• -L’unité d’activité (U) est définie par l’hydrolyse d’une micromole de substrat (4-MUI) par minute.
• +L'unité d'activité (U) est définie par l'hydrolyse d'une micromole de substrat (4-MUI) par minute.
• -Aldurazyme est indiqué en tant que traitement enzymatique substitutif à long terme chez les patients présentant un diagnostic confirmé (par détermination enzymatique ou analyse de mutagénèse) de mucopolysaccharidose de type I (MPS I; déficit d’α-L-iduronidase), afin de traiter les manifestations non-neurologiques de la maladie (cf. «Propriétés/Effets, Mécanismes d’action/Pharmacodynamie»).
• +Aldurazyme est indiqué en tant que traitement enzymatique substitutif à long terme chez les patients présentant un diagnostic confirmé (par détermination enzymatique ou analyse de mutagénèse) de mucopolysaccharidose de type I (MPS I; déficit d'α-L-iduronidase), afin de traiter les manifestations non-neurologiques de la maladie (cf. «Propriétés/Effets, Mécanismes d'action/Pharmacodynamique»).
• -Le traitement par Aldurazyme doit être supervisé par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de MPS I ou d’autres maladies métaboliques héréditaires. L’administration d’Aldurazyme doit être effectuée dans un cadre clinique approprié disposant du matériel de réanimation nécessaire au traitement des urgences médicales.
• -Le schéma posologique recommandé pour Aldurazyme est de 100 U/kg de poids corporel, administrées une fois par semaine par perfusion intraveineuse. La vitesse de perfusion initiale de 2 U/kg/h peut être progressivement augmentée par palier toutes les quinze minutes, si le patient le supporte, jusqu’à un maximum de 43 U/kg/h. Le volume total de l’administration doit être délivré en environ 3 à 4 heures. D’autres schémas posologiques pourraient être efficaces, mais ils n’ont pas été testés. Pour des informations sur le prétraitement, cf. «Mises en garde et précautions», et pour plus d’instructions, cf. «Remarques particulières (Remarques concernant la manipulation)».
• -La tolérance et l’efficacité d’Aldurazyme n’ont pas été établies chez les patients de plus de 65 ans. Aucun schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients.
• -La tolérance et l’efficacité d’Aldurazyme n’ont pas été évaluées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Aucun schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients.
• +Le traitement par Aldurazyme doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients atteints de MPS I ou d'autres maladies métaboliques héréditaires. L'administration d'Aldurazyme doit être effectuée dans un cadre clinique approprié disposant du matériel de réanimation nécessaire au traitement des urgences médicales.
• +Le schéma posologique recommandé pour Aldurazyme est de 100 U/kg de poids corporel, administrées une fois par semaine par perfusion intraveineuse. La vitesse de perfusion initiale de 2 U/kg/h peut être progressivement augmentée par palier toutes les quinze minutes, si le patient le supporte, jusqu'à un maximum de 43 U/kg/h. Le volume total de l'administration doit être délivré en environ 3 à 4 heures. D'autres schémas posologiques pourraient être efficaces, mais ils n'ont pas été testés. Pour des informations sur le prétraitement, cf. «Mises en garde et précautions», et pour plus d'instructions, cf. «Remarques particulières (Remarques concernant la manipulation)».
• +Population pédiatrique
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la population pédiatrique.
• +Personnes âgées
• +La tolérance et l'efficacité d'Aldurazyme n'ont pas été établies chez les patients de plus de 65 ans. Aucun schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients.
• +Patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique
• +La tolérance et l'efficacité d'Aldurazyme n'ont pas été évaluées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Aucun schéma posologique ne peut être recommandé chez ces patients.
• -Hypersensibilité (ex.: réaction anaphylactique) à la substance active ou à l’un des excipients conformément à la composition (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Hypersensibilité (ex.: réaction anaphylactique) à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans la composition (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Réactions associées à la perfusion
• +
• -Les patients traités par Aldurazyme doivent être étroitement surveillés et tous les cas de réactions associées à la perfusion, de réactions retardées ou d’éventuelles réactions immunologiques doivent être rapportés. Le statut immunologique (présence d’anticorps) doit faire l’objet d’une surveillance et de comptes rendus réguliers.
• -De graves réactions associées à la perfusion ont été rapportées chez les patients présentant des atteintes préexistantes graves des voies aériennes supérieures. Il faudra donc continuer à surveiller de près ces patients en particulier, chez lesquels l’administration d’Aldurazyme ne s’effectuera que dans un cadre clinique approprié disposant du matériel de réanimation nécessaire au traitement des urgences médicales.
• -Sur la base de l’étude clinique de phase 3, il est probable que presque tous les patients développent des anticorps IgG contre la laronidase, principalement dans les 3 mois suivant le début du traitement. Les patients ayant développé des anticorps ou des symptômes de RAP doivent être traités avec prudence lors de toute administration d’Aldurazyme (cf. «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• +Les patients traités par Aldurazyme doivent être étroitement surveillés et tous les cas de réactions associées à la perfusion, de réactions retardées ou d'éventuelles réactions immunologiques doivent être rapportés. Le statut immunologique (présence d'anticorps) doit faire l'objet d'une surveillance et de comptes rendus réguliers.
• +De graves réactions associées à la perfusion ont été rapportées chez les patients présentant des atteintes préexistantes graves des voies aériennes supérieures. Il faudra donc continuer à surveiller de près ces patients en particulier, chez lesquels l'administration d'Aldurazyme ne s'effectuera que dans un cadre clinique approprié disposant du matériel de réanimation nécessaire au traitement des urgences médicales.
• +Les patients présentant une maladie sous-jacente aiguë, au moment de l'administration de la perfusion d'Aldurazyme, semblent présenter plus de risques de développer des RAP. Il conviendra de porter une attention particulière à l'état clinique du patient avant l'administration d'Aldurazyme.
• +Sur la base de l'étude clinique de phase 3, il est probable que presque tous les patients développent des anticorps IgG contre la laronidase, principalement dans les 3 mois suivant le début du traitement. Les patients ayant développé des anticorps ou des symptômes de RAP doivent être traités avec prudence lors de toute administration d'Aldurazyme (cf. «Contre-indications» et «Effets indésirables»).
• -En raison de l’expérience limitée sur la reprise du traitement après une interruption prolongée, il est recommandé d’exercer la plus grande prudence en raison du risque théorique accru d’une réaction d’hypersensibilité.
• -Pour l’administration initiale d’Aldurazyme ou pour toute reprise de l’administration après interruption du traitement, il est recommandé qu’un prétraitement (antihistaminiques et/ou antipyrétiques) soit administré aux patients environ 60 minutes avant le début de la perfusion, afin de minimiser la survenue possible de RAP. L’administration d’un prétraitement doit être envisagée pour les perfusions suivantes d’Aldurazyme si l’indication clinique en est posée.
• -En cas de RAP légère ou modérée, le traitement par antihistaminiques et paracétamol/ibuprofène doit être envisagé et/ou une réduction de la vitesse de perfusion jusqu’à la moitié de la vitesse à laquelle la réaction s’est produite.
• -En cas d’une seule RAP grave, la perfusion doit être interrompue jusqu’à la disparition des symptômes et le traitement par antihistaminiques et paracétamol/ibuprofène doit être envisagé. La perfusion pourra être reprise avec une réduction de la vitesse de perfusion jusqu’au le quart de la vitesse à laquelle la réaction s’est produite.
• -En cas de récurrence d’une RAP modérée ou de nouvelle administration après une seule RAP sévère, le prétraitement doit être envisagé (antihistaminiques et paracétamol/ibuprofène et/ou corticostéroïdes), ainsi qu’une réduction de la vitesse de perfusion jusqu’au quart de la vitesse à laquelle la réaction s’est produite.
• -Comme pour tout produit protéinique administré par voie intraveineuse, des réactions d’hypersensibilité de type allergique graves sont possibles.
• -Si de telles réactions surviennent, il est recommandé d’interrompre immédiatement l’administration d’Aldurazyme et un traitement médical approprié doit être entrepris. Les normes médicales actuelles de traitement d’urgence doivent être observées.
• -Aucune étude n’a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
• +En raison de l'expérience limitée sur la reprise du traitement après une interruption prolongée, il est recommandé d'exercer la plus grande prudence en raison du risque théorique accru d'une réaction d'hypersensibilité suite à l'interruption du traitement.
• +Pour l'administration initiale d'Aldurazyme ou pour toute reprise de l'administration après interruption du traitement, il est recommandé qu'une prémédication (antihistaminiques et/ou antipyrétiques) soit administré aux patients environ 60 minutes avant le début de la perfusion, afin de minimiser la survenue possible de RAP. L'administration d'une prémédication doit être envisagée pour les perfusions suivantes d'Aldurazyme si la situation clinique le nécessite.
• +En cas de RAP légère ou modérée, le traitement par antihistaminiques et paracétamol/ibuprofène doit être envisagé et/ou une réduction de la vitesse de perfusion jusqu'à la moitié de la vitesse à laquelle la réaction s'est produite.
• +En cas d'une seule RAP sévère, la perfusion doit être interrompue jusqu'à la disparition des symptômes et le traitement par antihistaminiques et paracétamol/ibuprofène doit être envisagé. La perfusion pourra être reprise avec une réduction de la vitesse de perfusion jusqu'à la moitié ou le quart de la vitesse à laquelle la réaction s'est produite.
• +En cas de récurrence d'une RAP modérée ou de nouvelle administration après une seule RAP sévère, la prémédication doit être envisagé (antihistaminiques et paracétamol/ibuprofène et/ou corticostéroïdes), ainsi qu'une réduction de la vitesse de perfusion jusqu'à la moitié ou le quart de la vitesse à laquelle la réaction s'est produite.
• +Comme pour tout produit protéinique administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique graves sont possibles.
• +Si de telles réactions surviennent, il est recommandé d'interrompre immédiatement l'administration d'Aldurazyme et un traitement médical approprié doit être débuté. Les normes médicales actuelles de traitement d'urgence doivent être observées.
• +Excipients
• +Ce médicament contient du sodium et est administré dans une solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9%. Ces paramètres devront être pris en compte pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.
• +Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
• -Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ce médicament. Compte tenu de son métabolisme, il est improbable que la laronidase présente une interaction à médiation du cytochrome P450.
• -Aldurazyme ne doit pas être administré simultanément à la chloroquine ou à la procaïne, en raison d’un risque potentiel d’interférence avec la captation intracellulaire de la laronidase.
• +Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec ce médicament. Compte tenu de son métabolisme, il est improbable que la laronidase présente une interaction à médiation du cytochrome P450.
• +Aldurazyme ne doit pas être administré simultanément à la chloroquine ou à la procaïne, en raison d'un risque potentiel d'interférence avec la captation intracellulaire de la laronidase.
• -Il n’existe pas de données concernant l’utilisation d’Aldurazyme chez la femme enceinte. Les études animales n’indiquent pas d’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou foetal. Aldurazyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.
• -La laronidase est susceptible d’être excrétée dans le lait. Aucune donnée n’étant disponible chez les nouveau-nés exposés à la laronidase par l’intermédiaire du lait maternel, il est recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement par Aldurazyme.
• +Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'Aldurazyme chez la femme enceinte. Les études animales n'indiquent pas d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement et le développement post-natal. Aldurazyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
• +La laronidase est susceptible d'être excrétée dans le lait. Aucune donnée n'étant disponible chez les nouveau-nés exposés à la laronidase par l'intermédiaire du lait maternel, il est recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement par Aldurazyme.
• -Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
• -Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques ont pour l’essentiel été classés comme des réactions associées à la perfusion, qui ont été observées chez 53% des patients de l’étude de phase 3 (durée de traitement allant jusqu’à 4 ans) et chez 35% des patients de l’étude avec des participants de moins de 5 ans (durée de traitement jusqu’à 1 an). Au fur et à mesure que la durée de traitement augmentait, la fréquence de ces réactions a diminué. Dans la plupart des cas, les réactions associées à la perfusion étaient d’intensité légère à modérée. Les effets les plus fréquents étaient des céphalées, des nausées, des douleurs abdominales, des éruptions cutanées, des arthralgies, des dorsalgies, des douleurs des membres, des érythèmes, de la fièvre, des réactions au site de la perfusion, de l’hypertension, une diminution de la saturation en oxygène, des tachycardies et des frissons.
• -Les effets indésirables rapportés avec Aldurazyme pendant l’étude de phase 3 et sa prolongation chez 45 patients âgés de 5 ans ou plus, sur une période de traitement allant jusqu’à 4 ans, sont classés dans le tableau ci-dessous en fonction de leur fréquence: (très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 jusqu’à <1/10). Ces effets indésirables sont classés selon le pourcentage de patients présentant chacun de ces effets, le nombre absolu de patients apparaissant entre parenthèses. En raison du faible nombre de patients, un effet indésirable observé chez un seul patient a été considéré comme fréquent.
• -Etudes contre placebo et de phase 3 en ouvert:
• -Tous les effets indésirables survenus chez >10% (très fréquents) ou entre >1% et <10% (fréquents) des patients (n= 45) à l’occasion du traitement
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquents: céphalées 18% (8 pats).
• -Troubles vasculaires
• -Très fréquents: bouffées de chaleur (flush) 16% (7 pts).
• -Fréquents: hypotension 4% (2 pats).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: nausées 11% (5 pats).
• -Fréquents: vomissements 9% (4 pats), douleurs abdominales 7% (3 pats), diarrhées 4% (2 pats).
• -Troubles cutanés et tégumentaires
• -Très fréquents: eruptions 24% (11 pats).
• -Fréquents: prurit 7% (3 pats), urticaires 4% (2 pats).
• -Troubles musculosquelettiques
• -Très fréquents: arthralgies 16% (7 pats), dorsalgies 13% (6 pats).
• -Fréquents: arthropathies 4% (2 pats).
• -Troubles généraux et plaintes concernant le site d’administration
• -Très fréquents: fièvre 11% (5 pats).
• -Fréquents: réactions au site de perfusion 7% (3 pats), fatigue 4% (2 pats), sensation de froid 4% (2 pats), frissons 4% (2 pats).
• -La plupart des effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée.
• -Un seul patient présentant une atteinte préexistante des voies aériennes a développé une réaction sévère trois heures après le début de la perfusion (à la semaine 62 de traitement), caractérisée par une crise d’urticaire et une obstruction des voies aériennes, nécessitant une trachéotomie. La recherche d’IgE s’est avérée positive chez ce patient.
• -L’étude d’observation a révélé la survenue régulière de pyrexie, frissons et vomissements associées à la perfusion, la plupart du temps d’intensité moyenne à modérée. En outre, quelques patients ayant des antécédents de MPSI grave avec des atteintes pulmonaires et des voies aériennes supérieures ont présenté des réactions graves telles que bronchospasme, arrêt respiratoire et oedème facial (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques ont pour l'essentiel été classés comme des réactions associées à la perfusion, qui ont été observées chez 53% des patients de l'étude de phase 3 (durée de traitement allant jusqu'à 4 ans) et chez 35% des patients de l'étude avec des participants de moins de 5 ans (durée de traitement jusqu'à 1 an). Au fur et à mesure que la durée de traitement augmentait, la fréquence de ces réactions a diminué. Dans la plupart des cas, les réactions associées à la perfusion étaient d'intensité légère à modérée. Les effets les plus fréquents étaient des céphalées, des nausées, des douleurs abdominales, des éruptions cutanées, des arthralgies, des dorsalgies, des douleurs des membres, des érythèmes, de la fièvre, des réactions au site de la perfusion, de l'hypertension, une diminution de la saturation en oxygène, des tachycardies et des frissons. Les réactions suivantes associées à la perfusion ont été rapportées après commercialisation: cyanose, hypoxie, tachypnée, fièvre, vomissements, frissons et érythème, certaines de ces réactions étant d'intensité sévère.
• +Les effets indésirables rapportés avec Aldurazyme pendant l'étude de phase 3 et sa prolongation chez 45 patients âgés de 5 ans ou plus, sur une période de traitement allant jusqu'à 4 ans, sont classés dans le tableau ci-dessous en fonction de leur fréquence: très fréquent: ≥1/10; fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100): rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut pas être estimé sur la base de données disponibles). Ces effets indésirables sont classés selon le pourcentage de patients présentant chacun de ces effets, le nombre absolu de patients apparaissant entre parenthèses. En raison du faible nombre de patients, un effet indésirable observé chez un seul patient a été considéré comme fréquent.
• +Classes Très fréquent Fréquent Fréquence indéterminée
• +Affection du système immunitaire Réaction anaphylactique
• +Affections psychiatriques Agitation
• +Affections du système nerveux Céphalée (18% - 8 patients) Paresthésie, sensation vertigineuse
• +Affections cardiaques Tachycardie
• +Affections vasculaires Bouffée de chaleur (flush) (16% - 7 patients) Hypotension Pâleur, froideur des extrémités
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Détresse respiratoire, dyspnée, toux Cyanose, hypoxie, tachypnée, bronchospasme, arrêt respiratoire
• +Affections gastro-intestinales Nausées (11% - 5 patients) Vomissements, douleurs abdominales, diarrhées
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Eruptions cutanées (24% - 11 patients) Œdème angioneurotique, gonflement du visage, urticaire, prurit, sueurs froides, alopécie, hyperhidrose Erythème, œdème du visage, œdème laryngé, œdème périphérique
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie (16% - 7 patients), douleur dorsale (13% - 6 patients), douleurs des extrémités Arthropathie, douleurs musculo-squelettiques
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fièvre (11% - 5 patients), Réaction au site de perfusion, frissons, sensation de chaleur, sensation de froid, syndrome pseudo-grippal
• +Investigations Augmentation de la température corporelle, diminution de la saturation en oxygène
• +
• +La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée.
• +Un seul patient présentant une atteinte préexistante des voies aériennes a développé une réaction sévère trois heures après le début de la perfusion (à la semaine 62 de traitement), caractérisée par une crise d'urticaire et une obstruction des voies aériennes, nécessitant une trachéotomie. La recherche d'IgE s'est avérée positive chez ce patient.
• +L'étude d'observation a révélé la survenue régulière de pyrexie, frissons et vomissements associées à la perfusion, la plupart du temps d'intensité moyenne à modérée.
• +En outre, quelques patients ayant des antécédents de MPS I sévère avec des atteintes pulmonaires et des voies aériennes supérieures ont présenté des réactions graves telles que bronchospasme, arrêt respiratoire et œdème facial (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Population pédiatrique
• +Les effets indésirables rapportés avec Aldurazyme lors d'une étude de phase 2 conduite chez 20 patients âgés de moins de 5 ans, dont la plupart présentait un phénotype sévère, traités sur une période allant jusqu'à 12 mois, sont indiqués ci-dessous. Les effets indésirables étaient tous de sévérité légère à modérée.
• +Classes Effets indésirables Fréquence
• +Affections cardiaques Tachycardie Très fréquent
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Tachycardie Très fréquent
• +Fièvre Très fréquent
• +Frissons Très fréquent
• +Investigations Augmentation de la pression artérielle Très fréquent
• +Diminution de la saturation en oxygène Très fréquent
• +
• +Dans le cadre d'une étude de phase 4, 33 patients atteints de MPS I ont reçu l'un des 4 schémas posologiques suivants: 100 U/kg IV une fois par semaine (dose recommandée), 200 U/kg IV une fois par semaine, 200 U/kg IV toutes les 2 semaines ou 300 U/kg IV toutes les 2 semaines. Le groupe qui recevait la dose recommandée comptait le plus petit nombre de patients souffrant d'EI et de RAP. Les RAP observées étaient semblables à celles observées dans le cadre d'autres études cliniques.
• +
• -Lors de l’étude clinique de phase 3, presque tous les patients ont développé des anticorps IgG contre la laronidase, par conséquent il est probable que la majorité des patients présentent une séroconversion pendant le traitement.
• -Par ailleurs, 60 participants des études de phase 2 et de phase 3 ont été soumis à des tests in vitro de recherche d’effets neutralisants. Chez quatre patients (trois de l’étude de phase 3 et un de l’étude de phase 2), il a été observé un effet inhibiteur neutralisant, marginal à faible, de l’activité enzymatique in vitro de la laronidase qui n’a pas semblé avoir d’impact sur l’efficacité clinique ou sur la diminution du taux urinaire de GAGs.
• -Jusqu’à la fin de l’étude de phase 3 (resp. jusqu’à la sortie prématurée de l’étude), la recherche par radio-immunoprécipitation (RIP) n’a détecté aucun anticorps chez 13 patients sur 45, dont 3 n’ayant jamais présenté de séroconversion. Chez les patients dont les taux d’anticorps étaient faibles ou nuls, une nette diminution du taux urinaire des GAGs a été observée, alors qu’en cas de taux d’anticorps élevé, la diminution des GAGs dans l’urine était variable. La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue car aucune corrélation entre les taux d’anticorps IgG et l’efficacité clinique n’a pu être établie.
• -La présence d’anticorps ne semble pas être liée à l’incidence des RAP. Néanmoins, en raison de la rareté de la maladie et d’une expérience limitée jusqu’à aujourd’hui, l’influence de la formation d’anticorps sur la sécurité d’emploi et l’efficacité n’est actuellement pas entièrement établie. L’apparition d’anticorps IgE n’a pas été entièrement explorée.
• -L’expérience après commercialisation relative aux réactions associées à la perfusion a révélé la survenue régulière de pyrexie, de raidissements et de nausées.
• +Lors de l'étude clinique de phase 3, presque tous les patients ont développé des anticorps IgG contre la laronidase, par conséquent il est probable que la majorité des patients présentent une séroconversion dans les 3 mois après le début du traitement; cependant, la séroconversion chez des patients de moins de 5 ans présentant un phénotype plus sévère s'est produite principalement dans le premier mois (26 jours en moyenne contre 45 jours chez les patients de 5 ans et plus). A la fin de l'étude de phase 3 (ou au moment d'un retrait prématuré de l'étude), 13/45 patients ne présentaient aucun anticorps décelable par un test de radio-immunoprécipitation (RIP), dont 3 patients qui n'avaient jamais eu de séroconversion. Les patients présentant des niveaux d'anticorps faibles ou inexistants montraient une forte diminution du niveau de leur taux de GAGs urinaires; à l'inverse, les patients présentant des titres d'anticorps élevés montraient une réduction variable de leur taux de GAGs urinaires. La signification clinique de ce résultat est inconnue dans la mesure où il n'existait aucune relation cohérente entre le niveau d'anticorps IgG et les critères d'évaluation de l'efficacité clinique.
• +Par ailleurs, 60 participants des études de phase 2 et de phase 3 ont été soumis à des tests in vitro de recherche d'effets neutralisants. Chez quatre patients (trois de l'étude de phase 3 et un de l'étude de phase 2), il a été observé in vitro un effet inhibiteur neutralisant, marginal à faible, de l'activité enzymatique de la laronidase qui n'a pas semblé avoir d'impact sur l'efficacité clinique ou sur la diminution du taux urinaire de GAGs.
• -Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• -Laronidase, forme humaine d’α-L-iduronidase, produite par la technique de l’ADN recombinant sur cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois – CHO).
• -Mécanismes d’action/Pharmacodynamie
• -Les troubles du stockage des mucopolysaccharides sont dus à un déficit en enzymes lysosomales spécifiques, nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAGs). La MPS I est une maladie hétérogène et multiviscérale, caractérisée par un déficit en α-L-iduronidase, hydrolase lysosomale, qui agit en tant que catalyseur de l’hydrolyse des résidus α-L-iduroniques terminaux du dermatane sulfate et de l’héparane sulfate. L’activité réduite ou nulle de l’α-L-iduronidase entraîne une accumulation des GAGs, dermatane sulfate et héparane sulfate, dans de nombreux types de cellules et tissus.
• -L’objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d’activité enzymatique suffisant capable d’hydrolyser le substrat accumulé et prévenir toute nouvelle accumulation. Après la perfusion intraveineuse, la laronidase est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules dans les lysosomes.
• -La laronidase purifiée est une glycoprotéine d’un poids moléculaire d’environ 83 kD. Après clivage de l’extrémité N-terminale, la laronidase est composée de 628 acides aminés. La molécule contient 6 sites de modification des oligosaccharides N-liés.
• -Efficacité clinique
• -Trois essais cliniques ont été réalisés avec Aldurazyme pour évaluer son efficacité et sa tolérance. Deux études cliniques ont porté principalement sur l’évaluation de l’effet d’Aldurazyme sur les manifestations systémiques de la MPS I, telles que la diminution de l’endurance, les troubles ventilatoires restrictifs, l’obstruction des voies aériennes supérieures, les raideurs articulaires, l’hépatomégalie et la diminution de l’acuité visuelle. Une étude a principalement évalué la sécurité d’emploi et la pharmacocinétique d’Aldurazyme chez des patients de moins de 5 ans, mais des mesures d’efficacité étaient incluses. A ce jour, il n’existe aucune donnée clinique montrant un bénéfice en terme de manifestations neurologiques de la maladie.
• -La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Aldurazyme ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase 3, randomisée, en double-aveugle et contrôlée versus placebo, portant sur 45 patients âgés de 6 à 43 ans. Bien que les patients recrutés représentent tous les degrés de gravité de la maladie, la majorité de ceux-ci était du phénotype intermédiaire, un seul patient présentant le phénotype sévère. Les patients ont été recrutés avec une capacité vitale forcée (CVF) inférieure à 80% de celle prévue pour la taille, ils devaient pouvoir rester debout pendant 6 minutes et marcher sur une distance minimale de 5 mètres.
• -Les patients ont reçu 100 U/kg d’Aldurazyme ou le placebo chaque semaine pendant 26 semaines au total. Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité étaient la variation de la capacité vitale forcée (CVF) prédite par rapport à la valeur théorique et la distance absolue parcourue pendant le test de marche de six minutes (TM6M). Par la suite, tous les patients, ont été inclus dans la prolongation de l’étude de phase 3, en ouvert, et ont tous reçu 100 U/kg d’Aldurazyme chaque semaine pendant 3,5 ans supplémentaires (182 semaines).
• +Laronidase, forme humaine d'α-L-iduronidase, produite par la technique de l'ADN recombinant sur cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois - CHO).
• +Mécanismes d'action/Pharmacodynamique:
• +Les troubles du stockage des mucopolysaccharides sont dus à un déficit en enzymes lysosomales spécifiques, nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAGs). La MPS I est une maladie hétérogène et multiviscérale, caractérisée par un déficit en α-L-iduronidase, hydrolase lysosomale, qui agit en tant que catalyseur de l'hydrolyse des résidus α-L-iduroniques terminaux du dermatane sulfate et de l'héparane sulfate. L'activité réduite ou nulle de l'α-L-iduronidase entraîne une accumulation des GAGs, dermatane sulfate et héparane sulfate, dans de nombreux types de cellules et tissus.
• +L'objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d'activité enzymatique suffisant capable d'hydrolyser le substrat accumulé et prévenir toute nouvelle accumulation. Après la perfusion intraveineuse, la laronidase est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules dans les lysosomes.
• +La laronidase purifiée est une glycoprotéine d'un poids moléculaire d'environ 83 kD. Après clivage de l'extrémité N-terminale, la laronidase est composée de 628 acides aminés. La molécule contient 6 sites de modification des oligosaccharides N-liés.
• +Efficacité clinique et tolérance
• +Trois essais cliniques ont été réalisés avec Aldurazyme pour évaluer son efficacité et sa tolérance. Une étude clinique a porté principalement sur l'évaluation de l'effet d'Aldurazyme sur les manifestations systémiques de la MPS I, telles que la diminution de l'endurance, les troubles ventilatoires restrictifs, l'obstruction des voies aériennes supérieures, les raideurs articulaires, l'hépatomégalie et la diminution de l'acuité visuelle. Une étude a principalement évalué la tolérance et la pharmacocinétique d'Aldurazyme chez des patients de moins de 5 ans, mais des mesures d'efficacité étaient incluses. La troisième étude menée visait à évaluer la pharmacodynamie et la sécurité de plusieurs schémas posologiques d'Aldurazyme. A ce jour, il n'existe aucune donnée clinique montrant un bénéfice en termes de manifestations neurologiques de la maladie.
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Aldurazyme ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase 3, randomisée, en double-aveugle et contrôlée versus placebo, portant sur 45 patients âgés de 6 à 43 ans. Bien que les patients recrutés représentent tous les degrés de sévérité de la maladie, la majorité de ceux-ci était du phénotype intermédiaire, un seul patient présentant le phénotype sévère. Les patients ont été recrutés avec une capacité vitale forcée (CVF) inférieure à 80% de celle prévue pour la taille, ils devaient pouvoir rester debout pendant 6 minutes et marcher sur une distance minimale de 5 mètres.
• +Les patients ont reçu 100 U/kg d'Aldurazyme ou le placebo chaque semaine pendant 26 semaines au total. Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité étaient la variation de la capacité vitale forcée (CVF) prédite par rapport à la valeur théorique et la distance absolue parcourue pendant le test de marche de six minutes (TM6M). Par la suite, tous les patients, ont été inclus dans la prolongation de l'étude de phase 3, en ouvert, et ont tous reçu 100 U/kg d'Aldurazyme chaque semaine pendant 3,5 ans supplémentaires (182 semaines).
• - Phase 3, 26 semaines de traitement
• - par rapport au placebo
• -Augmentation Valeur p Intervalle
• - de confi-
• - ance (95%)
• -CVF (%)* moyenne 5,6 –
• - médiane 3,0 0,009 0,9–8,6
• -TM6M (mètres) moyenne 38,1 –
• - médiane 38,5 0,066 –2,0–79,0
• + Phase 3, 26 semaines de traitement par rapport au placebo
• +Augmentation Valeur p Intervalle de confiance (95%)
• +CVF (%) moyenne 5,6 -
• +médiane 3,0 0,009 0,9–8,6
• +TM6M (mètres) moyenne 38,1 -
• +médiane 38,5 0,066 -2,0-79,0
• -Lors de la prolongation en ouvert de l’étude de phase 3, une amélioration, et/ou le maintien de ces effets a été observé, pour une durée allant jusqu’à 208 semaines dans le groupe Aldurazyme/Aldurazyme et jusqu’à 182 semaines dans le groupe placebo/Aldurazyme, comme le montre le tableau ci-dessous.
• - Aldurazyme/ Placebo/
• - Aldurazyme Aldurazyme
• - Après 208 Après 182
• - semaines semaines
• -Modification moyenne par
• -rapport à la valeur à l’in-
• -clusion, avant traitement
• -Modification de la CVF –1,2 –3,3
• -prédite (%)¹
• -Test de marche de six +39,2 +19,4
• -minutes (mètres)
• -Indice apnée/hypopnée –4,0 –4,8
• -Amplitude des mouvements +13,1 +18,3
• -de l’épaule (degrés)
• -CHAQ/HAQ Disability Index² –0,43 –0,26
• +Lors de la prolongation en ouvert de l'étude de phase 3, une amélioration, et/ou le maintien de ces effets a été observé, pour une durée allant jusqu'à 208 semaines dans le groupe Aldurazyme/Aldurazyme et jusqu'à 182 semaines dans le groupe placebo/Aldurazyme, comme le montre le tableau ci-dessous.
• + Aldurazyme/Aldurazyme Placebo/Aldurazyme
• +Après 208 semaines Après 182 semaines
• +Modification moyenne par rapport à la valeur à l'inclusion, avant traitement
• +Modification de la CVF prédite (%)1 -1,2 -3,3
• +Test de marche de six minutes (mètres) +39,2 +19,4
• +Indice apnée/hypopnée -4,0 -4,8
• +Amplitude des mouvements de l'épaule (degrés) +13,1 +18,3
• +CHAQ/HAQ Disability Index2 -0,43 -0,26
• -¹ La diminution de la CVF prédite sur une telle période n’est pas cliniquement pertinente, et les volumes pulmonaires absolus ont continué à augmenter proportionnellement à la taille de ces enfants en phase de croissance.
• -² Dans les deux groupes, les importants critères cliniques minimaux (–0,24) étaient dépassés.
• -Parmi les 26 patients présentant une hépatomégalie avant le traitement, une normalisation du volume du foie a été observée, à la fin de l’étude, chez 22 d’entre eux (85%). L’excrétion urinaire des GAGs (µg/mg de créatinine) a présenté un déclin rapide au cours des 4 premières semaines qui s’est maintenu pendant le reste de l’étude. Les taux urinaires des GAGs ont diminué de 77% dans le groupe placebo/Aldurazyme et de 66% dans le groupe Aldurazyme/Aldurazyme ; à la fin de l’étude, un tiers (15 sur 45) des patients avaient atteint des taux urinaires de GAGs normaux.
• -En ce qui concerne l’hétérogénéité, de patient à patient, des manifestations de la maladie, qui a été prise en compte par l’utilisation d’un critère de jugement combiné qui regroupait des modifications cliniquement pertinentes (pourcentage de CVF prédites normales, parcours au test de marche de six minutes, amplitude des mouvements de l’épaule, indice apnée/hypopnée et acuité visuelle), une amélioration a été observée chez 26 patients (58%), aucune modification chez 10 patients (22%) et une aggravation chez 9 patients (20%).
• -Une étude ouverte de phase II a été conduite pendant 1 an avec pour principal objectif l’évaluation de la sécurité d’emploi et de la pharmacocinétique d’Aldurazyme chez 20 patients âgés de moins de 5 ans au moment du recrutement (16 patients présentaient un phénotype sévère et 4 un phénotype intermédiaire). Les patients ont reçu de l’Aldurazyme en perfusions hebdomadaires de 100 U/kg de poids corporel pendant une durée totale de 52 semaines. Chez 4 patients dont les taux urinaires de GAGs avaient augmenté à la semaine 22, la posologie a été augmentée pour passer à 200 U/kg pendant les 26 dernières semaines de l’étude.
• -Dix huit patients ont participé à l’étude jusqu’à son terme. Aux deux posologies, l’Aldurazyme a été bien toléré. Le taux urinaire moyen de GAGs avait diminué de 50% à la semaine 13 et de 61% à la fin de l’étude. Au terme de l’étude, tous les participants présentaient une diminution du volume hépatique, le foie ayant retrouvé une taille normale chez 50% (9/18) d’entre eux. La proportion de patients avec une légère hypertrophie ventriculaire gauche a diminué, passant de 53% (10/19) à 17% (3/18). La masse ventriculaire gauche moyenne s’est normalisée par rapport à la surface corporelle, diminuant de 0,9 au Z-score (n= 17). Chez plusieurs patients, une augmentation de la taille (n= 7) et du poids (n= 3), d’après les Z-scores de ce groupe d’âge, a été observée. Les patients les plus jeunes (<2,5 ans) atteints de la forme évolutive sévère et les 4 patients avec une forme évolutive modérée ont présenté une vitesse normale de développement mental, alors que les patients plus âgés avec forme évolutive sévère n’ont par contre présenté que des progrès limités, voire aucun progrès, dans leur développement cognitif.
• +1 La diminution de la CVF prédite sur une telle période n'est pas cliniquement pertinente, et les volumes pulmonaires absolus ont continué à augmenter proportionnellement à la taille de ces enfants en phase de croissance.
• +2 Les deux groupes ont dépassé la différence minimale cliniquement importante (-0,24).
• +Parmi les 26 patients présentant une hépatomégalie avant le traitement, une normalisation du volume du foie a été observée, à la fin de l'étude, chez 22 d'entre eux (85%). L'excrétion urinaire des GAGs (μg/mg de créatinine) a présenté une réduction rapide au cours des 4 premières semaines qui s'est maintenu pendant le reste de l'étude. Les taux urinaires des GAGs ont diminué de 77% dans le groupe placebo/Aldurazyme et de 66% dans le groupe Aldurazyme/Aldurazyme; à la fin de l'étude, un tiers (15 sur 45) des patients avaient atteint des taux urinaires de GAGs normaux.
• +En ce qui concerne l'hétérogénéité, de patient à patient, des manifestations de la maladie, qui a été prise en compte par l'utilisation d'un critère de jugement combiné qui regroupait des modifications cliniquement pertinentes (pourcentage de CVF prédites normales, parcours au test de marche de six minutes, amplitude des mouvements de l'épaule, indice apnée/hypopnée et acuité visuelle), une amélioration a été observée chez 26 patients (58%), aucune modification chez 10 patients (22%) et une aggravation chez 9 patients (20%).
• +Une étude ouverte de phase II a été conduite pendant 1 an avec pour principal objectif l'évaluation de la sécurité d'emploi et de la pharmacocinétique d'Aldurazyme chez 20 patients âgés de moins de 5 ans au moment du recrutement (16 patients présentaient un phénotype sévère et 4 un phénotype intermédiaire). Les patients ont reçu de l'Aldurazyme en perfusions hebdomadaires de 100 U/kg de poids corporel pendant une durée totale de 52 semaines. Chez 4 patients dont les taux urinaires de GAGs avaient augmenté à la semaine 22, la posologie a été augmentée pour passer à 200 U/kg pendant les 26 dernières semaines de l'étude.
• +Dix-huit patients ont participé à l'étude jusqu'à son terme. Aux deux posologies, l'Aldurazyme a été bien toléré. Le taux urinaire moyen de GAGs avait diminué de 50% à la semaine 13 et de 61% à la fin de l'étude. Au terme de l'étude, tous les participants présentaient une diminution du volume hépatique, le foie ayant retrouvé une taille normale chez 50% (9/18) d'entre eux. La proportion de patients avec une légère hypertrophie ventriculaire gauche a diminué, passant de 53% (10/19) à 17% (3/18). La masse ventriculaire gauche moyenne s'est normalisée par rapport à la surface corporelle, diminuant de 0,9 au Z-score (n = 17). Chez plusieurs patients, une augmentation de la taille (n = 7) et du poids (n = 3), d'après les Z-scores de ce groupe d'âge, a été observée. Les patients les plus jeunes (<2,5 ans) atteints de la forme évolutive sévère et les 4 patients avec une forme évolutive modérée ont présenté une vitesse normale de développement mental, alors que les patients plus âgés avec forme évolutive sévère n'ont par contre présenté que des progrès limités, voire aucun progrès, dans leur développement cognitif.
• +Une étude de phase 4 a été menée en vue d'évaluer les effets pharmacodynamiques de plusieurs schémas posologiques d'Aldurazyme sur les GAGs urinaires, le volume du foie et le test de marche de six minutes (TM6M). Dans le cadre de cette étude en ouvert de 26 semaines, 33 patients atteints de MPS I ont reçu l'un des 4 schémas posologiques d'Aldurazyme suivants: 100 U/kg IV une fois par semaine (dose recommandée), 200 U/kg IV une fois par semaine, 200 U/kg IV toutes les 2 semaines ou 300 U/kg IV toutes les 2 semaines. Aucun bénéfice particulier n'a été mis en évidence aux doses plus élevées que la dose recommandée. Le schéma posologique de 200 U/kg IV toutes les 2 semaines peut-être une alternative acceptable pour les patients ayant des difficultés à recevoir les perfusions hebdomadaires; toutefois, rien ne permet d'affirmer que l'efficacité clinique à long terme de ces deux schémas posologiques est équivalente.
• +
• -Paramètre Perusion 1 Perfusion 12 Perfusion 26
• - Moyenne ± Moyenne ± Moyenne ±
• - écart-type écart-type écart-type
• -Cmax 0,197±0,052 0,210±0,079 0,302±0,089
• -(U/ml)
• -AUC infini 0,930±0,214 0,913±0,445 1,191±0,451
• -(h×U/ml)
• -CL 1,96±0,495 2,31±1,13 1,68±0,763
• -(ml/min/kg)
• -VZ (l/kg) 0,604±0,172 0,307±0,143 0,239±0,128
• -Vss 0,440±0,125 0,252±0,079 0,217±0,081
• -(l/kg)
• -t½ (h) 3,61±0,894 2,02±1,26 1,94±1,09
• +Paramètre Perfusion 1 Perfusion 12 Perfusion 26
• + Moyenne ± écart-type Moyenne ± écart-type Moyenne ± écart-type
• +Cmax (U/ml) 0,197 ± 0,052 0,210 ± 0,079 0,302 ± 0,089
• +AUC∞ (h•U/ml) 0,930 ± 0,214 0,913 ± 0,445 1,191 ± 0,451
• +CL (ml/mn/kg) 1,96 ± 0,495 2,31 ± 1,13 1,68 ± 0,763
• +Vz (l/kg) 0,604 ± 0,172 0,307 ± 0,143 0,239 ± 0,128
• +Vss (l/kg) 0,440 ± 0,125 0,252 ± 0,079 0,217 ± 0,081
• +t½ (h) 3,61 ± 0,894 2,02 ± 1,26 1,94 ± 1,09
• -La Cmax a présenté une augmentation au cours du temps. Le volume de distribution a diminué au fur et à mesure de la poursuite du traitement, cette baisse pouvant être liée à la formation d’anticorps et/ou au volume du foie moins important. Le profil pharmacocinétique chez les patients de moins de 5 ans a été similaire à celui des patients plus âgés et moins atteints.
• -La laronidase est une protéine et est à ce titre susceptible de dégradation par hydrolyse peptidique. Par conséquent, il est improbable qu’une insuffisance hépatique affecte la pharmacocinétique de la laronidase de manière cliniquement significative. L’élimination rénale de la laronidase est considérée comme une voie de clairance mineure.
• +La Cmax a présenté une augmentation au cours du temps. Le volume de distribution a diminué au fur et à mesure de la poursuite du traitement, cette baisse pouvant être liée à la formation d'anticorps et/ou au volume du foie moins important. Le profil pharmacocinétique chez les patients de moins de 5 ans a été similaire à celui des patients plus âgés et moins atteints.
• +La laronidase est une protéine et est à ce titre susceptible de dégradation par hydrolyse peptidique. Par conséquent, il est improbable qu'une insuffisance hépatique affecte la pharmacocinétique de la laronidase de manière cliniquement significative. L'élimination rénale de la laronidase est considérée comme une voie de clairance mineure.
• -Les résultats d’études toxicologiques ont révélé l’apparition de réactions immunogènes (allant jusqu’au développement de réactions anaphylactoïdes). La pertinence pour l’être humain de cette observation n’étant pas élucidée, il convient d’en tenir compte lors de l’utilisation de la préparation.
• -Des études de la mutagénèse et de carcinogénèse de la laronidase n’ont pas été effectuées. Néanmoins, au vu des propriétés physiologiques et biochimiques de la laronidase, un potentiel carcinogène et génotoxique peut être exclu.
• -Les données précliniques n’ont mis en évidence aucun risque quand à la toxicité liée à la reproduction, à savoir la fertilité et la tératogénèse.
• +Les résultats d'études toxicologiques ont révélé l'apparition de réactions immunogènes (allant jusqu'au développement de réactions anaphylactoïdes). La pertinence pour l'être humain de cette observation n'étant pas élucidée, il convient d'en tenir compte lors de l'utilisation de la préparation.
• +Des études de la mutagénèse et de carcinogénèse de la laronidase n'ont pas été effectuées. Néanmoins, au vu des propriétés physiologiques et biochimiques de la laronidase, un potentiel carcinogène et génotoxique peut être exclu.
• +Les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque quant à la toxicité liée à la reproduction, à savoir la fertilité et la tératogénèse.
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception d’un soluté de chlorure de sodium à 0,9%.
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception d'un soluté de chlorure de sodium à 0,9%.
• -3 ans.
• +Flacon non ouvert: 3 ans
• -Chaque flacon d’Aldurazyme est destiné à une administration unique. La solution à diluer pour perfusion doit être diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), dans des conditions aseptiques. Il est recommandé d’administrer la solution diluée d’Aldurazyme à l’aide d’un dispositif de perfusion muni d’un filtre de 0,2 µm.
• -Solutions diluées: du point de vue de la sécurité microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, sa conservation ne doit pas excéder 24 heures entre +2 °C et +8 °C, dans la mesure où la dilution a été réalisée dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
• -Préparation de la perfusion d’Aldurazyme (Utiliser dans des conditions strictement aseptiques)
• -– Déterminer le nombre de flacons à diluer sur la base du poids du patient. Retirer le nombre de flacons nécessaires du réfrigérateur environ 20 minutes à l’avance, afin qu’ils puissent atteindre la température ambiante.
• -– Avant toute dilution, inspecter visuellement chaque flacon afin de détecter toute particule ou décoloration. La solution transparente à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle doit être exempte de toute particule visible. Ne pas utiliser de flacon présentant des particules ou une décoloration.
• -– Déterminer, sur la base du poids du patient, le volume total de perfusion, soit 100 ml (si le poids corporel est inférieur ou égal à 20 kg) soit 250 ml (si le poids corporel est supérieur à 20 kg) de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• -– Prélever et éliminer le volume de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) égal au volume total d’Aldurazyme à ajouter, de la poche de perfusion.
• -– Prélever le volume nécessaire de chaque flacon d’Aldurazyme et mélanger les volumes prélevés.
• -– Ajouter aux volumes obtenus d’Aldurazyme la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• -– Mélanger doucement la solution pour perfusion.
• -– Avant toute utilisation, inspecter visuellement la solution afin de détecter toute particule. Seules les solutions transparentes et incolores sans particules visibles doivent être utilisées.
• +Chaque flacon d'Aldurazyme est destiné à une administration unique. La solution à diluer pour perfusion doit être diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), dans des conditions aseptiques. Il est recommandé d'administrer la solution diluée d'Aldurazyme à l'aide d'un dispositif de perfusion muni d'un filtre de 0,2 µm.
• +Solutions diluées: du point de vue de la sécurité microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, sa conservation ne doit pas excéder 24 heures entre +2 °C et +8 °C, dans la mesure où la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
• +Préparation de la perfusion d'Aldurazyme (Utiliser dans des conditions strictement aseptiques)
• +·Déterminer le nombre de flacons à diluer sur la base du poids du patient. Retirer le nombre de flacons nécessaires du réfrigérateur environ 20 minutes à l'avance, afin qu'ils puissent atteindre la température ambiante (inférieure à 30 °C).
• +·Avant toute dilution, inspecter visuellement chaque flacon afin de détecter toute particule ou coloration anormale. La solution transparente à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle doit être exempte de toute particule visible. Ne pas utiliser de flacon présentant des particules ou une coloration anormale.
• +·Déterminer, sur la base du poids du patient, le volume total de perfusion, soit 100 ml (si le poids corporel est inférieur ou égal à 20 kg) soit 250 ml (si le poids corporel est supérieur à 20 kg) de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• +·Prélever et éliminer le volume de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) égal au volume total d'Aldurazyme à ajouter, de la poche de perfusion.
• +·Prélever le volume nécessaire de chaque flacon d'Aldurazyme et mélanger les volumes prélevés.
• +·Ajouter aux volumes obtenus d'Aldurazyme la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
• +·Mélanger doucement la solution pour perfusion.
• +·Avant toute utilisation, inspecter visuellement la solution afin de détecter toute particule. Seules les solutions transparentes et incolores sans particules visibles doivent être utilisées.
• -Aldurazyme conc perf flac 5 ml. (A)
• +1 flacon operculé à 5 ml (A)
• -sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier.
• +sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
• -Juin 2009.
• +Février 2018.