• -Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat-monohydrat, Di-Natriumhydrogenphosphat heptaydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• +Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat-monohydrat, Di-natriumhydrogenphosphat heptaydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
• -Aldurazyme ist zur Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten mit mittels Enzym-bestimmung oder Mutationsanalyse gesicherter Diagnose einer Mukopolysaccharidose I (MPS I, α-L-Iduronidase-Mangel) indiziert, um die nicht-neurologischen Manifestationen der Erkrankung zu behandeln (siehe «Eigenschaften/Wirkungen [Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik]»).
• +Aldurazyme ist zur Langzeit-Enzymersatztherapie bei Patienten mit mittels Enzymbestimmung oder Mutationsanalyse gesicherter Diagnose einer Mukopolysaccharidose I (MPS I, α-L-Iduronidase-Mangel) indiziert, um die nicht-neurologischen Manifestationen der Erkrankung zu behandeln (siehe «Eigenschaften/Wirkungen (Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik)»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Eine Dosisanpassung ist bei Kindern und Jugendlichen nicht erforderlich.
• +Ältere Personen
• +Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
• +
• -Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Überempfindlichkeit (z.B. anaphylaktische Reaktion) gegenüber dem Wirkstoff oder einem der unter «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• +Patienten mit akuter zugrunde liegender Erkrankung zum Zeitpunkt der Aldurazyme-Infusion scheinen einem erhöhten Risiko für infusionsbedingte Reaktionen zu unterliegen. Vor Verabreichung von Aldurazyme ist besonders aufmerksam auf den klinischen Zustand des Patienten zu achten.
• +
• -Bei der initialen Anwendung von Aldurazyme, oder bei der Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, die Patienten ca. 60 Minuten vor dem Beginn der Infusion mit Antihistaminika und/oder Antipyretika vorzubehandeln, um das potentielle Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren. Bei klinischer Indikation sollte die Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika bei nachfolgenden Infusionen von Aldurazyme erwogen werden.
• +Bei der initialen Anwendung von Aldurazyme oder bei der Wiederaufnahme der Behandlung nach einer Behandlungsunterbrechung wird empfohlen, den Patienten ca. 60 Minuten vor dem Beginn der Infusion Antihistaminika und/oder Antipyretika als Prämedikation zu verabreichen, um das potentielle Auftreten infusionsbedingter Reaktionen zu minimieren. Wenn die klinische Situation es erforderlich macht, sollte die Gabe von Antihistaminika und/oder Antipyretika als Prämedikation auch bei nachfolgenden Infusionen von Aldurazyme erwogen werden.
• -Im Falle einer einzelnen, schweren infusionsbedingten Reaktion muss die Infusion gestoppt werden, bis die Symptome zum Rückgang gebracht sind, eine Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen ist zu erwägen. Die Infusion kann mit einer Reduzierung der Infusionsrate auf ¼ der Infusionsrate, bei der die Reaktion aufgetreten ist, wieder aufgenommen werden.
• -Im Falle wiederholter mittelschwerer infusionsbedingter Reaktionen oder einer erneuten Exposition nach einer einzelnen, schweren infusionsbedingten Reaktion sollte eine Vorbehandlung erwogen werden (Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen und/oder Corticosteroide) sowie eine Reduzierung der Infusionsrate auf ¼ der Infusionsrate, bei der die vorausgegangene Reaktion aufgetreten ist.
• +Im Falle einer einzelnen, schweren infusionsbedingten Reaktion muss die Infusion gestoppt werden, bis die Symptome zum Rückgang gebracht sind, eine Behandlung mit Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen ist zu erwägen. Die Infusion kann mit einer Reduzierung der Infusionsrate auf 1/2 bis 1/4 der Infusionsrate, bei der die Reaktion aufgetreten ist, wieder aufgenommen werden.
• +Im Falle wiederholter mittelschwerer infusionsbedingter Reaktionen oder einer erneuten Exposition nach einer einzelnen, schweren infusionsbedingten Reaktion sollte eine Prämedikation (mit Antihistaminika und Paracetamol/Ibuprofen und/oder Corticosteroide) ebenso erwogen werden wie eine Reduzierung der Infusionsrate auf 1/2 bis 1/4 der Infusionsrate, bei der die vorausgegangene Reaktion aufgetreten ist.
• +Hilfsstoffe
• +Dieses Arzneimittel enthält Natrium und wird als Infusionslösung mit Natriumchlorid 0,9% intravenös verabreicht. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die eine natriumarme Ernährung einhalten müssen.
• +
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aldurazyme bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung schliessen. Aldurazyme sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aldurazyme bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die embryonale/fetale Entwicklung, die Entbindung oder die postnatale Entwicklung schliessen. Aldurazyme sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Die Nebenwirkungen in klinischen Studien wurden überwiegend als infusionsbedingte Reaktionen eingeordnet, die bei 53% der Patienten in der Phase-3-Studie (Behandlungsdauer bis zu 4 Jahren) und bei 35% der Patienten in der Studie mit Teilnehmern unter 5 Jahren (Behandlungsdauer bis zu 1 Jahr) beobachtet wurden. Im Laufe der Behandlungsdauer nahm die Häufigkeit der Reaktionen ab. Zumeist verliefen die infusionsbedingten Reaktionen leicht bis mässig schwer. Am häufigsten traten auf: Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Arthralgie, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Erröten, Pyrexie, Reaktionen an der Infusionsstelle, Hypertonie, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachykardie und Schüttelfrost.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit Aldurazyme, die während der Phase-3-Studie und ihrer Verlängerung bei insgesamt 45 Patienten im Alter von 5 Jahren oder älter mit einer Behandlungsdauer von bis zu 4 Jahren beobachtet wurden, sind in der folgenden Tabelle nach folgenden Häufigkeiten aufgeführt: (sehr häufig ≥1/10; häufig ≥1/100 bis <1/10). Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen sind aufgeführt als Prozentsatz der Patienten, bei denen unerwünschte Arzneimittelreaktionen auftraten, die absolute Patientenzahl steht in Klammern. Aufgrund der geringen Patientenanzahl wird eine bei einem einzelnen Patienten beobachtete unerwünschte Arzneimittelreaktion als häufig eingestuft.
• -Placebo-kontrollierte und open-label Phase-3-Studien:
• -Alle UAWs im Rahmen der Behandlung, die bei >10% (sehr häufig) oder bei >1% bis <10% (häufig) der Patienten (N= 45) auftraten
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen 18% (8 Pat.).
• -Gefässe
• -Sehr häufig: Hitzegefühl (Flush) 16% (7 Pat.).
• -Häufig: Hypotonie 4% (2 Pat.).
• -Gastrointestinale Störungen
• -Sehr häufig: Übelkeit 11% (5 Pat.).
• -Häufig: Erbrechen 9% (4 Pat.), abdominale Schmerzen 7% (3 Pat.), Diarrhö 4% (2 Pat.).
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag 24% (11 Pat.).
• -Häufig: Juckreiz 7% (3 Pat.), Urtikaria 4% (2 Pat.).
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Arthralgie 16% (7 Pat.), Rückenschmerzen, 13% (6 Pat.).
• -Häufig: Arthropathie 4% (2 Pat.).
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Fieber 11% (5 Pat.).
• -Häufig: Reaktion an der Einstichstelle 7% (3 Pat.), Ermüdung 4% (2 Pat.), Kältegefühl 4% (2 Pat.), Schüttelfrost 4% (2 Pat.).
• +Die Nebenwirkungen in klinischen Studien wurden überwiegend als infusionsbedingte Reaktionen eingeordnet, die bei 53% der Patienten in der Phase-3-Studie (Behandlungsdauer bis zu 4 Jahren) und bei 35% der Patienten in der Studie mit Teilnehmern unter 5 Jahren (Behandlungsdauer bis zu 1 Jahr) beobachtet wurden. Im Laufe der Behandlungsdauer nahm die Häufigkeit der Reaktionen ab. Zumeist verliefen die infusionsbedingten Reaktionen leicht bis mässig schwer. Am häufigsten traten auf: Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Hautausschlag, Arthralgie, Rückenschmerzen, Gliederschmerzen, Erröten, Pyrexie, Reaktionen an der Infusionsstelle, Hypertonie, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachykardie und Schüttelfrost. Die folgenden infusionsbedingten Reaktionen wurden nach dem Inverkehrbringen gemeldet: Zyanose, Hypoxie, Tachypnoe, Fieber, Erbrechen, Schüttelfrost und Erythem; in einigen Fällen von hohem Schweregrad.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) im Zusammenhang mit Aldurazyme, die während der Phase-3-Studie und ihrer Verlängerung bei insgesamt 45 Patienten im Alter von 5 Jahren oder älter mit einer Behandlungsdauer von bis zu 4 Jahren beobachtet wurden, sind in der folgenden Tabelle nach folgenden Häufigkeiten aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbestimmt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht einschätzbar). Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen sind aufgeführt als Prozentsatz der Patienten, bei denen unerwünschte Arzneimittelreaktionen auftraten, die absolute Patientenzahl steht in Klammern. Aufgrund der geringen Patientenanzahl wird eine bei einem einzelnen Patienten beobachtete unerwünschte Arzneimittelreaktion als häufig eingestuft.
• +Klasse Sehr häufig Häufig Häufigkeit unbestimmt
• +Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion
• +Psychiatrische Erkrankungen Agitation
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen (18% – 8 Patienten) Parästhesie, Schwindelgefühle
• +Herzerkrankungen Tachykardie
• +Gefässerkrankungen Hitzewallungen (Flush) (16% – 7 Patienten) Hypotonie Blässe, kalte Extremitäten
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Atemnot, Dyspnoe, Husten Zyanose, Hypoxie, Tachypnoe, Bronchospasmus, Atemstillstand
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit (11% – 5 Patienten) Erbrechen, Magenschmerzen, Diarrhö
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Hautausschlag (24% – 11 Patienten) Angioneurotisches Ödem, Schwellung im Gesicht, Urtikaria, Pruritus, kalter Schweiss, Alopezie, Hyperhidrose Erythem, Gesichtsödem, Kehlkopfödem, peripheres Ödem
• +Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen Arthralgie (16% – 7 Patienten), Rückenschmerzen (13% – 6 Patienten), Schmerzen der Extremitäten Arthropathie, muskuloskelettale Schmerzen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber (11% – 5 Patienten) Reaktionen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Kältegefühl, grippeähnliches Syndrom
• +Untersuchungen Erhöhte Körpertemperatur, verminderte Sauerstoffsättigung
• +
• +Kinder und Jugendliche
• +Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter Aldurazyme in einer Phase-2-Studie mit 20 Patienten unter 5 Jahren aufgetreten sind, bei denen meist der schwere Phänotyp vorlag und die über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten behandelt wurden. Alle unerwünschten Wirkungen wiesen einen leichten bis mittleren Schweregrad auf.
• +Klasse Unerwünschte Wirkungen Häufigkeit
• +Herzerkrankungen Tachykardie Sehr häufig
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Tachykardie Sehr häufig
• +Fieber Sehr häufig
• +Schüttelfrost Sehr häufig
• +Untersuchungen Erhöhter Blutdruck Sehr häufig
• +Verminderte Sauerstoffsättigung Sehr häufig
• +
• +Im Rahmen einer Phase-4-Studie erhielten 33 Patienten mit MPS I eins der 4 folgenden Dosierschemata von Aldurazyme: 100 E/kg i. v. einmal wöchentlich (empfohlene Dosis), 200 E/kg i. v. einmal wöchentlich, 200 E/kg i. v. alle 2 Wochen oder 300 E/kg i. v. alle 2 Wochen. In der Gruppe, die mit der empfohlenen Dosis behandelt wurde, traten die wenigsten unerwünschten Wirkungen und infusionsbedingten Reaktionen auf. Das Ausmass der beobachteten infusionsbedingten Reaktionen schien mit dem in anderen klinischen Studien vergleichbar zu sein.
• -In der klinischen Phase-3-Studie traten bei fast allen Patienten IgG-Antikörper gegen Laronidase auf, und daher ist zu erwarten, dass es bei der Mehrzahl der Patienten während der Behandlung zur Serokonversion kommt.
• -Darüber hinaus wurden 60 Patienten in den Phase-2- und -3-Studien auf neutralisierende Effekte in vitro getestet. Vier Patienten (drei in der Phase-3-Studie und einer in der Phase-2-Studie) zeigten eine marginale bis geringe neutralisierende inhibitorische Wirkung auf die enzymatischen Laronidase-Aktivität in vitro, welche die klinische Wirksamkeit und/oder die Verringerung von GAG im Harn nicht zu beeinträchtigen schien.
• -Bis zum Ende der Phase-3-Studie (bzw. bis zu einem vorzeitigen Ausscheiden aus der Studie) lagen bei 13/45 Patienten keine durch Radioimmunopräzipitation (RIP) Assay nachweisbare Antikörper vor, darunter 3 Patienten, bei denen es nie zu Serokonversion gekommen war. Patienten mit fehlendem bis niedrigen Antikörpertiter wiesen eine robuste Verringerung des GAG-Spiegels im Harn auf, während bei Patienten mit hohen Antikörpertitern eine variable Verringerung von GAG im Harn festzustellen war. Die klinische Bedeutung dieser Erkenntnis ist unbekannt, da keine Korrelation zwischen IgG-Antikörperspiegeln und der klinischen Wirksamkeit nachgewiesen wurde.
• -Das Vorhandensein von Antikörpern scheint nicht in Zusammenhang mit der Inzidenz unerwünschter Arzneimittelreaktionen zu stehen. Aufgrund der Seltenheit dieser Erscheinung und der bislang beschränkten Erfahrungen, ist die Wirkung der Antikörper-bildung auf Sicherheit und Wirksamkeit zurzeit noch nicht vollständig ermittelt. Das Auftreten von IgE-Antikörpern wurde nicht umfassend untersucht.
• -Nach Markteinführung des Präparates wurden Fälle von Pyrexie, Rigor und Übelkeit gemeldet.
• +In der klinischen Phase-3-Studie traten bei fast allen Patienten IgG-Antikörper gegen Laronidase auf, und daher ist zu erwarten, dass es bei der Mehrzahl der Patienten in den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn zur Serokonversion kommt. Im Fall der Patienten unter 5 Jahren mit schwererem Phänotyp sind Serokonversionen vorwiegend im ersten Monat eingetreten (nach durchschnittlich 26 Tagen, verglichen mit 45 Tagen bei Patienten ab 5 Jahren). Am Ende der Phase-3-Studie (bzw. beim vorzeitigen Abbruch der Studienteilnahme) waren bei 13/45 Patienten keinerlei Antikörper mehr im Radioimmunpräzipitations-Assay (RIPA) nachweisbar, Darunter befanden sich 3 Patienten, bei denen nie eine Serokonversion eingetreten war. Bei den Patienten mit niedrigen bis nicht nachweisbaren Antikörperkonzentrationen war eine deutliche Reduktion der GAG-Werte im Urin festzustellen, wohingegen bei den Patienten mit hohen Antikörpertitern das Ausmass der Reduktion dieses Werts variabel war. Die klinische Bedeutung dieses Resultats ist unbekannt, da kein durchgängiger Zusammenhang zwischen dem IgG-Antikörpertiter und den Beurteilungskriterien für die klinische Wirksamkeit festzustellen war.
• +Darüber hinaus wurden 60 Patienten in den Phase-2- und -3-Studien auf neutralisierende Effekte in vitro getestet. Vier Patienten (drei in der Phase-3-Studie und einer in der Phase-2-Studie) zeigten in vitro eine marginale bis geringe neutralisierende inhibitorische Wirkung auf die enzymatischen Laronidase-Aktivität, welche die klinische Wirksamkeit und/oder die Verringerung von GAG im Harn nicht zu beeinträchtigen schien.
• -Klinische Wirksamkeit
• -Drei klinische Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Aldurazyme zu untersuchen. Zwei klinische Studien konzentrierten sich hauptsächlich auf die Bewertung der Wirkung von Aldurazyme auf die systemischen Manifestationen von MPS I, z.B. reduzierte Ausdauer, restriktive Lungenerkrankung, Obstruktion der oberen Atemwege, verminderter Gelenkbeweglichkeit, Hepatomegalie und Beeinträchtigung des Sehvermögens. Eine Studie untersuchte hauptsächlich die Sicherheit und Pharmakokinetik von Aldurazyme bei Patienten unter 5 Jahren, beinhaltete jedoch auch Messungen zur Wirksamkeit. Bisher liegen keine klinischen Daten vor, die einen Nutzen für die neurologischen Manifestationen der Erkrankung belegen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie an 45 Patienten im Alter von 6 bis 43 Jahren untersucht. Obgleich Patienten für die Studie rekrutiert wurden, die das gesamte Krankheitsspektrum aufwiesen, war die Mehrheit der Patienten vom mittleren Phänotyp und nur ein Patient wies den schweren Phänotyp auf. Patienten wurden rekrutiert, wenn sie eine Einsekundenkapazität (forciertes expiratorisches Volumen, FEV) von weniger als 80% des zu erwartenden Wertes hatten und mussten in der Lage sein, 6 Minuten zu stehen und 5 Meter zu gehen.
• +Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Drei klinische Studien wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Aldurazyme zu untersuchen. Eine klinische Studie konzentrierte sich hauptsächlich auf die Bewertung der Wirkung von Aldurazyme auf die systemischen Manifestationen von MPS I, z.B. reduzierte Ausdauer, restriktive Lungenerkrankung, Obstruktion der oberen Atemwege, verminderter Gelenkbeweglichkeit, Hepatomegalie und Beeinträchtigung des Sehvermögens. Eine Studie untersuchte hauptsächlich die Sicherheit und Pharmakokinetik von Aldurazyme bei Patienten unter 5 Jahren, beinhaltete jedoch auch Messungen zur Wirksamkeit. Ziel der dritten Studie war die Beurteilung der Pharmakodynamik und Sicherheit von Aldurazyme in verschiedenen Dosierschemata. Bisher liegen keine klinischen Daten vor, die einen Nutzen für die neurologischen Manifestationen der Erkrankung belegen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aldurazyme wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie an 45 Patienten im Alter von 6 bis 43 Jahren untersucht. Obgleich Patienten aller Schweregrade für die Studie rekrutiert wurden, die das gesamte Krankheitsspektrum aufwiesen, war die Mehrheit der Patienten vom mittleren Phänotyp und nur ein Patient wies den schweren Phänotyp auf. Patienten wurden rekrutiert, wenn sie eine Einsekundenkapazität (forciertes exspiratorisches Volumen, FEV) von weniger als 80% des zu erwartenden Wertes hatten und mussten in der Lage sein, 6 Minuten zu stehen und 5 Meter zu gehen.
• -Nach 26 Wochen Therapie wiesen die mit Aldurazyme behandelten Patienten gegenüber der Placebogruppe eine Verbesserung der Lungenfunktion und der Gehfähigkeit mit Zunahme um 38,1 m im 6MWT, nach.
• - Phase 3, nach 26 Wochen Behandlung
• - im Vergleich zu Placebo
• -Zunahme p-Wert Vertrauens-
• - intervall
• - (95%)
• -Einsekunden- Durch- 5,6 –
• -test (Prozent- schnitt
• -punkt) Median 3,0 0,009 0,9–8,6
• -6-Minuten- Durch- 38,1 –
• -Gehtest schnitt
• -(Meter) Median 38,5 0,066 –2,0–79,0
• +Nach 26 Wochen Therapie wiesen die mit Aldurazyme behandelten Patienten gegenüber der Placebogruppe eine Verbesserung der Lungenfunktion und der Gehfähigkeit mit Zunahme um 38.1 m im 6MWT, nach.
• + Phase 3, nach 26 Wochen Behandlung im Vergleich zu Placebo
• +Zunahme p-Wert Vertrauensintervall (95%)
• +Einsekundenkapazität (Prozentpunkt) Durchschnitt 5.6 -
• +Median 3,0 0.009 0.9–8.6
• +6-Minuten-Gehtest (Meter) Durchschnitt 38,1 -
• +Median 38,5 0,066 -2,0–79,0
• - Aldurazyme/ Placebo/
• - Aldurazyme Aldurazyme
• - Nach 208 Nach 182
• - Wochen Wochen
• -Mittlere Änderung im
• -Vergleich zum Ausgangswert
• -vor Behandlung
• -Änderung des zu –1,2 –3,3
• -erwartenden FEV (%)¹
• -6-Minuten-Gehtest (Meter) +39,2 +19,4
• -Apnoe/Hypopnoe-Index (AHI) –4,0 –4,8
• -Bewegungsbereich des +13,1 +18,3
• -Schultergelenks (Grad)
• -CHAQ/HAQ Disability Index² –0,43 –0,26
• + Aldurazyme/Aldurazyme Placebo/Aldurazyme
• +Nach 208 Wochen Nach 182 Wochen
• +Mittlere Änderung im Vergleich zum Ausgangswert vor Behandlung
• +Änderung des zu erwartenden FEV (%)1 -1,2 -3,3
• +6-Minuten-Gehtest (Meter) +39,2 +19,4
• +Apnoe/Hypopnoe-Index (AHI) -4,0 -4,8
• +Bewegungsbereich des Schultergelenks (Grad) +13,1 +18,3
• +CHAQ/HAQ Disability Index2 -0,43 -0,26
• -¹ Die Abnahme des zu erwartenden prozentualen FEV ist über diesen Zeitraum klinisch nicht signifikant und die absoluten Lungenvolumina erhöhten sich weiter proportional zur Körpergrösse wachsender Kinder.
• -² Beide Gruppen überschritten die wichtigen klinischen Minimalanforderungen (–0,24).
• -Von den 26 Patienten mit einer Hepatomegalie vor Behandlung erreichten 22 (85%) bis zum Ende der Studie eine normale Lebergrösse. Innerhalb der ersten 4 Wochen wurde ein deutlicher Abfall der GAG-Spiegel im Harn (µg/mg Kreatinin) festgestellt, der bis zum Studienende konstant blieb. Die GAG-Spiegel im Harn nahmen um 77% bzw. 66% in der Placebo/Aldurazyme-Gruppe bzw. Aldurazyme/Aldurazyme-Gruppe ab; am Ende der Studie hatte ein Drittel der Patienten (15 von 45) normale GAG-Spiegel im Harn erreicht.
• +1 Die Abnahme des zu erwartenden prozentualen FEV ist über diesen Zeitraum klinisch nicht signifikant und die absoluten Lungenvolumina erhöhten sich weiter proportional zur Körpergrösse wachsender Kinder.
• +2 Beide Gruppen überschritten die minimale klinisch bedeutsame Differenz (-0,24).
• +Von den 26 Patienten mit einer Hepatomegalie vor Behandlung erreichten 22 (85%) bis zum Ende der Studie eine normale Lebergrösse. Innerhalb der ersten 4 Wochen wurde eine rasche Abnahme der GAG-Spiegel im Harn (μg/mg Kreatinin) festgestellt, die bis zum Studienende konstant blieb. Die GAG-Spiegel im Harn nahmen um 77% bzw. 66% in der Placebo/Aldurazyme-Gruppe bzw. Aldurazyme/Aldurazyme-Gruppe ab; am Ende der Studie hatte ein Drittel der Patienten (15 von 45) normale GAG-Spiegel im Harn erreicht.
• -Achtzehn Patienten haben die Studie abgeschlossen. Aldurazyme wurde in beiden Dosierungen gut vertragen. Der mittlere GAG-Spiegel im Harn verringerte sich um 50% in Woche 13 und um 61% am Ende der Studie. Bei Abschluss der Studie wiesen alle Patienten Verringerungen der Lebergrösse auf und 50% (9/18) hatten eine normale Lebergrösse. Der Anteil von Patienten mit einer leichten Linksherzhypertrophie reduzierte sich von 53% (10/19) auf 17% (3/18)., Bezogen auf die Körperoberfläche normalisierte sich die mittlere linksventrikuläre Herzmasse und nahm um 0,9 Z-Score (n= 17) ab. Bei mehreren Patienten wurde ein Grössenwachstum (n= 7) und eine Gewichtszunahme (n= 3) festgestellt nach dem Z-Score für diese Altersgruppe Die jüngeren Patienten mit der schweren Verlaufsform (<2,5 Jahre) und alle 4 Patienten mit der mittleren Verlaufsform wiesen eine normale geistige Entwicklungsgeschwindigkeit auf, wohingegen bei den älteren Patienten mit schwerer Verlaufsform nur begrenzte oder gar keine Fortschritte in der kognitiven Entwicklung festzustellen waren.
• +Achtzehn Patienten haben die Studie abgeschlossen. Aldurazyme wurde in beiden Dosierungen gut vertragen. Der mittlere GAG-Spiegel im Harn verringerte sich um 50% in Woche 13 und um 61% am Ende der Studie. Bei Abschluss der Studie wiesen alle Patienten Verringerungen der Lebergrösse auf und 50% (9/18) hatten eine normale Lebergrösse. Der Anteil von Patienten mit einer leichten Linksherzhypertrophie reduzierte sich von 53% (10/19) auf 17% (3/18)., Bezogen auf die Körperoberfläche normalisierte sich die mittlere linksventrikuläre Herzmasse und nahm um 0,9 Z-Score (n=17) ab. Bei mehreren Patienten wurde ein Grössenwachstum (n=7) und eine Gewichtszunahme (n=3) festgestellt nach dem Z-Score für diese Altersgruppe Die jüngeren Patienten mit der schweren Verlaufsform (<2,5 Jahre) und alle 4 Patienten mit der mittleren Verlaufsform wiesen eine normale geistige Entwicklungsgeschwindigkeit auf, wohingegen bei den älteren Patienten mit schwerer Verlaufsform nur begrenzte oder gar keine Fortschritte in der kognitiven Entwicklung festzustellen waren.
• +In einer Phase-4-Studie wurden die pharmakodynamischen Auswirkungen verschiedener Dosierschemata von Aldurazyme auf die GAG-Konzentration im Urin, das Lebervolumen und den 6-Minuten-Gehtest (6MWT) evaluiert. In dieser unverblindeten 26-wöchigen Studie erhielten 33 Patienten mit MPS I eins der 4 folgenden Dosierschemata von Aldurazyme: 100 E/kg i. v. einmal wöchentlich (empfohlene Dosis), 200 E/kg i. v. einmal wöchentlich, 200 E/kg i. v. alle 2 Wochen oder 300 E/kg i. v. alle 2 Wochen. Bei den Dosen oberhalb der empfohlenen Dosis wurde kein besonderer Nutzen festgestellt. Das Dosierschema mit 200 E/kg i. v. alle 2 Wochen könnte eine akzeptablere Alternative für Patienten darstellen, bei denen die wöchentliche Durchführung einer Infusion problematisch ist; allerdings ist nicht nachgewiesen, dass die langfristige klinische Wirksamkeit der beiden Dosierschemata gleichwertig ist.
• +
• -Parameter Infusion 1 Infusion 12 Infusion 26
• - Durchschnitt Durchschnitt Durchschnitt
• - ± Standard- ± Standard- ± Standard-
• - abweichung abweichung abweichung
• -Cmax 0,197±0,052 0,210±0,079 0,302±0,089
• -(E/ml)
• -AUC unend- 0,930±0,214 0,913±0,445 1,191±0,451
• -lich
• -(H×E/ml)
• -CL(ml/ 1,96±0,495 2,31±1,13 1,68±0,763
• -min/kg)
• -VZ (l/kg) 0,604±0,172 0,307±0,143 0,239±0,128
• -Vss 0,440±0,125 0,252±0,079 0,217±0,081
• -(l/kg)
• -t½ (h) 3,61±0,894 2,02±1,26 1,94±1,09
• +Parameter Infusion 1 Infusion 12 Infusion 26
• + Durchschnitt ± Standardabweichung Durchschnitt ± Standardabweichung Durchschnitt ± Standardabweichung
• +Cmax (E/ml) 0,197 ± 0,052 0,210 ± 0,079 0,302 ± 0,089
• +AUC∞ (h•E/ml) 0,930 ± 0,214 0,913 ± 0,445 1,191 ± 0,451
• +Cl (ml/min/kg) 1,96 ± 0,495 2,31 ± 1,13 1,68 ± 0,763
• +Vz (l/kg) 0,604 ± 0,172 0,307 ± 0,143 0,239 ± 0,128
• +Vss (l/kg) 0,440 ± 0,125 0,252 ± 0,079 0,217 ± 0,081
• +t½ (h) 3,61 ± 0,894 2,02 ± 1,26 1,94 ± 1,09
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln ausser NaCl 0,9% gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -3 Jahre.
• +Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln ausser NaCl 0.9% gemischt werden.
• +Haltbarkeit:
• +Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -– Je nach Körpergewicht des einzelnen Patienten zunächst die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen ermitteln. Die benötigten Durchstechflaschen ca. 20 Minuten vor Gebrauch aus dem Kühlschrank entnehmen, damit sie sich auf Raumtemperatur erwärmen können.
• -– Vor dem Verdünnen jede Durchstechflasche auf Partikel und Verfärbungen prüfen. Die klare bis leicht opaleszierende und farblose bis blassgelbe Lösung muss frei von sichtbaren Partikeln sein. Durchstechflaschen mit sichtbaren Partikeln oder Verfärbungen sind zu verwerfen.
• -– Das Gesamtinfusionsvolumen je nach Körpergewicht des betreffenden Patienten ermitteln, entweder 100 ml (bei einem Körpergewicht von 20 kg oder weniger) oder 250 ml (bei einem Körpergewicht von mehr als 20 kg) Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%).
• -– Ein dem Gesamtvolumen von Aldurazyme entsprechendes Volumen an Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel entnehmen und verwerfen.
• -– Die jeweils benötigten Volumina aus den Aldurazyme-Durchstechflaschen entnehmen und zusammenführen.
• -– Die zusammengeführten Aldurazyme-Volumina zur Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) hinzugeben.
• -– Die Infusionslösung vorsichtig mischen.
• -– Die Lösung vor Gebrauch auf Partikel prüfen. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.
• -Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• +·Je nach Körpergewicht des einzelnen Patienten zunächst die Anzahl der zu verdünnenden Durchstechflaschen ermitteln. Die benötigten Durchstechflaschen ca. 20 Minuten vor Gebrauch aus dem Kühlschrank entnehmen, damit sie sich auf Raumtemperatur (unter 30 °C) erwärmen können.
• +·Vor dem Verdünnen jede Durchstechflasche auf Partikel und ungewöhnliche Färbung prüfen. Die klare bis leicht opaleszierende und farblose bis blassgelbe Lösung muss frei von sichtbaren Partikeln sein. Durchstechflaschen mit sichtbaren Partikeln oder ungewöhnlicher Färbung sind zu verwerfen.
• +·Das Gesamtinfusionsvolumen je nach Körpergewicht des betreffenden Patienten ermitteln, entweder 100 ml (bei einem Körpergewicht von 20 kg oder weniger) oder 250 ml (bei einem Körpergewicht von mehr als 20 kg) Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%).
• +·Ein dem Gesamtvolumen von Aldurazyme entsprechendes Volumen an Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) aus dem Infusionsbeutel entnehmen und verwerfen.
• +·Die jeweils benötigten Volumina aus den Aldurazyme-Durchstechflaschen entnehmen und zusammenführen.
• +·Die zusammengeführten Aldurazyme-Volumina zur Natriumchlorid Infusionslösung 9 mg/ml (0,9%) hinzugeben.
• +·Die Infusionslösung vorsichtig mischen.
• +·Die Lösung vor Gebrauch auf Partikel prüfen. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen ohne sichtbare Partikel verwendet werden.
• +Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen
• -Aldurazyme Inf Konz Durchstfl 5 ml. (A)
• +1 Durchstechflasche à 5 ml. [A]
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier.
• +sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
• -Juni 2009.
• +Februar 2018.