behandlungsformen vorzuziehen, um hohe maximale Plasmaspiegel zu vermeiden.
• +·Ausserdem muss eine frühzeitige zusätzliche Gabe von Folsäure vor der Schwangerschaft in der angebrachten Dosierung (5 mg/Tag) verordnet werden, um das Risiko eines Neuralrohrdefekts zu minimieren. Die verfügbaren Daten deuten jedoch nicht darauf hin, dass diese Supplementierung kongenitalen Missbildungen infolge einer Exposition gegenüber Valproat vorbeugt.
• +·Eine pränataldiagnostische fachärztliche Überwachung zur Früherkennung von möglichen Neuralrohrdefekten sowie anderer Fehlbildungen muss eingeleitet werden.
• -In einigen Ausnahmefällen wurde über ein hämorrhagisches Syndrom bei Neugeborenen von Müttern berichtet, die während der Schwangerschaft mit Natriumvalproat/Valproinsäure behandelt wurden. Dieses hämorrhagische Syndrom hängt mit einer Hypofibrinogenämie zusammen. Es wurde auch über gelegentlich tödliche Fälle von Afibrinogenämie berichtet. Dieses Syndrom muss aber von dem mit einer Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Faktoren zusammenhängenden Syndrom unterschieden werden, das durch Phenobarbital und Enzyminduktoren verursacht wird.
• +In einigen Ausnahmefällen wurde über ein hämorrhagisches Syndrom bei Neugeborenen von Müttern berichtet, die während der Schwangerschaft mit Natriumvalproat/Valproinsäure behandelt wurden. Dieses hämorrhagische Syndrom hängt mit einer Thrombozytopenie, einer Hypofibrinogenämie und/oder einer Verringerung der anderen Gerinnungsfaktoren zusammen. Es wurde auch über gelegentlich tödliche Fälle von Afibrinogenämie berichtet. Dieses Syndrom muss aber von dem mit einer Abnahme der Vitamin-K-abhängigen Faktoren zusammenhängenden Syndrom unterschieden werden, das durch Phenobarbital und Enzyminduktoren verursacht wird.
• -Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen hatten, sind Entzugserscheinungen beobachtet worden.
• +Bei Neugeborenen, deren Mütter während des letzten Schwangerschaftstrimesters valproinsäurehaltige Arzneimittel eingenommen hatten, sind Entzugserscheinungen (insbesondere: Unruhe, Reizbarkeit, Übererregbarkeit, Hyperkinese, Tonusstörungen, Zittern, Krämpfe und Ernährungsstörungen) beobachtet worden.
• +Es wurden Fälle von Hypothyreose bei Neugeborenen gemeldet, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Valproat behandelt worden waren.
• +Fertilität
• +Bei Frauen, die Valproat anwenden, wurden Fälle von Amenorrhoe, polyzystischen Ovarien und Testosteronerhöhungen berichtet (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Die Verabreichung von Valproat kann auch die Fruchtbarkeit bei Männern beeinträchtigen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Fallberichte weisen darauf hin, dass die Fertilitätsstörungen nach Beendigung der Behandlung reversibel sind.
• -Kongenitale, familiäre und genetische Störungen (siehe Kapitel «Schwangerschaft»).
• +Kongenitale, familiäre und genetische Störungen (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)
• +Benigne und maligne Neoplasien (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Selten: Myelodysplastisches Syndrom.
• -Es wurde über unerwünschte hämatologische Wirkungen berichtet: häufig Thrombozytopenie, seltene Fälle von Anämie, Leukopenie oder Panzytopenie.
• -Knochenmarkinsuffizienz einschliesslich Erythroblastopenie.
• -Agranulozytose.
• +Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.
• +Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.
• +Selten: aplastische Anämie, einschliesslich Erythroblastopenie, Agranulozytose, makrozytäre Anämie, Makrozytose.
• +Selten: Verringerung der Anzahl von Gerinnungsfaktoren, Anomalien in Gerinnungstests (z.B. Verlängerung der Prothrombinzeit, der partiellen Thromboplastinzeit, der Thrombinzeit oder der INR).
• -Insbesondere bei hohen Dosen, wurde über isolierte Fälle Fibrinogenabnahme im Blut oder verlängerter Prothrombinzeit berichtet, die im Allgemeinen ohne klinische Auswirkungen waren. Natriumvalproat hemmt die zweite Phase der Plättchenaggregation.
• -Störungen des Immunsystems
• -Angioödem, Syndrome der Arzneimittelüberempfindlichkeit oder DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), allergische Reaktionen.
• +Selten: Biotin-/Biotinidase-Mangel.
• +Endokrine Störungen
• +Gelegentlich: Syndrome der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), Hyperandrogenismus, (Hirsutismus, Virilismus, Akne, andogenetische Alopezie und/oder Anstieg der Androgenspiegel).
• +Selten: Hypothyreose.
• -Die Verabreichung von Valproat Sandoz kann zu einer Appetitsteigerung und damit zu einer Gewichtszunahme führen (5-10% der Fälle). Dies trifft vor allem bei Jugendlichen und jungen Frauen zu.
• -Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss aufmerksam überwacht werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sehr selten: Hyponaträmie.
• -Syndrom der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH).
• -Hyperammonämie
• -Es wurde über Fälle von isolierter Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Gewichtszunahme (in 5 bis 10% der Fälle), insbesondere bei Jugendlichen und jungen Frauen.
• +Eine Gewichtszunahme kann die klinischen Symptome eines polyzystischen Ovarialsyndroms verstärken und muss aufmerksam überwacht werden.
• +Häufig: Hyponaträmie.
• +Selten: Hyperammonämie, Adipositas.
• +Es wurde über Fälle von isolierter und mässiger Hyperammonämie berichtet, bei denen die üblichen Leberfunktionstests nicht signifikant verändert waren. Sofern nicht gleichzeitig klinische Symptome auftreten, zwingen sie nicht zum Absetzen der Behandlung. Wenn hingegen die Hyperammonämie von neurologischen Symptomen begleitet wird, sind zusätzliche Untersuchungen erforderlich (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Verwirrung.
• +Häufig: Verwirrung, Aggressivität, Unruhe, Aufmerksamkeitsstörungen.
• +Gelegentlich: Verwirrung, Halluzinationen.
• +Selten: anormales Verhalten, psychomotorische Hyperaktivität, Lernstörungen.
• +Diese unerwünschten Wirkungen werden vorwiegend in der pädiatrischen Population beobachtet.
• -Häufig wurde über Somnolenz als vorübergehende und/oder dosisabhängige Nebenwirkung berichtet (≥1%–<10%).
• +Sehr häufig: Tremor.
• +Häufig: extrapyramidale Störungen, Stupor, Somnolenz, Krämpfe, Gedächtnisstörungen, Kopfschmerzen, Nystagmus, Benommenheit (die Benommenheit tritt einige Minuten nach der intravenösen Injektion auf und klingt in der Regel nach einigen weiteren Minuten spontan ab).
• +Gelegentlich: Koma, Enzephalopathie, Lethargie, reversibles Parkinson-Syndrom, Ataxie, Parästhesie.
• +Selten: reversible Demenz mit zerebraler Atrophie, kognitive Störungen.
• -Ein Haltetremor, vor allem der Hände, der lediglich vorübergehend sein konnte, wurde einige Male beobachtet (≥0,1%–<1%). Er kann eine Dosisreduktion notwendig machen.
• -Einige Fälle von stuporähnlichen Zuständen und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; sie waren entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle in Behandlung, die bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurückgingen. Solche Fälle traten meist bei Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.
• -Es wurden sehr seltene Fälle (<0,01%) von reversiblen Demenzen mit zerebraler Atrophie beobachtet. Extrapyramidale Störungen, die zum Teil nicht reversibel waren, einschliesslich einiger Fälle von reversiblen Parkinson-Syndromen wurden beobachtet. Es wurde über gelegentliche Fälle von Ataxien berichtet.
• -Funktionsstörungen des Gehörs
• -Selten wurde über reversible oder nicht reversible Taubheit berichtet.
• +Stupor und Lethargie, gelegentlich bis hin zu einem transitorischen Koma/Enzephalopathie; sie waren entweder isoliert oder in Verbindung mit einem Wiederausbruch der Anfälle in Behandlung, die bei Behandlungsabbruch oder nach einer Dosisreduzierung zurückgingen. Solche Fälle traten meist bei Polytherapie (besonders mit Phenobarbital oder Topiramat) oder nach plötzlicher Erhöhung der Natriumvalproatdosis auf.
• +Funktionsstörungen des Ohrs und des Gehörgangs
• +Häufig: Taubheit (teilweise nicht reversibel).
• +Häufigkeit unbekannt: Tinnitus.
• -In Ausnahmefällen wurde über das Auftreten von Vaskulitis berichtet.
• +Häufig: Hämorrhagie.
• +Gelegentlich: Vaskulitis.
• +Atmungsorgane
• +Gelegentlich: Pleuraerguss.
• -Sehr seltene Fälle (<0,01%): Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: Pankreatitiden, zum Teil mit tödlichem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Einige Patienten können zu Behandlungsbeginn Verdauungsstörungen aufweisen (Übelkeit, Schmerzen im oberen Abdomen, Diarrhö), die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung, die Anwendung der Retardtabletten und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten, konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
• +Sehr häufig: Übelkeit.
• +Häufig: Erbrechen, Zahnfleischerkrankungen (vorwiegend Gingivale hyperplasie), Stomatitis.
• +Schmerzen im oberen Abdomen, Darrhöe die im Allgemeinen nach einigen Tagen ohne Behandlungsunterbrechung zurückgehen. Durch eine stark einschleichende Dosierung, die Anwendung der Retardtabletten und die Einnahme zu Beginn der Mahlzeiten, konnte die Häufigkeit dieser Nebenerscheinungen drastisch gesenkt werden. In diesen Fällen ist die Verschreibung einer symptomatischen Behandlung angemessen.
• -In sehr seltenen Fällen (<0,01%) sind schwere Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, bei Patienten beobachtet worden, die unter anderem Natriumvalproat/Valproinsäure erhielten.
• +Fälle von schweren Leberschädigungen, bisweilen mit tödlichem Verlauf, wurden bei Patienten beobachtet die unter anderem Natriumvalproat/Valproinsäure erhielten.
• -·Einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
• +·einerseits allgemeine, nicht spezifische Symptome, die gewöhnlich plötzlich auftreten, wie Asthenie, Anorexie, Niedergeschlagenheit, Schläfrigkeit, manchmal von wiederholtem Erbrechen oder Abdominalschmerzen begleitet,
• -Es wird empfohlen, den Patienten - oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie - so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitbildes sofort der Arzt konsultiert wird. Dieser wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinischchemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen.
• +Es wird empfohlen, den Patienten - oder, wenn es sich um ein Kind handelt, die Familie - so zu informieren, dass bei Auftreten dieses Krankheitsbildes sofort der Arzt konsultiert wird. Dieser wird neben der klinischen Untersuchung eine sofortige klinisch-chemische Kontrolle der Leberfunktion durchführen.
• -Seltene Fälle von Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom und polymorphem Erythem.
• -Rash.
• -Über vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie wurde berichtet.
• +Häufig: Hypersensibilität, vorübergehende und/oder dosisabhängige Alopezie, Veränderungen der Nägel und des Nagelbetts.
• +Gelegentlich: Angioödem, Rash.
• +Selten: Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom, polymorphes Erythem, Syndrome der Arzneimittelüberempfindlichkeit oder DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms).
• +Störungen des Haarwachstums (abnorme Textur, Änderung der Haarfarbe, abnormes Haarwachstum).
• -Bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnehmen, sind Fälle von verminderter Knochendichte aufgetreten, die Osteopenie oder Osteoporose hindeuten und bis hin zu pathologischen Frakturen führen können. Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Gelegentlich: verminderte Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose, pathologische Frakturen bei Patienten, die über lange Zeit Valproinsäure einnahmen Der Wirkmechanismus der Valproinsäure auf den Knochenstoffwechsel ist jedoch nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wurde über vereinzelte und reversible Fälle von Fanconi-Syndrom berichtet, wobei der physiopathologische Mechanismus noch nicht geklärt ist. Es wurde über sehr seltene Fälle von Enuresis berichtet.
• +Gelegentlich: Niereninsuffizienz.
• +Selten: tubulointerstitielle Nephritis, Enuresis, Fanconi-Syndrom, wobei der physiopathologische Mechanismus noch nicht geklärt ist.
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems
• -Beobachtet wurden Amenorrhöen und Dysmenorrhöen.
• -Unfruchtbarkeit beim Mann.
• -Allgemeine Störungen
• -Es wurden Fälle von Hypothermie beobachtet.
• -In sehr seltenen Fällen wurde von harmlosen peripheren Ödemen berichtet.
• +Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der weiblichen Brust
• +Häufig: Dysmenorrhöe.
• +Gelegentlich: Amenorrhöe.
• +Selten: Unfruchtbarkeit beim Mann, polyzystische Ovarien.
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Gelegentlich: harmloses peripheres Ödem, Hypothermie.
• -Das Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in einem mehr oder weniger tiefen Koma mit Herabsetzung der Muskelspannung, Hyporeflexie, Myosis, Verminderung der autonomen Atmung, metabolische Azidose.
• +Das Bild einer massiven akuten Vergiftung äussert sich gewöhnlich in einem mehr oder weniger tiefen Koma mit Herabsetzung der Muskelspannung, Hyporeflexie, Myosis, Verminderung der autonomen Atmung, metabolische Azidose, Hypotonie, und Kollaps/Kreislaufschock.
• +Der Natriumgehalt von Valproat Sandoz kann bei Überdosierung zur Hypernaträmie führen.
• -Nach dem auf dem Behälter mit «Exp.» bezeichneten Datum nicht mehr verwenden.
• +Nach dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum nicht mehr verwenden.
• -Die Valproat Sandoz Retardtabletten sollen bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden.
• +In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Die Valproat Sandoz Retardtabletten sollen mit einem halben Glas Leitungswasser, Milch oder einem anderen alkoholfreien Getränk eingenommen werden (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen» im Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Valproat Sandoz Retardtabletten mit Bruchrille sollen mit einem halben Glas Leitungswasser, Milch oder einem anderen alkoholfreien Getränk eingenommen werden (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen» im Kapitel «Dosierung/Anwendung»).
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.
• -Domizil
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -Februar 2013.
• +September 2015.