• -Eine 50 mg-Durchstechflasche enthält 6,56 mg Natrium.
• +Eine 50 mg-Durchstechflasche enthält 6,56 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit  
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Eine Durchstechflasche à 50 mg.
• +Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 5 mg/ml Alglucosidase alfa. Nach der Verdünnung variiert die Konzentration zwischen 0,5 mg/ml und 4 mg/ml.
• -Die empfohlene Dosis für Alglucosidase alfa liegt bei 20 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion.
• +Die empfohlene Dosis für Alglucosidase alfa liegt bei 20 mg/kg Körpergewicht bei Anwendung einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion.
• -Die Infusionsgeschwindigkeit sollte schrittweise gesteigert werden. Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 1 mg/kg/Std. betragen und alle 30 Minuten schrittweise um 2 mg/kg/Stunde auf eine maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Std. gesteigert werden, vorausgesetzt, es treten keine infusionsbedingten Reaktionen auf. Infusionsbedingte Reaktionen werden im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben.
• +Die Infusionsgeschwindigkeit sollte schrittweise gesteigert werden. Die initiale Infusionsrate sollte nicht mehr als 1 mg/kg/Std. betragen und alle 30 Minuten schrittweise um 2 mg/kg/Stunde auf eine maximale Infusionsrate von 7 mg/kg/Std. gesteigert werden, vorausgesetzt, es treten keine infusionsbedingten Reaktionen auf. Infusionsbedingte Reaktionen werden im Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" beschrieben.
• -Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise».
• +Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt "Sonstige Hinweise" .
• -Bei ca. der Hälfte der in klinischen Studien mit Myozyme behandelten Patienten mit infantile onset und bei 28 % der in einer klinischen Studie mit Myozyme behandelten Patienten mit late onset traten infusionsbedingte Reaktionen auf. Patienten mit infantiler Verlaufsform, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, hatten tendenziell mehr Symptome bei infusionsbedingten Reaktionen. Patienten mit infantiler Verlaufsform, die hohe Antikörpertiter entwickelten, haben offensichtlich ein höheres Risiko für ein erhöhtes Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen. Bei Patienten, bei denen zum Infusionszeitpunkt eine akute Krankheit (z.B. Pneumonie, Sepsis) vorliegt, scheint das Risiko infusionsbedingter Reaktionen erhöht zu sein. Vor der Verabreichung von Myozyme sollte der klinische Status des Patienten sorgfältig abgewägt werden. Die Patienten sollten genauestens überwacht werden. Alle Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, verzögerten Reaktionen und möglichen immunologischen Reaktionen sollten Swissmedic oder den regionalen Pharmakovigilanzzentren oder sanofi-aventis (schweiz) ag gemeldet werden.
• -Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen (insbesondere anaphylaktische Reaktionen) aufgetreten sind, müssen bei einer erneuten Anwendung von Myozyme mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei leichten oder vorübergehenden Reaktionen ist eine ärztliche Behandlung oder ein Abbrechen der Infusion nicht generell erforderlich. Durch Reduzierung der Infusionsrate, vorübergehende Unterbrechung der Infusion oder Vorbehandlung, im Allgemeinen mit oralen Antihistaminika und/oder oralen Antipyretika, und/oder Corticosteroiden, konnten die meisten infusionsbedingten Reaktionen wirksam behandelt werden.
• -Infusionsbedingte Reaktionen können zu jedem Zeitpunkt während der Myozyme-Infusion oder generell bis zu 2 Stunden nach der Infusion auftreten, wobei die Wahrscheinlichkeit des Auftretens bei höheren Infusionsraten grösser ist.
• +Bei ca. der Hälfte der in klinischen Studien mit Myozyme behandelten Patienten mit infantile onset und bei 28 % der in einer klinischen Studie mit Myozyme behandelten Patienten mit late onset traten infusionsbedingte Reaktionen auf. Patienten mit infantiler Verlaufsform, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, hatten tendenziell mehr Symptome bei infusionsbedingten Reaktionen. Patienten mit infantiler Verlaufsform, die hohe Antikörpertiter entwickelten, haben offensichtlich ein höheres Risiko für ein erhöhtes Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen. Bei Patienten, bei denen zum Infusionszeitpunkt eine akute Krankheit (z.B. Pneumonie, Sepsis) vorliegt, scheint das Risiko infusionsbedingter Reaktionen erhöht zu sein. Vor der Verabreichung von Myozyme sollte der klinische Status des Patienten sorgfältig abgewägt werden. Die Patienten sollten genauestens überwacht werden. Alle Fälle von infusionsbedingten Reaktionen, verzögerten Reaktionen und möglichen immunologischen Reaktionen sollten Swissmedic oder den regionalen Pharmakovigilanzzentren oder sanofi-aventis (schweiz) ag gemeldet werden.
• +Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen (insbesondere anaphylaktische Reaktionen) aufgetreten sind, müssen bei einer erneuten Anwendung von Myozyme mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte "Kontraindikationen" und "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei leichten oder vorübergehenden Reaktionen ist eine ärztliche Behandlung oder ein Abbrechen der Infusion nicht generell erforderlich. Durch Reduzierung der Infusionsrate, vorübergehende Unterbrechung der Infusion oder Vorbehandlung, im Allgemeinen mit oralen Antihistaminika und/oder oralen Antipyretika, und/oder Corticosteroiden, konnten die meisten infusionsbedingten Reaktionen wirksam behandelt werden.
• +Infusionsbedingte Reaktionen können zu jedem Zeitpunkt während der Myozyme-Infusion oder generell bis zu 2 Stunden nach der Infusion auftreten, wobei die Wahrscheinlichkeit des Auftretens bei höheren Infusionsraten grösser ist.
• -Die Auswirkung der IgG-Antikörperbildung auf die Sicherheit und Wirksamkeit wurde in klinischen Studien und im Anschluss an das Inverkehrbringen untersucht. In klinischen Studien entwickelte die Mehrzahl der Patienten IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa und die Serokonversion trat innerhalb von 3 Monaten ab Behandlungsbeginn ein. Bei den meisten mit Myozyme behandelten Patienten ist daher eine IgG-Antikörperbildung zu erwarten. Insgesamt wurde kein Zusammenhang zwischen dem Eintreten von IAR und dem Zeitpunkt der Antikörperbildung zu geben. Obwohl die IAR unabhängig vom Antikörpertiter auftreten können, wurde eine Tendenz zu häufigeren IAR im Zusammenhang mit höheren IgG-Antikörpertitern beobachtet. Wenn auch die klinische Wirksamkeit von mehreren Faktoren abhängt, ist die Entwicklung hoher und persistierenden IgG-Antikörpertiter ein entscheidender Faktor. Bei einer kleinen Zahl von Studienteilnehmern mit positiven IgG-Antikörpern liess sich in in-vitro-Tests eine inhibierende Wirkung auf die Enzymaktivität nachweisen.
• -In Bezug auf die infantile Verlaufsform des Morbus Pompe (IOPD) wurde bei Patienten, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, eine Tendenz zur Entwicklung höherer IgG-Antikörpertiter beobachtet. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass der CRIM-Status (kreuzreaktives immunologisches Material) mit der Immunogenität und dem Ansprechen des Patienten auf Enzymersatztherapien assoziiert ist. Ein negativer CRIM-Status, der anzeigt, dass kein endogenes Enzym nachgewiesen wird, ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von hohen und persistierenden IgG-Antikörpertitern. Dieses Risiko ist bei CRIM-negativen Patienten höher als bei CRIM-positiven Patienten und ist ein Faktor für unzureichendes Ansprechen.
• +Die Auswirkung der IgG-Antikörperbildung auf die Sicherheit und Wirksamkeit wurde in klinischen Studien und im Anschluss an das Inverkehrbringen untersucht. In klinischen Studien entwickelte die Mehrzahl der Patienten IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa und die Serokonversion trat innerhalb von 3 Monaten ab Behandlungsbeginn ein. Bei den meisten mit Myozyme behandelten Patienten ist daher eine IgG-Antikörperbildung zu erwarten. Insgesamt wurde kein Zusammenhang zwischen dem Eintreten von IAR und dem Zeitpunkt der Antikörperbildung zu geben. Obwohl die IAR unabhängig vom Antikörpertiter auftreten können, wurde eine Tendenz zu häufigeren IAR im Zusammenhang mit höheren IgG-Antikörpertitern beobachtet. Wenn auch die klinische Wirksamkeit von mehreren Faktoren abhängt, ist die Entwicklung hoher und persistierenden IgG-Antikörpertiter ein entscheidender Faktor. Bei einer kleinen Zahl von Studienteilnehmern mit positiven IgG-Antikörpern liess sich in in-vitro-Tests eine inhibierende Wirkung auf die Enzymaktivität nachweisen.
• +In Bezug auf die infantile Verlaufsform des Morbus Pompe (IOPD) wurde bei Patienten, die mit einer höheren Dosis (40 mg/kg) behandelt wurden, eine Tendenz zur Entwicklung höherer IgG-Antikörpertiter beobachtet. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass der CRIM-Status (kreuzreaktives immunologisches Material) mit der Immunogenität und dem Ansprechen des Patienten auf Enzymersatztherapien assoziiert ist. Ein negativer CRIM-Status, der anzeigt, dass kein endogenes Enzym nachgewiesen wird, ist ein Risikofaktor für die Entwicklung von hohen und persistierenden IgG-Antikörpertitern. Dieses Risiko ist bei CRIM-negativen Patienten höher als bei CRIM-positiven Patienten und ist ein Faktor für unzureichendes Ansprechen.
• -IgG-Antikörpertiter sollten basierend auf dem klinischen Phänotyp überwacht werden. Die Entnahme einer Basisserumprobe vor der ersten Infusion wird dringend empfohlen. Bei Patienten mit spät einsetzender Pompe-Krankheit wird während des ersten Behandlungsjahres eine regelmässige Überwachung (Beispiel: alle 3 Monate) und eine anschliessende Überwachung basierend auf den klinischen Ergebnissen und dem Antikörpertiter empfohlen. Bei Patienten mit spät einsetzender Pompe-Krankheit sollte die Antikörperbildung innerhalb von 6 Monaten beurteilt werden und eine anschliessende Überwachung erfolgen, wenn dies aufgrund der Sicherheit und Wirksamkeit erforderlich ist.
• -Patienten, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollten auch auf IgE-Antikörper gegen Alglucosidase alfa und auf andere Mediatoren der Anaphylaxie untersucht werden. Patienten, die IgE-Antikörper gegen Alglucosidase alfa entwickeln, scheinen ein grösseres Risiko für das Auftreten schwerwiegender infusionsbedingter Reaktionen bei der wiederholten Verabreichung von Alglucosidase alfa zu haben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Daher sollten diese Patienten während der Verabreichung von Myozyme enger überwacht werden. Einige IgE-positive Patienten mit schweren Reaktionen konnten nach einer erfolgreichen Hyposensibilisierung unter strenger Überwachung weiter behandelt werden. Eine derartige Desensibilisierung sollte aber nur nach vorheriger Rücksprache mit dem Risk Management Department von sanofi-aventis (schweiz) ag und nur auf einer Intensivstation vorgenommen werden.
• -Ein vorübergehendes nephrotisches Syndrom, das nach kurzzeitiger Unterbrechung der Enzymersatztherapie verschwand, wurde bei einem Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform beobachtet, der über einen längeren Zeitraum hinweg häufige Gaben von rhGAA (10 mg/kg, 5 Mal pro Woche) erhielt.
• +IgG-Antikörpertiter sollten basierend auf dem klinischen Phänotyp überwacht werden. Die Entnahme einer Basisserumprobe vor der ersten Infusion wird dringend empfohlen. Bei Patienten mit spät einsetzender Pompe-Krankheit wird während des ersten Behandlungsjahres eine regelmässige Überwachung (Beispiel: alle 3 Monate) und eine anschliessende Überwachung basierend auf den klinischen Ergebnissen und dem Antikörpertiter empfohlen. Bei Patienten mit spät einsetzender Pompe-Krankheit sollte die Antikörperbildung innerhalb von 6 Monaten beurteilt werden und eine anschliessende Überwachung erfolgen, wenn dies aufgrund der Sicherheit und Wirksamkeit erforderlich ist.
• +Patienten, bei denen Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollten auch auf IgE-Antikörper gegen Alglucosidase alfa und auf andere Mediatoren der Anaphylaxie untersucht werden. Patienten, die IgE-Antikörper gegen Alglucosidase alfa entwickeln, scheinen ein grösseres Risiko für das Auftreten schwerwiegender infusionsbedingter Reaktionen bei der wiederholten Verabreichung von Alglucosidase alfa zu haben (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Daher sollten diese Patienten während der Verabreichung von Myozyme enger überwacht werden. Einige IgE-positive Patienten mit schweren Reaktionen konnten nach einer erfolgreichen Hyposensibilisierung unter strenger Überwachung weiter behandelt werden. Eine derartige Desensibilisierung sollte aber nur nach vorheriger Rücksprache mit dem Risk Management Department von sanofi-aventis (schweiz) ag und nur auf einer Intensivstation vorgenommen werden.
• +Ein vorübergehendes nephrotisches Syndrom, das nach kurzzeitiger Unterbrechung der Enzymersatztherapie verschwand, wurde bei einem Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform beobachtet, der über einen längeren Zeitraum hinweg häufige Gaben von rhGAA (10 mg/kg, 5 Mal pro Woche) erhielt.
• -Immunogenitätsdaten aus klinischen Studien und veröffentlichter Fachliteratur zu CRIM-negativen Patienten mit infantiler Verlaufsform des Morbus Pompe (IOPD) legen nahe, dass die Anwendung von Therapieschemata zur Induktion einer Immuntoleranz (ITI) bei Alglucosidase alfa-naiven Patienten (prophylaktische ITI) dazu beitragen kann, die Entstehung von hohen persistierenden Antikörpertitern (HSAT) gegen Alglucosidase alfa wirksam zu verhindern oder zu verringern. Daten einer kleinen Anzahl von Patienten, die bereits HSAT mit oder ohne inhibierende Aktivität aufwiesen, zeigten eine eingeschränkte therapeutische Wirkung. Ein besseres Ansprechen auf die Therapie wurden bei jüngeren Patienten beobachtet, deren Erkrankung weniger fortgeschritten war und die vor dem Auftreten von HSAT prophylaktisch eine ITI erhielten. Dies deutet darauf hin, dass eine frühzeitige Einleitung einer ITI den Behandlungserfolg verbessern kann. Das Therapieschema zur ITI sollte möglicherweise an die individuellen Bedürfnisse der Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Immunogenitätsdaten aus klinischen Studien und veröffentlichter Fachliteratur zu CRIM-negativen Patienten mit infantiler Verlaufsform des Morbus Pompe (IOPD) legen nahe, dass die Anwendung von Therapieschemata zur Induktion einer Immuntoleranz (ITI) bei Alglucosidase alfa-naiven Patienten (prophylaktische ITI) dazu beitragen kann, die Entstehung von hohen persistierenden Antikörpertitern (HSAT) gegen Alglucosidase alfa wirksam zu verhindern oder zu verringern. Daten einer kleinen Anzahl von Patienten, die bereits HSAT mit oder ohne inhibierende Aktivität aufwiesen, zeigten eine eingeschränkte therapeutische Wirkung. Ein besseres Ansprechen auf die Therapie wurden bei jüngeren Patienten beobachtet, deren Erkrankung weniger fortgeschritten war und die vor dem Auftreten von HSAT prophylaktisch eine ITI erhielten. Dies deutet darauf hin, dass eine frühzeitige Einleitung einer ITI den Behandlungserfolg verbessern kann. Das Therapieschema zur ITI sollte möglicherweise an die individuellen Bedürfnisse der Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Alglucosidase alfa bei schwangeren Frauen vor. In Tierversuchen zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Myozyme sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, die klinische Situation der Frau rechtfertigt die Behandlung mit Alglucosidase alfa.
• +Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Alglucosidase alfa bei schwangeren Frauen vor. In Tierversuchen zeigte sich eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ). Myozyme sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, die klinische Situation der Frau rechtfertigt die Behandlung mit Alglucosidase alfa.
• -Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Alglucosidase alfa in sehr geringen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der geringen Exkretion in die Muttermilch und der geringen Bioverfügbarkeit sind keine klinischen Auswirkungen beim gestillten Kind zu erwarten. Daher kann das Stillen während der Behandlung mit Myozyme in Erwägung gezogen werden. Vorsichtshalber kann eine Unterbrechung des Stillens während der ersten 24 Stunden nach der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Begrenzte Daten deuten darauf hin, dass Alglucosidase alfa in sehr geringen Konzentrationen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund der geringen Exkretion in die Muttermilch und der geringen Bioverfügbarkeit sind keine klinischen Auswirkungen beim gestillten Kind zu erwarten. Daher kann das Stillen während der Behandlung mit Myozyme in Erwägung gezogen werden. Vorsichtshalber kann eine Unterbrechung des Stillens während der ersten 24 Stunden nach der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Es liegen nur begrenzte klinischen Daten zu den Auswirkungen von Alglucosidase alfa auf die Fertilität vor. Präklinische Daten zeigten keine signifikanten unerwünschten Wirkungen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen nur begrenzte klinischen Daten zu den Auswirkungen von Alglucosidase alfa auf die Fertilität vor. Präklinische Daten zeigten keine signifikanten unerwünschten Wirkungen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die meisten unerwünschten Wirkungen bei 39 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform (siehe Tabelle 1) waren auf die Morbus-Pompe-Erkrankung zurückzuführen und standen in keinem Zusammenhang mit der Verabreichung von Myozyme. Die meisten unerwünschten Wirkungen verliefen leicht bis mittelschwer und nahezu alle traten während der Infusion oder innerhalb von 2 Stunden im Anschluss an die Infusion (IAR) auf. Es wurden schwere infusionsbedingte Reaktionen beobachtet, u.a. Urtikaria, Lungenrasseln, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Bronchospasmus, Tachypnoe, periorbitales Ödem und Hypertonie.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind in der folgenden Tabelle geordnet nach Systemorganklassen (MedDRA) und absteigender Häufigkeit aufgeführt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis < 1/100), «selten» (≥1/10'000 bis < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000).
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen nach Systemorganklassen beobachtet bei 39 Patienten mit infantiler Verlaufsform
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung (übliche Bezeichnung) Häufigkeit
• -Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktischer Schock sehr selten
• -Psychiatrische Erkrankungen Agitiertheit häufig
• -Erkrankungen des Nervensystems Tremor häufig
• -Herzerkrankungen Tachykardie sehr häufig (10 %)
• -Zyanose häufig
• -Gefässerkrankungen Rötung sehr häufig (13 %)
• -Arterielle Hypertonie häufig
• -Blässe häufig
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Husten sehr häufig (13 %)
• -Tachypnoe sehr häufig (13 %)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen sehr häufig (10 %)
• -Würgereflex häufig
• -Übelkeit häufig
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria sehr häufig (18 %)
• -Exanthem sehr häufig (15 %)
• -Makulöses Exanthem häufig
• -Erythem häufig
• -Makulo-papulöses Exanthem häufig
• -Papulöses Exanthem häufig
• -Pruritus häufig
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Fieber sehr häufig (28 %)
• -Schüttelfrost häufig
• -Reizbarkeit häufig
• -Untersuchungen Verminderte Sauerstoffsättigung häufig
• +Die meisten unerwünschten Wirkungen bei 39 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform (siehe Tabelle 1) waren auf die Morbus-Pompe-Erkrankung zurückzuführen und standen in keinem Zusammenhang mit der Verabreichung von Myozyme. Die meisten unerwünschten Wirkungen verliefen leicht bis mittelschwer und nahezu alle traten während der Infusion oder innerhalb von 2 Stunden im Anschluss an die Infusion (IAR) auf. Es wurden schwere infusionsbedingte Reaktionen beobachtet, u.a. Urtikaria, Lungenrasseln, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Bronchospasmus, Tachypnoe, periorbitales Ödem und Hypertonie.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind in der folgenden Tabelle geordnet nach Systemorganklassen (MedDRA) und absteigender Häufigkeit aufgeführt: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100 bis < 1/10), "gelegentlich" (≥1/1000 bis < 1/100), "selten" (≥1/10'000 bis < 1/1000), "sehr selten" (< 1/10'000).
• +Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen nach Systemorganklassen beobachtet bei 39 Patienten mit infantiler Verlaufsform
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung (übliche Häufigkeit
• + Bezeichnung)
• +Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktischer Schock sehr selten
• +Psychiatrische Erkrankungen Agitiertheit häufig
• +Erkrankungen des Nervensystems Tremor häufig
• +Herzerkrankungen Tachykardie sehr häufig (10 %)
• +Zyanose häufig
• +Gefässerkrankungen Rötung sehr häufig (13 %)
• +Arterielle Hypertonie häufig
• +Blässe häufig
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums Husten sehr häufig (13 %)
• +und Mediastinums
• +Tachypnoe sehr häufig (13 %)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen sehr häufig (10 %)
• +Würgereflex häufig
• +Übelkeit häufig
• +Erkrankungen der Haut und des Urtikaria sehr häufig (18 %)
• +Unterhautgewebes
• +Exanthem sehr häufig (15 %)
• +Makulöses Exanthem häufig
• +Erythem häufig
• +Makulo-papulöses Exanthem häufig
• +Papulöses Exanthem häufig
• +Pruritus häufig
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Fieber sehr häufig (28 %)
• +Verabreichungsort
• +Schüttelfrost häufig
• +Reizbarkeit häufig
• +Untersuchungen Verminderte Sauerstoffsättigung häufig
• + 
• +
• -In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate) wurden 90 Patienten im Alter von 10–70 Jahren mit Morbus Pompe in später Verlaufsform mit 20 mg/kg Myozyme bzw. mit Placebo (randomisiert im Verhältnis 2:1) alle 2 Wochen behandelt. In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Verlauf der Studie während der Behandlung bei mindestens 3 % der Patienten auftraten.
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate) wurden 90 Patienten im Alter von 10–70 Jahren mit Morbus Pompe in später Verlaufsform mit 20 mg/kg Myozyme bzw. mit Placebo (randomisiert im Verhältnis 2:1) alle 2 Wochen behandelt. In Tabelle 2 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Verlauf der Studie während der Behandlung bei mindestens 3 % der Patienten auftraten.
• -Die häufigsten in dieser Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen. Diese infusionsbedingten Reaktionen traten bei 28 % der mit Myozyme behandelten Patienten auf, in der Placebo-Gruppe bei 23 %. Der überwiegende Teil dieser Reaktionen war von milder bis mässiger Intensität und bildete sich spontan zurück.
• -Zu den infusionsbedingten Reaktionen, die von ≥5 % der mit Myozme behandelten Patienten gemeldet wurden, gehörten Übelkeit, Kopfschmerzen, Urtikaria, Angioödem, Schwindelgefühl, Thoraxschmerzen, Hyperhidrosis, Rötung, erhöhter Blutdruck und Erbrechen.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen nach Systemorganklassen, die bei mindestens 3 % der Patienten in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie beobachtet wurden
• -Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung (übliche Bezeichnung) Myozyme (n = 60) Häufigkeit (%) (Anzahl der Patienten) Placebo (n = 30) Häufigkeit (%) (Anzahl der Patienten)
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit 3,3 (2) 0
• -Untersuchungen Erhöhter Blutdruck 5,0 (3) 0
• -Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen 8,3 (5) 20,0 (6)
• -Schwindelgefühl 6,7 (4) 6,7 (2)
• -Parästhesie 3,3 (2) 3,3 (1)
• -Augenerkrankungen Katarakt 6,7 (4) 3,3 (1)
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Hypakusis 3,3 (2) 6,7 (2)
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit 8,3 (5) 10,0 (3)
• -Erbrechen 5,0 (3) 0
• -Diarrhoe 3,3 (2) 3,3 (1)
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Urtikaria 8,3 (5) 0
• -Hyperhidrosis 8,3 (5) 0
• -Pruritus 3,3 (2) 0
• -Papuläre Ausschläge 3,3 (2) 0
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Muskelspasmen 6,7 (4) 3,3 (1)
• -Muskelzucken 6,7 (4) 3,3 (1)
• -Myalgie 5,0 (3) 3,3 (1)
• -Gefässerkrankungen Rötung 5,0 (3) 0
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Engegefühl des Halses 3,3 (2) 0
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Müdigkeit 5,0 (3) 13,3 (4)
• -Thoraxschmerzen 6,7 (4) 3,3 (1)
• -Asthenie 0 6,7 (2)
• -Brustkorbbeschwerden 6,7 (4) 3,3 (1)
• -Pyrexie 3,3 (2) 3,3 (1)
• -Lokale Schwellung 3,3 (2) 3,3 (1)
• -Peripheres Ödem 3,3 (2) 0
• -Gefühl der Wärme 3,3 (2) 0
• -
• +Die häufigsten in dieser Studie beobachteten unerwünschten Wirkungen waren infusionsbedingte Reaktionen. Diese infusionsbedingten Reaktionen traten bei 28 % der mit Myozyme behandelten Patienten auf, in der Placebo-Gruppe bei 23 %. Der überwiegende Teil dieser Reaktionen war von milder bis mässiger Intensität und bildete sich spontan zurück.
• +Zu den infusionsbedingten Reaktionen, die von ≥5 % der mit Myozme behandelten Patienten gemeldet wurden, gehörten Übelkeit, Kopfschmerzen, Urtikaria, Angioödem, Schwindelgefühl, Thoraxschmerzen, Hyperhidrosis, Rötung, erhöhter Blutdruck und Erbrechen.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen nach Systemorganklassen, die bei mindestens 3 % der Patienten in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie beobachtet wurden
• +Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Myozyme (n = 60)Häufigk Placebo (n = 30)Häufigk
• + (übliche Bezeichnun eit (%)(Anzahl der eit (%)(Anzahl der
• + g) Patienten) Patienten)
• +Erkrankungen des Immunsyste Überempfindlichkeit 3,3 (2) 0
• +ms
• +Untersuchungen Erhöhter Blutdruck 5,0 (3) 0
• +Erkrankungen des Nervensyst Kopfschmerzen 8,3 (5) 20,0 (6)
• +ems
• +Schwindelgefühl 6,7 (4) 6,7 (2)
• +Parästhesie 3,3 (2) 3,3 (1)
• +Augenerkrankungen Katarakt 6,7 (4) 3,3 (1)
• +Erkrankungen des Ohrs und Hypakusis 3,3 (2) 6,7 (2)
• +des Labyrinths
• +Erkrankungen des Gastrointe Übelkeit 8,3 (5) 10,0 (3)
• +stinaltrakts
• +Erbrechen 5,0 (3) 0
• +Diarrhoe 3,3 (2) 3,3 (1)
• +Erkrankungen der Haut und Urtikaria 8,3 (5) 0
• +des Unterhautgewebes
• +Hyperhidrosis 8,3 (5) 0
• +Pruritus 3,3 (2) 0
• +Papuläre Ausschläge 3,3 (2) 0
• +Skelettmuskulatur-, Muskelspasmen 6,7 (4) 3,3 (1)
• +Bindegewebs- und Knochenerk
• +rankungen
• +Muskelzucken 6,7 (4) 3,3 (1)
• +Myalgie 5,0 (3) 3,3 (1)
• +Gefässerkrankungen Rötung 5,0 (3) 0
• +Erkrankungen der Atemwege, Engegefühl des 3,3 (2) 0
• +des Brustraums und Halses
• +Mediastinums
• +Allgemeine Erkrankungen Müdigkeit 5,0 (3) 13,3 (4)
• +und Beschwerden am
• +Verabreichungsort
• +Thoraxschmerzen 6,7 (4) 3,3 (1)
• +Asthenie 0 6,7 (2)
• +Brustkorbbeschwerden 6,7 (4) 3,3 (1)
• +Pyrexie 3,3 (2) 3,3 (1)
• +Lokale Schwellung 3,3 (2) 3,3 (1)
• +Peripheres Ödem 3,3 (2) 0
• +Gefühl der Wärme 3,3 (2) 0
• + 
• +
• -Bei 2 von 9 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform, die bis zu 1 Jahr lang in 3 nicht-kontrollierten, unterschiedlichen Studien mit Myozyme behandelt wurden, traten u.a. folgende unerwünschte Wirkungen auf: erhöhte Herzfrequenz, Hypertonie, Kopfschmerzen, Kälte der Gliedmassen, Parästhesie, Gesichtsrötung, Schmerzen an der Infusionsstelle und Schwindelgefühl. Die beiden Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform zeigten unterschiedliche unerwünschte Wirkungen. Die unerwünschten Wirkungen waren leichter Art und wurden als infusionsbedingte Reaktion gewertet.
• -Bei den im Rahmen nicht-kontrollierter klinischer Studien und Expanded-Access-Programmen mit Myozyme behandelten Patienten mit infantiler und später Verlaufsform traten nachfolgende infusionsbedingte Reaktionen bei mehr als 1 Patienten auf: Hautausschlag, Rötungen, Urtikaria, Pyrexie, Husten, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Erbrechen, Tachypnoe, Agitiertheit, Hypertonie, Zyanose, Reizbarkeit, Blässe, Pruritus, Würgen, Schüttelfrost, Tremor, Hypotonie, Bronchospasmus, Erythem, Gesichtsödem, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Hyperhidrosis, vermehrte Tränensekretion, Livedo reticularis, Übelkeit, periorbitales Ödem, Hyperaktivität und pfeifendes Atmen. Infusionsbedingte Reaktionen, die bei mehr als 1 Patienten in schwerer Verlaufsform gemeldet wurden, waren Pyrexie, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachykardie, Zyanose und Hypotonie. Es wurde ein Fall eines Angioödems mit schwerer Verlaufsform gemeldet. Bei einer kleinen Zahl von Patienten (< 1 %) kam es unter Studienmedikation und Myozyme während der Infusion zum anaphylaktischen Schock und/oder Herzstillstand, was Wiederbelebungsmassnahmen erforderlich machte. Die Reaktionen traten im Allgemeinen kurz nach Beginn der Infusion auf. Die betroffenen Patienten wiesen eine bestimmte Konstellation von Anzeichen und Symptomen auf, die vorwiegend respiratorischer, kardiovaskulärer, ödematöser und/oder kutaner Art waren (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten mit mittelschweren bis schweren oder wiederholt aufgetretenen infusionsbedingten Reaktionen wurden auf Myozyme-spezifische IgE-Antikörper untersucht; einige Patienten wiesen ein positives Testergebnis auf, einschliesslich eines Patienten, bei dem eine anaphylaktische Reaktion aufgetreten war.
• +Bei 2 von 9 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform, die bis zu 1 Jahr lang in 3 nicht-kontrollierten, unterschiedlichen Studien mit Myozyme behandelt wurden, traten u.a. folgende unerwünschte Wirkungen auf: erhöhte Herzfrequenz, Hypertonie, Kopfschmerzen, Kälte der Gliedmassen, Parästhesie, Gesichtsrötung, Schmerzen an der Infusionsstelle und Schwindelgefühl. Die beiden Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform zeigten unterschiedliche unerwünschte Wirkungen. Die unerwünschten Wirkungen waren leichter Art und wurden als infusionsbedingte Reaktion gewertet.
• +Bei den im Rahmen nicht-kontrollierter klinischer Studien und Expanded-Access-Programmen mit Myozyme behandelten Patienten mit infantiler und später Verlaufsform traten nachfolgende infusionsbedingte Reaktionen bei mehr als 1 Patienten auf: Hautausschlag, Rötungen, Urtikaria, Pyrexie, Husten, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Erbrechen, Tachypnoe, Agitiertheit, Hypertonie, Zyanose, Reizbarkeit, Blässe, Pruritus, Würgen, Schüttelfrost, Tremor, Hypotonie, Bronchospasmus, Erythem, Gesichtsödem, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Hyperhidrosis, vermehrte Tränensekretion, Livedo reticularis, Übelkeit, periorbitales Ödem, Hyperaktivität und pfeifendes Atmen. Infusionsbedingte Reaktionen, die bei mehr als 1 Patienten in schwerer Verlaufsform gemeldet wurden, waren Pyrexie, verminderte Sauerstoffsättigung, Tachykardie, Zyanose und Hypotonie. Es wurde ein Fall eines Angioödems mit schwerer Verlaufsform gemeldet. Bei einer kleinen Zahl von Patienten (< 1 %) kam es unter Studienmedikation und Myozyme während der Infusion zum anaphylaktischen Schock und/oder Herzstillstand, was Wiederbelebungsmassnahmen erforderlich machte. Die Reaktionen traten im Allgemeinen kurz nach Beginn der Infusion auf. Die betroffenen Patienten wiesen eine bestimmte Konstellation von Anzeichen und Symptomen auf, die vorwiegend respiratorischer, kardiovaskulärer, ödematöser und/oder kutaner Art waren (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Patienten mit mittelschweren bis schweren oder wiederholt aufgetretenen infusionsbedingten Reaktionen wurden auf Myozyme-spezifische IgE-Antikörper untersucht; einige Patienten wiesen ein positives Testergebnis auf, einschliesslich eines Patienten, bei dem eine anaphylaktische Reaktion aufgetreten war.
• -Bekannt geworden sind weitere infusionsbedingte Reaktionen: Konjunktivitis, Bauchschmerzen, Arthralgie, Synkope, Somnolenz, Vasokonstriktion, Stridor, Proteinurie, Apnoe und Atemstillstand. In mehreren Fällen wurde über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms sowie schwerer kutaner und möglicherweise immunvermittelter Reaktionen auf Alglucosidase alfa, einschliesslich ulzerativ-nekrotisierender Hautläsionen, berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bekannt geworden sind weitere infusionsbedingte Reaktionen: Konjunktivitis, Bauchschmerzen, Arthralgie, Synkope, Somnolenz, Vasokonstriktion, Stridor, Proteinurie, Apnoe und Atemstillstand. In mehreren Fällen wurde über das Auftreten eines nephrotischen Syndroms sowie schwerer kutaner und möglicherweise immunvermittelter Reaktionen auf Alglucosidase alfa, einschliesslich ulzerativ-nekrotisierender Hautläsionen, berichtet (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die infusionsbedingten Reaktionen (IAR) treten eher bei höheren Dosen und Infusionsraten als empfohlen auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»: Infusionsbedingte Reaktionen).
• +In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 40 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die infusionsbedingten Reaktionen (IAR) treten eher bei höheren Dosen und Infusionsraten als empfohlen auf (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" : Infusionsbedingte Reaktionen).
• -·Zyanose, Tachykardie, Palpitationen
• -·Hypoxie, Dyspnoe, Husten
• -·Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Dysgueusie
• -·Hypertonie, Flush
• -·Zungenödem, Erbrechen, Übelkeit
• -·Thoraxschmerz, Brustkorbbeschwerden, Engegefühl des Halses, Fieber, Schüttelfrost, Kältegefühl, Erythem an der Infusionsstelle
• -·Myalgie
• -·Erythem
• +-Zyanose, Tachykardie, Palpitationen
• +-Hypoxie, Dyspnoe, Husten
• +-Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Dysgueusie
• +-Hypertonie, Flush
• +-Zungenödem, Erbrechen, Übelkeit
• +-Thoraxschmerz, Brustkorbbeschwerden, Engegefühl des Halses, Fieber, Schüttelfrost, Kältegefühl, Erythem an der Infusionsstelle
• +-Myalgie
• +-Erythem
• -Morbus Pompe ist eine seltene, progressive und tödlich verlaufende muskuläre Stoffwechselerkrankung (metabolische Myopathie), deren Häufigkeit auf 1 pro 40'000 Geburten geschätzt wird. Andere Namen für Morbus Pompe sind Glycogenspeicherkrankheit Typ II (engl. Abkürzung GSD-II), Myopathie bei Mangel an saurer Maltase (engl. Abkürzung AMD) und Glycogenose Typ II. Morbus Pompe zählt zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Sie wird verursacht durch einen Mangel an saurer α-Glucosidase (GAA), einer natürlich vorkommenden lysosomalen Hydrolase, die für den Umbau von lysosomalem Glykogen in Glukose zuständig ist. Ein Mangel an diesem Enzym führt zur Ansammlung von Glykogen in verschiedenen Geweben, insbesondere im Herzmuskel, der Atem- und der Skelettmuskulatur. Die Folge ist eine hypertrophische Kardiomyopathie und eine fortschreitende Muskelschwäche, einschliesslich einer Beeinträchtigung der Atemfunktion.
• +Morbus Pompe ist eine seltene, progressive und tödlich verlaufende muskuläre Stoffwechselerkrankung (metabolische Myopathie), deren Häufigkeit auf 1 pro 40'000 Geburten geschätzt wird. Andere Namen für Morbus Pompe sind Glycogenspeicherkrankheit Typ II (engl. Abkürzung GSD-II), Myopathie bei Mangel an saurer Maltase (engl. Abkürzung AMD) und Glycogenose Typ II. Morbus Pompe zählt zu den lysosomalen Speicherkrankheiten. Sie wird verursacht durch einen Mangel an saurer α-Glucosidase (GAA), einer natürlich vorkommenden lysosomalen Hydrolase, die für den Umbau von lysosomalem Glykogen in Glukose zuständig ist. Ein Mangel an diesem Enzym führt zur Ansammlung von Glykogen in verschiedenen Geweben, insbesondere im Herzmuskel, der Atem- und der Skelettmuskulatur. Die Folge ist eine hypertrophische Kardiomyopathie und eine fortschreitende Muskelschwäche, einschliesslich einer Beeinträchtigung der Atemfunktion.
• -In einer retrospektiven Studie aus dem natürlichen Krankheitsverlauf von Patienten mit infantilem Morbus Pompe (n = 168) traten die Symptome median im Alter von 2,0 Monaten auf, das mediane Todesalter betrug 9,0 Monate. Die Überlebensraten nach Kaplan-Meier im Alter von 12, 24 und 36 Monaten betrugen 26 %, 9 % und 7 %.
• +In einer retrospektiven Studie aus dem natürlichen Krankheitsverlauf von Patienten mit infantilem Morbus Pompe (n = 168) traten die Symptome median im Alter von 2,0 Monaten auf, das mediane Todesalter betrug 9,0 Monate. Die Überlebensraten nach Kaplan-Meier im Alter von 12, 24 und 36 Monaten betrugen 26 %, 9 % und 7 %.
• -Morbus Pompe in später Verlaufsform tritt im Kindes-, Jugend- oder auch im Erwachsenenalter auf und hat einen sehr viel langsameren Verlauf als die infantile Verlaufsform. Normalerweise ist in der späten Verlaufsform eine ausreichende GAA-Restaktivität vorhanden, um das Entstehen einer Kardiomyopathie zu verhindern, wobei jedoch bei bis zu ca. 4 % der Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform eine gewisse Beteiligung des Herzens beobachtet wurde.
• +Morbus Pompe in später Verlaufsform tritt im Kindes-, Jugend- oder auch im Erwachsenenalter auf und hat einen sehr viel langsameren Verlauf als die infantile Verlaufsform. Normalerweise ist in der späten Verlaufsform eine ausreichende GAA-Restaktivität vorhanden, um das Entstehen einer Kardiomyopathie zu verhindern, wobei jedoch bei bis zu ca. 4 % der Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform eine gewisse Beteiligung des Herzens beobachtet wurde.
• -In einer randomisierten, historisch kontrollierten offenen Hauptstudie an 18 nicht beatmeten Patienten mit infantiler Verlaufsform wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme untersucht. Die Patienten waren zu Beginn der Behandlung 6 Monate alt oder jünger. Die unbehandelte historische Vergleichsgruppe wurde aus einer retrospektiven Studie über den natürlichen Krankheitsverlauf (n = 42) bei Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform gewonnen und an die Population der Hauptstudie angepasst. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal alle zwei Wochen entweder 20 mg/kg oder 40 mg/kg Myozyme. Nach frühestens 52 Wochen wurden 16 dieser 18 Patienten in eine Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sie mit der gleichen Dosis wie zuvor über einen Zeitraum von insgesamt bis zu drei Jahren (150 Wochen) weiterbehandelt wurden.
• -Primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten ohne Ereignis (Tod oder invasive Beatmung). Die Überlebensdauer ohne invasive Beatmung wurde jedoch in der unbehandelten historischen Kohorte nicht aufgezeichnet, weshalb ein Vergleich dieses Endpunkts nicht möglich ist. Nach 52-wöchiger Behandlung waren alle 18 mit Myozyme behandelten Patienten am Leben und 15 dieser 18 Patienten kamen ohne invasive Beatmung aus. Demgegenüber war in der unbehandelten historischen Kohorte 1 von 42 Patienten mit 18 Monaten noch am Leben. Nach 104 Wochen Behandlung waren alle 16 Patienten, die in die Erweiterungsstudie aufgenommen worden waren, am Leben und 10 von diesen 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Am Ende der Studie (mit einer individuellen Behandlungsdauer zwischen 60 und 150 Wochen; im Mittel 119 Wochen) waren 14 der 16 Patienten am Leben und 9 dieser 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Nach dem Ende der Studie verstarben ein weiterer Patient und ein anderer nach dem Ausscheiden aus der Studie.
• -Ein Vergleich der Überlebenskurven vom Zeitpunkt der Diagnose mit der unbehandelten historischen Kohorte wurde mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazard-Regression-Analyse vorgenommen. Die mit Myozyme behandelten Patienten (n = 18) zeigten eine längere Überlebensdauer im Vergleich zur Überlebensdauer der nicht behandelten historischen Kohorte (n = 42) (Risk Ratio 0,05 (95 %-KI 0,015; 0,147); p < 0,0001).
• -Es fand sich eine echokardiographische Verbesserung der Kardiomyopathie, gemessen als Verringerung der linksventrikulären Herzmasse (LVM). Nach 52 Wochen der Behandlung zeigten alle 14 Patienten mit erhebbaren Daten im Vergleich zur Eingangsmessung einen Rückgang der LVM; bei 3 von 14 Patienten im Normbereich. Nach dem ersten Jahr (64 bis zu 130 Wochen) der Behandlung war die LVM bei 8 Patienten weiter zurückgegangen. Nach 104 Wochen der Behandlung lagen Messergebnisse der LVM bei insgesamt 8 Patienten vor, bei 5 Patienten wurden Normwerte erreicht.
• -Die altersäquivalenten motorischen Leistungswerte gemäss Alberta Infant Motor Scale (AIMS) zeigten eine Verbesserung der motorischen Funktion während der Studie bei 7 von 18 Patienten, die bei der letzten Bewertung im Rahmen der Studie selbstständig gehen konnten. Weitere 4 Patienten zeigten während der Studie eine Zunahme der motorischen Funktion und konnten bei der letzten Studienuntersuchung selbstständig sitzen. Bei diesen Patienten war jedoch keine funktionale Nutzung der Beine festzustellen. Die übrigen 7 Patienten zeigten keine klinisch signifikante andauernde Verbesserung der motorischen Funktion.
• -Nach 52 Wochen Behandlung hatte sich das altersgemässe Gewicht bei 14 der 18 Patienten (77,8 %) gehalten oder verbessert (über der 3. Perzentile), 14 von 15 Patienten (93,3 %) lagen oberhalb der 3. Perzentile für die Körpergrösse und 12 von 15 Patienten (80,0 %) oberhalb der 3. Perzentile für den Kopfumfang. Im zweiten Jahr der Behandlung haben sich das altersgemässe Gewicht bei 15 von 17 Patienten, die altersgemässe Körpergrösse bei 10 von 16 Patienten und der altersgemässe Kopfumfang bei 11 von 15 Patienten weiter verbessert. Nach 104 Wochen Behandlung lag das Gewicht bei 13 Patienten sowie die Körpergrösse und der Kopfumfang bei 12 Patienten oberhalb der 3. Perzentile.
• -Wirksamkeitsanalysen zeigten keinen merklichen Unterschied zwischen den beiden Dosierungsgruppen, was Überleben, Überleben ohne invasive Beatmung, Überleben ohne jegliche Form von Beatmung, LVM-Abnahme, Verbesserung der Wachstumsparameter und Erreichung von Meilensteinen in der motorischen Entwicklung anbelangte. Basierend auf diesen Ergebnissen wird eine Dosis von 20 mg/kg jede zweite Woche empfohlen.
• -Eine zweite offene klinische Studie untersuchte auch die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme bei 21 Morbus-Pompe-Patienten mit atypischer Ausprägung der infantilen Verlaufsform im Alter zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren bei Behandlungsbeginn. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal alle zwei Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht, ausgenommen 8 Patienten, die 40 mg/kg nach frühestens 26 Behandlungswochen erhielten. Nach 52 Wochen setzten alle Patienten die Behandlung über median 121 Wochen fort.
• -Primärer Endpunkt der Hauptstudie war der Anteil von Patienten, die nach Ablauf der Studiendauer am Leben waren. Nach 52 Wochen der Behandlung waren 16 der 21 mit Myozyme behandelten Patienten (76,2 %) am Leben. Nach 104 Wochen der Behandlung waren 14 der 21 Patienten (66,7 %) am Leben und 1 Patient war am Leben, aber aus der Studie ausgeschieden. Dieses Verhältnis konnte bis zum Ende der Studie aufrechterhalten werden (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 1 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 109 Wochen). ln der unbehandelten historischen Kohorte waren 5 der 47 Patienten (10,6 %) mit vorhandenen Daten im Alter von 30 Monaten (2,5 Jahren) am Leben.
• -Das Überleben der behandelten Patienten (n = 21) wurde mit demjenigen einer ähnlichen historischen Kohorte unbehandelter Patienten (n = 48) mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazards-Regresssion-Analyse verglichen (RR 0,301 (95 %-KI 0,11; 0,81); p = 0,018).
• -Zusätzliche Wirksamkeitsdaten zeigten, dass von den 16 Patienten, die zu Therapiebeginn nicht invasiv beatmet waren, 7 auch nach 104 Behandlungswochen keine invasive Beatmung benötigten. Von den übrigen 9 Patienten verstarben 5 Patienten, und 4 waren auf eine invasive Beatmung angewiesen. Alle 5 Patienten, die am Anfang invasiv beatmet wurden, bedurften während der gesamten Studie weiterhin künstlicher Beatmung (vier Patienten überlebten bis zur Erhebung in Woche 104, ein Patient verstarb vorher).
• -Nach 52 Wochen der Behandlung wiesen alle 12 Patienten mit erhebbaren Messergebnissen eine Abnahme der LVM gegenüber dem Ausgangswert auf, und bei 6 von 12 Patienten zeigten sich Werte im Normbereich. Nach dem ersten Jahr (58 bis zu 168 Wochen) der Behandlung ging die LVM bei 9 der 12 Patienten mit vorhandenen Daten weiter zurück. Nach 104 Wochen der Behandlungen lagen LVM-Messungen für 10 Patienten vor, bei 9 Patienten konnten Normwerte des LVM erreicht werden.
• -Nach 52 Wochen Behandlung zeigten die Bruttowerte und die altersgemässen motorischen Leistungswerte gemäss AIMS, dass sich die motorische Funktion bei 3 von 8 Patienten mit verfügbaren Daten gegenüber dem Ausgangswert verbessert hatte. Bei 6 von 11 Patienten mit vorhandenen Daten verbesserte sich die motorische Funktion über Woche 52 hinaus weiter (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 58 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 121 Wochen), darunter 3 Patienten, die bei der letzten Studienvisite gehen konnten, und 3 Patienten, die beim letzten Studienbesuch lediglich sitzen konnten. Bei den übrigen 5 Patienten war nach Woche 52 keine signifikante Verbesserung der motorischen Funktion zu beobachten (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 104 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 140 Wochen), darunter 4 Patienten ohne signifikante motorische Funktion in einer der zu bewertenden Positionen bei der letzten Studienvisite und 1 Patient, der bei der letzten Studienvisite lediglich sitzen konnte.
• +In einer randomisierten, historisch kontrollierten offenen Hauptstudie an 18 nicht beatmeten Patienten mit infantiler Verlaufsform wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme untersucht. Die Patienten waren zu Beginn der Behandlung 6 Monate alt oder jünger. Die unbehandelte historische Vergleichsgruppe wurde aus einer retrospektiven Studie über den natürlichen Krankheitsverlauf (n = 42) bei Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform gewonnen und an die Population der Hauptstudie angepasst. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal alle zwei Wochen entweder 20 mg/kg oder 40 mg/kg Myozyme. Nach frühestens 52 Wochen wurden 16 dieser 18 Patienten in eine Erweiterungsstudie aufgenommen, in der sie mit der gleichen Dosis wie zuvor über einen Zeitraum von insgesamt bis zu drei Jahren (150 Wochen) weiterbehandelt wurden.
• +Primärer Endpunkt war der Anteil an Patienten ohne Ereignis (Tod oder invasive Beatmung). Die Überlebensdauer ohne invasive Beatmung wurde jedoch in der unbehandelten historischen Kohorte nicht aufgezeichnet, weshalb ein Vergleich dieses Endpunkts nicht möglich ist. Nach 52-wöchiger Behandlung waren alle 18 mit Myozyme behandelten Patienten am Leben und 15 dieser 18 Patienten kamen ohne invasive Beatmung aus. Demgegenüber war in der unbehandelten historischen Kohorte 1 von 42 Patienten mit 18 Monaten noch am Leben. Nach 104 Wochen Behandlung waren alle 16 Patienten, die in die Erweiterungsstudie aufgenommen worden waren, am Leben und 10 von diesen 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Am Ende der Studie (mit einer individuellen Behandlungsdauer zwischen 60 und 150 Wochen; im Mittel 119 Wochen) waren 14 der 16 Patienten am Leben und 9 dieser 16 Patienten bedurften keiner invasiven Beatmung. Nach dem Ende der Studie verstarben ein weiterer Patient und ein anderer nach dem Ausscheiden aus der Studie.
• +Ein Vergleich der Überlebenskurven vom Zeitpunkt der Diagnose mit der unbehandelten historischen Kohorte wurde mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazard-Regression-Analyse vorgenommen. Die mit Myozyme behandelten Patienten (n = 18) zeigten eine längere Überlebensdauer im Vergleich zur Überlebensdauer der nicht behandelten historischen Kohorte (n = 42) (Risk Ratio 0,05 (95 %-KI 0,015; 0,147); p < 0,0001).
• +Es fand sich eine echokardiographische Verbesserung der Kardiomyopathie, gemessen als Verringerung der linksventrikulären Herzmasse (LVM). Nach 52 Wochen der Behandlung zeigten alle 14 Patienten mit erhebbaren Daten im Vergleich zur Eingangsmessung einen Rückgang der LVM; bei 3 von 14 Patienten im Normbereich. Nach dem ersten Jahr (64 bis zu 130 Wochen) der Behandlung war die LVM bei 8 Patienten weiter zurückgegangen. Nach 104 Wochen der Behandlung lagen Messergebnisse der LVM bei insgesamt 8 Patienten vor, bei 5 Patienten wurden Normwerte erreicht.
• +Die altersäquivalenten motorischen Leistungswerte gemäss Alberta Infant Motor Scale (AIMS) zeigten eine Verbesserung der motorischen Funktion während der Studie bei 7 von 18 Patienten, die bei der letzten Bewertung im Rahmen der Studie selbstständig gehen konnten. Weitere 4 Patienten zeigten während der Studie eine Zunahme der motorischen Funktion und konnten bei der letzten Studienuntersuchung selbstständig sitzen. Bei diesen Patienten war jedoch keine funktionale Nutzung der Beine festzustellen. Die übrigen 7 Patienten zeigten keine klinisch signifikante andauernde Verbesserung der motorischen Funktion.
• +Nach 52 Wochen Behandlung hatte sich das altersgemässe Gewicht bei 14 der 18 Patienten (77,8 %) gehalten oder verbessert (über der 3. Perzentile), 14 von 15 Patienten (93,3 %) lagen oberhalb der 3. Perzentile für die Körpergrösse und 12 von 15 Patienten (80,0 %) oberhalb der 3. Perzentile für den Kopfumfang. Im zweiten Jahr der Behandlung haben sich das altersgemässe Gewicht bei 15 von 17 Patienten, die altersgemässe Körpergrösse bei 10 von 16 Patienten und der altersgemässe Kopfumfang bei 11 von 15 Patienten weiter verbessert. Nach 104 Wochen Behandlung lag das Gewicht bei 13 Patienten sowie die Körpergrösse und der Kopfumfang bei 12 Patienten oberhalb der 3. Perzentile.
• +Wirksamkeitsanalysen zeigten keinen merklichen Unterschied zwischen den beiden Dosierungsgruppen, was Überleben, Überleben ohne invasive Beatmung, Überleben ohne jegliche Form von Beatmung, LVM-Abnahme, Verbesserung der Wachstumsparameter und Erreichung von Meilensteinen in der motorischen Entwicklung anbelangte. Basierend auf diesen Ergebnissen wird eine Dosis von 20 mg/kg jede zweite Woche empfohlen.
• +Eine zweite offene klinische Studie untersuchte auch die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme bei 21 Morbus-Pompe-Patienten mit atypischer Ausprägung der infantilen Verlaufsform im Alter zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren bei Behandlungsbeginn. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal alle zwei Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht, ausgenommen 8 Patienten, die 40 mg/kg nach frühestens 26 Behandlungswochen erhielten. Nach 52 Wochen setzten alle Patienten die Behandlung über median 121 Wochen fort.
• +Primärer Endpunkt der Hauptstudie war der Anteil von Patienten, die nach Ablauf der Studiendauer am Leben waren. Nach 52 Wochen der Behandlung waren 16 der 21 mit Myozyme behandelten Patienten (76,2 %) am Leben. Nach 104 Wochen der Behandlung waren 14 der 21 Patienten (66,7 %) am Leben und 1 Patient war am Leben, aber aus der Studie ausgeschieden. Dieses Verhältnis konnte bis zum Ende der Studie aufrechterhalten werden (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 1 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 109 Wochen). ln der unbehandelten historischen Kohorte waren 5 der 47 Patienten (10,6 %) mit vorhandenen Daten im Alter von 30 Monaten (2,5 Jahren) am Leben.
• +Das Überleben der behandelten Patienten (n = 21) wurde mit demjenigen einer ähnlichen historischen Kohorte unbehandelter Patienten (n = 48) mit Hilfe einer Cox-Proportional-Hazards-Regresssion-Analyse verglichen (RR 0,301 (95 %-KI 0,11; 0,81); p = 0,018).
• +Zusätzliche Wirksamkeitsdaten zeigten, dass von den 16 Patienten, die zu Therapiebeginn nicht invasiv beatmet waren, 7 auch nach 104 Behandlungswochen keine invasive Beatmung benötigten. Von den übrigen 9 Patienten verstarben 5 Patienten, und 4 waren auf eine invasive Beatmung angewiesen. Alle 5 Patienten, die am Anfang invasiv beatmet wurden, bedurften während der gesamten Studie weiterhin künstlicher Beatmung (vier Patienten überlebten bis zur Erhebung in Woche 104, ein Patient verstarb vorher).
• +Nach 52 Wochen der Behandlung wiesen alle 12 Patienten mit erhebbaren Messergebnissen eine Abnahme der LVM gegenüber dem Ausgangswert auf, und bei 6 von 12 Patienten zeigten sich Werte im Normbereich. Nach dem ersten Jahr (58 bis zu 168 Wochen) der Behandlung ging die LVM bei 9 der 12 Patienten mit vorhandenen Daten weiter zurück. Nach 104 Wochen der Behandlungen lagen LVM-Messungen für 10 Patienten vor, bei 9 Patienten konnten Normwerte des LVM erreicht werden.
• +Nach 52 Wochen Behandlung zeigten die Bruttowerte und die altersgemässen motorischen Leistungswerte gemäss AIMS, dass sich die motorische Funktion bei 3 von 8 Patienten mit verfügbaren Daten gegenüber dem Ausgangswert verbessert hatte. Bei 6 von 11 Patienten mit vorhandenen Daten verbesserte sich die motorische Funktion über Woche 52 hinaus weiter (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 58 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 121 Wochen), darunter 3 Patienten, die bei der letzten Studienvisite gehen konnten, und 3 Patienten, die beim letzten Studienbesuch lediglich sitzen konnten. Bei den übrigen 5 Patienten war nach Woche 52 keine signifikante Verbesserung der motorischen Funktion zu beobachten (mit einer individuellen Behandlungsdauer der einzelnen Patienten zwischen 104 und 168 Wochen; mittlerer Nachkontrollzeitraum von 140 Wochen), darunter 4 Patienten ohne signifikante motorische Funktion in einer der zu bewertenden Positionen bei der letzten Studienvisite und 1 Patient, der bei der letzten Studienvisite lediglich sitzen konnte.
• -Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Myozyme wurden in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 90 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform untersucht, die bei Behandlungsbeginn zwischen 10 und 70 Jahre alt waren und zuvor noch keine Enzymersatztherapie erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 20 mg/kg Myozyme (n = 60) oder Placebo (n = 30) einmal alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate).
• -Die Kriterien zur Beurteilung der co-primären Zielparameter der Wirksamkeit waren die 6-Minuten-Gehdistanz in Metern (6-Minute Walk Test, 6MWT) und die forcierte Vitalkapazität (FVC) in % des theoretischen Normwerts in sitzender Position. Nach 78 Wochen wiesen die mit Myozyme behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten eine Verbesserung bei der zurückgelegten Entfernung (gemäss 6MWT) und eine Stabilisierung der Lungenfunktion (gemäss FVC in % des theoretischen Normwerts) auf. Die zurückgelegte Distanz im 6MWT nahm bei den mit Myozyme behandelten Patienten um 25,13 Meter zu und verringerte sich bei den mit Placebo behandelten Patienten um 2,99 Meter. Dies entspricht einem statistisch signifikanten Unterschied zwischen Myozyme und Placebo von +28,12 Metern (p = 0,0347). Die geschätzte mittlere FVC (in % des theoretischen Normwerts) nahm bei den Myozyme-Patienten um 1,20 % zu und verringerte sich bei den Placebo-Patienten um 2,20 % mit einem statistisch signifikanten Unterschied von 3,40 % (p = 0,0055). Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 aufgeführt.
• -Tabelle 3: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Placebo-kontrollierten Studie
• - Myozyme (n = 60) Placebo (n = 30)
• -Zurückgelegte Strecke (Meter) im 6-Minuten Gehtest (6MWT)
• -Ausgangswert (vor der Behandlung) Mittelwert ± SD 332,20 ± 126,69 317,93 ± 132,29
• -Woche 78 / letzte Beobachtung Mittelwert ± SD 357,85 ± 141,32 313,07 ± 144,69
• -Geschätzte Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA) Mittelwert (95 %-KI) 25,13* (10,07; 40,19) -2,99* (-24,16, 18,18)
• -Geschätzter Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich der Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA) Mittelwert (95 %-KI) p-Wert 28,12* (2,07; 54,17) 0,0347
• -Wilcoxon-Mann-Whitney Test p-Wert 0,0283
• -Forcierte Vitalkapazität (FVC, in Prozent des theoretischen Normalwertes)
• -Ausgangswert (vor der Behandlung) Mittelwert ± SD 55,43 ± 14,44 53,00 ± 15,66
• -Woche 78 / letzte Beobachtung Mittelwert ± SD 56,67 ± 16,17 50,70 ± 14,88
• -Geschätzte Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA) Mittelwert (95 %-KI) 1,20* (-0,16, 2,57) -2,20* (-4,12, -0,28)
• -Geschätzter Unterschied zwischen den Gruppen hinsichtlich der Veränderung vom Ausgangswert zur letzten Beobachtung (ANCOVA) Mittelwert (95 %-KI) p-Wert 3,40* (1,03, 5,77) 0,0055
• -Wilcoxon-Mann-Whitney Test p-Wert 0,0026
• +Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Myozyme wurden in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei 90 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform untersucht, die bei Behandlungsbeginn zwischen 10 und 70 Jahre alt waren und zuvor noch keine Enzymersatztherapie erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 20 mg/kg Myozyme (n = 60) oder Placebo (n = 30) einmal alle 2 Wochen über einen Zeitraum von 78 Wochen (18 Monate).
• +Die Kriterien zur Beurteilung der co-primären Zielparameter der Wirksamkeit waren die 6-Minuten-Gehdistanz in Metern (6-Minute Walk Test, 6MWT) und die forcierte Vitalkapazität (FVC) in % des theoretischen Normwerts in sitzender Position. Nach 78 Wochen wiesen die mit Myozyme behandelten Patienten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten eine Verbesserung bei der zurückgelegten Entfernung (gemäss 6MWT) und eine Stabilisierung der Lungenfunktion (gemäss FVC in % des theoretischen Normwerts) auf. Die zurückgelegte Distanz im 6MWT nahm bei den mit Myozyme behandelten Patienten um 25,13 Meter zu und verringerte sich bei den mit Placebo behandelten Patienten um 2,99 Meter. Dies entspricht einem statistisch signifikanten Unterschied zwischen Myozyme und Placebo von +28,12 Metern (p = 0,0347). Die geschätzte mittlere FVC (in % des theoretischen Normwerts) nahm bei den Myozyme-Patienten um 1,20 % zu und verringerte sich bei den Placebo-Patienten um 2,20 % mit einem statistisch signifikanten Unterschied von 3,40 % (p = 0,0055). Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 aufgeführt.
• +Tabelle 3: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Placebo-kontrollierten Studie
• + Myozyme(n = 60) Placebo(n = 30)
• +Zurückgelegte Strecke (Meter) im
• +6-Minuten Gehtest (6MWT)
• +Ausgangswert (vor der Behandlung) Mittelwert ± SD 332,20 ± 126,69 317,93 ± 132,29
• +Woche 78 / letzte Beobachtung Mittelwert ± SD 357,85 ± 141,32 313,07 ± 144,69
• +Geschätzte Veränderung vom Mittelwert(95 %-KI) 25,13*(10,07; 40,19) -2,99*(-24,16,
• +Ausgangswert zur letzten 18,18)
• +Beobachtung (ANCOVA)
• +Geschätzter Unterschied zwischen Mittelwert(95 28,12*(2,07; 54,17)0
• +den Gruppen hinsichtlich der %-KI)p-Wert ,0347
• +Veränderung vom Ausgangswert zur
• +letzten Beobachtung (ANCOVA)
• +Wilcoxon-Mann-Whitney Test p-Wert 0,0283
• +Forcierte Vitalkapazität (FVC, in
• +Prozent des theoretischen
• +Normalwertes)
• +Ausgangswert (vor der Behandlung) Mittelwert ± SD 55,43 ± 14,44 53,00 ± 15,66
• +Woche 78 / letzte Beobachtung Mittelwert ± SD 56,67 ± 16,17 50,70 ± 14,88
• +Geschätzte Veränderung vom Mittelwert(95 %-KI) 1,20*(-0,16, 2,57) -2,20*(-4,12, -0,28)
• +Ausgangswert zur letzten
• +Beobachtung (ANCOVA)
• +Geschätzter Unterschied zwischen Mittelwert(95 3,40*(1,03, 5,77)0,0
• +den Gruppen hinsichtlich der %-KI)p-Wert 055
• +Veränderung vom Ausgangswert zur
• +letzten Beobachtung (ANCOVA)
• +Wilcoxon-Mann-Whitney Test p-Wert 0,0026
• + 
• +
• -·Eine Studie in den Niederlanden mit 102 Patienten der späten Verlaufsform – mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren (60 Monaten)
• -·Eine Studie in Italien mit 74 Patienten der späten Verlaufsform – mit einer maximalen Nachbeobachtungszeit von bis zu 48 Monaten
• -·Eine Studie in Deutschland mit 38 Patienten der späten Verlaufsform – mit einer Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten
• -·Eine Studie in den Niederlanden mit 69 Patienten der späten Verlaufsform – mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten
• -Diese vier Studien mit Alglucosidase alfa zeigen, dass sich einige Patienten in ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion leicht verbessern oder stabilisieren, andere Patienten aber hinsichtlich ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion keine Response aufwiesen. Dieser Effekt blieb in der in den Niederlanden durchgeführten Studie mit 102 Patienten der späten Verlaufsform bis zu 5 Jahre lang erhalten.
• -In der oben genannten, in den Niederlanden durchgeführten Studie mit 69 Patienten der späten Verlaufsform zeigte Alglucosidase alfa eine Verbesserung der Muskelkraft. Jedoch konnte die Muskelkraft nur bei Rollstuhlpatienten und bei Patienten mit einer weniger stark ausgeprägten Muskelschwäche verbessert werden.
• -Die Verbesserung der Muskelkraft wurde in der Studie in den Niederlanden mit 102 Patienten der späten Verlaufsform bis zu 5 Jahre bestätigt.
• -In zwei weiteren klinischen Open-Label-Studien mit Alglucosidase alfa mit einer Nachbeobachtung von 24 Monaten zeigten zehn Patienten mit schwerem Morbus Pompe der späten Verlaufsform (mittelschwere bis schwere motorische Beeinträchtigung und künstliche Beatmung) ein unterschiedliches Ansprechen der gemessenen motorischen Funktion und der Atemfunktion, hauptsächlich in Form von mässigen Verbesserungen (AGLU03105, AGLU04107).
• -Eine offene Studie an 5 Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform im Alter zwischen 5 und 15 Jahren bei Behandlungsbeginn untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme. Die Patienten erhielten einmal alle zwei Wochen über einen Zeitraum von 26 Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Alle Patienten konnten zu Beginn der Studie ohne fremde Hilfe gehen und alle bis auf einen Patienten benötigten keinerlei künstliche Beatmung (1 Patient wurde nachts nicht-invasiv beatmet). Zwei der 3 Patienten mit erheblicher Lungenbeteiligung zu Studienbeginn (Bandbreite der forcierten Vitalkapazität (FVC) in % des theoretischen Normwerts in sitzender Position von 58–67 %) zeigten in Woche 26 eine deutliche klinische Verbesserung der FVC in sitzender Position (+11,5 % und +16 %). Die Auswertung der motorischen Funktion ergab unterschiedliche Ergebnisse.
• -Zehn Patienten im Alter von 9–54 Jahren mit fortgeschrittenem Morbus Pompe in später Verlaufsform (10/10 rollstuhlabhängig, 9/10 auf Beatmung angewiesen) wurden in Expanded-Access-Programmen mit Alglucosidase alfa 20–40 mg/kg einmal alle 2 Wochen unterschiedlich lange zwischen 6 Monaten und 2,5 Jahren behandelt. Die bei den Patienten beobachtete positive Wirkung auf die Lungenfunktion beinhaltete eine klinisch bedeutsame Verbesserung der FVC von 35 % bei einem Patienten und eine erhebliche Reduzierung der Beatmungsstunden bei zwei Patienten. Bei manchen Patienten wurde eine positive Wirkung auf die motorische Funktion beobachtet, darunter die Wiedererlangung verloren gegangener motorischer Fähigkeiten. Nur ein Patient konnte ganz auf den Rollstuhl verzichten. Auch in dieser Patientengruppe wurde ein unterschiedliches Ansprechen bezüglich der motorischen Funktion beobachtet.
• +-Eine Studie in den Niederlanden mit 102 Patienten der späten Verlaufsform – mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren (60 Monaten)
• +-Eine Studie in Italien mit 74 Patienten der späten Verlaufsform – mit einer maximalen Nachbeobachtungszeit von bis zu 48 Monaten
• +-Eine Studie in Deutschland mit 38 Patienten der späten Verlaufsform – mit einer Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten
• +-Eine Studie in den Niederlanden mit 69 Patienten der späten Verlaufsform – mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten
• +Diese vier Studien mit Alglucosidase alfa zeigen, dass sich einige Patienten in ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion leicht verbessern oder stabilisieren, andere Patienten aber hinsichtlich ihrer motorischen Funktion und der Lungenfunktion keine Response aufwiesen. Dieser Effekt blieb in der in den Niederlanden durchgeführten Studie mit 102 Patienten der späten Verlaufsform bis zu 5 Jahre lang erhalten.
• +In der oben genannten, in den Niederlanden durchgeführten Studie mit 69 Patienten der späten Verlaufsform zeigte Alglucosidase alfa eine Verbesserung der Muskelkraft. Jedoch konnte die Muskelkraft nur bei Rollstuhlpatienten und bei Patienten mit einer weniger stark ausgeprägten Muskelschwäche verbessert werden.
• +Die Verbesserung der Muskelkraft wurde in der Studie in den Niederlanden mit 102 Patienten der späten Verlaufsform bis zu 5 Jahre bestätigt.
• +In zwei weiteren klinischen Open-Label-Studien mit Alglucosidase alfa mit einer Nachbeobachtung von 24 Monaten zeigten zehn Patienten mit schwerem Morbus Pompe der späten Verlaufsform (mittelschwere bis schwere motorische Beeinträchtigung und künstliche Beatmung) ein unterschiedliches Ansprechen der gemessenen motorischen Funktion und der Atemfunktion, hauptsächlich in Form von mässigen Verbesserungen (AGLU03105, AGLU04107).
• +Eine offene Studie an 5 Morbus-Pompe-Patienten mit später Verlaufsform im Alter zwischen 5 und 15 Jahren bei Behandlungsbeginn untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Myozyme. Die Patienten erhielten einmal alle zwei Wochen über einen Zeitraum von 26 Wochen Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Alle Patienten konnten zu Beginn der Studie ohne fremde Hilfe gehen und alle bis auf einen Patienten benötigten keinerlei künstliche Beatmung (1 Patient wurde nachts nicht-invasiv beatmet). Zwei der 3 Patienten mit erheblicher Lungenbeteiligung zu Studienbeginn (Bandbreite der forcierten Vitalkapazität (FVC) in % des theoretischen Normwerts in sitzender Position von 58–67 %) zeigten in Woche 26 eine deutliche klinische Verbesserung der FVC in sitzender Position (+11,5 % und +16 %). Die Auswertung der motorischen Funktion ergab unterschiedliche Ergebnisse.
• +Zehn Patienten im Alter von 9–54 Jahren mit fortgeschrittenem Morbus Pompe in später Verlaufsform (10/10 rollstuhlabhängig, 9/10 auf Beatmung angewiesen) wurden in Expanded-Access-Programmen mit Alglucosidase alfa 20–40 mg/kg einmal alle 2 Wochen unterschiedlich lange zwischen 6 Monaten und 2,5 Jahren behandelt. Die bei den Patienten beobachtete positive Wirkung auf die Lungenfunktion beinhaltete eine klinisch bedeutsame Verbesserung der FVC von 35 % bei einem Patienten und eine erhebliche Reduzierung der Beatmungsstunden bei zwei Patienten. Bei manchen Patienten wurde eine positive Wirkung auf die motorische Funktion beobachtet, darunter die Wiedererlangung verloren gegangener motorischer Fähigkeiten. Nur ein Patient konnte ganz auf den Rollstuhl verzichten. Auch in dieser Patientengruppe wurde ein unterschiedliches Ansprechen bezüglich der motorischen Funktion beobachtet.
• -In einer retrospektive Datenanalyse am Duke Center konnten 21 CRIM-negative IOPD-Patienten identifiziert werden, von denen 19 bis zum Zeitpunkt der Einleitung der ITI keine ERT erhalten hatten. Von den 21 Patienten waren 16 zum Studienende am Leben, wobei die Zeitspanne vom Beginn der ERT bis zur letzten Untersuchung im Median 44,6 Monate (Intervall: 5,7 bis 105,47 Monate) betrug. Fünf Patienten, die alle bis zu Beginn der ERT und der ITI-Behandlung keine Enzymersatztherapie erhalten hatten, verstarben infolge von Atemversagen und Krankheitsprogression.
• +In einer retrospektive Datenanalyse am Duke Center konnten 21 CRIM-negative IOPD-Patienten identifiziert werden, von denen 19 bis zum Zeitpunkt der Einleitung der ITI keine ERT erhalten hatten. Von den 21 Patienten waren 16 zum Studienende am Leben, wobei die Zeitspanne vom Beginn der ERT bis zur letzten Untersuchung im Median 44,6 Monate (Intervall: 5,7 bis 105,47 Monate) betrug. Fünf Patienten, die alle bis zu Beginn der ERT und der ITI-Behandlung keine Enzymersatztherapie erhalten hatten, verstarben infolge von Atemversagen und Krankheitsprogression.
• -Eine Umfrage der International Pompe Association (IPA) und des Erasmus Medical Center (Niederlande) bei Patienten mit Morbus Pompe untersuchte den Therapieerfolg von Myozyme anhand verschiedener, jährlich gesammelter Untersuchungsergebnisse:
• -·Myozyme reduzierte das Risiko, rollstuhlabhängig zu werden, signifikant: Bei behandelten LOPD-Patienten war das Risiko, einen Rollstuhl nutzen zu müssen, zu jedem Zeitpunkt der Nachbeobachtung weniger wahrscheinlich als bei unbehandelten Patienten (Hazard-Ratio: 0,36; [95 %-KI: 0,17; 0,75] in einer Studie mit 198 eingeschlossenen Patienten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren). In dieser Studie wurde eine Wirkung auf den Gebrauch einer Beatmungshilfe nicht nachgewiesen.
• -·Nach 3 Jahren Behandlung mit Myozyme verbesserte sich bei 163 erwachsenen Patienten der durchschnittliche Fatigue Severity Scale (FSS) Score signifikant um 0,13 Punkte pro Jahr (p < 0,001), was zeigte, dass die Therapie zur Reduzierung der Müdigkeit in dieser Studie beitrug. Vor der Behandlung mit Myozyme (mediane Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren) war der durchschnittliche FSS-Score stabil bei ca. 5,3 Punkten.
• -·Myozyme führte zu einer Verbesserung und Stabilisierung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und Teilhabe von 174 erwachsenen Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren (0,5–8 Jahre), sowohl vor als auch während der Behandlung.
• -·Nach einem Rückgang vor der Behandlung (-0,73 Punkte pro Jahr (Punkte/Jahr); [95 %-KI: -1,07; -0,39]) verbesserten sich die zusammengefassten Ergebnisse der physischen Komponenten bei der SF36-Patienten-Befragung in den ersten 2 Jahren der Myozyme-Behandlung (1,49 Punkte/Jahr; [95 %-KI: 0,76; 2,21]) und blieben danach stabil.
• -·Nach einem Rückgang vor der Behandlung (-0,49 Punkte/Jahr; [95 %-KI: -0,64; -0,34]) stabilisierte sich die Rotterdam 9-Item Handicap Scale (RHS) unter Myozyme (-0,02 Punkte/Jahr; [95 %-KI: -0,17; 0,13]).
• -Schliesslich wurde in der 5-jährigen, prospektiven Studie, die in den Niederlanden mit 102 erwachsenen Patienten mit mit Morbus Pompe in später Verlaufsform durchgeführt wurde, der Einfluss der Behandlung mit Myozyme auf die Alltagsaktivitäten anhand der Rasch-Built Pompe-Specific Activity (R-PACT) Skala gemessen. Im Vergleich zum Ausgangswert verbesserte sich der R-PACT-Score nach 5 Behandlungsjahren um 3,6 % (p = 0,004), was den Therapieerfolg von Myozyme bei diesen Patienten zeigt.
• -Pharmakokinetik
• -Morbus Pompe in infantiler Verlaufsform
• -In einer an 18 Patienten durchgeführten Hauptstudie wurde die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa an 15 Patienten mit infantilem Morbus Pompe untersucht. Alle Patienten waren zu Behandlungsbeginn weniger als 6 Monate alt. Die Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg bzw. 40 mg/kg Körpergewicht als 4- bzw. 6,5-stündige Infusion.
• -Absorption
• -Nicht zutreffend.
• -Distribution
• -Nach der ersten und sechsten Infusion von Myozyme reichten die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von 178,2 bis 263,7 µg/ml; diese Werte galten für die 20 mg/kg und für die 40 mg/kg-Gruppe. Der Mittelbereich der Plasmakonzentrationskurve (AUC∞) reichte bei der 20 mg/kg-Gruppe und der 40 mg/kg-Gruppe von 977,5 bis 1872,5 µg•h/ml. Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) betrug 66,2 ml/kg in beiden Dosierungsgruppen, wobei geringe Abweichungen von 15 % bzw. 11 % zwischen einzelnen Patienten auftraten.
• -Metabolismus
• -Nicht zutreffend.
• -Elimination
• -Die mittlere Plasmaclearance (CL) betrug 21,9 ml/h/kg und das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) betrug 66,2 ml/kg in beiden Dosierungsgruppen, wobei geringe Abweichungen von 15 % bzw. 11 % zwischen einzelnen Patienten auftraten. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) betrug 2,75 Stunden in beiden Dosierungsgruppen.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• -Die Pharmakokinetik war proportional zur Dosis und blieb über die gesamte Zeit hinweg unverändert.
• -Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde zusätzlich in einer separaten Studie an 21 Morbus-Pompe-Patienten mit infantiler Verlaufsform untersucht. Alle waren zu Behandlungsbeginn zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren alt. Alle Patienten erhielten Alglucosidase alfa in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Bei 12 Patienten mit verfügbaren Daten waren die AUC∞- und Cmax-Werte vergleichbar mit den Werten, die in der Hauptstudie bei der Patientengruppe mit 20 mg/kg Körpergewicht beobachtet wurde. Die Halbwertszeit t½ von ca. 2–3 Stunden war bei dieser Patientengruppe ebenfalls ähnlich.
• -Morbus Pompe in später Verlaufsform
• -Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde ferner in einer Studie an 5 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform beobachtet. Die Patienten waren zwischen 6 und 15 Jahre alt und erhielten Alglucosidase alfa einmal alle 2 Wochen in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht. Das pharmakokinetische Profil von Alglucosidase alfa bei diesen juvenilen Patienten mit später Verlaufsform unterschied sich nicht vom pharmakokinetischen Profil bei Patienten mit infantiler Verlaufsform.
• -Die Pharmakokinetik von Alglucosidase alfa wurde in einer Populations-Analyse von 32 Patienten mit Morbus Pompe in später Verlaufsform aus der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Die Patienten waren 21 bis 70 Jahre alt und erhielten Myozyme in einer Dosierung von 20 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen. AUC und Cmax waren bei den Visiten in Woche 0, 12 und 52 ähnlich, was darauf hindeutet, dass die Pharmakokinetik von Aglucosidase alfa nicht zeitabhängig war (Tabelle 4).
• -Distribution und Elimination
• -Parameter Woche 0 Woche 12 Woche 52
• -Cmax (µg/ml) 385 ± 106 349 ± 79 370 ± 88
• -AUC∞ (µg•h/ml) 2672 ± 1140 2387 ± 555 2700 ± 1000
• -CL (ml/h) 633 ± 175 700 ± 244 645 ± 198
• -Vss (l) 69 ± 92 70 ± 91 70 ± 92
• -Halbwertszeit (h) 2,4 ± 0,4 2,4 ± 0,3 2,5 ± 0,4
• -
• -Es gab keinen Beleg dafür, dass IgG-Antikörper gegen Alglucosidase alfa einen Einfluss auf die Pharmakokinetik hatten. Eine höhere mittlere Clearance, ein niedrigeres mittleres AUC und ein niedrigeres Cmax wurden bei 5 Patienten beobachtet, die positiv auf die Inhibierung der Aufnahme des Enzyms in die Zelle getestet wurden. Es gab jedoch keine offensichtliche Verbindung zwischen der Inhibierung der Aufnahme und den co-primären Zielparametern für die Wirksamkeit.
• -Präklinische Daten
• -Die präklinischen Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität von Einzel- und Mehrfachdosierungen zeigen kein besonderes Risiko für den Menschen.
• -Mutagenität
• -Es wurden keine Studien zur Mutagenität durchgeführt.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
• -Reproduktionstoxizität
• -ln einer embryofötalen Studie an der Maus und am Kaninchen wurden keine signifikanten unerwünschten Wirkungen auf die embryofötale Entwicklung beobachtet. Ausserdem wurden in einer Studie zur Fortpflanzung und frühen Embryonalentwicklung bei der Maus keine unerwünschten Wirkungen festgestellt. Bei der embryofötalen Entwicklungsstudie an Kaninchen trat bei der Anwendung von Myozyme (10–40 mg/kg/Tag) bei gleichzeitiger Gabe von Diphenhydramin eine behandlungsabhängige Erhöhung der lnzidenz von Fehl- und Frühgeburten auf. Dieser Effekt war zum Teil der maternalen Toxizität zuzuschreiben, da ein signifikanter Rückgang der Nahrungsaufnahme und des Körpergewichts beobachtet wurde.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurden weiblichen Mäusen Dosen von bis zu 40 mg/kg Alglucosidase alfa intravenös einmal alle zwei Tage an den Tagen 6 bis 22 der angenommenen Trächtigkeit oder am Tag 20 nach der Geburt verabreicht. Ab der fünften Dosis wurde Diphenhydramin (5 mg/kg) intraperitoneal verabreicht. Bei der F0-Generation traten keine unerwünschten Wirkungen auf. In der letzten Woche der Laktationsperiode kam es in der Gruppe, die 40 mg/kg/Tag erhielt, zu einer erhöhten Mortalität der Nachkommen. Jedoch ist der Zusammenhang zwischen dieser Mortalität und der Behandlung nicht eindeutig, da bei den ausgewerteten Parametern, einschliesslich klinischer Beobachtungen oder Körpergewichtszunahme der Nachkommen der F1-Generation, keine weiteren Auswirkungen beobachtet wurden. Darüber hinaus gab es bei Mäusen der F1-Generation keine Auswirkung auf die sexuelle Reifung, das Lernen, das Gedächtnis oder auf die Fertilität. Die NOAEL der F0- und F1-Generationen betrug 40 mg/kg/Tag.
• -Sonstige Hinweise
• -Weisses bis cremefarbiges Pulver.
• -Inkompatibilitäten
• -Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel in einer Infusion nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Bei lichtgeschützter Lagerung und einer Lagertemperatur von 2 °C bis 8 °C konnte eine chemische und physikalische Gebrauchsstabilität von 24 Stunden nachgewiesen werden.
• -Da Myozyme kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, ist die gebrauchsfertige Zubereitung aus mikrobiellen Gründen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden, es sein denn, diese hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Hinweise für die Handhabung
• -Anwendung aseptischer Technik:
• -Myozyme muss vor der Infusion mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, mit 9 mg/ml (0,9 %)-Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt und anschliessend durch intravenöse Infusion verabreicht werden. Rekonstitution und Verdünnung sollten unter Beachtung ordnungsgemässer Arbeitstechniken, insbesondere im Hinblick auf Sterilität, durchgeführt werden.
• -Aufgrund der Protein-Eigenschaften des Präparats kann es in der rekonstituierten Lösung und im fertigen Infusionsbeutel zur Partikelbildung kommen. Aus diesem Grunde sollte die Verabreichung über einen Leitungsfilter mit geringer Proteinbindung der Porengrösse von 0,2 Mikrometer erfolgen. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Verwendung eines 0,2 Mikrometer-Leitungsfilters sichtbare Partikel festhält und zu keinen ersichtlichen Protein- oder Wirkverlusten führt.
• -Die für die Rekonstitution nötige Anzahl an Durchstechflaschen ist auf Grundlage der für den Patienten zu verwendenden Dosierung (mg/kg) zu berechnen und die entsprechende Anzahl an Durchstechflaschen aus dem Kühlschrank zu entnehmen und auf Raumtemperatur zu bringen. Da Myozyme keine Konservierungsmittel enthält, ist jede Durchstechflasche Myozyme nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
• -Rekonstitution:
• -Den Inhalt jeder 50 mg-Durchstechflasche Myozyme mit 10,3 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituieren. Das Wasser für Injektionszwecke langsam über die Wand der Durchstechflasche eintropfen und nicht direkt auf das Lyophilisat geben. Jede Durchstechflasche vorsichtig zur Seite neigen und rollen. Die Durchstechflasche nicht auf den Kopf drehen, schwenken oder schütteln. Die rekonstituierte Lösung hat ein Volumen von 10,5 ml, enthält 5 mg/ml Enzym und ist eine klare, farblose bis blassgelbe Flüssigkeit, die Partikel in Form weisser Stränge oder durchscheinender Fäden enthalten kann. Inspizieren Sie die rekonstituierten Durchstechflaschen unverzüglich auf Fremdstoffe und Verfärbung. Sind bei der unmittelbar im Anschluss an die Rekonstitution durchgeführten Inspektion andere als die oben beschriebenen Fremdstoffe oder Verfärbungen sichtbar, sollten Sie die Lösung nicht verwenden. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt bei ca. 6,2.
• -Es wird empfohlen, den Inhalt der Durchstechflaschen nach der Rekonstitution sofort weiterzuverdünnen.
• -Verdünnung:
• -Bei obiger Vorgehensweise enthält die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche 5 mg Alglucosidase alfa pro ml. Das rekonstituierte Volumen erlaubt die exakte Entnahme von 10,0 ml (entsprechend 50 mg) pro Durchstechflasche. Diese werden wie folgt weiterverdünnt: Ziehen Sie langsam so viel der rekonstituierten Lösung aus den Durchstechflaschen auf, bis das für die Dosierung des Patienten erforderliche Volumen erreicht ist. Die empfohlene Endkonzentration von Alglucosidase alfa im Infusionsbeutel reicht von 0,5 mg/ml bis 4 mg/ml. Entfernen Sie die Luft aus dem Infusionsbeutel. Entnehmen Sie ausserdem diejenige Volumenmenge an 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung aus dem Beutel, die durch das rekonstituierte Myozyme ersetzt wird. Spritzen Sie das rekonstituierte Myozyme langsam direkt in die Lösung mit 0,9%igem Natriumchlorid-Injektionslösung. Den Infusionsbeutel vorsichtig drehen oder massieren, um die verdünnte Lösung zu vermischen. Den Infusionsbeutel nicht schütteln oder übermässig hin- und herbewegen.
• -Anwendung:
• -Die fertige Infusionslösung sollte möglichst rasch im Anschluss an die Zubereitung verabreicht werden.
• -Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterialien sind zu entsorgen.
• -Zulassungsnummer
• -58038 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Packung mit 1 Durchstechflasche (A)
• -Packung mit 25 Durchstechflaschen (A)
• -Zulassungsinhaberin
• -sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE
• -Stand der Information
• -Mai 2025
• +Eine Umfrage der International Pompe Association (IPA) und des Erasmus Medical Center (Niederlande) bei Patienten mit Morbus Pompe untersuchte den Therapieerfolg von Myozyme anhand verschiedener, ja