• +Zur Behandlung von Zytopenien bei erwachsenen Patienten mit erworbener schwerer aplastischer Anämie (SAA), die entweder refraktär oder stark vorbehandelt sind und für die eine hämatopoetische Stammzell-Transplantation zum Zeitpunkt der Indikationsstellung nicht infrage kommt.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag bei ITP beträgt 50 mg einmal täglich. Bei Patienten ostasiatischer Abstammung sollte die Therapie mit Eltrombopag mit einer reduzierten Dosis von 25 mg einmal täglich eingeleitet werden (siehe «Spezielle Patientengruppen»).
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag bei ITP beträgt 50 mg einmal täglich. Bei Patienten ostasiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe «Spezielle Patientengruppen»).
• -<50'000/µl Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einer Höchstdosis von 100 mg.
• +<50'000/µl Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einer Höchstdosis von 100 mg
• ->400'000/µl Absetzen von Eltrombopag und die Häufigkeit der Thrombozytenzählungen auf 2× wöchentlich erhöhen.Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤150'000/μl liegt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis**.
• +>400'000/µl Absetzen von Eltrombopag und die Häufigkeit der Thrombozytenzählungen auf 2× wöchentlich erhöhen. Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤150'000/μl liegt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis**.
• -** Bei Patienten mit 25 mg Eltrombopag Reduktion auf 12.5 mg einmal täglich.
• +** Bei Patienten mit 25 mg Eltrombopag Reduktion auf 12.5 mg einmal täglich (für diesen Fall ist eine Tablette von 25 mg alle 2 Tage zu erwägen).
• +Schwere aplastische Anämie (SAA)
• +Anfangsdosierung
• +Die Behandlung mit Eltrombopag wird bei einer Dosis von 50 mg einmal täglich eingeleitet. Bei Patienten ostasiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe «Spezielle Patientengruppen»). Die Behandlung sollte nicht begonnen werden, wenn bei den Patienten zytogenetische Auffälligkeiten des Chromosoms 7 vorliegen.
• +Überwachung und Dosisanpassung
• +Es soll die niedrigste Dosis angestrebt werden, die zur Induktion und Erhaltung einer hämatologischen Antwort nötig ist. Ein hämatologisches Ansprechen ist unter Umständen erst bis zu 16 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag feststellbar und erfordert häufig eine Aufdosierung bis zur Maximaldosis von 150 mg. Dazu wird die Dosis von Eltrombopag in Stufen von 25 mg alle 2 Wochen erhöht, bis die angestrebte Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl erreicht ist. Eine Dosis von 150 mg täglich soll nicht überschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten während der Therapie mit Eltrombopag regelmässig kontrolliert werden; die Dosierung von Eltrombopag ist auf Grundlage der Thrombozytenzahl entsprechend den Angaben in Tabelle 3 anzupassen. Knochenmarkuntersuchungen mit Aspirationen für Zytogenetik werden vor dem Beginn von Eltrombopag, 3 Monate nach Behandlungsbeginn und 6 Monate danach empfohlen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortführung der Therapie sorgfältig neu zu abzuwägen.
• +Tabelle 3: Dosisanpassungen von Eltrombopag bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie
• +Plättchenzahl Dosisanpassung bzw. Ansprechen
• +<50'000/µl nach mindestens 2 Behandlungswochen Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einer Höchstdosis von 150 mg/Tag
• +≥100'000/µl bis ≤200'000/µl zu jedem Zeitpunkt der Behandlung Tagesdosis um 50 mg reduzieren. Nach dieser und jeder weiteren Dosisanpassung jeweils zwei Wochen abwarten und die Wirkung erneut beurteilen.
• +>200'000/µl Eltrombopag mindestens eine Woche aussetzen. Bei einer Plättchenzahl von <150'000/µl die Therapie mit einer um 50 mg verminderten Dosis wiederaufnehmen.
• +>200'000/µl nach 2 Behandlungswochen bei der niedrigsten Dosierung von Eltrombopag Eltrombopag absetzen. Neubeginn mit 25 mg oder der nächstniedrigen Dosis, sobald die Thrombozytenzahl <50'000/µl beträgt.
• +
• +Ausschleichen bei Dreifach-Respondern (Ansprechen der weissen und roten Blutkörperchen sowie der Thrombozyten)
• +Sobald über mehr als 8 Wochen hinweg anhaltende Thrombozytenzahlen >50'000/µl, Hämoglobinwerte >10 g/dl ohne Erythrozytentransfusion und eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von >1× 109/l erreicht sind, sollte die Eltrombopag-Dosis um 50% reduziert werden. Wenn die Werte 8 Wochen nach der Dosisreduktion noch stabil sind, wird die Behandlung mit Eltrombopag unter Überwachung des Blutbilds beendet. Wenn die Thrombozytenzahl auf <30'000/µl, die Hämoglobinkonzentration auf <9 g/dl oder die absolute Neutrophilenzahl auf <0,5× 109/l abfallen, kann Eltrombopag wieder in der vorangegangenen Dosierung verabreicht werden.
• +Therapieabbruch
• +Wenn nach 16-wöchiger Behandlung mit Eltrombopag kein hämatologisches Ansprechen erreicht wird, ist die Therapie abzubrechen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortsetzung der Behandlung mit Eltrombopag sorgfältig neu zu bewerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine überschiessende Reaktion der Thrombozytenzahl (siehe Tabelle 3) oder Leberfunktionsstörung können ebenfalls den Abbruch der Eltrombopag-Therapie erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Hingegen liegen bei HCV-Patienten Hinweise für häufigere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen unter Eltrombopag vor, insbesondere gastrointestinale Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), dies bei gleichzeitig limitierter Wirksamkeit in dieser Subgruppe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Hingegen liegen bei HCV-Patienten Hinweise für häufigere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen unter Eltrombopag vor, insbesondere gastrointestinale Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), dies bei gleichzeitig limitierter Wirksamkeit in dieser Subgruppe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Bei ITP Patienten ostasiatischer Herkunft (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen oder Koreaner) kann eine Initialbehandlung mit Eltrombopag in einer reduzierten Dosis von 25 mg einmal täglich erwogen werden (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Patienten ostasiatischer Herkunft mit chronischer HCV-Infektion und Thrombozytopenie kann die Standard-Initialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik», Spezielle Patientengruppen). Weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 2) vorzunehmen.
• +Bei Patienten ostasiatischer Herkunft (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen oder Koreaner), einschliesslich denjenigen mit Leberfunktionsstörungen, sollte die Initialbehandlung mit Eltrombopag in einer Dosis von 25 mg einmal täglich erfolgen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabellen 1-3) vorzunehmen.
• -Patienten mit chronischer HCV Infektion und Thrombozytopenie kann die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 2) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», Spezielle Patientengruppen). In den Studien in HCV-Patienten wurden Patienten mit Child-Pugh-Score >9 nicht untersucht.
• +Patienten mit chronischer HCV Infektion und Leberfunktionsstörungen sowie Patienten mit schwerer aplastischer Anämie und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabellen 1-3) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», Spezielle Patientengruppen). In den Studien mit HCV-, ITP- und SAA-Patienten wurden Patienten mit Child-Pugh-Score >9 nicht untersucht.
• -Hepatische Funktionsstörungen und Lebermonitoring bei Patienten mit ITP
• +Hepatische Funktionsstörungen und Lebermonitoring bei Patienten mit ITP und SAA
• -Dieser Anstieg war in den meisten Fällen mild (Grad 1–2), reversibel, und nicht von klinisch bedeutsamen Symptomen begleitet, die auf eine Leberfunktionsstörung hingewiesen hätten. In zwei placebokontrollierten Studien bei chronischer ITP wurde bei 5,7% der mit Eltrombopag und bei 4,0% der mit Placebo behandelten Patienten ein Anstieg der ALT festgestellt.
• +Dieser Anstieg war in den meisten Fällen mild (Grad 1–2), reversibel, und nicht von klinisch bedeutsamen Symptomen begleitet, die auf eine Leberfunktionsstörung hingewiesen hätten. In zwei placebokontrollierten Studien bei chronischer ITP wurde bei 5,7% der mit Eltrombopag und bei 4,0% der mit Placebo behandelten Patienten ein Anstieg der ALT festgestellt. In der offenen SAA-Studie wurde bei 19% der Patienten, die mit Eltrombopag behandelt wurden, ein Anstieg der ALT berichtet. Aufgrund der höheren Exposition in SAA-Patienten kann ein höherer Schweregrad und eine Häufung der hepatotoxischen Wirkungen nicht ausgeschlossen werden.
• -Nach Absetzen von Eltrombopag kehrt die Zahl der Thrombozyten bei den meisten Patienten innerhalb von zwei Wochen auf das Ausgangsniveau vor Therapiebeginn zurück, wodurch das Blutungsrisiko steigt und gelegentlich Blutungen auftreten. Die Thrombozytenzahl muss nach Absetzen von Eltrombopag über einen Zeitraum von vier Wochen in wöchentlichen Abständen kontrolliert werden.
• -Verlängertes QT-Intervall in thrombopenischen Patienten mit Hepatitis C
• -In zwei kontrollierten klinischen Studien (ENABLE 1 und ENABLE 2) wurden unter Eltrombopag im Vergleich zu Placebo häufiger QT-Intervalle über 500 msec beobachtet (13/955 gegen 2/484). Eine QT-Verlängerung kann zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien (einschliesslich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen. Das Ausmass der QT-Verlängerung steigt dosisabhängig an. Daher sollte die niedrigste wirksame Dosis verabreicht werden. Vor der ersten Eltrombopag-Dosis und mit Erreichen des Steady-State nach 3-4 Wochen sowohl bei der ersten Dosis und nach jeder Dosiserhöhung müssen EKG-Kontrollen durchgeführt werden und das QT-Intervall kontrolliert werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Eltrombopag begonnen wird.
• +Nach Absetzen von Eltrombopag kehrt die Zahl der Thrombozyten bei den meisten Patienten innerhalb von zwei Wochen bis auf das Ausgangsniveau vor Therapiebeginn zurück, wodurch das Blutungsrisiko steigt und gelegentlich Blutungen auftreten. Die Thrombozytenzahl muss nach Absetzen von Eltrombopag über einen Zeitraum von vier Wochen in wöchentlichen Abständen kontrolliert werden.
• +Verlängertes QT-Intervall
• +In zwei kontrollierten klinischen Studien (ENABLE 1 und ENABLE 2) mit thrombopenischen Patienten mit Hepatitis C wurden unter Eltrombopag im Vergleich zu Placebo häufiger QT-Intervalle über 500 msec beobachtet (13/955 gegen 2/484). Eine QT-Verlängerung kann zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer Arrhythmien (einschliesslich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen.
• +Das Ausmass der QT-Verlängerung steigt dosisabhängig an. In Patienten mit schwerer aplastischer Anämie sind aufgrund der höheren Exposition im Vergleich zu gesunden Probanden und Patienten anderer Indikationen (siehe «Pharmakokinetik») sowie aufgrund der zahlreichen komedizierten Arzneimittel klinisch relevante QT-Verlängerungen nicht ausgeschlossen. Daher sollte die niedrigste wirksame Dosis verabreicht werden. Vor der ersten Eltrombopag-Dosis und mit Erreichen des Steady-State nach 3-4 Wochen sowohl bei der ersten Dosis und nach jeder Dosiserhöhung müssen EKG-Kontrollen durchgeführt werden und das QT-Intervall kontrolliert werden. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko für maligne Arrhythmien und müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Eltrombopag begonnen wird.
• +Zytogenetische Aberrationen, MDS und AML in SAA-Patienten
• +Es ist bekannt, dass bei SAA-Patienten zytogenetische Anomalien auftreten, die das Risiko für eine Progression zu einem MDS und einer AML mit sich tragen. Aufgrund der Datenlage ist nicht zuverlässig zu beurteilen, ob Eltrombopag bei SAA-Patienten das Risiko zytogenetischer Anomalien zusätzlich erhöht. In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei SAA wurde bei 19% der Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien beobachtet (bei 8/43 Patienten, wobei 5 dieser Patienten die prognostisch ungünstige Monosomie 7 aufwiesen). Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten einer zytogenetischen Anomalie in der Studie betrug 2,9 Monate.
• +In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei SAA wurde bei 7% der Patienten (3/43) ein MDS diagnostiziert. Der mediane Zeitraum zwischen Beginn der Eltrombopag-Behandlung und der Diagnose betrug 3 Monate.
• +Bei SAA-Patienten, die refraktär auf immunsuppressive Therapie sind oder stark mit immunsuppressiver Therapie vorbehandelt wurden, wird vor Beginn einer Therapie mit Eltrombopag, nach 3 Behandlungsmonaten sowie 6 Monate danach zu einer Knochenmarkaspiration zur zytogenetischen Untersuchung geraten.
• +Ein vorbestehendes MDS und hereditäre Formen der SAA sollten vor einer Behandlung mit Eltrombopag ausgeschlossen werden.
• +Höhere Exposition in SAA-Patienten
• +Pharmakokinetische Daten bei 23 Patienten mit SAA deuten darauf hin, dass die Dosis-normalisierte Exposition bei diesen Patienten höher ist als die in anderen Indikationen beobachtete. Auf Grundlage dieser begrenzten Daten kann ein erhöhtes Risiko für seltene schwerwiegende Nebenwirkungen, einschliesslich Hepatotoxizität, Kardiotoxizität, QT-Verlängerungen und Überempfindlichkeitsreaktionen, nicht ausgeschlossen werden.
• +
• -Es ist ein Substrat und Hemmstoff von BCRP aber ist kein Substrat für P-Glykoprotein. Bei Co-medikation mit pGP-Substraten ist aber Vorsicht geboten.
• +Es ist ein Substrat und Hemmstoff von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) aber ist kein Substrat für P-Glykoprotein. Bei Co-medikation mit pGP-Substraten ist aber Vorsicht geboten.
• +Interaktionen in SAA-Patienten
• +Pharmakokinetische Daten bei 23 Patienten mit SAA deuten darauf hin, dass die Dosis-normalisierte Exposition bei diesen Patienten höher ist als die in anderen Indikationen beobachtete. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten kann ein erhöhtes Risiko für Arzneimittelinteraktionen zwischen Eltrombopag und gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.
• +Eine Abnahme der Exposition mit Eltrombopag (ein BCRP-Substrat) wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von 200 mg oder 600 mg Cyclosporin (ein BCRP-Inhibitor) beobachtet. Diese Abnahme der Exposition wird als klinisch nicht relevant betrachtet. Die Thrombozytenzahl sollte mindestens einmal wöchentlich über 2 bis 3 Wochen kontrolliert werden, wenn Eltrombopag gleichzeitig mit Cyclosporin verabreicht wird. Die Dosis von Eltrombopag muss auf der Grundlage dieser Thrombozytenzahlen gegebenenfalls erhöht werden.
• +Eine Interaktion zwischen Eltrombopag (einem CYP2C8-Substrat) mit Cotrimoxazol (Trimethoprim ist ein CYP2C8-Inhibitor) kann nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Eltrombopag mit Cotrimoxazol kombiniert wird.
• +
• -Die häufigsten scherwiegenden Nebenwirkungen, die in ITP oder HCV Studien beobachtet wurden, waren Lebertoxizität sowie thrombotische/thromboembolische Ereignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen in den ITP und HCV Studien (welche in mindestens 10% der Patienten beobachtet wurden) umfassten: Kopfschmerzen, Anämie, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Husten, Nausea, Diarrhö, Alopezie, Pruritus, Myalgie, Pyrexie, Fatigue, Grippe-ähnliche Erkrankung, Asthenie, Schüttelfrost und peripheres Ödem.
• +Die Sicherheit von Eltrombopag bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie wurde in einer einarmigen, offenen Studie (n=43) untersucht, in der 11 Patienten (26%) länger als 6 Monate und 7 Patienten (16%) länger als 1 Jahr behandelt wurden.
• +Die häufigsten scherwiegenden Nebenwirkungen, die in ITP- oder HCV-Studien beobachtet wurden, waren Lebertoxizität sowie thrombotische/thromboembolische Ereignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen in ITP-oderHCP-Studien (welche in mindestens 10% der Patienten beobachtet wurden) umfassten: Kopfschmerzen, Anämie, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Husten, Nausea, Diarrhö, Alopezie, Pruritus, Myalgie, Pyrexie, Fatigue, Grippe-ähnliche Erkrankung, Asthenie, Schüttelfrost und peripheres Ödem.
• +Die Patientenpopulation der ITP-Studie umfasste 446 Patienten, die gegenüber Eltrombopag exponiert wurden. Die mediane Dauer der Exposition betrug 304 Tage (min. 2 bis max. 898 Tage).
• +Selten: thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen.
• +Die Patientenpopulation in der HCV-Studie umfasste 955 Patienten, die gegenüber Eltrombopag exponiert wurden. Die mediane Dauer der Exposition betrug 182 Tage (min. 1 bis max. 365 Tage).
• +
• -Post-Marketing
• -Die folgenden Nebenwirkungen von Eltrombopag wurden nach der Zulassung gemeldet. Dazu gehören Spontanberichte sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aus Registern, ISS (investigator sponsored studies), klinischen Studien zur Pharmakologie und explorativen Studien in nicht zugelassenen Indikationen.
• -Gefässerkrankungen
• -Selten: thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen.
• +SAA-Studienpopulation
• +In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei SAA wurden 43 Teilnehmer behandelt. Die Mehrheit der Teilnehmer erhielt eine Behandlung über mindestens 3 Monate. Zwölf (28%) und 9 (21%) Teilnehmer erhielten Eltrombopag über mehr als 6 bzw. 12 Monate, mit einer maximalen Dauer von 39 Monaten. Die mediane Zeit unter der Studienbehandlung betrug 3,6 Monate (Bereich: 2–39 Monate).
• +Psychiatrische Störungen
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig: Husten, Dyspnoe, Oropharyngealschmerz, Rhinorrhö.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Sehr häufig: Erhöhte Transaminasenwerte.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Ekchymose.
• +Häufig: Hautausschlag, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Arthralgie, Muskelspasmen, Schmerzen in den Extremitäten.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Fatigue, Neutropenisches Fieber, Schüttelfrost, Pyrexie.
• +In der einarmigen, offenen Studie zu SAA wurden Knochenmarkaspirate der Patienten auf zytogenetische Auffälligkeiten untersucht. Bei sieben Patienten wurde ein abnormer zytogenetischer Neubefund festgestellt, darunter waren 5 Patienten mit Veränderungen am Chromosom 7.
• -In beiden HCV-Studien erreichte mit 23% bzw. 19% ein signifikant höherer Anteil an Eltrombopagpatienten eine SVR im Vergleich zu 19% bzw. 13% der Placebopatienten (siehe Tabelle 3). In Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten in der Eltrombopag-Gruppe 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% in der Placebo-Gruppe. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• +In beiden HCV-Studien erreichte mit 23% bzw. 19% ein signifikant höherer Anteil an Eltrombopagpatienten eine SVR im Vergleich zu 19% bzw. 13% der Placebopatienten (siehe Tabelle 4). In Patienten mit vorangegangener Interferon-Behandlung zeigten in der Eltrombopag-Gruppe 12% der Patienten eine SVR im Vergleich zu 5% in der Placebo-Gruppe. Bei der Subgruppe der Patienten ≥65 Jahren war kein Vorteil von Eltrombopag gegenüber Placebo ersichtlich.
• -Tabelle 3: ENABLE 1 and ENABLE 2 Virologisches Ansprechen
• +Tabelle 4: ENABLE 1 and ENABLE 2 Virologisches Ansprechen
• +Schwere aplastische Anämie
• +Eltrombopag wurde im Rahmen einer einarmigen, monozentrischen, offenen Studie an 43 Patienten mit schwerer aplastischer Anämie untersucht, die auf mindestens eine vorausgegangene immunsuppressive Therapie nicht hinreichend angesprochen hatten und eine Thrombozytenzahl von ≤30'000/µl aufwiesen.
• +Eltrombopag wurde 2 Wochen lang in der Anfangsdosierung von 50 mg einmal täglich verabreicht und in 2-Wochen-Intervallen in 25 mg Inkrementen bis auf maximal 150 mg einmal täglich aufdosiert.
• +Primärer Endpunkt war das hämatologische Ansprechen nach 12-wöchiger Behandlung mit Eltrombopag. Ein hämatologisches Ansprechen lag definitionsgemäss vor, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt war: 1) Anstieg der Thrombozytenzahl um 20'000/µl gegenüber dem Ausgangswert oder stabile Thrombozytenzahlen mit Transfusionsunabhängigkeit seit mindestens 8 Wochen; 2) Anstieg der Hämoglobinkonzentration um >1,5 g/dl oder Verminderung der Erythrozytentransfusionen um ≥4 Einheiten über 8 aufeinanderfolgende Wochen; 3) Anstieg der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) um 100% bzw. ANC-Anstieg um >0,5× 109/l.
• +Wenn nach 16 Wochen kein hämatologisches Ansprechen bzw. keine Transfusionsunabhängigkeit erreicht war, wurde die Behandlung mit Eltrombopag abgebrochen. Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, wurden im Rahmen einer Verlängerungsphase der Studie weiterbehandelt.
• +Die behandelte Population war im Median 45 Jahre alt (Altersspanne 17 bis 77 Jahre), 56% der Patienten waren männlich. Bei Studienbeginn betrug die Thrombozytenzahl im Median 20'000/µl, die Hämoglobinkonzentration 8,4 g/dl und die absolute Neutrophilenzahl 0,58× 109/l. Achtundsechzig Prozent der Patienten waren transfusionspflichtig bezüglich der Erythrozyten, 91% bezüglich der Thrombozyten.
• +Die Mehrzahl der Patienten (84%) hatte zuvor mindestens 2 immunsuppressive Therapien erhalten.
• +Bei drei Patienten lagen zu Studienbeginn auffällige zytogenetische Befunde vor.
• +Die hämatologische Ansprechratenach 12-16 Wochen betrug 40% (17/43 Patienten; 95%-KI: 25, 56)
• +Während der Extension wurde ein Ansprechen von zwei oder drei Blutzelllinien bei insgesamt 9/17 (53%) Teilnehmern beobachtet: bei 4/17 (24%) Teilnehmern nach 12-16 Wochen und bei einem weiteren Teilnehmer nach 6 Monaten, bei jeweils 2 weiteren Teilnehmern nach 9 und 12 Monaten.
• +Die längste thrombozytensubstitutionsfreie Phase lag bei den Respondern zwischen 8 und 1'096 Tagen, mit einem Median von ca. 200 Tagen. Die längste erythrozytensubstitutionsfreie Phase lag bei den Respondern zwischen 15 und 1'082 Tagen, mit einem Median von ca. 208 Tagen.
• +Vier Patienten, die die Behandlung mit Eltrombopag nach Dreifach-Ansprechen komplett ausschlichen, hielten das Ansprechen über einen Nachbeobachtungszeitraum von im Median 8 Monaten (7,2; 10,6 Monate) hinweg aufrecht.
• +SAA-Patienten
• +Die pharmakokinetischen Daten bei SAA-Patienten beschränken sich auf die vorläufigen Ergebnisse bei 23 SAA-Patienten (darunter 3 Jugendliche). Die Dosis-normalisierte Exposition (AUC(0-τ), Cmax) bei diesen Patienten war 2- bis 3-mal höher als die bei gesunden Freiwilligen oder ITP-Patienten beobachtete Exposition und in Übereinstimmung mit der Exposition bei HCV-Patienten.
• +Neuere in vitro-Untersuchungen weisen auf eine glockenförmige Dosis-Wirkungsbeziehung hin. Lediglich eine Verdopplung der Konzentration von 6,8 auf 13,6 µM Eltrombopag resultierte statt in der Expansion hämatopoietischer Stammzellen in einer gehemmten Zellproliferation (Zytotoxizität).
• +Bedingt durch kleine Sicherheitsabstände können sekundärpharmakologische Wirkungen z.B. am Herzkreislaufsystem bei erhöhter systemischer Exposition nicht ausgeschlossen werden.
• +
• -September 2015.
• +Juni 2016.