• -Das niedrigste wirksame Dosierschema, welches klinisch wirksam ist, sollte angewendet werden.
• -Es soll die niedrigste Dosis angestrebt werden, die zur Induktion und Erhaltung einer hämatologischen Antwort nötig ist. Ein hämatologisches Ansprechen ist unter Umständen erst bis zu 16 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag feststellbar und erfordert häufig eine Aufdosierung bis zur Maximaldosis von 150 mg. Dazu wird die Dosis von Eltrombopag in Stufen von 25 mg alle 2 Wochen erhöht, bis die angestrebte Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl erreicht ist. Eine Dosis von 150 mg täglich soll nicht überschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten während der Therapie mit Eltrombopag regelmässig kontrolliert werden; die Dosierung von Eltrombopag ist auf Grundlage der Thrombozytenzahl entsprechend den Angaben in Tabelle 3 anzupassen. Knochenmarkuntersuchungen mit Aspirationen für Zytogenetik werden vor dem Beginn von Eltrombopag, 3 Monate nach Behandlungsbeginn und 6 Monate danach empfohlen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortführung der Therapie sorgfältig neu zu abzuwägen.
• +Es soll die niedrigste Dosis angestrebt werden, die zur Induktion und Erhaltung einer hämatologischen Antwort nötig ist. Ein hämatologisches Ansprechen ist unter Umständen erst bis zu 16 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Eltrombopag feststellbar und erfordert eine Aufdosierung bis zur Maximaldosis von 150 mg. Dazu wird die Dosis von Eltrombopag in Stufen von 25 mg alle 2 Wochen erhöht, bis die angestrebte Thrombozytenzahl von ≥50'000/µl erreicht ist. Eine Dosis von 150 mg täglich soll nicht überschritten werden. Die klinisch-hämatologischen Parameter und die Leberwerte sollten während der Therapie mit Eltrombopag regelmässig kontrolliert werden; die Dosierung von Eltrombopag ist auf Grundlage der Thrombozytenzahl entsprechend den Angaben in Tabelle 3 anzupassen. Knochenmarkuntersuchungen mit Aspirationen für Zytogenetik werden vor dem Beginn von Eltrombopag, 3 Monate nach Behandlungsbeginn und 6 Monate danach empfohlen. Wenn neue zytogenetische Auffälligkeiten entdeckt werden, ist die Fortführung der Therapie sorgfältig neu zu abzuwägen.
• -Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Eltrombopag bei der Behandlung anderer thrombozytopenischer Krankheitsbilder, wie der Chemotherapie-induzierten Thrombozytopenie und des myelodysplastischen Syndroms (MDS), wurde bisher nicht nachgewiesen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei der Behandlung anderer thrombozytopenischer Krankheitsbilder, wie der Chemotherapie-induzierten Thrombozytopenie und des myelodysplastischen Syndroms (MDS), wurde bisher nicht nachgewiesen.
• -In zwei kontrollierten Studien in thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) wurden unter antiviraler Peginterferon-basierter Therapie bei Patienten mit Infektionen vom HCV Genotyp 1/4/6 und/oder fortgeschrittenem Leberschaden (MELD-Score ≥10, Fibroscan-Fibrose Stadium F3 oder F4, Albumin <3.5 g/dl) unter Eltrombopag häufiger Todesfälle beobachtet. Insgesamt starben 3% Patienten in der Eltrombopaggruppe verglichen mit 2% in der Placebogruppe. Ursache für die Todesfälle waren vor allem hepatische Dekompensationen und Blutungen, einschliesslich Ösophagusvarizenblutungen.
• +In zwei kontrollierten Studien in thrombozytopenischen Patienten mit Hepatitis C (ENABLE 1 und ENABLE 2) wurden unter antiviraler Peginterferon-basierter Therapie bei Patienten mit Infektionen vom HCV Genotyp 1/4/6 und/oder fortgeschrittenem Leberschaden (MELD (Model for End-Stage Liver Disease)-Score ≥10, Fibroscan-Fibrose Stadium F3 oder F4, Albumin <3.5 g/dl) unter Eltrombopag häufiger Todesfälle beobachtet. Insgesamt starben 3% Patienten in der Eltrombopaggruppe verglichen mit 2% in der Placebogruppe. Ursache für die Todesfälle waren vor allem hepatische Dekompensationen und Blutungen, einschliesslich Ösophagusvarizenblutungen.
• -Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrankheit bei Baseline (Albumin <3.5 g/dl, MELD (Model for End-Stage Liver Disease)-Score ≥10 und/oder Fibroscan/Elastographie-Score F3 oder F4), war das Risiko für Leberdekompensationen und für fatale Zwischenfälle erhöht. Diese Risikopatienten müssen sorgfältig auf Zeichen einer drohenden Leberdekompensation überwacht werden. Die entsprechenden Abbruchkriterien für Eltrombopag (siehe «Dosierung/Anwendung») und für die antiviralen Medikamente in den entsprechenden Fachinformationen müssen beachtet werden.
• +Patienten mit fortgeschrittenem Leberkrankheit bei Baseline (Albumin <3.5 g/dl, MELD-Score ≥10 und/oder Fibroscan/Elastographie-Score F3 oder F4), war das Risiko für Leberdekompensationen und für fatale Zwischenfälle erhöht. Diese Risikopatienten müssen sorgfältig auf Zeichen einer drohenden Leberdekompensation überwacht werden. Die entsprechenden Abbruchkriterien für Eltrombopag (siehe «Dosierung/Anwendung») und für die antiviralen Medikamente in den entsprechenden Fachinformationen müssen beachtet werden.
• -Eltrombopag ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation (n=288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang einmal täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko von Pfortaderthrombose/thrombotischen Ereignissen. Zu thromboembolischen Ereignissen kam es bei sechs (4%) von 143 mit Eltrombopag behandelten erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung (alle TEE im Pfortadersystem) und zwei (1%) von 145 Probanden in der Placebogruppe (ein TEE im Pfortadersystem, ein Myokardinfarkt). Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Abschluss der Medikation mit Eltrombopag und bei einer Thrombozytenzahl von mehr als 200'000/µl auf.
• +Eltrombopag ist nicht für die Behandlung einer Thrombozytopenie bei Patienten mit chronischer Lebererkrankung angezeigt, bei denen invasive Verfahren geplant sind. In einer kontrollierten Studie in dieser Patientenpopulation (n=288) zeigten Patienten, die 14 Tage lang einmal täglich 75 mg Eltrombopag erhielten, ein erhöhtes Risiko von Pfortaderthrombose/thrombotischen Ereignissen. Zu thromboembolischen Ereignissen (TEE) kam es bei sechs (4%) von 143 mit Eltrombopag behandelten erwachsenen Patienten mit chronischer Lebererkrankung (alle TEE im Pfortadersystem) und zwei (1%) von 145 Probanden in der Placebogruppe (ein TEE im Pfortadersystem, ein Myokardinfarkt). Bei fünf mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE innerhalb von 14 Tagen nach Abschluss der Medikation mit Eltrombopag und bei einer Thrombozytenzahl von mehr als 200'000/µl auf.
• -Retikulin-Ablagerungen im Knochenmark und Gefahr einer Knochenmarkfibrose
• -Thrombopoietin-(TPO-)Rezeptoragonisten wie Eltrombopag können das Risiko für die Entstehung oder Progression von Retikulin-Ablagerungen im Knochenmark erhöhen.
• -Vor Beginn einer Therapie mit Eltrombopag muss das Blutbild auf morphologische Anomalien untersucht werden (Blutausstrich). Unter der Erhaltungsdosis von Eltrombopag ist in monatlichen Abständen ein grosses Blutbild zu erstellen. Werden im Blutbild neue oder sich verschlechternde morphologische Anomalien (wie rote Vorstufen, tränenförmige Erythrozyten, unreife weisse Blutzellen) oder Zytopenie(n) gefunden, ist die Behandlung mit Eltrombopag abzubrechen und eine Knochenmarkbiopsie inkl. Retikulin- und Kollagenfärbung zu erwägen.
• -Die Verabreichung einer Einzeldosis Eltrombopag von 50 mg zusammen mit einem Standardfrühstück (hoher Kalorien- und Fettgehalt), zu dem auch Milchprodukte gehörten, führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-∞ (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Eltrombopag um 59% und der Cmax um 65%.
• +Die Verabreichung einer Einzeldosis Eltrombopag von 50 mg zusammen mit einem Standardfrühstück (hoher Kalorien- und Fettgehalt), zu dem auch Milchprodukte gehörten, führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-inf (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) von Eltrombopag um 59% und der Cmax um 65%.
• -Die Verabreichung einer Einzeldosis Eltrombopag von 75 mg zusammen mit einem Antazidum, das polyvalente Kationen enthielt (1'524 mg Aluminiumhydroxid und 1'425 mg Magnesiumcarbonat) führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-∞ für Eltrombopag um 70% und der Cmax um 70%.
• +Die Verabreichung einer Einzeldosis Eltrombopag von 75 mg zusammen mit einem Antazidum, das polyvalente Kationen enthielt (1'524 mg Aluminiumhydroxid und 1'425 mg Magnesiumcarbonat) führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-inf für Eltrombopag um 70% und der Cmax um 70%.
• +Cyclosporin: In-vitro-Studien haben ebenfalls gezeigt, dass Eltrombopag ein Substrat und Hemmer des BCRP ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung von 200 mg oder 600 mg Cyclosporin (ein BCRP-Inhibitor, siehe Pharmakokinetik) wurde eine Abnahme der Eltrombopag-Exposition beobachtet. Diese Abnahme der Exposition wird nicht als klinisch relevant betrachtet. Im Verlauf der Behandlung ist eine Dosisanpassung von Eltrombopag basierend auf der Thrombozytenzahl des Patienten erlaubt (siehe Dosierung/Anwendung). Wenn Eltrombopag gemeinsam mit Cyclosporin verabreicht wird, sollte die Thrombozytenzahl für zwei bis drei Wochen mindestens wöchentlich überprüft werden. Es kann erforderlich sein, die Eltromobopag-Dosis auf Basis der Thromobozytenzahl zu erhöhen.
• +Die Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 50 mg mit 200 mg Cyclosporin (ein BCRP-Inhibitor) verringerte die Cmax und AUC(0-inf) von Eltrombopag um 25% (90% KI: 15%, 35%), respektive 18% (90% KI: 8%, 28%). Die gemeinsame Verabreichung von 600 mg Cyclosporin verringerte die Cmax und AUC (0-inf) von Eltromobpag um 39% (90% KI: 30%, 47%), respektive 24% (90% KI: 14%, 32%).
• +
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Eltrombopag und Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) kann zu erniedrigten Eltrombopagspiegeln führen. Eine Studie mit 40 gesunden Probanden zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Eltrombopag von 100 mg und mehrfacher Dosen LPV/RTV 400/100 mg zweimal täglich zu einer Verminderung der AUC(0-τ) von Eltrombopag im Plasma um 17% führte (90-%-KI: 6.6%, 26.6%). Umgekehrt waren Ritonavir- und Lopinavir-Plasmaspiegel durch Eltrombopag nicht beinflusst. Die Thrombozytenzahlen sollten engmaschig überwacht werden, um zu Beginn oder am Ende der Lopinavir-/Ritonavirtherapie ein geeignetes medizinisches Management der Eltrombopagdosis zu gewährleisten.
• +Eine gleichzeitige Anwendung von Eltrombopag und Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) kann zu erniedrigten Eltrombopagspiegeln führen. Eine Studie mit 40 gesunden Probanden zeigte, dass die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Eltrombopag von 100 mg und mehrfacher Dosen LPV/RTV 400/100 mg zweimal täglich zu einer Verminderung der AUC(0-inf) von Eltrombopag im Plasma um 17% führte (90-%-KI: 6.6%, 26.6%). Umgekehrt waren Ritonavir- und Lopinavir-Plasmaspiegel durch Eltrombopag nicht beinflusst. Die Thrombozytenzahlen sollten mindestens wöchentlich während 2 bis 3 Wochen überwacht werden, um zu Beginn oder am Ende der Lopinavir-/Ritonavirtherapie ein geeignetes medizinisches Management der Eltrombopagdosis zu gewährleisten.
• -Selten: thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen.
• +Selten: Thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen.
• -Häufig: Depression, Ängstzustände, Schlafstörung, Verwirrtheit, Aufgeregtheit.
• +Häufig: Depression, Angstzustände, Schlafstörung, Verwirrtheit, Aufgeregtheit.
• -In Studie TRA105325 (EXTEND) wurde Eltrombopag an 207 Patienten verabreicht, die bereits zuvor an einer Eltrombopag-Studie teilgenommen hatten. 104 Patienten schlossen drei Behandlungsmonate ab, 74 Patienten schlossen sechs Monate und 27 Patienten schlossen ein Behandlungsjahr ab. Die mediane Thrombozytenzahl bei Studienbeginn betrug 18'000/µl vor der Verabreichung von Eltrombopag. Die medianen Thrombozytenzahlen nach drei, sechs und neun Studienmonaten betrugen 86'000/µl, 67'000/µl bzw. 92'500/µl. Die Dosis von Eltrombopag konnte individuell eingestellt werden. Die mittlere Tagesdosis von Eltrombopag nach sechs Behandlungsmonaten lag bei 50 mg (n=74).
• +In Studie TRA105325 (EXTEND) wurde Eltrombopag an 302 Patienten verabreicht, die bereits zuvor an einer Eltrombopag-Studie teilgenommen hatten. 218 Patienten schlossen 1 Behandlungsjahr ab, 180 schlossen 2 Behandlungsjahre ab, 107 schlossen 3 Behandlungsjahre ab, 75 schlossen 4 Behandlungsjahre ab, 34 schlossen 5 Behandlungsjahre ab und 18 schlossen 6 Behandlungsjahre ab. Die mediane Thrombozytenzahl bei Studienbeginn betrug 19'000/µl vor der Verabreichung von Eltrombopag. Die medianen Thrombozytenzahlen nach ein, zwei, drei, vier, fünf, sechs und sieben Studienjahre betrugen 85'000/µl, 85'000/µl, 105'000/µl, 64'000/µl, 75'000/µl, 119'000/µl bzw. 76'000/µl.
• +Die Dosis von Eltrombopag konnte individuell eingestellt werden. Die mittlere Tagesdosis von Eltrombopag nach sechs Behandlungsmonaten lag bei 50 mg (n=74).
• -Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dieses mit einem Anteil von etwa 64% zu der Plasma-AUC0-∞ für Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von <10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen von in vitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.
• +Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dieses mit einem Anteil von etwa 64% zu der Plasma-AUC0-inf für Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von <10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen von in vitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.
• -Basierend auf 2 populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag in ITP und HCV Patienten, wiesen Patienten ostasiatischer Herkunft (d.h. Japaner, Chinesen, Taiwanesen und Koreaner) im Vergleich zu nicht-ostasiatischen Patienten mit überwiegend kaukasischer Abstammung um rund 50-55% höhere Plasma-AUC0-∞-Werte für Eltrombopag auf.
• +Basierend auf 2 populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag in ITP und HCV Patienten, wiesen Patienten ostasiatischer Herkunft (d.h. Japaner, Chinesen, Taiwanesen und Koreaner) im Vergleich zu nicht-ostasiatischen Patienten mit überwiegend kaukasischer Abstammung um rund 50-55% höhere Plasma-AUC0-inf-Werte für Eltrombopag auf.
• -Altersspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Eltrombopag wurden mithilfe einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 28 gesunden Probanden und 635 HCV-Patienten von 19 bis 74 Jahren untersucht. Basierend auf Modellschätzungen wiesen ältere Patienten (>60 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten eine um ca. 36% höhere Plasma-AUC0-∞ von Eltrombopag auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Altersspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Eltrombopag wurden mithilfe einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 28 gesunden Probanden und 635 HCV-Patienten von 19 bis 74 Jahren untersucht. Basierend auf Modellschätzungen wiesen ältere Patienten (>60 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten eine um ca. 36% höhere Plasma-AUC0-inf von Eltrombopag auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eltrombopag wird nicht über die Niere ausgeschieden. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist die AUC(0-∞) um 60% erniedrigt. Dies ist möglicherweise Folge der Dysproteinämie.
• +Eltrombopag wird nicht über die Niere ausgeschieden. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist die AUC(0-inf) um 60% erniedrigt. Dies ist möglicherweise Folge der Dysproteinämie.
• -Die Gabe einer Einzeldosis von 50 mg führte bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer Zunahme der AUC(0-∞) von Eltrombopag um 41%, bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 93% und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung um 80%, verglichen mit gesunden Probanden.
• +Die Gabe einer Einzeldosis von 50 mg führte bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Eltrombopag um 41%, bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 93% und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung um 80%, verglichen mit gesunden Probanden.
• -Juni 2016.
• +Juli 2016.