• -Principe actif: acidum valproicum, natrii valproas.
• +Principes actifs: acidum valproicum, natrii valproas.
• -·Traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires en cas de contre-indication ou d'intolérance au lithium.
• -·Prévention des rechutes chez les patients adultes souffrant de troubles bipolaires dont les épisodes maniaques ont répondu au traitement par le valproate.
• +Traitement des épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires en cas de contre-indication ou d'intolérance au lithium.
• +Prévention des rechutes chez les patients adultes souffrant de troubles bipolaires dont les épisodes maniaques ont répondu au traitement par le valproate.
• -Dans l'épilepsie
• +1) Dans l'épilepsie
• -·25 mg/kg chez le nouveau-né et l'enfant,
• -·20–25 mg/kg chez l'adolescent,
• -·20 mg/kg chez l'adulte et
• -·15–20 mg/kg chez la personne âgée.
• +25 mg/kg chez le nouveau-né et l'enfant,
• +20–25 mg/kg chez l'adolescent,
• +20 mg/kg chez l'adulte et
• +15–20 mg/kg chez la personne âgée.
• -L'introduction du valproate de sodium s'effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention.
• -La posologie journalière moyenne à administrer est généralement de même ordre qu'en monothérapie. Dans certains cas, elle peut cependant être majorée par rapport à celle-ci de 5 à 10 mg/kg.
• +L'introduction du valproate de sodium s'effectue de la même manière que pour une monothérapie de première intention. La posologie journalière moyenne à administrer est généralement de même ordre qu'en monothérapie. Dans certains cas, elle peut cependant être majorée par rapport à celle-ci de 5 à 10 mg/kg.
• -Dans les épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires
• +2) Dans les épisodes maniaques associés aux troubles bipolaires
• -Pour la prévention des rechutes maniaques associées aux troubles bipolaires
• +Jeunes filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
• +Le traitement par Valproat doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires. Le traitement par Valproat Sandoz doit seulement être initié en cas d'inefficacité ou d'intolérance aux autres alternatives médicamenteuses (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par Valproat doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement. Le traitement par valproate doit être préférentiellement prescrit en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d'éviter des pics plasmatiques élevés. La dose journalière devra être répartie en au moins deux prises.
• +3) Pour la prévention des rechutes maniaques associées aux troubles bipolaires
• -Les comprimés retard sécables de Valproat Sandoz seront pris avec un demi-verre d'eau du robinet, de lait ou autre boisson non alcoolisée.
• +Les comprimés Valproat Sandoz retard sécables seront pris avec un demi-verre d'eau du robinet, de lait ou autre boisson non alcoolisée.
• +Compte tenu du processus de libération prolongée et de la nature des excipients dans la composition, la matrice inerte n'est pas absorbée par le tube digestif; elle est éliminée dans les selles après avoir libéré le principe actif.
• +Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple dans le syndrome d'Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d'avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients souffrant de troubles connus du cycle de l'urée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -Des pancréatites sévères, parfois d'évolution fatale, ont été très rarement rapportées. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l'âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une poly-thérapie anti-convulsivante pourraient être des facteurs de risque. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution fatale.
• +Des pancréatites sévères, parfois d'évolution fatale, ont été très rarement rapportées. Les jeunes enfants sont particulièrement à risque. Le risque diminue avec l'âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une poly-thérapie anticonvulsivante pourraient être des facteurs de risque. Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution fatale.
• -En cas de suspicion d'un déficit enzymatique touchant le cycle de l'urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant traitement en raison du risque de survenue d'une hyperammoniémie sous valproate.
• +En cas de suspicion d'un déficit enzymatique touchant le cycle de l'urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant traitement en raison du risque de survenue d'une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications»).
• +Les patients souffrant d'un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés du risque majoré de rhabdomyolyse lors de la prise de Valproat Sandoz.
• -Valproat Sandoz ne devrait pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer sauf en cas de nécessité (c'est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés). La décision doit être prise après avoir consulté un spécialiste et analysé avec soin le ratio bénéfice-risque avant la première prescription de Valproat Sandoz ou bien quand une femme en âge de procréer et traitée avec Valproat Sandoz envisage une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement.
• -Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine à Valproat Sandoz (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»)
• +Valproat Sandoz ne devrait pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer ou les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c'est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero. Le rapport bénéfice/risque doit être réévalué lors des contrôles réguliers du traitement, au moment de la puberté et immédiatement lorsqu'une femme en âge de procréer et traitée avec Valproat Sandoz envisage ou débute une grossesse.
• +Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant le traitement et être informées en détail des risques associés au traitement par valproate lors de la grossesse (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Le médecin prescripteur doit s'assurer que la patiente soit informée et comprenne bien l'ensemble des risques en lui remettant par la même occasion du matériel d'information adapté comme la brochure destinée aux patientes.
• +La patiente doit comprendre en particulier:
• +·La nature et l'ampleur des risques associés au valproate lors de la grossesse, en particulier les risques tératogènes et les risques de troubles du développement,
• +·La nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement,
• +·L'importance d'un suivi régulier,
• +·La nécessité de consulter rapidement son médecin si elle envisage ou débute une grossesse.
• +Lorsqu'une femme envisage une grossesse, tous les efforts devraient être faits afin de remplacer le valproate par un traitement alternatif si possible avant la conception (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).
• +Le traitement par valproate devrait seulement être poursuivi après une réévaluation du rapport bénéfices/risques chez la patiente par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'épilepsie ou des troubles bipolaires.
• +Troubles du développement cognitif après une exposition intra-utérine à Valproat Sandoz (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»).
• +Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
• +Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l'ADN mitochondrial ainsi que du gène nucléaire codant pour la polymérase gamma (POLG). Notamment, des cas d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique ont été associés au traitement par le valproate à un niveau plus élevé chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l'enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; par exemple le syndrome d'Alpers-Huttenlocher). Des maladies liées au gène POLG doivent être suspectées chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes évoquant une maladie liée au gène POLG y compris, mais sans s'y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie, ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Un test à la recherche des mutations du gène POLG doit être effectué selon la pratique clinique actuelle pour l'évaluation diagnostique de tels troubles (voir la section «Contre-indications»).
• -L'acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s'attendre peuvent être déduits du schéma correspondant. Les interactions suivantes sont particulièrement importantes:
• +L'acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s'attendre peuvent être déduits du schéma correspondant.
• +Les interactions suivantes sont particulièrement importantes:
• +Olanzapine
• +L'acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l'olanzapine.
• +Rufinamide
• +L'acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise, notamment chez l'enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.
• +Quétiapine
• +L'association de valproate de sodium/acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
• +
• -Les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l'acide valproïque. En cas d'association, adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sanguins.
• +Les antiépileptiques avec effet inducteur enzymatique (notamment phénytoïne, phénobarbital, primidone, carbamazépine) diminuent les concentrations sériques de l'acide valproïque. En cas d'association, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sanguins.
• +Les taux d'acide valproïque dans le sérum peuvent être augmentés en cas de co-administration avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients qui reçoivent ces deux traitements doivent être attentivement surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'hyperammoniémie.
• +Les inhibiteurs de protéases tels que le lopinavir et le ritonavir augmentent les niveaux plasmatiques de valproate lorsqu'ils sont co-administrés.
• +La cholestyramine peut entraîner une diminution du taux plasmatique de valproate en cas de co-administration.
• +
• -En raison de son absence habituelle d'effet inducteur enzymatique, l'acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des oestroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n'abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K.
• +En raison de son absence habituelle d'effet inducteur enzymatique, l'acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des œstroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n'abaisse pas la concentration plasmatique totale des antivitamines K.
• -L'administration concomitante de valproate et de topiramate a été associée à l'encéphalopathie et/ou à l'hyperammoniémie. Il faut surveiller soigneusement l'apparition de signes et de symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients traités par ces 2 médicaments.
• +L'administration concomitante de valproate et de topiramate ou d'acétazolamide a été associée à l'encéphalopathie et/ou à l'hyperammoniémie. Il faut surveiller soigneusement l'apparition de symptômes d'encéphalopathie hyperammoniémique chez les patients traités par ces 2 médicaments.
• -Chez l'être humain: les données disponibles suggèrent une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures incluant, anomalies de fermeture du tube neural, anomalies craniofaciales, malformations labiales, malformations cardiovasculaires et anomalies multiples impliquant différents systèmes de l'organisme chez le nouveau-né. Le valproate, tant en monothérapie qu'en polythérapie est associé à des grossesses anormales.
• -Les données suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé que la monothérapie avec le valproate uniquement.
• -Troubles du développement cognitif après exposition intra-utérine à Valproat Sandoz (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• -Certaines données cliniques suggèrent un lien entre l'exposition intra-utérine à l'acide valproïque et le risque de retard de développement ainsi que des résultats moins bons pour ces enfants et adolescents lors des tests cognitifs ainsi que le QI verbal. Le retard de développement est souvent associé à des malformations et/ou une physionomie dysmorphique.Des troubles du spectre autistique ont aussi été rapportés chez les enfants exposés au valproate in utero.
• +Valproat Sandoz ne devrait pas être utilisé chez les filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer ou les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (c'est-à-dire quand les autres traitements sont inefficaces ou non tolérés) du fait de son potentiel tératogène élevé et du risque de troubles de développement du fœtus exposé au valproate in utero.
• +Malformations congénitales
• +Chez l'être humain: les données disponibles suggèrent une augmentation de l'incidence des malformations mineures ou majeures incluant, anomalies de fermeture du tube neural, anomalies craniofaciales, malformations labiales, malformations cardiovasculaires, hypospadias et anomalies multiples impliquant différents systèmes de l'organisme chez le nouveau-né. Le valproate, tant en monothérapie qu'en polythérapie est associé à des grossesses anormales. Les données suggèrent que la polythérapie antiépileptique incluant le valproate induit un risque tératogène plus élevé que la monothérapie avec le valproate uniquement. Les données d'une méta-analyse montrent une incidence de 10.73% (95% CI: 8.16-13.29) pour les malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie avec le valproate pendant la grossesse. Ce risque de malformations importantes est plus élevé que pour la population générale pour qui le risque est d'environ 2-3%. Il s'agit d'un risque dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie.
• +Troubles du développement après exposition intra-utérine à Valproat Sandoz (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
• +Les données ont montré que l'exposition au valproate in utero peut entraîner des effets indésirables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque semble être dose-dépendant mais aucune dose-seuil, en-dessous de laquelle il n'existe aucun risque, n'a pu être établie d'après les données disponibles. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
• +Les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés au valproate in utero montrent que jusqu'à 30 à 40% d'entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement tels que retard dans l'acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre) ainsi que des problèmes de mémoire.
• +Dans une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d'autres antiépileptiques.
• +Les données concernant les effets à long terme sont limitées.
• +Certaines données montrent que les enfants exposés au valproate in utero présentent un risque augmenté de développer des symptômes de troubles du spectre de l'autisme (de l'ordre de 3 plus élevé) et d'autisme infantile (de l'ordre de 5 fois plus élevé) par rapport à la population générale.
• +Des données limitées suggèrent que les enfants exposés au valproate in utero sont plus à risque de développer des symptômes de trouble du déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH).
• -Ce médicament ne devrait pas être utilisé chez la femme enceinte ou en âge de procréer sauf en cas de nécessité (par exemple quand les autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés). Cette décision doit être prise après avoir consulté un spécialiste et analysé avec soin le ratio bénéfice-risque avant la première prescription de Valproat Sandoz ou bien quand une femme en âge de procréer et traitée avec Valproat Sandoz prévoit une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement.
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées en détail des risques et des bénéfices de l'utilisation de valproate pendant la grossesse.
• -Si une femme projette une grossesse ou tombe enceinte, le traitement par Valproat Sandoz devrait être réévalué quelle que soit l'indication. En cas de troubles bipolaires, l'arrêt du traitement devrait être considéré.
• -En cas d'épilepsie, le traitement ne devrait pas être interrompu sans une ré-évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.
• -Si, suite à l'évaluation soignée des risques et des bénéfices, le traitement par Valproat Sandoz est poursuivi pendant la grossesse, il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace de Valproat Sandoz et de la répartir en plusieurs prises. L'utilisation de formulations à libération prolongée peut être préférable par rapport à toute autre forme de traitement.
• -De plus, si approprié, une supplémentation précoce en acide folique devra être instaurée avant la grossesseau dosage approprié (5 mg/jour) pour réduire au minimum le risque d'anomalie de fermeture du tube neural.
• -Une surveillance anténatale spécialisée doit être mise en route afin de déceler l'éventuelle survenue d'une anomalie de fermeture du tube neural ou d'autres malformations.
• +Ce médicament ne devrait pas être utilisé chez les jeunes filles, les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sauf en cas de nécessité (par exemple quand les autres traitements sont inefficaces ou mal tolérés). Cette décision doit être prise après avoir consulté un spécialiste et analysé avec soin le ratio bénéfice-risque avant la première prescription de Valproat Sandoz ou bien quand une femme en âge de procréer et traitée avec Valproat Sandoz prévoit une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement. Lorsqu'une femme envisage une grossesse, tous les efforts devraient être faits afin de remplacer le valproate par un traitement alternatif si possible avant la conception.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées en détail des risques et des bénéfices de l'utilisation de valproate pendant la grossesse. Si une femme projette une grossesse ou tombe enceinte, le traitement par Valproat Sandoz devrait être réévalué quelle que soit l'indication:
• +·En cas de troubles bipolaires, l'arrêt du traitement devrait être considéré.
• +·En cas d'épilepsie, le traitement ne devrait pas être interrompu sans une ré-évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque.
• +Si, suite à l'évaluation soignée des risques et des bénéfices, le traitement par Valproat Sandoz est poursuivi pendant la grossesse, il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace de Valproat Sandoz et de la répartir en plusieurs prises. L'utilisation de formulations à libération prolongée peut être préférable par rapport à d'autres formes d'administration afin d'éviter des pics plasmatiques élevés.
• +·De plus, une supplémentation précoce en acide folique devra être instaurée avant la grossesse au dosage approprié (5 mg/jour) pour réduire au minimum le risque d'anomalie de fermeture du tube neural. Cependant, les preuves disponibles ne suggèrent pas que cette supplémentation prévienne les malformations congénitales dues à l'exposition au valproate.
• +·Une surveillance anténatale spécialisée doit être mise en route afin de déceler l'éventuelle survenue d'une anomalie de fermeture du tube neural ou d'autres malformations.
• -D'exceptionnels cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par le valproate de sodium/acide valproïque au cours de leur grossesse. Ce syndrome hémorragique est en relation avec une hypofibrinogénémie. Des cas d'afibrinogénémie, parfois fatals, ont aussi été rapportés. Toutefois ce syndrome doit être distingué de celui lié à la diminution des facteurs vitamine K dépendants induit par le phénobarbital et par les inducteurs enzymatiques.
• +D'exceptionnels cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées par le valproate de sodium/acide valproïque au cours de leur grossesse. Ce syndrome hémorragique est en relation avec une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Des cas d'afibrinogénémie, parfois fatals, ont aussi été rapportés. Toutefois ce syndrome doit être distingué de celui lié à la diminution des facteurs vitamine K dépendants induit par le phénobarbital et par les inducteurs enzymatiques.
• -Certains symptômes de sevrage ont été observés chez des nouveaux-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l'acide valproïque pendant sa grossesse.
• +Certains symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l'alimentation) ont été observés chez des nouveaux-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l'acide valproïque durant le troisième trimestre de grossesse.
• +Des cas d'hypothyroïdie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant la grossesse.
• +Fécondité
• +Des cas d'aménorrhées, d'ovaires polykystiques et d'augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir la rubrique «Effets indésirables»). L'administration de valproate peut aussi nuire à la fécondité des hommes (voir la rubrique «Effets indésirables»). Des rapports de cas indiquent que les dysfonctionnements de fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.
• -En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1000 et <1/100), rares (entre ≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
• -Troubles congénitaux, familiaux et génétiques (voir chapitre «Grossesse»).
• +En fonction de leur fréquence, les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (entre ≥1/100 et <1/10), occasionnels (entre ≥1/1'000 et <1/100), rares (entre ≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000), et fréquence inconnue (qui ne peut pas être évaluée compte tenu des données disponibles).
• +Troubles congénitaux, familiaux et génétiques (voir chapitre «Grossesse/Allaitement»)
• +Néoplasmes bénins et malins (y compris kystes et polypes)
• +Rare: syndrome myélodysplasique.
• -Des effets indésirables hématologiques ont été rapportés: thrombopénie fréquente, rares cas d'anémie, leucopénie ou pancytopénie.
• -Insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie.
• -Agranulocytose.
• +Fréquent: anémie, thrombocytopénie.
• +Occasionnel: pancytopénie, leucopénie.
• +Rare: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose.
• +Rare: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu'un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l'INR).
• -Des cas isolés de diminution du fibrinogène sanguin ou d'allongement du temps de prothrombine, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés, surtout à dose élevée. Le valproate de sodium a un effet inhibiteur sur la seconde phase de l'agrégation plaquettaire.
• -Troubles du système immunitaire
• -Angio-oedème, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), réactions allergiques.
• +Rare: carence en biotine/biotinidase.
• +Troubles endocriniens
• +Occasionnel: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d'androgènes).
• +Rare: hypothyroïdisme.
• -L'administration de Valproat Sandoz peut fréquemment entraîner un accroissement de l'appétit et une augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
• -La prise de poids pouvant aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques, elle doit être surveillée attentivement (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Très rares: hyponatrémie.
• -Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).
• -Hyperammoniémie
• -Des cas d'hyperammoniémie isolée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été exceptionnellement rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquent: augmentation pondérale (5 à 10% des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
• +La prise de poids pouvant aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires poly-kystiques, elle doit être surveillée attentivement.
• +Fréquent: hyponatrémie.
• +Rare: hyperammoniémie, obésité.
• +Des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l'absence de manifestations cliniques, ils n'imposent pas l'arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Confusion.
• +Fréquent: état confusionnel, agressivité, agitation, troubles de l'attention.
• +Occasionnel: confusion, hallucinations.
• +Rare: comportement anormal, hyperactivité psychomotrice, troubles d'apprentissage.
• +Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
• -Des cas de somnolence, effet indésirable passager et/ou dose-dépendant, ont été rapportés fréquemment (≥1%–<10%).
• +Très fréquent: tremblement.
• +Fréquent: désordres extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsion, troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus, étourdissement (en cas d'injection intraveineuse, l'étourdissement survennt quelques minutes après et se résout généralement spontanément au bout de quelques minutes).
• +Occasionnel: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie.
• +Rare: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
• -Un tremblement fin d'attitude, prédominant aux mains, pouvant n'être que temporaire, a été parfois observé (≥0,1%–<1%); il peut justifier une diminution de la posologie.
• -Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients chez lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d'autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
• -Quelques cas d'états stuporeux et de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
• -De très rares cas de démence réversible avec atrophie cérébrale réversible ont été rapportés (<0,01%). Des troubles extrapyramidaux pouvant ne pas être réversibles dont certains cas isolés de syndrome parkinsonien réversible ont été rapportés. Occasionnellement des cas d'ataxie ont été rapportés.
• -Troubles auditifs
• -Des cas de surdité, réversibles ou non, ont été rapportés rarement.
• -Troubles vasculaires
• -La survenue de vascularites a été rapportée exceptionnellement.
• +Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d'autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
• +Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; ils étaient isolés ou associés à une recrudescence des crises sous traitement, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l'augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
• +Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• +Fréquent: surdité (parfois irréversible).
• +Fréquence pas connue: tinnitus.
• +Troubles vasculaires.
• +Fréquent: hémorragie.
• +Occasionnel: vascularites
• +Organes respiratoires
• +Occasionnel: épanchement pleural.
• -Très rares cas (<0,01%): pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• +Occasionnel: pancréatite, parfois d'évolution fatale (voir chapitre «Mises en garde et précautions»).
• -Certains sujets peuvent présenter, en début de traitement, des troubles digestifs (nausées, douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée), qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Valproat Sandoz, l'emploi des comprimés retard et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• +Très fréquent: nausées.
• +Fréquent: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite.
• +Douleur de la partie supérieure de l'abdomen, diarrhée qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l'introduction très progressive de Valproat Sandoz, l'emploi des comprimés pelliculés Chrono et l'administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription de thérapeutiques symptomatiques est appropriée.
• -Quelques très rares cas (<0,01%) d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait du valproate de sodium/acide valproïque.
• +Des cas d'atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait du valproate de sodium/acide valproïque.
• -Cas rares de syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe.
• -Rash.
• -Des cas d'alopécie passagers et/ou dose-dépendants ont été rapportés.
• -Dysfonctions de l'appareil locomoteur, des tissus conjonctifs et des os
• -Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu'à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquent: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendant, altérations des ongles et du lit unguéal.
• +Occasionnel: angio-œdème, rash.
• +Rare: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms.
• +Troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
• +Troubles musculosquelettiques, des tissus conjonctifs et des os
• +Occasionnel: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l'acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d'action de l'acide valproïque sur le métabolisme osseux n'est pas connu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Des cas isolés et réversibles de syndrome de Fanconi ont été rapportés, mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé. De très rares cas d'énurésie ont été rapportés.
• +Occasionnel: insuffisance rénale.
• +Rare: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n'est pas encore élucidé.
• -Troubles des organes de reproduction
• -Des aménorrhées et des dysménorrhées ont été observées.
• -Stérilité masculine.
• -Troubles généraux
• -Des cas d'hypothermie ont été rapportés.
• -De très rares cas d'oedème périphérique non graves ont été rapportés.
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +Fréquent: dysménorrhées.
• +Occasionnel: aménorrhées.
• +Rare: stérilité masculine, ovaires polykystiques.
• +Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• +Occasionnel: œdème périphérique non graves, hypothermie.
• -Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique.
• +Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc circulatoire.
• -Des cas d'hypertension intracrânienne liée à un oedème cérébral ont été rapportés.
• +Des cas d'hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été rapportés.
• +La présence de sodium dans la composition de Valproat Sandoz peut entraîner une hypernatrémie lors d'un surdosage.
• +
• -Le métabolisme de l'acide valproïque est essentiellement hépatique: les principales voies métaboliques sont la glucuroconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n'accélère pas sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les oestroprogestatifs. Cette propriété traduit l'absence d'effet inducteur sur les enzymes impliquant le cytochrome P450.
• +Le métabolisme de l'acide valproïque est essentiellement hépatique: les principales voies métaboliques sont la glucuroconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate de sodium n'accélère pas sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les œstroprogestatifs. Cette propriété traduit l'absence d'effet inducteur sur les enzymes impliquant le cytochrome P450.
• -L'administration de valproate chez le rat et la souris a entraîné une légère augmentation statistiquement significative de lésions tumorales. Différents types de tumeurs, organes et tissus atteints ont été observés en fonction de l'espèce, du sexe et des sels d'acide valproique utilisés.
• +L'administration de valproate chez le rat et la souris a entraîné une légère augmentation statistiquement significative de lésions tumorales. Différents types de tumeurs, organes et tissus atteints ont été observés en fonction de l'espèce, du sexe et des sels d'acide valproïque utilisés.
• -Les comprimés retard de Valproat Sandoz doivent être conservés à température ambiante (15-25 °C).
• +Conservés dans l'emballage original, à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
• -Les comprimés retard Valproat Sandoz seront pris avec un demi-verre d'eau du robinet, de lait ou autre boisson non alcoolisée. (Voir aussi «Instructions spéciales pour le dosage» au chapitre «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les comprimés retard sécables Valproat Sandoz seront pris avec un demi-verre d'eau du robinet, de lait ou autre boisson non alcoolisée. (Voir aussi «Instructions spéciales pour le dosage» au chapitre «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch.
• -Domicile
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• -Février 2013.
• +Septembre 2015.