• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Schmelztabletten zu 10 mg Vardenafil (11,852 mg Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat).
• -Hilfsstoffe: Aromatica: Aspartam (E951), Pfefferminz­aroma.
• +Hilfsstoffe: Aromatica: Aspartam (E951), Pfefferminzaroma.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: G04BE09.
• -Vardenafil ist eine orale Behandlung zur Verbesserung der erektilen Funktion bei Männern mit erektiler Dysfunktion. Liegt eine sexuelle Stimulation vor, wird die gestörte Erektionsfähigkeit durch eine Steigerung des Bluteinstroms in den Penis wiederhergestellt.
• -Die Erektion des Penis basiert auf einem hämodynamischen Prozess durch Relaxation der glatten Muskulatur im Corpus cavernosum und den angrenzenden Arteriolen. Während der sexuellen Stimulation erfolgt die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) an den Nervenenden im Corpus cavernosum. Stickstoffmonoxid aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, was zu erhöhten Spiegeln an zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) im Corpus cavernosum führt. Hierdurch kommt es zu einer Relaxation der glatten Muskulatur im Corpus cavernosum, wodurch ein gesteigerter Bluteinstrom in den Penis ermöglicht wird. Der cGMP-Spiegel wird über die Syntheserate durch Guanylatcyclase und über die Abbaurate durch cGMP-hydrolysierende Phosphodiesterasen (PDEs) geregelt.
• -Vardenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE-5), der wichtigsten PDE im menschlichen Corpus cavernosum. Vardenafil verstärkt den Effekt des endogenen Stickstoffmonoxids im Corpus cavernosum, indem es PDE-5 hemmt. Wenn als Reaktion auf sexuelle Stimulation Stickstoffmonoxid freigesetzt wird, bewirkt die PDE-5-Hemmung durch Vardenafil erhöhte cGMP-Spiegel im Corpus cavernosum. Daher ist eine sexuelle Stimulation nötig, damit Vardenafil den erwünschten therapeutischen Effekt entwickeln kann.
• -In-vitro -Studien zeigten, dass Vardenafil stärker auf PDE-5 wirkt als auf andere bekannte Phosphodiesterasen (>15-fach gegenüber PDE-6, >130-fach gegenüber PDE-1, >300-fach gegenüber PDE-11 und >1000-fach gegenüber PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7, PDE-8, PDE-9 und PDE-10).
• -Eine Untersuchung mittels Penis-Plethysmographie (RigiScan®) zeigte, dass bereits 15 Minuten nach Einnahme von 20 mg Vardenafil bei manchen Patienten für einen Geschlechtsverkehr ausreichende Erektionen (60%ige Rigidität an der Peniswurzel, gemessen mit RigiScan®) erreicht wurden. Generell wurde die Wirkung von Vardenafil im Vergleich zu Placebo innerhalb von 25 Minuten nach Einnahme statistisch signifikant.Klinische Studien mit Levitra Schmelztabletten
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levitra 10 mg Schmelztabletten wurde in zwei randomisierten Studien an insgesamt 701 Patienten mit erektiler Dysfunktion, die bis zu 12 Wochen lang behandelt wurden, gezeigt. Folgende Patientengruppen waren in der Studie vertreten: ältere Patienten (≥65 Jahre, 51%); Patienten mit Diabetes mellitus (29%), mit Dyslipidämie (39%) oder mit Hypertonie (40%) in der Anamnese. Nicht eingeschlossen waren Patienten, welche in den letzten 6 Monaten lebensbedrohliche Arrhythmien, Synkopen oder eine symptomatische orthostatische Hypotonie aufgewiesen hatten. Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren darüber hinaus auch Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom oder mit einem systolischen RR in Ruhe von ≥170 mmHg sowie solche mit Gerinnungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera.
• -In den gepoolten Daten der beiden Studien gelang bei 71% aller Koitus-Versuche eine erfolgreiche Penetration gegenüber 44% aller Versuche in der Placebogruppe. Diese Ergebnisse bestätigten sich auch in den Subgruppen (in Klammem jeweils Angabe des Anteils der Koitus-Versuche mit erfolgreicher Penetration unter Vardenafil): ältere Patienten (65%), Patienten mit Diabetes mellitus (63%), Patienten mit Dyslipidämie (66%), Patienten mit Hypertonie (70%).
• -In Bezug auf eine Aufrechterhaltung der Erektion waren etwa 63% aller angegebenen Koitus-Versuche erfolgreich im Vergleich zu etwa 26% aller Versuche in der Placebogruppe. In den oben genannten Subgruppen waren unter Vardenafil 57% (ältere Patienten), 56% (Patienten mit Diabetes mellitus), 59% (Patienten mit Dyslipidämie) bzw. 60% (Patienten mit Hypertonie) aller Koitus-Versuche im Hinblick auf eine Aufrechterhaltung der Erektion erfolgreich.Weitere Informationen über klinische Studien mit Vardenafil
• -Für Details wird auf die Fachinformation der Levitra Filmtabletten verwiesen. Vardenafil wurde in klinischen Studien an mehr als 17’000 Patienten mit erektiler Dysfunktion (ED) im Alter von 18–89 Jahren, von denen viele multiple Begleiterkrankungen aufwiesen, verabreicht. Mehr als 2500 Patienten wurden 6 Monate oder länger mit Levitra behandelt. Von diesen wurden mehr als 900 ein Jahr oder länger therapiert. Die folgenden Patientengruppen waren vertreten: Ältere (≥65 Jahre) (22%), Patienten mit Bluthochdruck (35%), mit Diabetes mellitus (29%), mit koronarer Herzkrankheit und anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (7%), mit chronischen Lungenerkrankungen (5%), mit Hyperlipidämie (22%), mit Depressionen (5%) und nach radikaler Prostatektomie (9%). Die folgenden Gruppen waren nur unzureichend vertreten: Ältere über 75 Jahre (2,4%) und Patienten mit bestimmten Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Es wurden keine Studien durchgeführt bei Patienten nach Beckenoperation (ausgenommen nervenerhaltender Prostatektomie), Beckentrauma oder Radiotherapie, Patienten mit ZNS-Erkrankungen (mit Ausnahme von Rückenmarkverletzungen, siehe unten), stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion oder anatomische Missbildungen des Penis sowie bei Patienten mit einem verminderten sexuellen Bedürfnis.
• -In allen relevanten Studien führte die Behandlung mit Vardenafil zu einer Verbesserung der erektilen Funktion im Vergleich zur Behandlung mit Placebo.
• -Die Wirksamkeit von Vardenafil war unabhängig von der Ursache der erektilen Dysfunktion (organisch, psychogen, gemischt) nachweisbar und in den Subgruppen mit Begleiterkrankungen (s.o.) jener in der Gesamtpopulation vergleichbar.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vardenafil wurden in Langzeitstudien bestätigt.
• -In einer klinischen Studie mit flexibler Dosierung bei Patienten mit Rückenmarkverletzungen verbesserte Varde­nafil die erektile Funktion, die Fähigkeit zu einer für die Vollendung des Geschlechtsaktes ausreichend lang anhaltenden Erektion sowie die Penis-Rigidität im Vergleich zu Placebo signifikant (p <0,001). Die Zahl der Patienten, die eine normale erektile Funktion (IIEF-Domain-Score ≥26) wieder erlangten, betrug 53% nach Vardenafil-Behandlung, verglichen mit 9% unter Placebo. Die Ansprechrate für die Fähigkeit, eine Erektion zu erlangen und aufrechtzuerhalten, betrug bei Patienten nach dreimonatiger Behandlungsdauer 76% bzw. 59% unter Vardenafil, verglichen mit 41% bzw. 22% unter Placebo.Sicherheitspharmakodynamik
• -Vardenafil bewirkt eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung, die in der Mehrzahl der Fälle klinisch nicht relevant ist. Im Vergleich zu Placebo betrug die mittlere maximale Senkung des systolischen Blutdrucks in Rückenlage nach Gabe von 20 mg Vardenafil 6,9 mmHg und nach Gabe von 40 mg Vardenafil 4,3 mmHg. Orale Einmal- sowie Mehrfachgaben von bis zu 40 mg Vardenafil führten nicht zu klinisch relevanten EKG-Veränderungen.
• -In einer doppelblinden, randomisierten Crossover-Studie an 59 gesunden Männern wurde die Wirkung einer Einmalgabe von Vardenafil (10 mg und 80 mg), Sildenafil (50 mg und 400 mg) und Placebo auf das QT-Intervall untersucht. Moxifloxacin (400 mg) wurde als aktive Kontrolle eingesetzt. Die Wirkung auf das QT-Intervall wurde 1 Stunde nach der Einnahme bestimmt (mittlere T max für Vardenafil). Die Ergebnisse zeigten 1 Stunde nach Einnahme (T max ) von 10 mg bzw. 80 mg Vardenafil im Vergleich zu Placebo eine QT-Verlängerung um 8 msec (90% Kl: 6–9) bzw. 10 msec (90% Kl: 8–11). Nach Anwendung der individuellen Korrekturformel lag kein Wert ausserhalb der Grenzen.
• -In einer weiteren Studie an 44 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis von 10 mg Vardenafil zusammen mit 400 mg Gatifloxacin verabreicht. Vardenafil hatte einen vergleichbaren Effekt auf das QT-Intervall wie Gatifloxacin. In Kombination mit Gatifloxacin zeigte Vardenafil einen additiven Effekt auf die nach Fridericia korrigierte QTc-Dauer. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In zwei Studien an jeweils n= 30 gesunden Probanden wurde nach forcierter Titration von Tamsulosin oder Terazosin Vardenafil in einer Dosis von 10 oder 20 mg verabreicht. Die kombinierte Gabe führte zu einer Hypotonie, welche in einigen Fällen symptomatisch war. Bei Komedikation mit Terazosin wurde eine Hypotonie häufiger bei gleichzeitiger Gabe der beiden Substanzen beobachtet, als wenn ein Zeitintervall von 6 Stunden zwischen der Gabe lag.
• -In zwei Studien an n= 22 bzw. 41 Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH), welche stabil auf eine Tamsulosin- oder Terazosintherapie eingestellt waren, wurde Vardenafil verabreicht. Die Studien lieferten folgende Befunde:
• -– Wurde Vardenafil in einer Dosierung von 10 oder 20 mg zusammen mit 0,4 mg oder 0,8 mg Tamsulosin verabreicht, trat keine symptomatische Blutdrucksenkung auf. 2 von 21 Tamsulosin behandelten Patienten wiesen vorübergehend einen systolischen Blutdruck (im Stehen) von <85 mmHg auf.
• -– Wurde Vardenafil in einer Dosierung von 5 mg gleichzeitig mit Terazosin 5 mg oder 10 mg verabreicht, kam es bei 1 von 21 Patienten zu einer symptomatischen orthostatischen Hypotonie. Hingegen wurde in dieser Studie keine Hypotonie beobachtet, wenn zwischen der Einnahme der beiden Arzneimittel ein Zeitintervall von 6 Stunden eingehalten wurde.
• -In einer weiteren Studie wurde die pharmakodynamische Interaktion zwischen Vardenafil und dem Alpha-Rezeptorenblocker Alfuzosin untersucht. Bei n= 22 Patienten mit benigner Prostatahyperplasie, welche stabil auf eine Alfuzosintherapie eingestellt waren, wurde eine Dosis von 5 oder 10 mg Vardenafil jeweils 4 Stunden nach Einnahme von 10 mg retardiertem Alfuzosin appliziert.
• -Unter 5 bzw. 10 mg Vardenafil wurde bei jeweils einem Patienten eine Senkung des systolischen Blutdrucks im Stehen um >30 mmHg gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Unter Vardenafil berichteten 14%, unter Placebo 5% der Patienten über Schwindel. Symptomatische orthostatische Hypotonien oder Synkopen wurden nicht beobachtet. Daten zur 20mg-Dosisstärke von Levitra Filmtabletten sowie zur Gabe zusammen mit nichtretardiertem Alfuzosin liegen nicht vor.
• -Basierend auf diesen Ergebnissen ist die Einhaltung eins Zeitabstandes zwischen der Einnahme von Levitra und retardiertem Alfuzosin vermutlich nicht erforderlich.
• -Pharmakokinetik
• -Bioäquivalenzstudien zeigten, dass Levitra 10 mg Schmelztabletten und Levitra 10 mg Filmtabletten nicht bioäquivalent sind; daher sollten die Schmelztabletten nicht als äquivalent zu Levitra 10 mg Filmtabletten eingesetzt werden.Absorption
• -Vardenafil wird schnell resorbiert. Bei Einnahme von Levitra 10 mg Schmelztabletten nüchtern und ohne Wasser variierte die mediane Zeit bis zum Erreichen von C max zwischen 45 und 90 Minuten. Die mittlere Vardenafil-AUC war unter den 10 mg Schmelztabletten aufgrund der lokalen Resorption einer geringen Arzneimittelmenge in der Mundhöhle gegenüber den Filmtabletten um 21 bis 29% (bei Patienten mit erektiler Dysfunktion mittleren und höheren Alters) bzw. um 44% (bei jungen gesunden Probanden) erhöht. Die Einnahme von Levitra 10 mg Schmelztabletten zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt hatte keinen Einfluss auf AUC und T max von Vardenafil, während die C max um 35% verringert wurde. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse können Levitra 10 mg Schmelztabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Wenn Levitra 10 mg Schmelztabletten mit Wasser eingenommen wurden, war die AUC um 29% reduziert, die C max blieb unverändert und die mediane T max war gegenüber der Einnahme ohne Wasser um 60 Minuten verkürzt. Levitra 10 mg Schmelztabletten sollten daher ohne Flüssigkeit eingenommen werden.Distribution
• -Das mittlere Verteilungsvolumen von Vardenafil im Steady State (V ss ) beträgt 208 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Vardenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender Metabolit (M1) sind beide stark an Plasmaproteine gebunden (zu rund 95% für Vardenafil oder M1). Die Proteinbindung ist sowohl für Vardenafil als auch für M1 unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.
• -Bei gesunden Probanden wurde 90 Minuten nach Applikation von Vardenafil weniger als 0,00012% der verabreichten Menge im Sperma gefunden.Metabolismus
• -Vardenafil wird überwiegend in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert sowie in geringem Umfang durch CYP3A5 und CYP2C9.
• -Der wichtigste zirkulierende Metabolit (M1) entsteht aus einer Deethylierung von Vardenafil und unterliegt einer weiteren Metabolisierung zu M4 und M5 mit einer Plasmahalbwertszeit von etwa 4 Stunden. Alle 3 Metaboliten sind aktiv. Anteile von M1 finden sich als Glukoronid im Blutkreislauf. Das Profil der Phosphodiesterase-Selektivität des Metaboliten M1 ist ähnlich jenem von Vardenafil und weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE-5 auf, die rund 28% derjenigen von Vardenafil ausmacht.Elimination
• -Die Gesamtkörperclearance von Vardenafil beträgt 56 l/h, die mittlere terminale Halbwertzeit nach Einnahme von Levitra 10 mg Schmelztabletten 4–6 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit des Metaboliten M1 beträgt 3–5 Stunden. Nach oraler Applikation wird Vardenafil nach Metabolisierung fast ausschliesslich über die Fäzes (rund 91–95% der verabreichten Dosis) und in geringerem Mass renal (rund 2–6% der verabreichten Dosis) ausgeschieden.Kinetik spezieller PatientengruppenÄltere Patienten
• -Gesunde ältere Patienten (≥65 Jahre) zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten (18–45 Jahre) eine herabgesetzte hepatische Vardenafil-Clearance. Nach Einnahme von Levitra 10 mg Schmelztabletten war die AUC von Vardenafil um 31 bis 39%, die C max um 16 bis 21% höher als bei Patienten im Alter von 18–45 Jahren.
• -Bei einmal täglicher Einnahme von Levitra 10 mg Schmelztabletten über 10 Tage wurde weder bei den jüngeren noch bei den älteren Patienten eine Akkumulation von Vardenafil im Plasma beobachtet.Niereninsuffizienz
• -Bei leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >30–80 ml/min) war die Pharmakokinetik von Vardenafil vergleichbar jener bei normaler Nierenfunktion. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion die mittlere AUC um 21% erhöht und die mittlere C max um 23% erniedrigt. Es wurde keine statistisch signifikante Korrelation zwischen der Kreatinin-Clearance und der Vardenafil-Exposition (AUC und C max ) beobachtet (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Pharmakokinetik von Vardenafil bei dialysepflichtigen Patienten wurde nicht untersucht (vgl. «Kontraindikatio­nen»).Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A und B) war die Clearance von Varde­nafil proportional zum Grad der Leberfunktionsstörung herabgesetzt.
• -Im Vergleich mit gesunden Probanden waren bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) die mittlere AUC und C max von Vardenafil um 17% bzw. 22% erhöht.
• -Im Vergleich mit gesunden Probanden waren bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B) die mittlere AUC um das 2,6-fache und C max von Vardenafil um das 2,3-fache erhöht. Die Pharmakokinetik von Vardenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Schmelztabletten zu 10 mg Vardenafil (11.852 mg Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat).
• -Levitra 10 mg Schmelztabletten sind nicht bioäquivalent zu Levitra 10 mg Filmtabletten. Die Höchstdosis von Levitra Schmelztabletten beträgt 10 mg/Tag.Erwachsene Männer
• +Levitra 10 mg Schmelztabletten sind nicht bioäquivalent zu Levitra 10 mg Filmtabletten. Die Höchstdosis von Levitra Schmelztabletten beträgt 10 mg/Tag.
• +Erwachsene Männer
• -Levitra Schmelztabletten können zu den Mahlzeiten oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.Spezielle DosierungsanweisungenÄltere Männer (ab 65 Jahren)
• -Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich. Eine Dosissteigerung bis zu einer Maximaldosis von 20 mg ist mit Levitra Filmtabletten möglich, dies sollte jedoch nur unter sorgfältiger Berücksichtigung der individuellen Verträglichkeit erfolgen. Die Erfahrungen bei Patienten über 75 Jahre sind begrenzt (vgl. auch Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).Kinder und Jugendliche
• -Levitra ist nicht für die Anwendung unter 18 Jahren angezeigt.Leberinsuffizienz
• +Levitra Schmelztabletten können zu den Mahlzeiten oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Ältere Männer (ab 65 Jahren)
• +Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich. Eine Dosissteigerung bis zu einer Maximaldosis von 20 mg ist mit Levitra Filmtabletten möglich, dies sollte jedoch nur unter sorgfältiger Berücksichtigung der individuellen Verträglichkeit erfolgen. Die Erfahrungen bei Patienten über 75 Jahre sind begrenzt (vgl. auch Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Levitra ist nicht für die Anwendung unter 18 Jahren angezeigt.
• +Leberinsuffizienz
• -Levitra 10 mg Schmelztabletten sind nicht für die Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh B) oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh C) geeignet (vgl. «Kontraindikationen»).Niereninsuffizienz
• +Levitra 10 mg Schmelztabletten sind nicht für die Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer (Child-Pugh B) oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh C) geeignet (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Niereninsuffizienz
• -Levitra Schmelztabletten sind nicht für die Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz geeignet (vgl. «Kontraindikationen»).Patienten, die andere Arzneimittel anwendenCYP3A4-Inhibitoren
• -Levitra Schmelztabletten dürfen nicht zusammen mit starken (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Indinavir) oder mässig starken (z.B. Erythromycin, Clarithromycin) CYP3A4-lnhibitoren verabreicht werden (vgl. «Kontraindikationen»). Bei Komedikation mit mässig starken CYP3A4-Hemmern kann auf Levitra FilmtabIetten ausgewichen werden (Maximaldosis 5 mg). Zu einer Komedikation mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor.Alpha-Rezeptorenblocker
• +Levitra Schmelztabletten sind nicht für die Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz geeignet (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Patienten, die andere Arzneimittel anwenden
• +CYP3A4-Inhibitoren
• +Levitra Schmelztabletten dürfen nicht zusammen mit starken (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Indinavir) oder mässig starken (z.B. Erythromycin, Clarithromycin) CYP3A4-lnhibitoren verabreicht werden (vgl. «Kontraindikationen»). Bei Komedikation mit mässig starken CYP3A4-Hemmern kann auf Levitra FilmtabIetten ausgewichen werden (Maximaldosis 5 mg). Zu einer Komedikation mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren liegen keine Daten vor.
• +Alpha-Rezeptorenblocker
• +Kontraindikationen
• +Entsprechend der Wirkung einer Phosphodiesterase (PDE)-Hemmung auf den Stickstoffmonoxid/-cyclo-Guanosinmonophosphat-Stoffwechsel (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»), können PDE-5-Inhibitoren den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten verstärken. Daher ist die gleichzeitige Gabe mit Nitraten oder Stickstoffmonoxid-Donatoren (wie beispielsweise Amylnitrit) in jeder Darreichungsform kontraindiziert (vgl. «Interaktionen»).
• +Patienten sind eindringlich darauf hinzuweisen, dass sie illegal vertriebene Nitrate, die sog. «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate auf keinen Fall während der Therapie mit Levitra einnehmen dürfen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von PDE-5-Inhibitoren wie Vardenafil mit Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC) wie Riociguat ist kontraindiziert, da es möglicherweise zu einer symptomatischen Hypotonie kommen kann (vgl. «Interaktionen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Mittel zur Behandlung der erektilen Dysfunktion sollten generell nicht von Männern angewendet werden, denen von sexueller Aktivität abzuraten ist (z.B. Patienten mit schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie instabiler Angina pectoris oder schwerer Herzinsuffizienz [NYHA III oder IV]).
• +Die gleichzeitige Gabe von Levitra Schmelztabletten mit starken CYP3A4-lnhibitoren (wie Itraconazol, Voriconazol ist kontraindiziert. Dies gilt auch für die gleichzeitige Anwendung von HIV-Proteaseinhibitoren, welche ebenfalls starke CYP3A4-lnhibitoren darstellen (z.B. Ritonavir, Indinavir). Wegen fehlender Möglichkeit der Dosisanpassung ist darüber hinaus für Levitra Schmelztabletten die gleichzeitige Gabe mit mässig starken CYP3A4-Hemmern (wie Erythromycin, Clarithromycin) kontraindiziert.
• +Bei folgenden Untergruppen von Patienten wurde die Sicherheit von Vardenafil nicht untersucht, daher ist die Anwendung kontraindiziert, bis weitere Daten vorliegen:
• +·Moderate bis schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C). Wegen fehlender Möglichkeit der Dosisanpassung ist die Anwendung von Levitra Schmelztabletten bei Patienten mit moderater Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) kontraindiziert.
• +·Terminale Niereninsuffizienz mit Dialysepflicht.
• +·Hypotonie (RR <90/50 mmHg).
• +·Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb der letzten 6 Monate.
• +·Instabile Angina pectoris.
• +·Erblich bedingte degenerative Retinaerkrankungen wie Retinitis pigmentosa.
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Vor dem Beginn jeglicher Behandlung einer erektilen Dysfunktion sollten die behandelnden Ärzte den kardiovaskulären Status ihrer Patienten berücksichtigen, da mit sexueller Aktivität ein gewisses kardiales Risiko einhergeht (vgl. «Kontraindikationen»).
• -Es ist nicht bekannt, welcher Zeitabstand zur Einnahme von Levitra eingehalten werden muss, bevor – falls erforderlich – Nitrate sicher eingenommen werden können. Basierend auf dem pharmakokinetischen Profil einer 20 mg Einzeldosis, verabreicht an gesunde Probanden, liegen die Vardenafil Plasmaspiegel 24 Stunden nach Verabreichung bei <2 µg/l (C max ungefähr 20 µg/l). Bei den folgenden Patienten wurden 24 Stunden nach Verabreichung Vardenafil Plasmaspiegel gefunden, die 2- bis 5-mal höher lagen als bei gesunden Probanden: bei gleichzeitiger Einnahme von mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren (Erythromycin, Voriconazol, Ketoconazol, Indinavir), bei Patienten mit Leberinsuffizienz (z.B. Zirrhose) und bei Patienten über 65 Jahren.
• -Obwohl die Vardenafil Plasmaspiegel 24 Stunden nach Verabreichung viel niedriger liegen als die maximalen Plasmaspiegel, ist unbekannt, ob zu diesem Zeitpunkt Nitrate sicher verabreicht werden können. Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren (vgl. «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).
• +Vor Beginn jeglicher Behandlung einer erektilen Dysfunktion sollten die behandelnden Ärzte den kardiovaskulären Status ihrer Patienten berücksichtigen, da mit sexueller Aktivität ein gewisses kardiales Risiko einhergeht (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Es ist nicht bekannt, welcher Zeitabstand zur Einnahme von Levitra eingehalten werden muss, bevor – falls erforderlich – Nitrate sicher eingenommen werden können. Basierend auf dem pharmakokinetischen Profil einer 20 mg Einzeldosis, verabreicht an gesunde Probanden, liegen die Vardenafil-Plasmaspiegel 24 Stunden nach Verabreichung bei <2 µg/l (Cmax ungefähr 20 µg/l). Bei folgenden Patienten wurden 24 Stunden nach Verabreichung Vardenafil-Plasmaspiegel gefunden, die 2- bis 5-mal höher lagen als bei gesunden Probanden: bei gleichzeitiger Einnahme mässiger oder starker CYP3A4-Inhibitoren (Erythromycin, Voriconazol, Indinavir), bei Patienten mit Leberinsuffizienz (z.B. Zirrhose) und bei Patienten über 65 Jahren.
• +Obwohl die Vardenafil-Plasmaspiegel 24 Stunden nach Verabreichung viel niedriger liegen als die maximalen Plasmaspiegel, ist unbekannt, ob zu diesem Zeitpunkt Nitrate sicher verabreicht werden können. Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren (vgl. «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit Synkopen oder orthostatischer Hypotonie in den letzten 6 Monaten, bei Zustand nach lebensbedrohlichen Arrhythmien oder bei unkontrollierter arterieller Hypertonie (systolischer Ruhe-RR ≥170 mmHg) wurde Vardenafil nicht untersucht. Die Anwendung von Levitra Schmelztabletten wird daher bei solchen Patienten nicht empfohlen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Alpha-Rezeptorenblockern und Vardenafil kann bei einigen Patienten zu einer unerwünscht starken Blutdrucksenkung führen, da beide Arzneimittel gefässerweiternd wirken. Eine Begleitbehandlung mit Vardenafil sollte nur begonnen werden, wenn der Patient stabil auf die Alpha-Rezeptorenblocker Therapie eingestellt ist. Bei diesen Patienten sollte Vardenafil mit einer Anfangsdosis von 5 mg als Filmtablette begonnen werden. Levitra 10 mg Schmelztabletten eignen sich nicht als Anfangsdosis bei Patienten, die mit Alpha-Rezeptorenblockern behandelt werden. Darüber hinaus sollte Vardenafil nicht innerhalb von 6 Stunden nach Gabe des Alpha-Rezeptorenblockers eingenommen werden; hiervon ausgenommen sind die Alpha-Rezeptorenblocker Tamsulosin und (retardiertes) Alfuzosin, für die eine solche Vorsichtsmassnahme nicht erforderlich sein sollte (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Sicherheitspharmakodynamik»). Bei Patienten, die bereits eine optimale Dosis Vardenafil einnehmen, sollte die Behandlung mit einem Alpha-Blocker in der niedrigsten Dosis begonnen werden.
• -Orale Einmalgaben von 10 mg und 80 mg Vardenafil führten im Mittel zu Verlängerungen des QTc-Intervalls um 8 msec resp. 10 msec (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Kombination von Vardenafil mit Substanzen, von welchen ebenfalls eine QT-verlängernde Wirkung bekannt ist, muss mit einer Verstärkung des Effektes auf die QT-Dauer gerechnet werden (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Vardenafil sollte – wie alle Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können – bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren, wie zum Beispiel Hypokaliämie, angeborener QT-Verlängerung, gleichzeitiger Anwendung von Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) möglichst vermieden werden.
• -Im Zusammenhang mit der Einnahme von PDE-5-Inhibitoren (inklusive Levitra) wurde im Rahmen der Marktüberwachung über seltene Fälle von Störungen des Sehvermögens bis hin zur vollständigen Erblindung (vorübergehend oder permanent) berichtet, darunter auch über nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy; NAION). Die meisten, aber nicht alle der betroffenen Patienten, zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung eines NAION wie tiefe Cup/Disc Ratio («crowded disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter über 50, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kann nicht bestimmt werden, ob die beobachteten Sehstörungen durch die Einnahme von PDE-5-Inhibitoren, durch vorbestehende Risikofaktoren bzw. Prädisposition der Betroffenen, durch eine Kombination all dieser Faktoren oder durch andere, noch unbekannte Faktoren verursacht worden sind. Demzufolge sind Patienten darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE-5-Hemmer, einschliesslich Levitra, sofort absetzen und sich in ärztliche Behandlung begeben müssen. Weiter sollte der Arzt bzw. die Ärztin in diesem Zusammenhang den Patienten auch darüber aufklären, dass Personen, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ein erhöhtes NAION-Risiko aufweisen. Zudem ist zu erörtern, inwiefern die Anwendung von Vasodilatatoren wie z.B. PDE-5 Hemmern, bei diesem Personenkreis zu unerwünschten Wirkungen führen könnte (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In-vitro -Studien an menschlichen Thrombozyten ergaben Hinweise darauf, dass Vardenafil allein keine antiaggregatorischen Eigenschaften zeigt, bei höheren Dosierungen (d.h. über dem therapeutischen Bereich) aber die antiaggregatorische Wirkung des Stickstoffmonoxid-Donators Nitroprussid-Natrium verstärkt. Beim Menschen hat Vardenafil weder allein noch in Kombination mit Acetylsalicylsäure einen Effekt auf die Blutungszeit (vgl. «Interaktionen»).
• +Bei Patienten mit Synkopen oder orthostatischer Hypotonie in den letzten 6 Monaten, bei Zustand nach lebensbedrohlichen Arrhythmien oder bei unkontrollierter arterieller Hypertonie (systolischer Ruhe-RR ≥170 mmHg) wurde Vardenafil nicht untersucht. Die Anwendung von Levitra Schmelztabletten wird daher bei solchen Patienten nicht empfohlen.
• +Riociguat, ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC), bewirkt ebenso wie PDE-5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Levitra darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der sGC wie Riociguat angewendet werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Alpha-Rezeptorenblockern und Vardenafil kann bei einigen Patienten zu einer unerwünscht starken Blutdrucksenkung führen, da beide Arzneimittel gefässerweiternd wirken. Eine Begleitbehandlung mit Vardenafil sollte nur begonnen werden, wenn der Patient stabil auf die Alpha-Rezeptorenblocker Therapie eingestellt ist. Bei diesen Patienten sollte Vardenafil mit einer Anfangsdosis von 5 mg als Filmtablette begonnen werden. Levitra 10 mg Schmelztabletten eignen sich nicht als Anfangsdosis bei Patienten, die mit Alpha-Rezeptorenblockern behandelt werden. Darüber hinaus sollte Vardenafil nicht innerhalb von 6 Stunden nach Gabe des Alpha-Rezeptorenblockers eingenommen werden; hiervon ausgenommen sind die Alpha-Rezeptorenblocker Tamsulosin und (retardiertes) Alfuzosin, für die eine solche Vorsichtsmassnahme nicht erforderlich sein sollte (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Sicherheitspharmakodynamik»).
• +Bei Patienten, die bereits eine optimale Dosis Vardenafil einnehmen, sollte die Behandlung mit einem Alpha-Blocker in der niedrigsten Dosis begonnen werden.
• +Orale Einmalgaben von 10 mg und 80 mg Vardenafil führten im Mittel zu Verlängerungen des QTc-Intervalls um 8 msec resp. 10 msec (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Kombination von Vardenafil mit Substanzen, von welchen ebenfalls eine QT-verlängernde Wirkung bekannt ist, muss mit einer Verstärkung des Effektes auf die QT-Dauer gerechnet werden (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»). Vardenafil sollte – wie alle Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können – bei Patienten mit entsprechenden Risikofaktoren, wie zum Beispiel Hypokaliämie, angeborener QT-Verlängerung, gleichzeitiger Anwendung von Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) möglichst vermieden werden.
• +Im Zusammenhang mit der Einnahme von PDE-5-Inhibitoren (inklusive Levitra) wurde im Rahmen der Marktüberwachung über seltene Fälle von Störungen des Sehvermögens bis hin zur vollständigen Erblindung (vorübergehend oder permanent) berichtet, darunter auch über nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy; NAION). Die meisten, aber nicht alle der betroffenen Patienten, zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung eines NAION wie tiefe Cup/Disc Ratio («crowded disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter über 50, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kann nicht bestimmt werden, ob die beobachteten Sehstörungen durch die Einnahme von PDE-5-Inhibitoren, durch vorbestehende Risikofaktoren bzw. Prädisposition der Betroffenen, durch eine Kombination all dieser Faktoren oder durch andere, noch unbekannte Faktoren verursacht worden sind. Demzufolge sind Patienten darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten eines plötzlichen Sehverlusts auf einem oder beiden Augen alle PDE-5-Hemmer, einschliesslich Levitra, sofort absetzen und sich in ärztliche Behandlung begeben müssen. Weiter sollte der Arzt bzw. die Ärztin in diesem Zusammenhang den Patienten auch darüber aufklären, dass Personen, bei denen eine NAION bereits an einem Auge aufgetreten ist, ein erhöhtes NAION-Risiko aufweisen. Zudem ist zu erörtern, inwiefern die Anwendung von Vasodilatatoren wie z.B. PDE-5 Hemmern bei diesem Personenkreis zu unerwünschten Wirkungen führen könnte (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In-vitro-Studien an menschlichen Thrombozyten ergaben Hinweise darauf, dass Vardenafil allein keine antiaggregatorischen Eigenschaften zeigt, bei höheren Dosierungen (d.h. über dem therapeutischen Bereich) aber die antiaggregatorische Wirkung des Stickstoffmonoxid-Donators Nitroprussid-Natrium verstärkt. Beim Menschen hat Vardenafil weder allein noch in Kombination mit Acetylsalicylsäure einen Effekt auf die Blutungszeit (vgl. «Interaktionen»).
• -Levitra 10 mg Schmelztabletten enthalten Aspartam (1,8 mg) und können somit für Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein.
• -Levitra 10 mg Schmelztabletten enthalten Sorbitol (7,96 mg). Patienten mit einer seltenen erblich bedingten Fruktose Intoleranz sollen Levitra 10 mg Schmelztabletten nicht einnehmen.
• +Levitra 10 mg Schmelztabletten enthalten Aspartam (1.8 mg) und können somit für Patienten mit Phenylketonurie schädlich sein.
• +Levitra 10 mg Schmelztabletten enthalten Sorbitol (7.96 mg). Patienten mit einer seltenen erblich bedingten Fruktose Intoleranz sollen Levitra 10 mg Schmelztabletten nicht einnehmen.
• +Interaktionen
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Vardenafil
• +Vardenafil wird hauptsächlich in der Leber durch das Cytochrom P450 (CYP) 3A4 mit geringer Beteiligung der CYP3A5- und CYP2C-Isoenzyme metabolisiert. Inhibitoren dieser Isoenzyme können daher die Vardenafil-Clearance vermindern.
• +Interaktionen mit CYP3A4-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir (2-mal täglich 600 mg) und Vardenafil 5 mg Filmtabletten führte zu einem 13-fachen Anstieg der Vardenafil-Cmax und einer 49-fachen Steigerung der Vardenafil-AUC0–24. Diese Interaktion ist eine Folge der Blockierung der hepatischen Metabolisierung von Vardenafil durch Ritonavir, eines hochpotenten CYP3A4-Inhibitors, der gleichzeitig CYP2C9 hemmt. Ritonavir verlängert die Halbwertszeit von Vardenafil signifikant auf 25.7 Stunden (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige Gabe von Indinavir (3-mal täglich 800 mg), eines starken CYP3A4-Inhibitors mit Vardenafil (10 mg Filmtablette) bewirkte eine 16-fache Steigerung der Vardenafil-AUC und eine 7-fache Steigerung der Vardenafil-Cmax. Nach 24 Stunden waren die Vardenafil-Plasmaspiegel wieder auf ungefähr 4% der maximalen Vardenafil-Plasmaspiegel (Cmax) gesunken (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg) mit Vardenafil (5 mg) bewirkte eine 10fache Steigerung der Vardenafil-AUC und eine 4fache Steigerung der Vardenafil-Cmax (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Obwohl spezifische Interaktionsstudien mit anderen CYP3A4-Inhibitoren nicht durchgeführt wurden, ist zu erwarten, dass eine solche Co-Medikation zu einem vergleichbaren Anstieg der Vardenafil-Plasmaspiegel führt wie jene mit Ketoconazol. Dies gilt beispielsweise für Itraconazol sowie für eine hochdosierte Therapie mit Clarithromycin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin (3-mal täglich 500 mg), einem mässigen CYP3A4-Inhibitor, und Vardenafil (5 mg Filmtablette) wurde die systemische Vardenafil-AUC 4-fach und die Vardenafil-Cmax 3-fach gesteigert (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Grapefruitsaft kann als schwacher Inhibitor des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand ebenfalls eine Steigerung der Vardenafil-Plasmaspiegel bewirken (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Andere Interaktionen
• +Cimetidin (2-mal täglich 400 mg), ein unspezifischer Cytochrom-P450-Inhibitor zeigte bei gleichzeitiger Gabe mit Vardenafil (20 mg Filmtablette) bei gesunden Probanden keinen Effekt auf die Vardenafil-AUC und -Cmax.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (z.B. Barbituraten, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskrautpräparaten) ist eine Abnahme der Vardenafil Plasmakonzentrationen zu erwarten.
• +Die Pharmakokinetik von Vardenafil (20 mg Filmtablette) wurde durch die gleichzeitige Gabe von Alkohol (0.5 g/kg/Körpergewicht), Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin oder Warfarin sowie durch eine Einmalgabe von Antacida (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.
• +Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, ergab die Analyse pharmakokinetischer Daten keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Vardenafil bei gleichzeitiger Gabe von Acetylsalicylsäure, ACE-Hemmern, Betablockern, schwachen CYP3A4-Inhibitoren, Diuretika und bestimmten Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe und Metformin).
• +Einfluss von Vardenafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Vardenafil ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 (geschätzter Ki-Wert = 14.9 µM). Da im empfohlenen Dosierungsbereich die maximalen Plasmaspiegel ungefähr bei 0.035 µM liegen, scheint ein Einfluss auf die Clearance von CYP3A4-Substraten unwahrscheinlich zu sein.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Vardenafil (20 mg) mit Warfarin (25 mg), das durch CYP2C9 verstoffwechselt wird, oder Digoxin (0.375 mg), einem Substrat von p-Glykoprotein, fanden sich keine signifikanten Interaktionen.
• +Für Phenprocoumon oder Acenocoumarol liegen keine Daten über die gemeinsame Verwendung mit Vardenafil vor. Die Antikoagulation muss deshalb bei einer Komedikation mit Vardenafil engmaschig überwacht werden.
• +Die relative Bioverfügbarkeit von Glibenclamid (3.5 mg) wurde durch die gleichzeitige Gabe von Vardenafil (20 mg) nicht beeinflusst.
• +Es liegen keine Daten zu Interaktionen von Vardenafil mit nicht-spezifischen Phosphodiesterasehemmern wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Nitrate
• +Vardenafil (20 mg Filmtabletten) verstärkte bei gesunden Probanden die blutdrucksenkende Wirkung von sublingual appliziertem Nitroglycerin (0.4 mg), wenn dieses 1 Stunde und 4 Stunden nach Einnahme von Vardenafil angewandt wurde. Wenn Nitroglycerin 24 Stunden nach einer Einmaldosis von 20 mg Vardenafil verabreicht wurde, war kein Effekt auf den Blutdruck zu beobachten. Keine Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes von sublingual angewendetem Nitroglycerin (0.4 mg) wurde bei Einnahme von Vardenafil (10 mg als Filmtablette) in unterschiedlichen Abständen (1–24 Stunden) vor der Gabe von Nitroglycerin beobachtet. Es liegen keine ausreichenden Informationen über eine mögliche Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes von Nitraten und Vardenafil bei Patienten vor, daher ist die gleichzeitige Gabe kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicorandil ist eine Kombination aus Kaliumkanal-Öffner und Nitrat. Aufgrund der Nitrat-Komponente kann es zu schwerwiegenden Interaktionen mit Vardenafil kommen.
• +Riociguat
• +In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn Riociguat ein Stimulator der Guanylatcyclase, mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil oder Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Auch in klinischen Studien wurden additive hämodynamische Effekte beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Levitra mit Riociguat ist daher kontraindiziert.
• +Antihypertonika
• +In einer Studie erhielten Hypertoniker Vardenafil (20 mg) zusammen mit verzögert freisetzendem Nifedipin (30 mg oder 60 mg). Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdruckes in Rückenlage um systolisch 6 mmHg und diastolisch 5 mmHg, begleitet von einem Herzfrequenzanstieg um 4 Schläge/min.
• +Alpha-Rezeptorenblocker können bereits als Monotherapie zu einer ausgeprägten Blutdrucksenkung (einschliesslich orthostatischer Hypotonie und Synkopen) führen, welche durch Vardenafil noch verstärkt werden kann (vgl. «Dosierung/Anwendung», «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Andere Arzneimittel
• +Die durch Acetylsalicylsäure (2-mal täglich 81 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit wurde durch Vardenafil (10 mg Filmtablette) nicht gesteigert.
• +Bei gleichzeitiger Einnahme von Vardenafil (20 mg) und Alkohol (0.5 g/kg/Körpergewicht) wurden die Effekte von Alkohol auf Blutdruck und Herzfrequenz nicht verstärkt.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Für die Behandlung von Frauen ist Levitra nicht indiziert.
• +Zu einer Übertragung von Vardenafil aus dem Sperma auf den Fötus liegen keine Daten vor. Bei gesunden Probanden war die Ausscheidung von Vardenafil und seinem Hauptmetaboliten in das Sperma jedoch vernachlässigbar gering (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Da in klinischen Studien mit Vardenafil über Schwindel und Sehstörungen berichtet wurde, sollen die Patienten darauf achten, wie sie auf die Einnahme von Levitra reagieren, bevor sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen.
• +
• -Die Sicherheit und Verträglichkeit von Vardenafil wurde in insgesamt 59 klinischen Studien mit den Film- und Schmelztabletten an n= 17‘748 Patienten untersucht. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen und Flush. Die unerwünschten Wirkungen unterschieden sich nicht in relevanter Weise zwischen Film- und Schmelztabletten.
• +Die Sicherheit und Verträglichkeit von Vardenafil wurde in insgesamt 59 klinischen Studien mit den Film- und Schmelztabletten an n= 17'748 Patienten untersucht. Häufigste unerwünschte Wirkungen waren dabei Kopfschmerzen und Flush. Die unerwünschten Wirkungen unterschieden sich nicht in relevanter Weise zwischen Film- und Schmelztabletten.
• -Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1–<10%; gelegentlich: ≥0,1–<1%; selten: ≥0,01%–<0,1%; sehr selten: <0,01%; Häufigkeit nicht bekannt: Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeitsangabe nicht möglich.
• -Von den bei <0,1% der Patienten beschriebenen unerwünschten Wirkungen sind nur solche aufgeführt, die wegen einer möglichen Beziehung zu schwerwiegenden Erkrankungen oder wegen anderweitiger klinischer Relevanz besonders beachtet werden müssen.Immunsystem
• -Gelegentlich: Allergische Ödeme, Angioödem (einschliesslich Larynxödem).
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.Nervensystem
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (11,4%).
• -Häufig: Benommenheit/Schwindel.
• +Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000; Häufigkeit nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann daher nicht abgeschätzt werden.
• +Von den bei <0.1% der Patienten beschriebenen unerwünschten Wirkungen sind nur solche aufgeführt, die wegen einer möglichen Beziehung zu schwerwiegenden Erkrankungen oder wegen anderweitiger klinischer Relevanz besonders beachtet werden müssen.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: allergische Ödeme, Angioödem (einschliesslich Larynxödem).
• +Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (11.4%).
• +Häufig: Schwindel.
• -Selten: Synkope, Krampfanfälle, transiente Amnesie.Augen
• +Selten: Synkope, Krampfanfälle, transiente Amnesie.
• +Augenerkrankungen
• -In einer Studie zur Untersuchung des Sehvermögens unter der doppelten empfohlenen Maximaldosis von Vardenafil traten eine Stunde nach der Einnahme bei einigen Patienten leichte und vorübergehende Beeinträchtigungen des Farbunterscheidungsvermögens im Blau/Grün- und Purpur-Bereich auf. Diese Beeinträchtigungen besserten sich nach 6 Stunden und waren nach 24 Stunden nicht mehr nachweisbar. Die Mehrzahl der Patienten empfand subjektiv keine Veränderung des Sehvermögens.Ohr und Innenohr
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufigkeit nicht bekannt: Plötzliche Schwerhörigkeit oder Taubheit.
• -Es liegen Einzelmeldungen über ein- oder beidseitige Hörminderungen bis hin zur (irreversiblen) Taubheit, teilweise zusammen mit Tinnitus und/oder Schwindel, vor. Ob diese in einem kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von Levitra stehen, ist nicht geklärt.Herz
• +Häufigkeit nicht bekannt: plötzliche Schwerhörigkeit oder Taubheit.
• +Es liegen Einzelmeldungen über ein- oder beidseitige Hörminderungen bis hin zur (irreversiblen) Taubheit, teilweise zusammen mit Tinnitus und/oder Schwindel, vor. Ob diese in einem kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von Levitra stehen, ist nicht geklärt.
• +Herzerkrankungen
• -In zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Vardenafil und sexueller Aktivität wurde über Einzelfälle von Myokardinfarkt berichtet. Es ist nicht bekannt, ob das Auftreten eines Myokardinfarktes direkt mit Vardenafil oder sexueller Aktivität, mit der zugrunde liegenden Herz-Kreislauf-Erkrankung des Patienten oder einer Kombination dieser Faktoren zusammenhängt. Im zeitlichen Zusammenhang mit der Einnahme eines anderen PDE-5-Hemmers wurde darüber hinaus auch über ventrikuläre Arrhythmien, plötzlichen Herztod, transitorische ischämische Attacken und Hirnblutungen berichtet.Gefässe
• +In zeitlichem Zusammenhang mit der Einnahme von Vardenafil und sexueller Aktivität wurde über Einzelfälle von Myokardinfarkt berichtet. Es ist nicht bekannt, ob das Auftreten eines Myokardinfarktes direkt mit Vardenafil oder sexueller Aktivität, mit der zugrunde liegenden Herz-Kreislauf-Erkrankung des Patienten oder einer Kombination dieser Faktoren zusammenhängt. Im zeitlichen Zusammenhang mit der Einnahme eines anderen PDE-5-Hemmers wurde darüber hinaus auch über ventrikuläre Arrhythmien, plötzlichen Herztod, transitorische ischämische Attacken und Hirnblutungen berichtet.
• +Gefässerkrankungen
• -Gelegentlich: Hypotonie (inkl. orthostatische Hypotonie), Hypertonie.Atmungsorgane
• +Gelegentlich: Hypotonie (inkl. orthostatische Hypotonie), Hypertonie.
• +Atmungsorgane
• -Gelegentlich: Epistaxis, Sinusitis, Dyspnoe.Gastrointestinale Störungen
• +Gelegentlich: Epistaxis, Sinusitis, Dyspnoe.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Gelegentlich: Übelkeit, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, gastroösophagealer Reflux, Gastritis.Leber und Galle
• -Gelegentlich: Transaminasenanstieg.Haut
• -Gelegentlich: Erythem, Exanthem.Muskelskelettsystem
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen, Anstieg der Kreatinphosphokinase, Myalgie, Zunahme des Muskeltonus, Muskelkrämpfe.Reproduktionssystem und Brust
• +Gelegentlich: Übelkeit, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, gastroösophagealer Reflux, Gastritis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Gelegentlich: Transaminasenanstieg.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Gelegentlich: Erythem, Exanthem.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Rückenschmerzen, Anstieg der Kreatinphosphokinase, Myalgie, Zunahme des Muskeltonus, Muskelkrämpfe.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Selten: Priapismus.Allgemeine Störungen
• +Selten: Priapismus.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Interaktionen
• -Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Vardenafil
• -Vardenafil wird hauptsächlich in der Leber durch das Cytochrom P450 (CYP) 3A4 mit geringer Beteiligung der CYP3A5- und CYP2C-Isoenzyme metabolisiert. Inhibitoren dieser Isoenzyme können daher die Vardenafil-Clearance vermindern.Interaktionen mit CYP3A4-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir (2-mal täglich 600 mg) und Vardenafil 5 mg Filmtabletten führte zu einem 13-fachen Anstieg der Vardenafil-C max und einer 49-fachen Steigerung der Vardenafil-AUC 0–24 . Diese Wechselwirkung ist eine Folge der Blockierung der hepatischen Metabolisierung von Vardenafil durch Ritonavir, einen hochpotenten CYP3A4-Inhibitor, der gleichzeitig CYP2C9 hemmt. Ritonavir verlängert die Halbwertszeit von Varde­nafil signifikant auf 25,7 Stunden (vgl. «Kontraindikatio­nen»).
• -Die gleichzeitige Gabe von Indinavir (3-mal täglich 800 mg), eines starken CYP3A4-Inhibitors mit Vardenafil (10 mg Filmtablette) bewirkte eine 16-fache Steigerung der Vardenafil-AUC und eine 7-fache Steigerung der Vardenafil-C max . Nach 24 Stunden waren die Vardenafil-Plasmaspiegel wieder auf ungefähr 4% der maximalen Vardenafil-Plasmaspiegel (C max ) gesunken (vgl. «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol (200 mg) mit Vardenafil (5 mg Filmtablette) bewirkte eine 10-fache Steigerung der Vardenafil-AUC und eine 4-fache Steigerung der Vardenafil-C max (vgl. «Kontraindikationen»).
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Erythromycin (3-mal täglich 500 mg) und Vardenafil (5 mg Filmtablette) wurde die systemische Vardenafil-AUC 4-fach und die Vardenafil-C max 3-fach gesteigert (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Obwohl spezifische Interaktionsstudien mit anderen CYP3A4-Inhibitoren nicht durchgeführt wurden, ist zu erwarten, dass eine solche Co-Medikation zu einem vergleichbaren Anstieg der Vardenafil-Plasmaspiegel führt wie Ketoconazol. Dies gilt beispielsweise für Itraconazol sowie für eine hochdosierte Therapie mit Clarithromycin.
• -Grapefruitsaft kann als schwacher Hemmer des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand eine Steigerung des Vardenafil-Plasmaspiegels bewirken (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Andere Interaktionen
• -Cimetidin (2-mal täglich 400 mg), ein unspezifischer Cytochrom-P450-Hemmer zeigte bei gleichzeitiger Gabe mit Vardenafil (20 mg Filmtablette) bei gesunden Probanden keinen Effekt auf die Vardenafil-AUC und -C max .
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP3A4-Induktoren (z.B. Johanniskraut) ist eine Abnahme der Vardenafil Plasmakonzentrationen zu erwarten.
• -Die Pharmakokinetik von Vardenafil (20 mg Filmtablette) wurde durch die gleichzeitige Gabe von Alkohol (0,5 g/kg/Körpergewicht), Digoxin, Glibenclamid, Ranitidin, Warfarin oder durch eine Einmalgabe von Antacida (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.
• -Obwohl spezifische Interaktionsstudien nicht für alle Arzneimittel durchgeführt wurden, ergab die Analyse pharmakokinetischer Daten keine Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter von Vardenafil bei gleichzeitiger Gabe von Acetylsalicylsäure, ACE-Hemmern, Betablockern, schwachen CYP3A4-Inhibitoren, Diuretika und Arzneimitteln zur Behandlung von Diabetes (Sulfonylharnstoff und Metformin).Wirkungen von Vardenafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Vardenafil ist ein schwacher Hemmer von CYP3A4 (geschätzter Ki-Wert = 14,9 µM). Da im empfohlenen Dosierungsbereich die maximalen Plasmaspiegel ungefähr bei 0,035 µM liegen, scheint ein Einfluss auf die Clearance von Substraten der CYP3A4 Isoenzyme unwahrscheinlich zu sein.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Vardenafil (20 mg) mit Warfarin (25 mg), das durch CYP2C9 verstoffwechselt wird, oder Digoxin (0,375 mg) fanden sich keine signifikanten Wechselwirkungen.
• -Für Phenprocoumon oder Acenocoumarol liegen keine Daten über die gemeinsame Verwendung mit Vardenafil vor. Die Antikoagulation muss deshalb bei der Komedikation mit Vardenafil engmaschig überwacht werden.
• -Die relative Bioverfügbarkeit von Glibenclamid (3,5 mg) wurde durch die gleichzeitige Gabe von Vardenafil (20 mg) nicht beeinflusst.
• -Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen von Varde­nafil mit nicht-spezifischen Phosphodiesterasehemmern wie Theophyllin oder Dipyridamol vor.Pharmakodynamische InteraktionenNitrate
• -Vardenafil (20 mg Filmtabletten) verstärkte bei gesunden Probanden die blutdrucksenkende Wirkung von sublingual gegebenem Nitroglycerin (0.4 mg), wenn dieses 1 Stunde und 4 Stunden nach Einnahme von Vardenafil angewandt wurde. Wenn Nitroglycerin 24 Stunden nach einer Einmaldosis von 20 mg Vardenafil verabreicht wurde, war kein Effekt auf den Blutdruck zu beobachten. Keine Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes von sublingual angewendetem Nitroglycerin (0,4 mg) wurde bei Einnahme von Vardenafil (10 mg als Filmtablette) in unterschiedlichen Abständen (1–24 Stunden) vor der Gabe von Nitroglycerin beobachtet. Es liegen keine ausreichenden Informationen über eine mögliche Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes von Nitraten und Vardenafil bei Patienten vor, daher ist die gleichzeitige Gabe kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicorandil ist eine Kombination aus Kaliumkanal-Öffner und Nitrat. Aufgrund der Nitrat-Komponente kann es zu schwerwiegenden Interaktionen mit Vardenafil kommen.Antihypertonika
• -In einer Studie erhielten Hypertoniker Vardenafil (20 mg) zusammen mit verzögert freisetzendem Nifedipin (30 mg oder 60 mg). Es zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdruckes in Rückenlage um systolisch 6 mmHg und diastolisch 5 mmHg, begleitet von einem Herzfrequenz­anstieg um 4 Schläge/min.
• -Alpha-Rezeptorenblocker können bereits als Monotherapie zu einer ausgeprägten Blutdrucksenkung (einschliesslich orthostatischer Hypotonie und Synkopen) führen, welche durch Vardenafil noch verstärkt werden kann (vgl. «Dosierung/Anwendung», «Eigenschaften/Wirkungen»).Andere Arzneimittel
• -Die durch Acetylsalicylsäure (2-mal täglich 81 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit wurde durch Varde­nafil (10 mg Filmtablette) nicht gesteigert.
• -Bei gleichzeitiger Einnahme von Vardenafil (20 mg) und Alkohol (0,5 g/kg/Körpergewicht) wurden die Wirkung von Alkohol auf Blutdruck und Herzfrequenz nicht verstärkt.
• -In Studien an gesunden Probanden wurden Einmaldosen bis zu einschliesslich 120 mg (Filmtabletten) pro Tag verabreicht. Einnahme von Einzeldosen bis zu 80 mg und Mehrfachdosen bis zu 40 mg (1-mal täglich über vier Wochen) wurde ohne schwerwiegende Nebenwirkungen vertragen.
• -Bei Einnahme von Vardenafil in höherer Dosis und häufiger als empfohlen (2-mal täglich 40 mg Filmtabletten) wurde über starke Rückenschmerzen berichtet. Dies war nicht verbunden mit toxischen Wirkungen auf Muskeln und Nervensystem.
• +In Studien an gesunden Probanden wurden Einmaldosen bis zu 120 mg (Filmtabletten) pro Tag verabreicht. Die Einnahme von Einzeldosen bis zu 80 mg und Mehrfachdosen bis zu 40 mg (1-mal täglich über vier Wochen) wurde ohne schwerwiegende Nebenwirkungen vertragen.
• +Bei Einnahme von Vardenafil in höherer Dosis und häufiger als empfohlen (2-mal täglich 40 mg Filmtabletten) wurde über starke Rückenschmerzen berichtet. Dies war nicht verbunden mit toxischen Wirkungen auf Muskeln oder Nervensystem.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: G04BE09
• +Vardenafil ist eine orale Behandlung zur Verbesserung der erektilen Funktion bei Männern mit erektiler Dysfunktion. Liegt eine sexuelle Stimulation vor, wird die gestörte Erektionsfähigkeit durch eine Steigerung des Bluteinstroms in den Penis wiederhergestellt.
• +Die Erektion des Penis basiert auf einem hämodynamischen Prozess durch Relaxation der glatten Muskulatur im Corpus cavernosum und den angrenzenden Arteriolen. Während der sexuellen Stimulation erfolgt die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) an den Nervenenden im Corpus cavernosum. Stickstoffmonoxid aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, was zu erhöhten Spiegeln an zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) im Corpus cavernosum führt. Hierdurch kommt es zu einer Relaxation der glatten Muskulatur im Corpus cavernosum, wodurch ein gesteigerter Bluteinstrom in den Penis ermöglicht wird. Der cGMP-Spiegel wird über die Syntheserate durch Guanylatcyclase und über die Abbaurate durch cGMP-hydrolysierende Phosphodiesterasen (PDEs) geregelt.
• +Vardenafil ist ein wirksamer und selektiver Hemmstoff der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE-5), der wichtigsten PDE im menschlichen Corpus cavernosum. Vardenafil verstärkt den Effekt des endogenen Stickstoffmonoxids im Corpus cavernosum, indem es PDE-5 hemmt. Wenn als Reaktion auf sexuelle Stimulation Stickstoffmonoxid freigesetzt wird, bewirkt die PDE-5-Hemmung durch Vardenafil erhöhte cGMP-Spiegel im Corpus cavernosum. Daher ist eine sexuelle Stimulation nötig, damit Vardenafil den erwünschten therapeutischen Effekt entwickeln kann.
• +In-vitro-Studien zeigten, dass Vardenafil stärker auf PDE-5 wirkt als auf andere bekannte Phosphodiesterasen (>15-fach gegenüber PDE-6, >130-fach gegenüber PDE-1, >300-fach gegenüber PDE-11 und >1000-fach gegenüber PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7, PDE-8, PDE-9 und PDE-10).
• +Eine Untersuchung mittels Penis-Plethysmographie (RigiScan®) zeigte, dass bereits 15 Minuten nach Einnahme von 20 mg Vardenafil bei manchen Patienten für einen Geschlechtsverkehr ausreichende Erektionen (60%ige Rigidität an der Peniswurzel, gemessen mit RigiScan®) erreicht wurden. Generell wurde die Wirkung von Vardenafil im Vergleich zu Placebo innerhalb von 25 Minuten nach Einnahme statistisch signifikant.
• +Klinische Studien mit Levitra Schmelztabletten
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levitra 10 mg Schmelztabletten wurde in zwei randomisierten Studien an insgesamt 701 Patienten mit erektiler Dysfunktion, die bis zu 12 Wochen lang behandelt wurden, untersucht. Folgende Patientengruppen waren in der Studie vertreten: ältere Patienten (≥65 Jahre, 51%); Patienten mit Diabetes mellitus (29%), mit Dyslipidämie (39%) oder mit Hypertonie (40%) in der Anamnese. Nicht eingeschlossen waren Patienten, welche in den letzten 6 Monaten lebensbedrohliche Arrhythmien, Synkopen oder eine symptomatische orthostatische Hypotonie aufgewiesen hatten. Von der Studienteilnahme ausgeschlossen waren darüber hinaus auch Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom oder mit einem systolischen RR in Ruhe von ≥170 mmHg sowie solche mit Gerinnungsstörungen oder aktiven peptischen Ulzera.
• +In den gepoolten Daten der beiden Studien gelang bei 71% aller Koitus-Versuche eine erfolgreiche Penetration gegenüber 44% aller Versuche in der Placebogruppe. Diese Ergebnisse bestätigten sich auch in den Subgruppen (in Klammem jeweils Angabe des Anteils der Koitus-Versuche mit erfolgreicher Penetration unter Vardenafil): ältere Patienten (65%), Patienten mit Diabetes mellitus (63%), Patienten mit Dyslipidämie (66%), Patienten mit Hypertonie (70%).
• +In Bezug auf eine Aufrechterhaltung der Erektion waren etwa 63% aller angegebenen Koitus-Versuche erfolgreich im Vergleich zu etwa 26% aller Versuche in der Placebogruppe. In den oben genannten Subgruppen waren unter Vardenafil 57% (ältere Patienten), 56% (Patienten mit Diabetes mellitus), 59% (Patienten mit Dyslipidämie) bzw. 60% (Patienten mit Hypertonie) aller Koitus-Versuche im Hinblick auf eine Aufrechterhaltung der Erektion erfolgreich.
• +Weitere Informationen über klinische Studien mit Vardenafil
• +Für Details wird auf die Fachinformation der Levitra Filmtabletten verwiesen. Vardenafil wurde in klinischen Studien an mehr als 17'000 Patienten mit erektiler Dysfunktion (ED) im Alter von 18–89 Jahren, von denen viele multiple Begleiterkrankungen aufwiesen, verabreicht. Mehr als 2500 Patienten wurden 6 Monate oder länger mit Levitra behandelt. Von diesen wurden mehr als 900 ein Jahr oder länger therapiert. Die folgenden Patientengruppen waren vertreten: Ältere (≥65 Jahre) (22%), Patienten mit Bluthochdruck (35%), mit Diabetes mellitus (29%), mit koronarer Herzkrankheit und anderen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (7%), mit chronischen Lungenerkrankungen (5%), mit Hyperlipidämie (22%), mit Depressionen (5%) und nach radikaler Prostatektomie (9%). Die folgenden Gruppen waren nur unzureichend vertreten: Ältere über 75 Jahre (2.4%) und Patienten mit bestimmten Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Es wurden keine Studien durchgeführt bei Patienten nach Beckenoperation (ausgenommen nervenerhaltender Prostatektomie), Beckentrauma oder Radiotherapie, Patienten mit ZNS-Erkrankungen (mit Ausnahme von Rückenmarkverletzungen, siehe unten), stark eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion oder anatomischen Missbildungen des Penis sowie bei Patienten mit reduzierter Libido.
• +In allen relevanten Studien führte die Behandlung mit Vardenafil zu einer Verbesserung der erektilen Funktion im Vergleich zur Behandlung mit Placebo.
• +Die Wirksamkeit von Vardenafil war unabhängig von der Ursache der erektilen Dysfunktion (organisch, psychogen, gemischt) nachweisbar und in den Subgruppen mit Begleiterkrankungen (s.o.) jener in der Gesamtpopulation vergleichbar.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vardenafil wurden in Langzeitstudien bestätigt.
• +In einer klinischen Studie mit flexibler Dosierung bei Patienten mit Rückenmarkverletzungen verbesserte Vardenafil die erektile Funktion, die Fähigkeit zu einer für die Vollendung des Geschlechtsaktes ausreichend lang anhaltenden Erektion sowie die Penis-Rigidität im Vergleich zu Placebo signifikant (p <0.001). Die Zahl der Patienten, die eine normale erektile Funktion (IIEF-Domain-Score ≥26) wiedererlangten, betrug 53% nach Vardenafil-Behandlung, verglichen mit 9% unter Placebo. Die Ansprechrate für die Fähigkeit, eine Erektion zu erlangen und aufrechtzuerhalten, betrug bei Patienten nach dreimonatiger Behandlungsdauer 76% bzw. 59% unter Vardenafil, verglichen mit 41% bzw. 22% unter Placebo.
• +Sicherheitspharmakodynamik
• +Blutdruck
• +Vardenafil bewirkt eine leichte und vorübergehende Blutdrucksenkung, die in der Mehrzahl der Fälle klinisch nicht relevant ist. Im Vergleich zu Placebo betrug die mittlere maximale Senkung des systolischen Blutdrucks in Rückenlage nach Gabe von 20 mg Vardenafil 6.9 mmHg und nach Gabe von 40 mg Vardenafil 4.3 mmHg. Orale Einmal- sowie Mehrfachgaben von bis zu 40 mg Vardenafil führten nicht zu klinisch relevanten EKG-Veränderungen.
• +QT-Intervall
• +In einer doppelblinden, randomisierten Crossover-Studie an 59 gesunden Männern wurde die Wirkung einer Einmalgabe von Vardenafil (10 mg und 80 mg), Sildenafil (50 mg und 400 mg) und Placebo auf das QT-Intervall untersucht. Moxifloxacin (400 mg) wurde als aktive Kontrolle eingesetzt. Die Wirkung auf das QT-Intervall wurde 1 Stunde nach der Einnahme bestimmt (mittlere Tmax für Vardenafil). Die Ergebnisse zeigten 1 Stunde nach Einnahme (Tmax) von 10 mg bzw. 80 mg Vardenafil im Vergleich zu Placebo eine QT-Verlängerung um 8 msec (90% Kl: 6–9) bzw. 10 msec (90% Kl: 8–11). Nach Anwendung der individuellen Korrekturformel lag kein Wert ausserhalb der Grenzen.
• +In einer weiteren Studie an 44 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis von 10 mg Vardenafil zusammen mit 400 mg Gatifloxacin verabreicht. Vardenafil hatte einen vergleichbaren Effekt auf das QT-Intervall wie Gatifloxacin. In Kombination mit Gatifloxacin zeigte Vardenafil einen additiven Effekt auf die nach Fridericia korrigierte QTc-Dauer. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unbekannt (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kombination mit Antihyertonika
• +In zwei Studien an jeweils n= 30 gesunden Probanden wurde nach forcierter Titration von Tamsulosin oder Terazosin Vardenafil in einer Dosis von 10 oder 20 mg verabreicht. Die kombinierte Gabe führte zu einer Hypotonie, welche in einigen Fällen symptomatisch war. Bei Komedikation mit Terazosin wurde eine Hypotonie häufiger bei gleichzeitiger Gabe der beiden Substanzen beobachtet, als wenn ein Zeitintervall von 6 Stunden zwischen der Gabe lag.
• +In zwei Studien an n= 22 bzw. 41 Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH), welche stabil auf eine Tamsulosin- oder Terazosintherapie eingestellt waren, wurde Vardenafil verabreicht. Die Studien lieferten folgende Befunde:
• +·Wurde Vardenafil in einer Dosierung von 10 oder 20 mg zusammen mit 0.4 mg oder 0.8 mg Tamsulosin verabreicht, trat keine symptomatische Blutdrucksenkung auf. 2 von 21 Tamsulosin behandelten Patienten wiesen vorübergehend einen systolischen Blutdruck (im Stehen) von <85 mmHg auf.
• +·Wurde Vardenafil in einer Dosierung von 5 mg gleichzeitig mit Terazosin 5 mg oder 10 mg verabreicht, kam es bei 1 von 21 Patienten zu einer symptomatischen orthostatischen Hypotonie. Hingegen wurde in dieser Studie keine Hypotonie beobachtet, wenn zwischen der Einnahme der beiden Arzneimittel ein Zeitintervall von 6 Stunden eingehalten wurde.
• +In einer weiteren Studie wurde die pharmakodynamische Interaktion zwischen Vardenafil und dem Alpha-Rezeptorenblocker Alfuzosin untersucht. Bei n= 22 Patienten mit benigner Prostatahyperplasie, welche stabil auf eine Alfuzosintherapie eingestellt waren, wurde eine Dosis von 5 oder 10 mg Vardenafil jeweils 4 Stunden nach Einnahme von 10 mg retardiertem Alfuzosin appliziert.
• +Unter 5 bzw. 10 mg Vardenafil wurde bei jeweils einem Patienten eine Senkung des systolischen Blutdrucks im Stehen um >30 mmHg gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Unter Vardenafil berichteten 14%, unter Placebo 5% der Patienten über Schwindel. Symptomatische orthostatische Hypotonien oder Synkopen wurden nicht beobachtet. Daten zur 20 mg-Dosisstärke von Levitra Filmtabletten sowie zur Gabe zusammen mit nichtretardiertem Alfuzosin liegen nicht vor.
• +Basierend auf diesen Ergebnissen ist die Einhaltung eins Zeitabstandes zwischen der Einnahme von Levitra und retardiertem Alfuzosin vermutlich nicht erforderlich.
• +Visuelle Störungen
• +In einer Studie zur Untersuchung des Sehvermögens unter der doppelten empfohlenen Maximaldosis von Vardenafil traten eine Stunde nach der Einnahme bei einigen Patienten leichte und vorübergehende Beeinträchtigungen des Farbunterscheidungsvermögens im Blau/Grün- und Purpur-Bereich auf. Diese Beeinträchtigungen besserten sich nach 6 Stunden und waren nach 24 Stunden nicht mehr nachweisbar. Die Mehrzahl der Patienten empfand subjektiv keine Veränderung des Sehvermögens.
• +Pharmakokinetik
• +Bioäquivalenzstudien zeigten, dass Levitra 10 mg Schmelztabletten und Levitra 10 mg Filmtabletten nicht bioäquivalent sind; daher sollten die Schmelztabletten nicht als äquivalent zu Levitra 10 mg Filmtabletten eingesetzt werden.
• +Absorption
• +Vardenafil wird schnell resorbiert. Bei Einnahme von Levitra 10 mg Schmelztabletten nüchtern und ohne Wasser variierte die mediane Zeit bis zum Erreichen von Cmax zwischen 45 und 90 Minuten. Die mittlere Vardenafil-AUC war unter den 10 mg Schmelztabletten aufgrund der lokalen Resorption einer geringen Arzneimittelmenge in der Mundhöhle gegenüber den Filmtabletten um 21 bis 29% (bei Patienten mit erektiler Dysfunktion mittleren und höheren Alters) bzw. um 44% (bei jungen gesunden Probanden) erhöht.
• +Die Einnahme von Levitra 10 mg Schmelztabletten zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt hatte keinen Einfluss auf AUC und Tmax von Vardenafil, während die Cmax um 35% verringert wurde. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse können Levitra 10 mg Schmelztabletten mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Wenn Levitra 10 mg Schmelztabletten mit Wasser eingenommen wurden, war die AUC um 29% reduziert, die Cmax blieb unverändert und die mediane Tmax war gegenüber der Einnahme ohne Wasser um 60 Minuten verkürzt. Levitra 10 mg Schmelztabletten sollten daher ohne Flüssigkeit eingenommen werden.
• +Distribution
• +Das mittlere Verteilungsvolumen von Vardenafil im Steady State (Vss) beträgt 208 l, was auf eine Verteilung in die Gewebe hinweist. Vardenafil und sein wichtigster im Blutkreislauf zirkulierender Metabolit (M1) sind beide stark an Plasmaproteine gebunden (zu rund 95% für Vardenafil oder M1). Die Proteinbindung ist sowohl für Vardenafil als auch für M1 unabhängig von der Gesamtkonzentration des Arzneimittels.
• +Bei gesunden Probanden wurde 90 Minuten nach Applikation von Vardenafil weniger als 0.00012% der verabreichten Menge im Sperma gefunden.
• +Metabolismus
• +Vardenafil wird überwiegend in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert sowie in geringem Umfang durch CYP3A5 und CYP2C9.
• +Der wichtigste zirkulierende Metabolit (M1) entsteht aus einer Deethylierung von Vardenafil und unterliegt einer weiteren Metabolisierung zu M4 und M5 mit einer Plasmahalbwertszeit von etwa 4 Stunden. Alle 3 Metaboliten sind aktiv. Anteile von M1 finden sich als Glukoronid im Blutkreislauf. Das Profil der Phosphodiesterase-Selektivität des Metaboliten M1 ist ähnlich jenem von Vardenafil und weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE-5 auf, die rund 28% derjenigen von Vardenafil ausmacht.
• +Elimination
• +Die Gesamtkörperclearance von Vardenafil beträgt 56 l/h, die mittlere terminale Halbwertzeit nach Einnahme von Levitra 10 mg Schmelztabletten 4–6 Stunden. Die Eliminationshalbwertzeit des Metaboliten M1 beträgt 3–5 Stunden. Nach oraler Applikation wird Vardenafil nach Metabolisierung fast ausschliesslich über die Fäzes (rund 91–95% der verabreichten Dosis) und in geringerem Mass renal (rund 2–6% der verabreichten Dosis) ausgeschieden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Ältere Patienten
• +Gesunde ältere Patienten (≥65 Jahre) zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten (18–45 Jahre) eine herabgesetzte hepatische Vardenafil-Clearance. Nach Einnahme von Levitra 10 mg Schmelztabletten war die AUC von Vardenafil um 31 bis 39%, die Cmax um 16 bis 21% höher als bei Patienten im Alter von 18–45 Jahren.
• +Bei einmal täglicher Einnahme von Levitra 10 mg Schmelztabletten über 10 Tage wurde weder bei den jüngeren noch bei den älteren Patienten eine Akkumulation von Vardenafil im Plasma beobachtet.
• +Niereninsuffizienz
• +Bei leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >30–80 ml/min) war die Pharmakokinetik von Vardenafil vergleichbar jener bei normaler Nierenfunktion. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) waren verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion die mittlere AUC um 21% erhöht und die mittlere Cmax um 23% erniedrigt. Es wurde keine statistisch signifikante Korrelation zwischen der Kreatinin-Clearance und der Vardenafil-Exposition (AUC und Cmax) beobachtet (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Vardenafil bei dialysepflichtigen Patienten wurde nicht untersucht (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Leberinsuffizienz
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A und B) war die Clearance von Vardenafil proportional zum Grad der Leberfunktionsstörung herabgesetzt.
• +Im Vergleich mit gesunden Probanden waren bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) die mittlere AUC und Cmax von Vardenafil um 17% bzw. 22% erhöht.
• +Im Vergleich mit gesunden Probanden waren bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B) die mittlere AUC um das 2.6-fache und Cmax von Vardenafil um das 2.3-fache erhöht. Die Pharmakokinetik von Vardenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde nicht untersucht (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Präklinische Daten
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und zum karzinogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Das Arzneimittel soll nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.Lagerungshinweise
• +Das Arzneimittel soll nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.
• +Lagerungshinweise
• -Levitra Schmelztabl 10 mg 4. (B)
• +Levitra Schmelztabl 10 mg 4. (B)
• +Zulassungsinhaberin
• +Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.
• +
• -März 2012.
• +Juni 2016.