• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Weisse bis cremefarbige Depot-Injektionssuspension in einer Fertigspritze (zur intramuskulären Injektion).
• +Eine Fertigspritze enthält:
• +Suspension zur Injektion Paliperidon (als Paliperidonpalmitat)
• +0,25 ml 25 mg
• +0,5 ml 50 mg
• +0,75 ml 75 mg
• +1,0 ml 100 mg
• +1,5 ml 150 mg
• + 
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Xeplion beträgt 150 mg am Behandlungstag 1 und 100 mg nach einer Woche, jeweils verabreicht in den Deltoidmuskel.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Xeplion beträgt 150 mg am Behandlungstag 1 und 100 mg nach einer Woche, jeweils verabreicht in den Deltoidmuskel.
• -Die empfohlene monatliche Erhaltungsdosis beträgt 75 mg; einige Patienten können je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit auch von niedrigeren oder höheren Dosen innerhalb des empfohlenen Bereichs von 25 bis 150 mg profitieren. Nach der zweiten Anfangsdosis können die monatlichen Erhaltungsdosen in den Deltoid- oder Glutealmuskel verabreicht werden.
• -Gegebenenfalls kann Xeplion monatlich in der niedrigst möglichen wirksamen Erhaltungsdosis angepasst werden. Bei Dosisanpassungen sind die Retardeigenschaften von Xeplion mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zu berücksichtigen (siehe «Pharmakokinetik»), da die volle Wirkung der Dosisanpassung möglicherweise erst nach einigen Monaten eintritt.
• -Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss überprüft werden. Falls Xeplion abgesetzt wird, sind die Retardeigenschaften (siehe «Pharmakokinetik») zu berücksichtigen. Wie auch bei anderen antipsychotischen Arzneimitteln empfohlen, muss die Notwendigkeit der fortgesetzten Gabe von Arzneimitteln gegen vorhandene extrapyramidalmotorische Symptome (EPS) regelmässig überprüft werden.
• +Die empfohlene monatliche Erhaltungsdosis beträgt 75 mg; einige Patienten können je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit auch von niedrigeren oder höheren Dosen innerhalb des empfohlenen Bereichs von 25 bis 150 mg profitieren. Nach der zweiten Anfangsdosis können die monatlichen Erhaltungsdosen in den Deltoid- oder Glutealmuskel verabreicht werden.
• +Gegebenenfalls kann Xeplion monatlich in der niedrigst möglichen wirksamen Erhaltungsdosis angepasst werden. Bei Dosisanpassungen sind die Retardeigenschaften von Xeplion mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zu berücksichtigen (siehe "Pharmakokinetik" ), da die volle Wirkung der Dosisanpassung möglicherweise erst nach einigen Monaten eintritt.
• +Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss überprüft werden. Falls Xeplion abgesetzt wird, sind die Retardeigenschaften (siehe "Pharmakokinetik" ) zu berücksichtigen. Wie auch bei anderen antipsychotischen Arzneimitteln empfohlen, muss die Notwendigkeit der fortgesetzten Gabe von Arzneimitteln gegen vorhandene extrapyramidalmotorische Symptome (EPS) regelmässig überprüft werden.
• -Speziell zur Umstellung schizophrener Patienten von anderen Antipsychotika auf Xeplion oder zur gleichzeitigen Anwendung mit anderen Antipsychotika liegen keine systematisch erhobenen Daten vor. Bei Patienten, die zuvor nie orales Paliperidon oder orales oder injizierbares Risperidon erhalten haben, sollte die Verträglichkeit mit oralem Paliperidon oder oralem Risperidon vor Behandlungsbeginn mit Xeplion abgeklärt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Zuvor angewendete orale Antipsychotika können bei Beginn der Behandlung mit Xeplion schrittweise abgesetzt werden. Die Behandlung mit Xeplion sollte, wie oben in diesem Kapitel beschrieben, begonnen werden. Bei Patienten, die im Steady-State einer Behandlung mit lang wirkenden injizierbaren Antipsychotika sind, kann anstelle der Verabreichung der nächsten vorgesehenen Injektion die Therapie mit Xeplion begonnen werden. Die Verabreichung von Xeplion sollte dann in monatlichen Abständen fortgeführt werden. Das am Anfang dieses Kapitels «Dosierung/Anwendung» beschriebene einwöchige Anfangsdosierungsschema ist nicht erforderlich.
• +Speziell zur Umstellung schizophrener Patienten von anderen Antipsychotika auf Xeplion oder zur gleichzeitigen Anwendung mit anderen Antipsychotika liegen keine systematisch erhobenen Daten vor. Bei Patienten, die zuvor nie orales Paliperidon oder orales oder injizierbares Risperidon erhalten haben, sollte die Verträglichkeit mit oralem Paliperidon oder oralem Risperidon vor Behandlungsbeginn mit Xeplion abgeklärt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Zuvor angewendete orale Antipsychotika können bei Beginn der Behandlung mit Xeplion schrittweise abgesetzt werden. Die Behandlung mit Xeplion sollte, wie oben in diesem Kapitel beschrieben, begonnen werden. Bei Patienten, die im Steady-State einer Behandlung mit lang wirkenden injizierbaren Antipsychotika sind, kann anstelle der Verabreichung der nächsten vorgesehenen Injektion die Therapie mit Xeplion begonnen werden. Die Verabreichung von Xeplion sollte dann in monatlichen Abständen fortgeführt werden. Das am Anfang dieses Kapitels "Dosierung/Anwendung" beschriebene einwöchige Anfangsdosierungsschema ist nicht erforderlich.
• -Tabelle 1: Dosen von Paliperidon-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und Xeplion, die erforderlich sind, um während der Erhaltungstherapie eine vergleichbare Steady-State Paliperidon-Exposition zu erreichen
• -Darreichungsform Vorgängige Dosis der Paliperidon-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung Xeplion per Injektion
• -Dosierungshäufigkeit Einmal täglich Einmal alle 4 Wochen
• -Dosis (mg) 3 mg 25-50 mg äq.
• -6 mg 75 mg äq.
• -9 mg 100 mg äq.
• -12 mg 150 mg äq.
• +Tabelle 1: Dosen von Paliperidon-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und Xeplion, die erforderlich sind, um während der Erhaltungstherapie eine vergleichbare Steady-State Paliperidon-Exposition zu erreichen
• +Darreichungsform Vorgängige Dosis der Paliperidon-Tablettenmit Xeplion per Injektio
• + verlängerter Wirkstofffreisetzung n
• +Dosierungshäufigkeit Einmal täglich Einmal alle 4 Wochen
• +Dosis (mg) 3 mg 25-50 mg äq.
• +6 mg 75 mg äq.
• +9 mg 100 mg äq.
• +12 mg 150 mg äq.
• + 
• +
• -Depot-Risperidon-Dosen und Xeplion-Dosen, die zur Erreichung einer vergleichbaren Paliperidon-Exposition im «Steady-state» erforderlich sind
• -Bisherige Depot-Risperidon-Dosis Consta Xeplion
• -25 mg alle 2 Wochen 50 mg einmal pro Monat
• -37,5 mg alle 2 Wochen 75 mg einmal pro Monat
• -50 mg alle 2 Wochen 100 mg einmal pro Monat
• +Depot-Risperidon-Dosen und Xeplion-Dosen, die zur Erreichung einer vergleichbaren Paliperidon-Exposition im "Steady-state" erforderlich sind
• +Bisherige Depot-Risperidon-Dosis Consta Xeplion
• +25 mg alle 2 Wochen 50 mg einmal pro Monat
• +37,5 mg alle 2 Wochen 75 mg einmal pro Monat
• +50 mg alle 2 Wochen 100 mg einmal pro Monat
• + 
• +
• -Xeplion wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Ausgehend von einer Studie mit oralem Paliperidon ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Da Paliperidon bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik») wurde, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• +Xeplion wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Ausgehend von einer Studie mit oralem Paliperidon ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion keine Dosisanpassung erforderlich. Da Paliperidon bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ) wurde, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
• -Xeplion wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht systematisch untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die empfohlene Anfangsdosis von Xeplion bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥50 bis <80 ml/Min.) beträgt 100 mg am Behandlungstag 1 und 75 mg nach einer Woche, jeweils verabreicht in den Deltoidmuskel. Anschliessend werden monatlich Injektionen zu 50 mg in den Deltoid- oder Glutealmuskel verabreicht, die innerhalb des Bereiches 25 bis 100 mg angepasst werden, je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit.
• -Bei Patienten mit mässiger oder starker Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/Min.) wird die Anwendung von Xeplion nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Xeplion wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht systematisch untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ). Die empfohlene Anfangsdosis von Xeplion bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥50 bis <80 ml/Min.) beträgt 100 mg am Behandlungstag 1 und 75 mg nach einer Woche, jeweils verabreicht in den Deltoidmuskel. Anschliessend werden monatlich Injektionen zu 50 mg in den Deltoid- oder Glutealmuskel verabreicht, die innerhalb des Bereiches 25 bis 100 mg angepasst werden, je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit.
• +Bei Patienten mit mässiger oder starker Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <50 ml/Min.) wird die Anwendung von Xeplion nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min) entsprechen den Empfehlungen für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (siehe ersten Absatz oben unter «Dosierung/Anwendung»). Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten jedoch eingeschränkt sein kann, ist gegebenenfalls eine Dosisanpassung entsprechend dem Nierenfunktionsstatus erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung / Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
• -Ältere Patienten mit Demenz haben unter der Behandlung mit atypischen Psychotika ein erhöhtes Risiko für Gesamtmortalität und zerebrovaskuläre Ereignisse. Die Anwendung bei diesen Patienten mit Demenz wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min) entsprechen den Empfehlungen für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (siehe ersten Absatz oben unter "Dosierung/Anwendung" ). Da die Nierenfunktion bei älteren Patienten jedoch eingeschränkt sein kann, ist gegebenenfalls eine Dosisanpassung entsprechend dem Nierenfunktionsstatus erforderlich (siehe "Dosierung/Anwendung / Patienten mit Nierenfunktionsstörungen" ).
• +Ältere Patienten mit Demenz haben unter der Behandlung mit atypischen Psychotika ein erhöhtes Risiko für Gesamtmortalität und zerebrovaskuläre Ereignisse. Die Anwendung bei diesen Patienten mit Demenz wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Eine Anpassung der Dosis von Xeplion aufgrund des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Raucherstatus wird nicht empfohlen (schwangere oder stillende Frauen, siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Eine Anpassung der Dosis von Xeplion aufgrund des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit oder des Raucherstatus wird nicht empfohlen (schwangere oder stillende Frauen, siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Wenn seit der ersten Injektion weniger als 4 Wochen vergangen sind, sollte dem Patienten so schnell wie möglich die zweite Injektion von 100 mg in den Deltoidmuskel verabreicht werden. Eine dritte Xeplion Injektion von 75 mg sollte 5 Wochen nach der ersten Injektion (unabhängig vom Zeitpunkt der zweiten Injektion) in den Deltoidmuskel oder den Glutealmuskel verabreicht werden. Danach sollte der normale monatliche Zyklus von 25-mg- bis 150-mg-Injektionen je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit beim jeweiligen Patienten in den Deltoid- oder Glutealmuskel angewendet werden.
• +Wenn seit der ersten Injektion weniger als 4 Wochen vergangen sind, sollte dem Patienten so schnell wie möglich die zweite Injektion von 100 mg in den Deltoidmuskel verabreicht werden. Eine dritte Xeplion Injektion von 75 mg sollte 5 Wochen nach der ersten Injektion (unabhängig vom Zeitpunkt der zweiten Injektion) in den Deltoidmuskel oder den Glutealmuskel verabreicht werden. Danach sollte der normale monatliche Zyklus von 25-mg- bis 150-mg-Injektionen je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit beim jeweiligen Patienten in den Deltoid- oder Glutealmuskel angewendet werden.
• -Wenn seit der ersten Xeplion-Injektion 4 bis 7 Wochen vergangen sind, setzen Sie die Dosierung mit zwei Injektionen von 100 mg auf folgende Weise fort:
• +Wenn seit der ersten Xeplion-Injektion 4 bis 7 Wochen vergangen sind, setzen Sie die Dosierung mit zwei Injektionen von 100 mg auf folgende Weise fort:
• -3.Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Deltoid- oder Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit
• +3.Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Deltoid- oder Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit
• -Bei Patienten, die mit einer Dosis von 25 bis 100 mg eingestellt wurden
• +Bei Patienten, die mit einer Dosis von 25 bis 100 mg eingestellt wurden
• -3.Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Deltoid- oder Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten
• -Bei Patienten, die mit 150 mg eingestellt wurden
• +3.Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Deltoid- oder Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten
• +Bei Patienten, die mit 150 mg eingestellt wurden
• -3.Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Deltoid- oder Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten
• +3.Fortsetzung des normalen monatlichen Zyklus von Injektionen in den Deltoid- oder Glutealmuskel von 25 mg bis 150 mg je nach Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit bei dem jeweiligen Patienten
• -Die empfohlene Kanülengrösse für die Verabreichung von Xeplion in den Deltoidmuskel richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten. Bei Patienten ≥90 kg wird eine Kanüle der Grösse 22 G und der Länge 3,8 cm empfohlen. Bei Patienten <90 kg wird eine Kanüle der Grösse 23 G und der Länge 2,5 cm empfohlen. Die Injektionen in den Deltamuskel sind abwechselnd in einen der beiden Deltamuskeln vorzunehmen.
• +Die empfohlene Kanülengrösse für die Verabreichung von Xeplion in den Deltoidmuskel richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten. Bei Patienten ≥90 kg wird eine Kanüle der Grösse 22 G und der Länge 3,8 cm empfohlen. Bei Patienten <90 kg wird eine Kanüle der Grösse 23 G und der Länge 2,5 cm empfohlen. Die Injektionen in den Deltamuskel sind abwechselnd in einen der beiden Deltamuskeln vorzunehmen.
• -Da Paliperidon der aktive Hauptmetabolit von Risperidon ist, ist bei kombinierter Gabe von Xeplion und Risperidon oder oralem Paliperidon über längere Zeiträume hinweg aufgrund erhöhter Exposition Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Datenlage zur Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Xeplion und anderen Antipsychotika ist begrenzt.
• +Da Paliperidon der aktive Hauptmetabolit von Risperidon ist, ist bei kombinierter Gabe von Xeplion und Risperidon oder oralem Paliperidon über längere Zeiträume hinweg aufgrund erhöhter Exposition Vorsicht geboten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Datenlage zur Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Xeplion und anderen Antipsychotika ist begrenzt.
• -Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Xeplion Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, kongenitalem Long-QT-Syndrom sowie mit QT-Verlängerungen in der Familienanamnese verordnet wird sowie auch bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie das QT-Intervall verlängern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wie bei anderen Antipsychotika ist Vorsicht geboten, wenn Xeplion Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, kongenitalem Long-QT-Syndrom sowie mit QT-Verlängerungen in der Familienanamnese verordnet wird sowie auch bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Arzneimitteln, von denen angenommen wird, dass sie das QT-Intervall verlängern (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Obwohl die Verträglichkeit von oral verabreichtem Paliperidon oder Risperidon vor Beginn der Behandlung mit Xeplion abgeklärt werden sollte, sind während der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung in sehr seltenen Fällen bei Patienten, die oral verabreichtes Risperidon oder oral verabreichtes Paliperidon zuvor toleriert hatten, anaphylaktische Reaktionen aufgetreten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Anwendung von Xeplion zu beenden; allgemeine unterstützende Massnahmen je nach klinischer Indikation sind einzuleiten und der Patient ist zu überwachen, bis die Symptome abgeklungen sind (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Obwohl die Verträglichkeit von oral verabreichtem Paliperidon oder Risperidon vor Beginn der Behandlung mit Xeplion abgeklärt werden sollte, sind während der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung in sehr seltenen Fällen bei Patienten, die oral verabreichtes Risperidon oder oral verabreichtes Paliperidon zuvor toleriert hatten, anaphylaktische Reaktionen aufgetreten (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Anwendung von Xeplion zu beenden; allgemeine unterstützende Massnahmen je nach klinischer Indikation sind einzuleiten und der Patient ist zu überwachen, bis die Symptome abgeklungen sind (siehe "Kontraindikationen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten, die gleichzeitig sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch Paliperidon erhalten, ist Vorsicht geboten, da bei der Anpassung eines Arzneimittels oder beider Arzneimittel extrapyramidale Symptome auftreten könnten. Es sollte ein Ausschleichen einer der Behandlungen oder beider Behandlungen erwogen werden (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Patienten, die gleichzeitig sowohl Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) als auch Paliperidon erhalten, ist Vorsicht geboten, da bei der Anpassung eines Arzneimittels oder beider Arzneimittel extrapyramidale Symptome auftreten könnten. Es sollte ein Ausschleichen einer der Behandlungen oder beider Behandlungen erwogen werden (siehe "Interaktionen" ).
• -Während der Behandlung mit Xeplion wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes berichtet. Die Beurteilung des Zusammenhanges zwischen der Anwendung atypischer Antipsychotika und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Grundrisikos für Diabetes mellitus bei Schizophreniepatienten und die steigende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Gesamtpopulation erschwert. Angesichts dieser Einflussfaktoren ist der Zusammenhang zwischen dem Einsatz atypischer Antipsychotika und unerwünschten Wirkungen, die mit Hyperglykämie zusammenhängen, nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten Hyperglykämie-assoziierter Wirkungen bei Patienten unter einer Therapie mit atypischen Antipsychotika hin. Jeder Patient, der mit atypischen Antipsychotika, einschliesslich Xeplion, behandelt wird, sollte bezüglich Symptomen einer Hyperglykämie und eines Diabetes mellitus überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Während der Behandlung mit Xeplion wurde über Hyperglykämie, Diabetes mellitus und Exazerbation eines vorbestehenden Diabetes berichtet. Die Beurteilung des Zusammenhanges zwischen der Anwendung atypischer Antipsychotika und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Grundrisikos für Diabetes mellitus bei Schizophreniepatienten und die steigende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Gesamtpopulation erschwert. Angesichts dieser Einflussfaktoren ist der Zusammenhang zwischen dem Einsatz atypischer Antipsychotika und unerwünschten Wirkungen, die mit Hyperglykämie zusammenhängen, nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für das Auftreten Hyperglykämie-assoziierter Wirkungen bei Patienten unter einer Therapie mit atypischen Antipsychotika hin. Jeder Patient, der mit atypischen Antipsychotika, einschliesslich Xeplion, behandelt wird, sollte bezüglich Symptomen einer Hyperglykämie und eines Diabetes mellitus überwacht werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Plasmakonzentrationen von Paliperidon sind bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion erhöht und daher kann bei manchen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/Min) wird Xeplion nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Plasmakonzentrationen von Paliperidon sind bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion erhöht und daher kann bei manchen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/Min) wird Xeplion nicht empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -Xeplion wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht. Die Anwendung bei älteren Patienten mit Demenz wird nicht empfohlen. In klinischen Studien mit anderen atypischen Antipsychotika wurde ein erhöhtes Risiko für Todesfälle und zerebovaskuläre Ereignisse berichtet (siehe unten «Zerebrovaskuläre Ereignisse» sowie «Dosierung/Anwendung» - «Ältere Patienten» und «Unerwünschte Wirkungen» - «Ältere Patienten»).
• +Xeplion wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht. Die Anwendung bei älteren Patienten mit Demenz wird nicht empfohlen. In klinischen Studien mit anderen atypischen Antipsychotika wurde ein erhöhtes Risiko für Todesfälle und zerebovaskuläre Ereignisse berichtet (siehe unten "Zerebrovaskuläre Ereignisse" sowie "Dosierung/Anwendung" - "Ältere Patienten" und "Unerwünschte Wirkungen" - "Ältere Patienten" ).
• -In einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien wiesen ältere Patienten mit Demenz, die mit anderen atypischen Antipsychotika, einschliesslich Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin, behandelt wurden, ein höheres Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Placebogruppe auf. Bei den mit Risperidon Behandelten betrug die Mortalität 4%, verglichen mit 3,1% unter Placebo. Das mittlere Alter der verstorbenen Patienten betrug 86 Jahre (Altersspanne 67-100 Jahre). Aufgrund dieses beobachteten Klasseneffektes wurde Xeplion bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht und darf in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Ältere Patienten»).
• +In einer Meta-Analyse von 17 kontrollierten klinischen Studien wiesen ältere Patienten mit Demenz, die mit anderen atypischen Antipsychotika, einschliesslich Risperidon, Aripiprazol, Olanzapin und Quetiapin, behandelt wurden, ein höheres Mortalitätsrisiko im Vergleich zur Placebogruppe auf. Bei den mit Risperidon Behandelten betrug die Mortalität 4%, verglichen mit 3,1% unter Placebo. Das mittlere Alter der verstorbenen Patienten betrug 86 Jahre (Altersspanne 67-100 Jahre). Aufgrund dieses beobachteten Klasseneffektes wurde Xeplion bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht und darf in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Ältere Patienten" ).
• -Ein ca. 3fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Nebenwirkungen, teilweise mit letalem Ausgang, wurde in randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien bei der Demenzpopulation mit einigen atypischen Antipsychotika, einschliesslich Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin beobachtet. Xeplion soll bei älteren Patienten mit Demenz und Risikofaktoren für einen Schlaganfall nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» - «Ältere Patienten»).
• +Ein ca. 3fach erhöhtes Risiko zerebrovaskulärer Nebenwirkungen, teilweise mit letalem Ausgang, wurde in randomisierten placebokontrollierten klinischen Studien bei der Demenzpopulation mit einigen atypischen Antipsychotika, einschliesslich Risperidon, Aripiprazol und Olanzapin beobachtet. Xeplion soll bei älteren Patienten mit Demenz und Risikofaktoren für einen Schlaganfall nicht angewendet werden (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Ältere Patienten" ).
• -Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Xeplion identifiziert und Präventivmassnahmen ergriffen werden.
• -Parkinson-Krankheit und -Demenz mit Lewy-Körperchen(siehe «Kontraindikationen»)
• +Im Zusammenhang mit der Anwendung von Antipsychotika sind Fälle von venösen Thromboembolien (VTE) berichtet worden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Xeplion identifiziert und Präventivmassnahmen ergriffen werden.
• +Parkinson-Krankheit und -Demenz mit Lewy-Körperchen(siehe "Kontraindikationen" )
• -Berichten zufolge können eine α-adrenerge Blockade bewirkende Arzneimittel Priapismus hervorrufen. Nach der Markteinführung von Paliperidon wurde über Fälle von Priapismus berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über dieses Risiko informiert und darauf hingewiesen werden, im Falle einer verlängerten, schmerzhaften Erektion umgehend einen Facharzt aufsuchen.
• +Berichten zufolge können eine α-adrenerge Blockade bewirkende Arzneimittel Priapismus hervorrufen. Nach der Markteinführung von Paliperidon wurde über Fälle von Priapismus berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten über dieses Risiko informiert und darauf hingewiesen werden, im Falle einer verlängerten, schmerzhaften Erektion umgehend einen Facharzt aufsuchen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigspritze, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Da Paliperidonpalmitat zu Paliperidon hydrolysiert wird (siehe «Pharmakokinetik»), sind zur Abschätzung des Wirkstoff-Wirkstoff-Wechselwirkungspotenzials die Ergebnisse aus Studien mit oralem Paliperidon zu berücksichtigen.
• +Da Paliperidonpalmitat zu Paliperidon hydrolysiert wird (siehe "Pharmakokinetik" ), sind zur Abschätzung des Wirkstoff-Wirkstoff-Wechselwirkungspotenzials die Ergebnisse aus Studien mit oralem Paliperidon zu berücksichtigen.
• -Die Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) in Kombination mit Paliperidon kann bei Veränderung einer Behandlung oder beider Behandlungen zum Auftreten extrapyramidaler Symptome führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung von Psychostimulanzien (z.B. Methylphenidat) in Kombination mit Paliperidon kann bei Veränderung einer Behandlung oder beider Behandlungen zum Auftreten extrapyramidaler Symptome führen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Angesichts der primären ZNS-Wirkungen von Paliperidon (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollte eine kombinierte Anwendung von Xeplion mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln wie z.B. Anxiolytika, den meisten Antipsychotika, Hypnotika, Opiaten sowie Alkohol vorsichtig erfolgen. Paliperidon kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten vermindern. Wird eine solche Kombination als notwendig erachtet, so ist, insbesondere im Endstadium der Parkinson-Krankheit, die niedrigste wirksame Dosierung der jeweiligen Therapie zu verordnen.
• -Aufgrund seines Potentials eine orthostatische Hypotonie auszulösen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») kann es zu additiven Effekten kommen, wenn Xeplion gemeinsam mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, die ebenfalls über dieses Potential verfügen wie z.B. mit anderen Antipsychotika, Trizyklika.
• +Angesichts der primären ZNS-Wirkungen von Paliperidon (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) sollte eine kombinierte Anwendung von Xeplion mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln wie z.B. Anxiolytika, den meisten Antipsychotika, Hypnotika, Opiaten sowie Alkohol vorsichtig erfolgen. Paliperidon kann die Wirkung von Levodopa und anderen Dopamin-Agonisten vermindern. Wird eine solche Kombination als notwendig erachtet, so ist, insbesondere im Endstadium der Parkinson-Krankheit, die niedrigste wirksame Dosierung der jeweiligen Therapie zu verordnen.
• +Aufgrund seines Potentials eine orthostatische Hypotonie auszulösen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) kann es zu additiven Effekten kommen, wenn Xeplion gemeinsam mit anderen Arzneimitteln kombiniert wird, die ebenfalls über dieses Potential verfügen wie z.B. mit anderen Antipsychotika, Trizyklika.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Paliperidon-Retardtabletten im «steady-state» (12 mg einmal täglich) und Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten (500 mg bis 2000 mg einmal täglich) hatte keine Wirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Valproat.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Paliperidon-Retardtabletten im "steady-state" (12 mg einmal täglich) und Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten (500 mg bis 2000 mg einmal täglich) hatte keine Wirkung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Valproat.
• -Paliperidon wird in begrenztem Umfang durch CYP2D6 metabolisiert (siehe «Pharmakokinetik» - «Metabolismus»). In einer Interaktionsstudie, in der gesunde Versuchspersonen orales Paliperidon und gleichzeitig Paroxetin, einen potenten CYP2D6-Inhibitor, erhielten, wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon beobachtet.
• -Die gleichzeitige Gabe von oralem Paliperidon mit retardierter Freisetzung einmal täglich und Carbamazepin 200 mg zweimal täglich führte zu einer Abnahme der mittleren Cmax sowie der AUC von Paliperidon im Steady State um etwa 37%. Diese Abnahme ist zu einem grossen Teil auf einen Anstieg der renalen Clearance von Paliperidon um 35% zurückzuführen, vermutlich infolge eines kombinierten Effektes der Induktion des renalen P-gp durch Carbamazepin sowie eines gering erhöhten Abbaus aufgrund einer CYP3A-Induktion zurückzuführen. Die geringe Abnahme der unverändert über den Urin ausgeschiedenen Wirkstoffmenge lässt vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin nur geringfügige Auswirkungen auf die CYP-Metabolisierung oder Bioverfügbarkeit von Paliperidon hat. Grössere Abnahmen der Paliperidon-Plasmakonzentrationen könnten bei höheren Dosen von Carbamazepin auftreten. Zu Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin sollte die Dosierung von Xeplion überprüft und ggf. erhöht werden. Umgekehrt sollte beim Absetzen der Carbamazepin-Therapie die Dosierung von Xeplion überprüft und, sofern erforderlich, verringert werden.
• +Paliperidon wird in begrenztem Umfang durch CYP2D6 metabolisiert (siehe "Pharmakokinetik" - "Metabolismus" ). In einer Interaktionsstudie, in der gesunde Versuchspersonen orales Paliperidon und gleichzeitig Paroxetin, einen potenten CYP2D6-Inhibitor, erhielten, wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Paliperidon beobachtet.
• +Die gleichzeitige Gabe von oralem Paliperidon mit retardierter Freisetzung einmal täglich und Carbamazepin 200 mg zweimal täglich führte zu einer Abnahme der mittleren Cmax sowie der AUC von Paliperidon im Steady State um etwa 37%. Diese Abnahme ist zu einem grossen Teil auf einen Anstieg der renalen Clearance von Paliperidon um 35% zurückzuführen, vermutlich infolge eines kombinierten Effektes der Induktion des renalen P-gp durch Carbamazepin sowie eines gering erhöhten Abbaus aufgrund einer CYP3A-Induktion zurückzuführen. Die geringe Abnahme der unverändert über den Urin ausgeschiedenen Wirkstoffmenge lässt vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin nur geringfügige Auswirkungen auf die CYP-Metabolisierung oder Bioverfügbarkeit von Paliperidon hat. Grössere Abnahmen der Paliperidon-Plasmakonzentrationen könnten bei höheren Dosen von Carbamazepin auftreten. Zu Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin sollte die Dosierung von Xeplion überprüft und ggf. erhöht werden. Umgekehrt sollte beim Absetzen der Carbamazepin-Therapie die Dosierung von Xeplion überprüft und, sofern erforderlich, verringert werden.
• -Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis einer Paliperidon-Retardtablette 12 mg und Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten (zwei Tabletten à 500 mg einmal täglich) führte zu einem Anstieg der Cmax- und AUC-Werte von Paliperidon um ca. 50%. Da keine Auswirkungen auf die systemische Clearance beobachtet wurden, ist keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten und der intramuskulären Xeplion-Injektion zu erwarten. Diese Wechselwirkung wurde mit Xeplion bisher nicht untersucht.
• +Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis einer Paliperidon-Retardtablette 12 mg und Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten (zwei Tabletten à 500 mg einmal täglich) führte zu einem Anstieg der Cmax- und AUC-Werte von Paliperidon um ca. 50%. Da keine Auswirkungen auf die systemische Clearance beobachtet wurden, ist keine klinisch relevante Wechselwirkung zwischen Natriumvalproat/Valproinsäure Retardtabletten und der intramuskulären Xeplion-Injektion zu erwarten. Diese Wechselwirkung wurde mit Xeplion bisher nicht untersucht.
• -Teratogene Wirkungen wurden in tierexperimentellen Studien nicht festgestellt, es wurden jedoch andere Arten reproduktionstoxischer Effekte beobachtet. Bei Labortieren, denen eine hohe Paliperidon-Dosis oral verabreicht wurde, zeigte sich eine leichte Zunahme abgestorbener Feten (siehe «Präklinische Daten»).
• +Teratogene Wirkungen wurden in tierexperimentellen Studien nicht festgestellt, es wurden jedoch andere Arten reproduktionstoxischer Effekte beobachtet. Bei Labortieren, denen eine hohe Paliperidon-Dosis oral verabreicht wurde, zeigte sich eine leichte Zunahme abgestorbener Feten (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Xeplion kann sich auf Tätigkeiten, die geistige Aufmerksamkeit erfordern, auswirken und kann Auswirkungen auf den Visus haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten daher angehalten werden, auf das Steuern eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten, bis ihre individuelle Reaktionsfähigkeit abgeklärt ist.
• +Xeplion kann sich auf Tätigkeiten, die geistige Aufmerksamkeit erfordern, auswirken und kann Auswirkungen auf den Visus haben (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten daher angehalten werden, auf das Steuern eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten, bis ihre individuelle Reaktionsfähigkeit abgeklärt ist.
• -Es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1000), "selten" (<1/1000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000) und "nicht bekannt" (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Sehr selten: Extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Sehr selten: Extrapyramidalmotorische Symptome und/oder Entzugserscheinungen beim Neugeborenen (s. "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -b Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenrorrhoe und Galaktorrhoe führen. Siehe «Hyperprolaktinämie» unten.
• -c Siehe «Extrapyramidale Symptome» unten.
• +b Eine Hyperprolaktinämie kann in einigen Fällen zu Gynäkomastie, Menstruationsstörungen, Amenrorrhoe und Galaktorrhoe führen. Siehe "Hyperprolaktinämie" unten.
• +c Siehe "Extrapyramidale Symptome" unten.
• -e Schlaflosigkeit beinhaltet: initiale Schlafstörung, Durchschlafstörungen; Konvulsionen beinhaltet: Grand-mal-Anfälle; Ödeme beinhaltet: generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, Ödeme mit eindrückbaren Dellen («pitting edema»); Menstruationsstörungen beinhaltet: unregelmässige Menstruation, Oligomenorrhoe.
• +e Schlaflosigkeit beinhaltet: initiale Schlafstörung, Durchschlafstörungen; Konvulsionen beinhaltet: Grand-mal-Anfälle; Ödeme beinhaltet: generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, Ödeme mit eindrückbaren Dellen ( "pitting edema" ); Menstruationsstörungen beinhaltet: unregelmässige Menstruation, Oligomenorrhoe.
• -QT-Verlängerungen, ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Tachykardien), plötzliche und unerwartete Todesfälle, Herzstillstand und Torsades de pointes können unter der Behandlung mit Antipsychotika auftreten. Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschliesslich Fälle von Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +QT-Verlängerungen, ventrikuläre Arrhythmien (ventrikuläres Flimmern, ventrikuläre Tachykardien), plötzliche und unerwartete Todesfälle, Herzstillstand und Torsades de pointes können unter der Behandlung mit Antipsychotika auftreten. Es wurden Fälle von venöser Thromboembolie, einschliesslich Fälle von Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose unter der Behandlung mit Antipsychotika berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die kombinierten Daten aus zwei 13-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Schizophreniestudien mit fixer Dosierung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» - «Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik », R092670-PSY3003, R092670-PSY3004) zeigten hinsichtlich behandlungsbedingter EPS keine Unterschiede zwischen Placebo und Xeplion. Die Evaluierung der EPS umfasste eine kombinierte Analyse folgender EPS-Gruppen: Dyskinesie (Dyskinesie, Choreoathetose, Chorea, Athetose und Myoklonien), Dystonie (einschliesslich Dystonie, Muskelhypertonus, zervikale Spasmen, Torticollis, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Tetanie, Blepharospasmus, Okulogyration, Zungenparalyse, Gesichtsspasmus, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer Spasmus, Pleurothotonus, Zungenspasmus, Risus sardonicus und Trismus), Parkinsonismus (einschliesslich Speichenfluss, muskuloskelettale Steifheit, Parkinsonismus, vermehrter Speichelfluss, Zahnradphänomen, Bradykinese, Hypokinesie, Maskengesicht, Muskelverspannung, Akinese, Steifheit der Nackenmuskulatur, Muskelsteifheit, parkinsonähnlicher Gang, anomaler Glabellareflex und parkinsonähnlicher Ruhetremor), Akathisie (einschliesslich Akathisie, Ruhelosigkeit, Hyperkinesie und Restless-Legs-Syndrom) und Tremor. Die Ergebnisse aller Phasen der Studie zur Langzeitprävention von Rezidiven ergaben vergleichbare Befunde.
• -In einer 9-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studie (R092670-SCH-201) war die Inzidenz an Parkinsonismus und Akathisie unter Xeplion 100 mg (18% bzw. 11%) höher als unter Xeplion 50 mg (9% bzw. 5%) und Placebo (7% bzw. 4%).
• -In der 13-wöchigen Studie mit einer Anfangsdosis von 150 mg (R092670-PSY-3007) war die Inzidenz behandlungsbedürftiger EPS mit der Placebogruppe (8%) vergleichbar, allerdings mit einer dosisabhängigen Korrelation von 6% (150/25 mg), 10% (150/100 mg) und 11% (150/150 mg).
• +Die kombinierten Daten aus zwei 13-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Schizophreniestudien mit fixer Dosierung (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" - "Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik" , R092670-PSY3003, R092670-PSY3004) zeigten hinsichtlich behandlungsbedingter EPS keine Unterschiede zwischen Placebo und Xeplion. Die Evaluierung der EPS umfasste eine kombinierte Analyse folgender EPS-Gruppen: Dyskinesie (Dyskinesie, Choreoathetose, Chorea, Athetose und Myoklonien), Dystonie (einschliesslich Dystonie, Muskelhypertonus, zervikale Spasmen, Torticollis, unwillkürliche Muskelkontraktionen, Tetanie, Blepharospasmus, Okulogyration, Zungenparalyse, Gesichtsspasmus, Laryngospasmus, Myotonie, Opisthotonus, oropharyngealer Spasmus, Pleurothotonus, Zungenspasmus, Risus sardonicus und Trismus), Parkinsonismus (einschliesslich Speichenfluss, muskuloskelettale Steifheit, Parkinsonismus, vermehrter Speichelfluss, Zahnradphänomen, Bradykinese, Hypokinesie, Maskengesicht, Muskelverspannung, Akinese, Steifheit der Nackenmuskulatur, Muskelsteifheit, parkinsonähnlicher Gang, anomaler Glabellareflex und parkinsonähnlicher Ruhetremor), Akathisie (einschliesslich Akathisie, Ruhelosigkeit, Hyperkinesie und Restless-Legs-Syndrom) und Tremor. Die Ergebnisse aller Phasen der Studie zur Langzeitprävention von Rezidiven ergaben vergleichbare Befunde.
• +In einer 9-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studie (R092670-SCH-201) war die Inzidenz an Parkinsonismus und Akathisie unter Xeplion 100 mg (18% bzw. 11%) höher als unter Xeplion 50 mg (9% bzw. 5%) und Placebo (7% bzw. 4%).
• +In der 13-wöchigen Studie mit einer Anfangsdosis von 150 mg (R092670-PSY-3007) war die Inzidenz behandlungsbedürftiger EPS mit der Placebogruppe (8%) vergleichbar, allerdings mit einer dosisabhängigen Korrelation von 6% (150/25 mg), 10% (150/100 mg) und 11% (150/150 mg).
• -In der 13-wöchigen Studie mit einer Anfangsdosis von 150 mg war der Anteil der Patienten, die ein Gewichtszunahme-Kriterium von ≥7% des Körpergewichts im Vergleich zum Wert zu Studienbeginn erfüllten, unter den Patienten in den Xeplion-Gruppen grösser als in der Placebogruppe. Der Anteil der Patienten mit einer auffälligen Gewichtserhöhung ≥7% zeigte einen dosisabhängigen Trend. So wurde in der Placebogruppe eine Inzidenzrate von 5% ermittelt, gegenüber einer Inzidenzrate von 6%, 8% bzw. 13% in den Gruppen, die 25 mg, 100 mg bzw. 150 mg Xeplion erhielten.
• -In den beiden 13-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung (kombinierte Daten) betrugen die Anteile der Patienten, die ein Gewichtszunahme-Kriterium von ≥7% des Körpergewichts erfüllten, 6%, 9% bzw. 10% in den mit 25, 50 bzw. 100 mg Xeplion behandelten Gruppen gegenüber einem Anteil von 2% in der Placebogruppe. In der 9-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung erfüllten 8% bzw. 6% der mit 50 bzw. 100 mg Xeplion behandelten Patienten dieses Kriterium und 4% in der Placebogruppe.
• -Während der 33-wöchigen offenen Übergangs-/Erhaltungsphase der Studie zur Langzeitprävention von Rezidiven erfüllten 12% der mit Xeplion behandelten Patienten dieses Kriterium (Gewichtszunahme von ≥7% von der doppelblinden Phase bis zum Endpunkt); die mittlere Gewichtsveränderung (Standardabweichung) im Vergleich zum Beginn der offenen Phase betrug +0,7 (4,79) kg. In der unterschiedlich langen Doppelblindphase wurde dieses Kriterium von 6% der mit Xeplion behandelten Patienten erfüllt (mittlere Dauer 171 Tage [1 bis 407 Tage]), in der Placebogruppe dagegen von 3% (mittlere Dauer 105 Tage [8 bis 441 Tage]); die mittlere Gewichtsveränderung (Standardabweichung) im Vergleich zum Beginn der Doppelblindphase betrug +0,5 (3,83) kg bei Behandlung mit Xeplion im Vergleich zu –1,0 (3,08) kg bei Placebogabe. In der offenen Verlängerungsphase dieser Studie wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.
• +In der 13-wöchigen Studie mit einer Anfangsdosis von 150 mg war der Anteil der Patienten, die ein Gewichtszunahme-Kriterium von ≥7% des Körpergewichts im Vergleich zum Wert zu Studienbeginn erfüllten, unter den Patienten in den Xeplion-Gruppen grösser als in der Placebogruppe. Der Anteil der Patienten mit einer auffälligen Gewichtserhöhung ≥7% zeigte einen dosisabhängigen Trend. So wurde in der Placebogruppe eine Inzidenzrate von 5% ermittelt, gegenüber einer Inzidenzrate von 6%, 8% bzw. 13% in den Gruppen, die 25 mg, 100 mg bzw. 150 mg Xeplion erhielten.
• +In den beiden 13-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung (kombinierte Daten) betrugen die Anteile der Patienten, die ein Gewichtszunahme-Kriterium von ≥7% des Körpergewichts erfüllten, 6%, 9% bzw. 10% in den mit 25, 50 bzw. 100 mg Xeplion behandelten Gruppen gegenüber einem Anteil von 2% in der Placebogruppe. In der 9-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung erfüllten 8% bzw. 6% der mit 50 bzw. 100 mg Xeplion behandelten Patienten dieses Kriterium und 4% in der Placebogruppe.
• +Während der 33-wöchigen offenen Übergangs-/Erhaltungsphase der Studie zur Langzeitprävention von Rezidiven erfüllten 12% der mit Xeplion behandelten Patienten dieses Kriterium (Gewichtszunahme von ≥7% von der doppelblinden Phase bis zum Endpunkt); die mittlere Gewichtsveränderung (Standardabweichung) im Vergleich zum Beginn der offenen Phase betrug +0,7 (4,79) kg. In der unterschiedlich langen Doppelblindphase wurde dieses Kriterium von 6% der mit Xeplion behandelten Patienten erfüllt (mittlere Dauer 171 Tage [1 bis 407 Tage]), in der Placebogruppe dagegen von 3% (mittlere Dauer 105 Tage [8 bis 441 Tage]); die mittlere Gewichtsveränderung (Standardabweichung) im Vergleich zum Beginn der Doppelblindphase betrug +0,5 (3,83) kg bei Behandlung mit Xeplion im Vergleich zu –1,0 (3,08) kg bei Placebogabe. In der offenen Verlängerungsphase dieser Studie wurden ähnliche Ergebnisse erzielt.
• -Die kombinierten Daten aus den beiden 13-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» - «Pharmakodynamik») ergaben einen mittleren Anstieg des Serumprolaktins bei Patienten beiderlei Geschlechts nach Erhalt von Xeplion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Ergebnisse aus der 13-wöchigen Studie mit einer Anfangsdosis von 150 mg, der 9-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studie mit fixer Dosierung und der Doppelblindphase der Studie zur Langzeitprävention von Rezidiven ergaben vergleichbare Befunde.
• +Die kombinierten Daten aus den beiden 13-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" - "Pharmakodynamik" ) ergaben einen mittleren Anstieg des Serumprolaktins bei Patienten beiderlei Geschlechts nach Erhalt von Xeplion (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Ergebnisse aus der 13-wöchigen Studie mit einer Anfangsdosis von 150 mg, der 9-wöchigen doppelblinden placebokontrollierten Studie mit fixer Dosierung und der Doppelblindphase der Studie zur Langzeitprävention von Rezidiven ergaben vergleichbare Befunde.
• -Paliperidonpalmitat wird zu Paliperidon hydrolysiert (siehe «Präklinische Daten»). Bei Paliperidon handelt es sich um einen zentral wirkenden Dopamin-D2-Antagonisten mit einer ausgeprägten antagonistischen Aktivität am serotonergen 5HT2A-Rezeptor. Paliperidon besitzt ausserdem antagonistische Wirkungen auf α1- und α2-adrenerge Rezeptoren sowie auf H1-histaminerge Rezeptoren. Die Substanz besitzt keine Affinität zu cholinergen Muskarin- oder β1- und β2-adrenergen Rezeptoren. Die pharmakologische Aktivität der (+)- und (–)-Enantiomere von Paliperidon ist qualitativ und quantitativ vergleichbar.
• +Paliperidonpalmitat wird zu Paliperidon hydrolysiert (siehe "Präklinische Daten" ). Bei Paliperidon handelt es sich um einen zentral wirkenden Dopamin-D2-Antagonisten mit einer ausgeprägten antagonistischen Aktivität am serotonergen 5HT2A-Rezeptor. Paliperidon besitzt ausserdem antagonistische Wirkungen auf α1- und α2-adrenerge Rezeptoren sowie auf H1-histaminerge Rezeptoren. Die Substanz besitzt keine Affinität zu cholinergen Muskarin- oder β1- und β2-adrenergen Rezeptoren. Die pharmakologische Aktivität der (+)- und (–)-Enantiomere von Paliperidon ist qualitativ und quantitativ vergleichbar.
• -Die Wirksamkeit von Xeplion bei der akuten Behandlung von Schizophrenie wurde in vier kurzzeitigen (eine über 9 Wochen und drei über 13 Wochen) doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung bei stationär behandelten erwachsenen Patienten mit akutem Rezidiv nachgewiesen, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten. Die in diesen Studien angewendete fixe Dosierung von Xeplion wurde in der 9-wöchigen Studie am Tag 1, 8 und 36 und zusätzlich in den 13-wöchigen Studien am Tag 64 verabreicht, d.h. die ersten beiden Dosen im Abstand von einer Woche und anschliessend alle 4 Wochen zur Erhaltung.
• -Die Abschätzung der Wirksamkeit erfolgte mithilfe der PANS-Skala (Positive and Negative Syndrome Scale), einem validierten Multi-Item-Inventar, das aus fünf Faktoren zusammengesetzt ist und zur Abschätzung positiver Symptome, negativer Symptome, desorganisierter Gedanken, unkontrollierter Feindseligkeit/Erregung und von Angststörungen/Depression herangezogen wird. Die Funktionsfähigkeit wurde auf der PSP-Skala (Personal and Social Performance-Skala) untersucht. Bei der PSP handelt es sich um eine validierte Skala zur Bewertung der persönlichen und sozialen Funktionsfähigkeit in den Bereichen sozial nützlicher Aktivitäten durch den Arzt. In einer 13-wöchigen Studie (R092670-PSY-3007) (n= 636), in der drei fixe Dosierungen von Xeplion (Injektion der Anfangsdosis von 150 mg in den Deltamuskel, gefolgt von 3 Dosen zu 25 mg/4 Wochen, 100 mg/4 Wochen oder 150 mg/4 Wochen in den Delta- oder Glutealmuskel) mit einem Placebo verglichen wurden, waren alle drei Dosierungen von Xeplion hinsichtlich der Verbesserung des PANSS-Gesamtwertes gegenüber dem Placebo überlegen. In dieser Studie zeigten die Behandlungsgruppen, die 100 mg/4 Wochen und 150 mg/4 Wochen erhielten, aber nicht die Gruppe, die 25 mg/4 Wochen erhielt, hinsichtlich des PSP-Wertes statistische Überlegenheit gegenüber dem Placebo.
• -In einer anderen 13-wöchigen Studie (R092670-PSY-3003) (n= 349), in der drei fixe Dosierungen von Xeplion (50 mg/4 Wochen, 100 mg/4 Wochen und 150 mg/4 Wochen) mit einem Placebo verglichen wurden, war nur die Dosis zu 100 mg Xeplion alle 4 Wochen hinsichtlich der Verbesserung des PANSS-Gesamtwertes gegenüber dem Placebo überlegen. In dieser Studie waren die Behandlungsgruppen, die 50 mg/4 Wochen und 100 mg/4 Wochen erhielten, wären hinsichtlich der Verbesserung des PSP-Wertes gegenüber dem Placebo überlegen. In dieser Studie gab es zwar auch eine Gruppe, die eine Dosis zu 150 mg erhielt, aber die Anzahl der Patienten unter dieser Dosierung war zu klein, um definitive Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit dieser Dosis ziehen zu können.
• +Die Wirksamkeit von Xeplion bei der akuten Behandlung von Schizophrenie wurde in vier kurzzeitigen (eine über 9 Wochen und drei über 13 Wochen) doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien mit fixer Dosierung bei stationär behandelten erwachsenen Patienten mit akutem Rezidiv nachgewiesen, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten. Die in diesen Studien angewendete fixe Dosierung von Xeplion wurde in der 9-wöchigen Studie am Tag 1, 8 und 36 und zusätzlich in den 13-wöchigen Studien am Tag 64 verabreicht, d.h. die ersten beiden Dosen im Abstand von einer Woche und anschliessend alle 4 Wochen zur Erhaltung.
• +Die Abschätzung der Wirksamkeit erfolgte mithilfe der PANS-Skala (Positive and Negative Syndrome Scale), einem validierten Multi-Item-Inventar, das aus fünf Faktoren zusammengesetzt ist und zur Abschätzung positiver Symptome, negativer Symptome, desorganisierter Gedanken, unkontrollierter Feindseligkeit/Erregung und von Angststörungen/Depression herangezogen wird. Die Funktionsfähigkeit wurde auf der PSP-Skala (Personal and Social Performance-Skala) untersucht. Bei der PSP handelt es sich um eine validierte Skala zur Bewertung der persönlichen und sozialen Funktionsfähigkeit in den Bereichen sozial nützlicher Aktivitäten durch den Arzt. In einer 13-wöchigen Studie (R092670-PSY-3007) (n= 636), in der drei fixe Dosierungen von Xeplion (Injektion der Anfangsdosis von 150 mg in den Deltamuskel, gefolgt von 3 Dosen zu 25 mg/4 Wochen, 100 mg/4 Wochen oder 150 mg/4 Wochen in den Delta- oder Glutealmuskel) mit einem Placebo verglichen wurden, waren alle drei Dosierungen von Xeplion hinsichtlich der Verbesserung des PANSS-Gesamtwertes gegenüber dem Placebo überlegen. In dieser Studie zeigten die Behandlungsgruppen, die 100 mg/4 Wochen und 150 mg/4 Wochen erhielten, aber nicht die Gruppe, die 25 mg/4 Wochen erhielt, hinsichtlich des PSP-Wertes statistische Überlegenheit gegenüber dem Placebo.
• +In einer anderen 13-wöchigen Studie (R092670-PSY-3003) (n= 349), in der drei fixe Dosierungen von Xeplion (50 mg/4 Wochen, 100 mg/4 Wochen und 150 mg/4 Wochen) mit einem Placebo verglichen wurden, war nur die Dosis zu 100 mg Xeplion alle 4 Wochen hinsichtlich der Verbesserung des PANSS-Gesamtwertes gegenüber dem Placebo überlegen. In dieser Studie waren die Behandlungsgruppen, die 50 mg/4 Wochen und 100 mg/4 Wochen erhielten, wären hinsichtlich der Verbesserung des PSP-Wertes gegenüber dem Placebo überlegen. In dieser Studie gab es zwar auch eine Gruppe, die eine Dosis zu 150 mg erhielt, aber die Anzahl der Patienten unter dieser Dosierung war zu klein, um definitive Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit dieser Dosis ziehen zu können.
• -Die Wirksamkeit von Xeplion hinsichtlich der Erhaltung der Kontrolle der Schizophreniesymptome und Verzögerung des Auftretens schizophrener Rezidive wurde in einer länger laufenden doppelblinden placebokontrollierten Studie mit flexibler Dosierung mit 849 Probanden im jungen und mittleren Erwachsenenalter, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, nachgewiesen. Diese Studie (R092670-PSY-3001) bestand aus einer offenen Akutbehandlungs- (9 Wochen) und Stabilisierungsphase (24 Wochen) und aus einer randomisierten placebokontrollierten Phase zur Beobachtung auf Rezidive sowie einer 52-wöchigen offenen Anschlussbeobachtungsphase. In dieser Studie wurden monatlich Xeplion-Dosen von 25, 50, 75 und 100 mg verabreicht, wobei die Dosis von 75 mg nur während der 52-wöchigen offenen Erweiterung zugelassen war. Die Probanden erhielten anfangs während einer 9-wöchigen Übergangsphase flexible Dosen (25 bis 100 mg) Xeplion, gefolgt von einem 24-wöchigen Erhaltungszeitraum, wobei die Probanden einen PANSS-Wert ≤75 aufweisen mussten, um in diesen eintreten zu können. Eine Anpassung der Dosis war nur in den ersten zwölf Wochen des Erhaltungszeitraums zulässig. Im Verlauf der unterschiedlich langen Doppelblindphase wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder die gleiche Dosis Xeplion (mittlere Dauer: 171 Tage [1 Tag–407 Tage]), die sie auch während der Stabilisierungsphase alle 4 Wochen erhalten hatten, oder ein Placebo (mittlere Dauer: 105 Tage [8 Tage–441 Tage]). Insgesamt wurden 410 stabilisierte Patienten nach Randomisierung in den Xeplion-Gruppen oder in der Placebogruppe behandelt, bis bei ihnen ein Rezidiv der Schizophreniesymptome eintrat. Ein Rezidiv war definiert als Zeitraum bis zum ersten Auftreten mindestens eines der folgenden Symptome bzw. Ereignisse: stationäre Aufnahme in die Psychiatrie, Anstieg um ≥25% (bei einem Ausgangswert >40) bzw. um 10 Punkte (bei einem Ausgangswert ≤40) des PANSS-Gesamtwertes bei zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen, absichtliche Selbstverletzung, gewalttätiges Verhalten, Selbsttötungs-/Tötungsabsicht oder ein Wert von ≥5 (bei einem maximalen Ausgangswert von ≤3) oder ≥6 (bei einem maximalen Ausgangswert von 4) bei zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen der PANSS-Einzelitems P1 (Wahnvorstellungen), P2 (verwirrtes Denken), P3 (halluzinatorisches Verhalten), P6 (Misstrauen/Verfolgungswahn), P7 (Feindseligkeit) oder G8 (Unkooperativität). Die primäre Wirksamkeitsvariable war der Zeitraum bis zum Rezidiv. Einer im Voraus geplanten Zwischenanalyse (nach Auftreten von 68 Rezidivereignissen) zufolge, war der Zeitraum bis zum Auftreten eines Rezidivs bei mit Xeplion behandelten Patienten signifikant länger als bei den Patienten in der Placebogruppe (siehe Abbildung 1), und die Studie wurde vorzeitig beendet, weil die Beibehaltung der Wirksamkeit nachgewiesen worden war.
• +Die Wirksamkeit von Xeplion hinsichtlich der Erhaltung der Kontrolle der Schizophreniesymptome und Verzögerung des Auftretens schizophrener Rezidive wurde in einer länger laufenden doppelblinden placebokontrollierten Studie mit flexibler Dosierung mit 849 Probanden im jungen und mittleren Erwachsenenalter, welche die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten, nachgewiesen. Diese Studie (R092670-PSY-3001) bestand aus einer offenen Akutbehandlungs- (9 Wochen) und Stabilisierungsphase (24 Wochen) und aus einer randomisierten placebokontrollierten Phase zur Beobachtung auf Rezidive sowie einer 52-wöchigen offenen Anschlussbeobachtungsphase. In dieser Studie wurden monatlich Xeplion-Dosen von 25, 50, 75 und 100 mg verabreicht, wobei die Dosis von 75 mg nur während der 52-wöchigen offenen Erweiterung zugelassen war. Die Probanden erhielten anfangs während einer 9-wöchigen Übergangsphase flexible Dosen (25 bis 100 mg) Xeplion, gefolgt von einem 24-wöchigen Erhaltungszeitraum, wobei die Probanden einen PANSS-Wert ≤75 aufweisen mussten, um in diesen eintreten zu können. Eine Anpassung der Dosis war nur in den ersten zwölf Wochen des Erhaltungszeitraums zulässig. Im Verlauf der unterschiedlich langen Doppelblindphase wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder die gleiche Dosis Xeplion (mittlere Dauer: 171 Tage [1 Tag–407 Tage]), die sie auch während der Stabilisierungsphase alle 4 Wochen erhalten hatten, oder ein Placebo (mittlere Dauer: 105 Tage [8 Tage–441 Tage]). Insgesamt wurden 410 stabilisierte Patienten nach Randomisierung in den Xeplion-Gruppen oder in der Placebogruppe behandelt, bis bei ihnen ein Rezidiv der Schizophreniesymptome eintrat. Ein Rezidiv war definiert als Zeitraum bis zum ersten Auftreten mindestens eines der folgenden Symptome bzw. Ereignisse: stationäre Aufnahme in die Psychiatrie, Anstieg um ≥25% (bei einem Ausgangswert >40) bzw. um 10 Punkte (bei einem Ausgangswert ≤40) des PANSS-Gesamtwertes bei zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen, absichtliche Selbstverletzung, gewalttätiges Verhalten, Selbsttötungs-/Tötungsabsicht oder ein Wert von ≥5 (bei einem maximalen Ausgangswert von ≤3) oder ≥6 (bei einem maximalen Ausgangswert von 4) bei zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen der PANSS-Einzelitems P1 (Wahnvorstellungen), P2 (verwirrtes Denken), P3 (halluzinatorisches Verhalten), P6 (Misstrauen/Verfolgungswahn), P7 (Feindseligkeit) oder G8 (Unkooperativität). Die primäre Wirksamkeitsvariable war der Zeitraum bis zum Rezidiv. Einer im Voraus geplanten Zwischenanalyse (nach Auftreten von 68 Rezidivereignissen) zufolge, war der Zeitraum bis zum Auftreten eines Rezidivs bei mit Xeplion behandelten Patienten signifikant länger als bei den Patienten in der Placebogruppe (siehe Abbildung 1), und die Studie wurde vorzeitig beendet, weil die Beibehaltung der Wirksamkeit nachgewiesen worden war.
• -Nach intramuskulärer Injektion von Einzeldosen (25–150 mg) in den Deltamuskel war die Cmax im Durchschnitt 28% höher als nach Injektion in den Glutealmuskel. Die beiden Anfangsinjektionen von 150 mg am Tag 1 und von 100 mg am Tag 8 in den Deltamuskel tragen dazu bei, rasch eine therapeutische Konzentration zu erreichen. Das Freisetzungsprofil und der Dosierungsplan von Xeplion bewirken anhaltende therapeutische Konzentrationen. Die Gesamtexposition gegenüber Paliperidon nach der Verabreichung von Xeplion war im Dosisbereich von 25–150 mg dosisproportional und bei Dosen über 50 mg hinsichtlich der Cmax weniger als dosisproportional. Das mittlere Spitzen:Tal-Verhältnis im Steady-State bei einer Xeplion-Dosis von 100 mg betrug 1,8 nach Applikation in den Glutealmuskel und 2,2 nach Applikation in den Deltamuskel. Die mittlere Halbwertszeit von Paliperidon nach Applikation von Xeplion im Dosisbereich von 25–150 mg lag bei 25 bis 49 Tagen.
• +Nach intramuskulärer Injektion von Einzeldosen (25–150 mg) in den Deltamuskel war die Cmax im Durchschnitt 28% höher als nach Injektion in den Glutealmuskel. Die beiden Anfangsinjektionen von 150 mg am Tag 1 und von 100 mg am Tag 8 in den Deltamuskel tragen dazu bei, rasch eine therapeutische Konzentration zu erreichen. Das Freisetzungsprofil und der Dosierungsplan von Xeplion bewirken anhaltende therapeutische Konzentrationen. Die Gesamtexposition gegenüber Paliperidon nach der Verabreichung von Xeplion war im Dosisbereich von 25–150 mg dosisproportional und bei Dosen über 50 mg hinsichtlich der Cmax weniger als dosisproportional. Das mittlere Spitzen:Tal-Verhältnis im Steady-State bei einer Xeplion-Dosis von 100 mg betrug 1,8 nach Applikation in den Glutealmuskel und 2,2 nach Applikation in den Deltamuskel. Die mittlere Halbwertszeit von Paliperidon nach Applikation von Xeplion im Dosisbereich von 25–150 mg lag bei 25 bis 49 Tagen.
• -Eine Woche nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg 14C-markiertem Paliperidon mit sofortiger Freisetzung wurden 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Dies deutet darauf hin, dass Paliperidon in der Leber nicht extensiv metabolisiert wird. Ungefähr 80% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, 11% in den Fäzes. In vivo wurden vier Stoffwechselwege identifiziert, von denen keiner für mehr als 6,5% der Dosis verantwortlich war: Dealkylierung, Hydroxylierung, Dehydrogenierung und Benzisoxazol-Spaltung. Obwohl In-vitro-Versuche für eine Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 an der Metabolisierung von Paliperidon sprechen, deutet in vivo nichts darauf hin, dass diese Isoenzyme bei der Verstoffwechslung von Paliperidon eine bedeutende Rolle spielen. Obwohl hinsichtlich der Fähigkeit zur Metabolisierung von CYP2D6-Substraten in der Allgemeinbevölkerung starke Unterschiede bestehen, haben Analysen der Populationspharmakokinetik mit Blick auf die scheinbare Clearance von Paliperidon nach Anwendung von oralem Paliperidon keine deutlichen Unterschiede zwischen schnellen Metabolisierern (extensive metabolisers) und langsamen Metabolisierern (poor metabolisers) von CYP2D6-Substraten ergeben. In vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Paliperidon den Metabolismus von Wirkstoffen, die von Cytochrom-P-450-Isoenzymen umgesetzt werden, einschliesslich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5, nicht wesentlich hemmt.
• +Eine Woche nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg 14C-markiertem Paliperidon mit sofortiger Freisetzung wurden 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden. Dies deutet darauf hin, dass Paliperidon in der Leber nicht extensiv metabolisiert wird. Ungefähr 80% der verabreichten Radioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, 11% in den Fäzes. In vivo wurden vier Stoffwechselwege identifiziert, von denen keiner für mehr als 6,5% der Dosis verantwortlich war: Dealkylierung, Hydroxylierung, Dehydrogenierung und Benzisoxazol-Spaltung. Obwohl In-vitro-Versuche für eine Beteiligung von CYP2D6 und CYP3A4 an der Metabolisierung von Paliperidon sprechen, deutet in vivo nichts darauf hin, dass diese Isoenzyme bei der Verstoffwechslung von Paliperidon eine bedeutende Rolle spielen. Obwohl hinsichtlich der Fähigkeit zur Metabolisierung von CYP2D6-Substraten in der Allgemeinbevölkerung starke Unterschiede bestehen, haben Analysen der Populationspharmakokinetik mit Blick auf die scheinbare Clearance von Paliperidon nach Anwendung von oralem Paliperidon keine deutlichen Unterschiede zwischen schnellen Metabolisierern (extensive metabolisers) und langsamen Metabolisierern (poor metabolisers) von CYP2D6-Substraten ergeben. In vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Paliperidon den Metabolismus von Wirkstoffen, die von Cytochrom-P-450-Isoenzymen umgesetzt werden, einschliesslich CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 und CYP3A5, nicht wesentlich hemmt.
• -Xeplion ist so formuliert, dass Paliperidon über einen Zeitraum von einem Monat hinweg abgegeben wird, während orales Paliperidon mit retardierter Freisetzung täglich appliziert wird. Der Therapieeinleitungsplan für Xeplion (150 mg/100 mg in den Deltamuskel am Tag 1/Tag 8) zielt darauf ab, rasch Steady-State-Paliperidonkonzentrationen zu erreichen, wenn die Therapie ohne Anwendung oraler Supplementierung eingeleitet wird.
• -Der Gesamtplasmaspiegel war nach Einleitung der Therapie mit Xeplion im Allgemeinen im gleichen Konzentrationsbereich, wie er auch mit 6–12 mg oralem Paliperidon mit retardierter Freisetzung beobachtet wird. Durch die Anwendung des Therapieeinleitungsplans für Xeplion blieben die Patienten selbst an Tagen mit Talkonzentrationen vor der Dosisgabe (Tag 8 und Tag 36) in diesem Expositionsfenster von 6–12 mg oralem Paliperidon mit retardierter Freisetzung. Die Variabilität der Pharmakokinetik von Paliperidon nach Freisetzung aus Xeplion zwischen den Patienten war niedriger als die Variabilität bei Anwendung von oralen Paliperidontabletten mit retardierter Freisetzung. Aufgrund des Unterschieds der mittleren pharmakokinetischen Profile zwischen den beiden Präparaten ist beim direkten Vergleich ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften Vorsicht angezeigt.
• +Xeplion ist so formuliert, dass Paliperidon über einen Zeitraum von einem Monat hinweg abgegeben wird, während orales Paliperidon mit retardierter Freisetzung täglich appliziert wird. Der Therapieeinleitungsplan für Xeplion (150 mg/100 mg in den Deltamuskel am Tag 1/Tag 8) zielt darauf ab, rasch Steady-State-Paliperidonkonzentrationen zu erreichen, wenn die Therapie ohne Anwendung oraler Supplementierung eingeleitet wird.
• +Der Gesamtplasmaspiegel war nach Einleitung der Therapie mit Xeplion im Allgemeinen im gleichen Konzentrationsbereich, wie er auch mit 6–12 mg oralem Paliperidon mit retardierter Freisetzung beobachtet wird. Durch die Anwendung des Therapieeinleitungsplans für Xeplion blieben die Patienten selbst an Tagen mit Talkonzentrationen vor der Dosisgabe (Tag 8 und Tag 36) in diesem Expositionsfenster von 6–12 mg oralem Paliperidon mit retardierter Freisetzung. Die Variabilität der Pharmakokinetik von Paliperidon nach Freisetzung aus Xeplion zwischen den Patienten war niedriger als die Variabilität bei Anwendung von oralen Paliperidontabletten mit retardierter Freisetzung. Aufgrund des Unterschieds der mittleren pharmakokinetischen Profile zwischen den beiden Präparaten ist beim direkten Vergleich ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften Vorsicht angezeigt.
• -Eine Woche nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg 14C-markiertem Paliperidon mit sofortiger Freisetzung wurden 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden, siehe «Metabolismus».
• +Eine Woche nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 1 mg 14C-markiertem Paliperidon mit sofortiger Freisetzung wurden 59% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden, siehe "Metabolismus" .
• -Xeplion wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht systemisch untersucht. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis von Xeplion reduziert werden. Xeplion wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). In Studien mit oralem Paliperidon erhielten Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion eine Einzeltablette mit 3 mg Paliperidon mit retardierter Freisetzung. Die Elimination von Paliperidon nahm mit abnehmender Nierenfunktion ab. Die Gesamt-Clearance von Paliperidon war bei Prüfungsteilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion um 32% bei leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 50 bis <80 ml/min), um 64% bei mässiger (CrCl = 30 bis <50 ml/min) und um 71% bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 10 bis <30 ml/min) verringert, was einem durchschnittlichen Anstieg der Exposition (AUCinf) um das 1,5-, 2,6- bzw. 4,8-fache gegenüber gesunden Personen entspricht. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit von Paliperidon betrug bei Prüfungsteilnehmern mit leichter, mässiger und schwerer Einschränkung der Nierenfunktion jeweils 24, 40 bzw. 51 Stunden, im Vergleich zu 23 Stunden bei Prüfungsteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥80 ml/min).
• -Ausgehend von einer begrenzten Anzahl von Beobachtungen mit Xeplion bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung und von pharmakokinetischen Simulationen sollte die Therapie mit Xeplion bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Dosis von 100 mg am Behandlungstag 1 und 75 mg nach einer Woche eingeleitet werden (beide Applikationen in den Deltoidmuskel). Anschliessend sollten monatliche (alle 4 Wochen) Injektionen von 50 mg in den deltoiden oder glutealen Muskel erfolgen, angepasst innerhalb des Bereiches 25–100 mg je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Xeplion wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht systemisch untersucht. Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis von Xeplion reduziert werden. Xeplion wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). In Studien mit oralem Paliperidon erhielten Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Nierenfunktion eine Einzeltablette mit 3 mg Paliperidon mit retardierter Freisetzung. Die Elimination von Paliperidon nahm mit abnehmender Nierenfunktion ab. Die Gesamt-Clearance von Paliperidon war bei Prüfungsteilnehmern mit eingeschränkter Nierenfunktion um 32% bei leichter Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 50 bis <80 ml/min), um 64% bei mässiger (CrCl = 30 bis <50 ml/min) und um 71% bei schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl = 10 bis <30 ml/min) verringert, was einem durchschnittlichen Anstieg der Exposition (AUCinf) um das 1,5-, 2,6- bzw. 4,8-fache gegenüber gesunden Personen entspricht. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit von Paliperidon betrug bei Prüfungsteilnehmern mit leichter, mässiger und schwerer Einschränkung der Nierenfunktion jeweils 24, 40 bzw. 51 Stunden, im Vergleich zu 23 Stunden bei Prüfungsteilnehmern mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥80 ml/min).
• +Ausgehend von einer begrenzten Anzahl von Beobachtungen mit Xeplion bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung und von pharmakokinetischen Simulationen sollte die Therapie mit Xeplion bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Dosis von 100 mg am Behandlungstag 1 und 75 mg nach einer Woche eingeleitet werden (beide Applikationen in den Deltoidmuskel). Anschliessend sollten monatliche (alle 4 Wochen) Injektionen von 50 mg in den deltoiden oder glutealen Muskel erfolgen, angepasst innerhalb des Bereiches 25–100 mg je nach individueller Verträglichkeit und/oder Wirksamkeit (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Eine Dosisanpassung allein auf Grundlage des Alters wird nicht empfohlen. Es könnte jedoch eine Dosisanpassung aufgrund des altersbedingten Rückgangs der Kreatinin-Clearance erforderlich sein (siehe «Nierenfunktionsstörungen»und «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine Dosisanpassung allein auf Grundlage des Alters wird nicht empfohlen. Es könnte jedoch eine Dosisanpassung aufgrund des altersbedingten Rückgangs der Kreatinin-Clearance erforderlich sein (siehe "Nierenfunktionsstörungen" und "Dosierung/Anwendung" ).
• -Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe haben gezeigt, dass intramuskulär injiziertes Paliperidonpalmitat (≥20 mg/kg/Monat bei Ratten und ≥5 mg/kg/Monat bei Hunden) und oral dosiertes Paliperidon (≥0,63 mg/kg/Tag bei Ratten), wie auch andere Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten, Prolaktin-vermittelte Wirkungen, z.B. auf die Brustdrüse und Genitalien, hervorrufen. Aufgrund von fehlenden no-observed-effect levels konnte bei Ratten keine Sicherheitsspanne ermittelt werden. Bei Hunden, die intramuskulär mit Paliperidonpalmitat behandelt wurden, betrug die Expositions-basierte Sicherheitsspanne ca. das 1,6fache.
• +Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe haben gezeigt, dass intramuskulär injiziertes Paliperidonpalmitat (≥20 mg/kg/Monat bei Ratten und ≥5 mg/kg/Monat bei Hunden) und oral dosiertes Paliperidon (≥0,63 mg/kg/Tag bei Ratten), wie auch andere Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten, Prolaktin-vermittelte Wirkungen, z.B. auf die Brustdrüse und Genitalien, hervorrufen. Aufgrund von fehlenden no-observed-effect levels konnte bei Ratten keine Sicherheitsspanne ermittelt werden. Bei Hunden, die intramuskulär mit Paliperidonpalmitat behandelt wurden, betrug die Expositions-basierte Sicherheitsspanne ca. das 1,6fache.
• -Studien zur embryo-/fötalen Entwicklung zeigten nach oraler Verabreichung von bis zu 10 mg/kg/Tag Paliperidon bei Ratten und von bis zu 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine teratogene Wirkung. Die Zahl überlebender Kaninchen-Feten war bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag reduziert, welche auch Maternaltoxizität aufwies. Nach wiederholter intramuskulärer Verabreichung von Paliperidonpalmitat bei trächtigen Ratten wurde bis zur höchsten Dosis (160 mg/kg/Tag), welche dem 4,1fachen des Expositionsniveaus beim Menschen bei der empfohlenen Maximaldosis von 150 mg entspricht, keine Embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet.
• +Studien zur embryo-/fötalen Entwicklung zeigten nach oraler Verabreichung von bis zu 10 mg/kg/Tag Paliperidon bei Ratten und von bis zu 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen keine teratogene Wirkung. Die Zahl überlebender Kaninchen-Feten war bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag reduziert, welche auch Maternaltoxizität aufwies. Nach wiederholter intramuskulärer Verabreichung von Paliperidonpalmitat bei trächtigen Ratten wurde bis zur höchsten Dosis (160 mg/kg/Tag), welche dem 4,1fachen des Expositionsniveaus beim Menschen bei der empfohlenen Maximaldosis von 150 mg entspricht, keine Embryotoxizität oder Teratogenität beobachtet.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -A-22G×3,8 cm grauer Ansatz;
• -B-23G×2,5 cm blauer Ansatz;
• +A-22G×3,8 cm grauer Ansatz;
• +B-23G×2,5 cm blauer Ansatz;
• -Für die Injektion in den DELTAMUSKEL die 23-G-Kanüle mit einer Länge von 2,5 cm verwenden (Kanüle mit blauem Ansatz), wenn der Patient <90 kg wiegt; wiegt der Patient ≥90 kg, die 22-G-Kanüle mit einer Länge von 3,8 cm (Kanüle mit grauem Ansatz) verwenden.
• +Für die Injektion in den DELTAMUSKEL die 23-G-Kanüle mit einer Länge von 2,5 cm verwenden (Kanüle mit blauem Ansatz), wenn der Patient <90 kg wiegt; wiegt der Patient ≥90 kg, die 22-G-Kanüle mit einer Länge von 3,8 cm (Kanüle mit grauem Ansatz) verwenden.