• -Runde, bikonvexe, gelbe Filmtabletten mit der Markierung «90» über «T» auf der einen Seite. Die andere Seite ist nicht markiert.
• +90 mg: Runde, bikonvexe, gelbe Filmtabletten mit der Markierung «90» über «T» auf der einen Seite. Die andere Seite ist nicht markiert.
• +60 mg: Runde, bikonvexe, rosa Filmtabletten mit der Markierung «60» über «T» auf der einen Seite. Die andere Seite ist nicht markiert.
• +1 Filmtablette enthält 60 mg Ticagrelor.
• +
• -BRILIQUE wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris [UA], Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung [NSTEMI] bzw. mit ST-Streckenhebung [STEMI]) angewendet. Hierzu zählen Patienten unter medikamentöser Therapie sowie solche, die mittels perkutaner Koronarintervention (PCI) oder koronarer Bypassoperation (CABG) behandelt werden.
• +BRILIQUE 90 mg
• +BRILIQUE 90 mg wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom [ACS] (instabile Angina pectoris [UA], Myokardinfarkt ohne ST- Streckenhebung [NSTEMI] bzw. mit ST-Streckenhebung [STEMI]) angewendet. Hierzu zählen Patienten unter medikamentöser Therapie sowie solche, die mittels perkutaner Koronarintervention (PCI) oder koronarer Bypassoperation (CABG) behandelt werden.
• +BRILIQUE 60 mg
• +BRILIQUE 60 mg wird in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) zur Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt angewendet. Zusätzlich müssen diese Patienten mindestens einen weiteren kardiovaskulären Risikofaktor aufweisen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +
• -Die Behandlung mit BRILIQUE sollte mit einer Initialdosis von 180 mg (zwei Tabletten zu 90 mg) eingeleitet und danach mit einer Dosis von 90 mg zweimal täglich fortgeführt werden.
• +BRILIQUE 90 mg
• +Bei Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom sollte die Behandlung mit BRILIQUE mit einer Initialdosis von 180 mg (zwei Tabletten zu 90 mg) eingeleitet und danach mit einer Dosis von 90 mg zweimal täglich fortgeführt werden. Die Behandlung sollte über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten fortgeführt werden, ausser wenn ein Absetzen von BRILIQUE klinisch angezeigt ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten unter BRILIQUE sollten täglich auch eine tiefe Erhaltungsdosis ASS von 75-150 mg einnehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), ausser dies ist ausdrücklich kontraindiziert. Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ist eine initiale Aufsättigungsdosis von ASS empfohlen.
• +Im Anschluss an eine 12-monatige Behandlung ihres akuten Ereignisses mit BRILIQUE 90 mg zweimal täglich können Patienten mit persistent erhöhtem Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses die Behandlung mit 60 mg BRILIQUE zweimal täglich fortsetzen. Ein hohes Risiko ist definiert durch das Vorliegen von mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +BRILIQUE 60 mg
• +Bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt, ist keine initiale Aufsättigungsdosis von BRILIQUE erforderlich, und die empfohlene Dosis beträgt 60 mg zweimal täglich. Die Datenlage hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit einer Dauerbehandlung mit BRILIQUE 60 mg über 3 Jahre hinaus ist begrenzt. Daher sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis dieser Behandlung in regelmässigen Abständen während Routineuntersuchungen individuell bewertet werden, vor allem bei einem Behandlungszeitraum von mehr als 3 Jahren.
• +Patienten unter BRILIQUE 60 mg sollten täglich auch eine tiefe Erhaltungsdosis ASS von 75-150 mg einnehmen, ausser dies ist ausdrücklich kontraindiziert.
• +Die Patienten können die Behandlung mit BRILIQUE 60 mg unabhängig von ihrer vorherigen antithrombozytären Therapie und unabhängig davon, ob die Therapie unterbrochen wurde oder nicht, beginnen. Die Patienten sollten ihre aktuelle antithrombozytäre Therapie absetzen, bevor sie zum nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt mit BRILIQUE 60 mg, kombiniert mit niedrig dosierter ASS, beginnen.
• +Anwendung
• -Für Patienten, welche BRILIQUE nicht als ganze Tabletten schlucken können, ist es möglich, BRILIQUE Tabletten (90 mg und 2× 90 mg) zu feinem Pulver zu zerdrücken, mit einem halben Glas Wasser zu mischen und sofort zu trinken. Das Glas soll mit einem weiteren halben Glas Wasser gespült und der Inhalt sofort getrunken werden. Die aufgelöste Tablette kann ebenfalls via Magensonde (CH8 oder grösser) verabreicht werden. Es ist wichtig, dass die Sonde nach der Verabreichung gut mit Wasser durchgespült wird.
• -Patienten unter BRILIQUE sollten täglich auch ASS einnehmen, es sei denn, dies ist speziell kontraindiziert. Nach einer Initialdosis von ASS sollte BRILIQUE mit einer Erhaltungsdosis von 75-150 mg ASS eingenommen werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Unterbrechungen der Therapie sollten vermieden werden. Hat ein Patient die Einnahme von BRILIQUE versäumt, sollte er lediglich eine Tablette zu 90 mg (die nächste Dosis) zum geplanten Zeitpunkt einnehmen.
• -Ärzte, welche die Therapie eines Patienten von Clopidogrel auf BRILIQUE umstellen möchten, sollten die erste Dosis von 90 mg BRILIQUE 24 Stunden nach der letzten Dosis von Clopidogrel verabreichen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Behandlung sollte über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten fortgeführt werden, es sei denn, ein Absetzen von BRILIQUE ist klinisch angezeigt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) könnte das vorzeitige Absetzen einer antithrombozytären Therapie einschliesslich BRILIQUE angesichts der Grunderkrankung des Patienten mit einem erhöhten Risiko eines kardiovaskulären Todes oder eines Myokardinfarktes einhergehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Für Patienten, welche BRILIQUE nicht als ganze Tabletten schlucken können, ist es möglich, BRILIQUE Tabletten zu feinem Pulver zu zerdrücken, mit einem halben Glas Wasser zu mischen und sofort zu trinken. Das Glas soll mit einem weiteren halben Glas Wasser gespült und der Inhalt sofort getrunken werden. Die aufgelöste Tablette kann ebenfalls via Magensonde (CH8 oder grösser) verabreicht werden. Es ist wichtig, dass die Sonde nach der Verabreichung gut mit Wasser durchgespült wird.
• +Unterbrechungen der Therapie sollten vermieden werden. Hat ein Patient die Einnahme von BRILIQUE versäumt, sollte er lediglich die nächste Dosis zum geplanten Zeitpunkt einnehmen.
• +Bei der Umstellung von einer alternativen antithrombozytären Therapie auf BRILIQUE, sollten die betreffenden Patienten die erste BRILIQUE-Dosis 24 Stunden nach Gabe der letzten Dosis des zuvor eingesetzten Thrombozytenaggregationshemmers einnehmen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Das vorzeitige Absetzen einer antithrombozytären Therapie einschliesslich BRILIQUE könnte angesichts der Grunderkrankung des Patienten mit einem erhöhten Risiko eines kardiovaskulären Todes oder eines Myokardinfarktes einhergehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig. BRILIQUE wurde bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig. BRILIQUE wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und für Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung gibt es nur beschränkt Informationen (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung.
• -Mässige bis schwere Leberfunktionsstörung.
• -Gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketokonazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir).
• +Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Schwere Leberfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Langzeitbehandlung bei Patienten mit einer schweren gastrointestinalen Blutung innerhalb der vergangenen 6 Monate.
• +Gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE mit starken CYP3A4 Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir).
• -In der pivotalen Phase-III-Studie (PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18'624 Patienten) waren ein erhöhtes Risiko für Blutungen, klinisch bedeutsame Thrombozytopenie oder Anämie, intrakranielle Blutungen in der Vorgeschichte, gastrointestinale Blutung innerhalb der vergangenen 6 Monate oder eine grössere Operation innerhalb der vergangenen 30 Tagen die Hauptausschlusskriterien. Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die mit BRILIQUE und ASS behandelt wurden, zeigten ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen, die nicht auf die CABG zurückzuführen waren, sowie generell für Blutungen, die der ärztlichen Behandlung bedurften, z.B. schwerwiegende + leichte PLATO-Blutungen, aber kein erhöhtes Risiko für tödliche oder lebensbedrohliche Blutungen.
• -Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern sollte bei Patienten mit einem bekannten erhöhten Blutungsrisiko die Anwendung von BRILIQUE gegen den Nutzen bei der Vorbeugung thrombotischer Ereignisse abgewogen werden. Falls klinisch indiziert sollte BRILIQUE bei den folgenden Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden:
• -·Patienten mit einer Blutungsneigung (z.B. aufgrund eines kürzlich erlittenen Traumas, einer kürzlich durchgeführten Operation, einer aktiven oder kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Blutung. Die Anwendung von BRILIQUE ist kontraindiziert bei Patienten mit einer aktiven pathologischen Blutung, bei Patienten mit einer intrakraniellen Blutung in der Vorgeschichte und mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (siehe «Kontraindikationen»).
• -·Patienten mit Begleitmedikation, die das Blutungsrisiko erhöht (z.B. nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDS), orale Antikoagulantien und/oder Fibrinolytika innerhalb von 24 Stunden einer Gabe von BRILIQUE).
• -Es liegen keine Daten zu BRILIQUE im Hinblick auf einen hämostatischen Nutzen von Thrombozytentransfusionen vor; zirkulierendes BRILIQUE könnte eine Hemmwirkung auf transfundierte Thrombozyten ausüben. Da die gleichzeitige Gabe von BRILIQUE und Desmopressin die Blutungszeit («template-bleeding time») nicht verminderte, dürfte Desmopressin beim Management von klinischen Blutungsereignissen nicht wirksam sein.
• -Eine antifibrinolytische Therapie (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) und/oder rekombinanter Faktor VIIa kann die Hämostase steigern. Die Therapie mit BRILIQUE kann wieder aufgenommen werden, nachdem die Ursache der Blutung ausgemacht und die Blutung unter Kontrolle gebracht wurde.
• +Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko, einschliesslich intrakranieller Blutungen, bei der Behandlung mit BRILIQUE. Bei Patienten mit einem bekannten erhöhten Blutungsrisiko, sollte die Anwendung von BRILIQUE gegen den Nutzen bei der Vorbeugung thrombotischer Ereignisse abgewogen werden. Bei Patienten mit intrakraniellen Blutungen in der Vorgeschichte ist die Anwendung von BRILIQUE kontraindiziert. BRILIQUE sollte ausserdem bei den folgenden Patientengruppen mit Vorsicht eingesetzt werden:
• +·Patienten mit einer Blutungsneigung (z.B. aufgrund eines kürzlich erlittenen Traumas, einer grösseren Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage, einer intrakraniellen oder Rückenmarks- Operation innerhalb der vergangenen 5 Jahre, einer mässigen Leberfunktionsstörung , einer aktiven oder kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Blutung. Die Anwendung von BRILIQUE ist kontraindiziert bei Patienten mit einer aktiven pathologischen Blutung, bei Patienten mit einer intrakraniellen Blutung in der Vorgeschichte und schwerer Leberfunktionsstörung (siehe «Kontraindikationen»).
• +·Patienten mit Begleitmedikation, die das Blutungsrisiko erhöht, z.B. andere Thrombozytenaggregationshemmern (P2Y12-ADP-Rezeptor-Antagonisten, GPIIb/IIIa Inhibitoren) nicht-steroidale Antirheumatika (NSAIDS), chronische Behandlung mit niedermolekularem Heparin, orale Antikoagulantien (Vitamin K Antagonisten, neue orale Antikoagulantien) und/oder Fibrinolytika innerhalb von 24 Stunden einer Gabe von BRILIQUE).
• +Patienten mit vorangegangenem ischämischen Schlaganfall
• +Patienten mit akutem Koronarsyndrom und vorangegangenem ischämischen Schlaganfall können über einen Zeitraum bis zu 12 Monaten mit BRILIQUE 90 mg behandelt werden (PLATO-Studie). In die PEGASUS-Studie wurden Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt in Kombination mit einem vorangegangenen ischämischen Schlaganfall nicht eingeschlossen. Angesichts fehlender Daten wird daher bei der Behandlung über 12 Monate hinaus zu Vorsicht geraten.
• +Es liegen keine Patienten-Daten zu BRILIQUE im Hinblick auf einen hämostatischen Nutzen von Thrombozytentransfusionen vor; zirkulierendes BRILIQUE könnte eine Hemmwirkung auf transfundierte Thrombozyten ausüben. Da die gleichzeitige Gabe von BRILIQUE und Desmopressin die Blutungszeit («template-bleeding time») nicht verminderte, dürfte Desmopressin beim Management von klinischen Blutungsereignissen nicht wirksam sein.
• +Eine antifibrinolytische Therapie (Aminocapronsäure oder Tranexamsäure) und/oder Therapie mit rekombinantem Faktor VIIa kann die Hämostase steigern. Die Therapie mit BRILIQUE kann wieder aufgenommen werden, nachdem die Ursache der Blutung ausgemacht und die Blutung unter Kontrolle gebracht wurde.
• -·Aufgrund der reversiblen Bindung von BRILIQUE erfolgt die Wiederherstellung der Thrombozytenaggregation unter BRILIQUE rascher als unter Clopidogrel. In der OFFSET Studie fiel die mittlere Inhibition der Thrombozytenaggregation (IPA) unter BRILIQUE 72 Stunden nach Verabreichung vergleichbar aus wie die mittlere IPA unter Clopidogrel 120 Stunden nach Verabreichung. Das schnellere Aussetzen der Wirkung könnte ein geringeres Risiko von Blutungskomplikationen prognostizieren, z.B. in Situationen, in denen die antithrombotische Therapie aufgrund einer Operation oder eines Traumas vorübergehend abgesetzt werden muss (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·Bei Patienten der PLATO Studie, die sich einer koronaren Bypassoperation unterzogen haben, fiel die Häufigkeit von Major-Blutungen unter BRILIQUE an allen Tagen nach Beendigung der Therapie ähnlich aus wie unter Clopidogrel, ausser an Tag 1, an dem die Häufigkeit von Major-Blutungen unter BRILIQUE höher lag (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +·Aufgrund der reversiblen Bindung von Ticagrelor erfolgt die Wiederherstellung der Thrombozytenaggregation unter BRILIQUE rascher als unter Clopidogrel. In der OFFSET Studie fiel die mittlere Inhibition der Thrombozytenaggregation (IPA) unter BRILIQUE 72 Stunden nach Verabreichung vergleichbar aus wie die mittlere IPA unter Clopidogrel 120 Stunden nach Verabreichung. Das schnellere Aussetzen der Wirkung könnte ein geringeres Risiko von Blutungskomplikationen prognostizieren, z.B. in Situationen, in denen die antithrombotische Therapie aufgrund einer Operation oder eines Traumas vorübergehend abgesetzt werden muss (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +·Bei Patienten der PLATO Studie, die sich einer koronaren Bypassoperation unterzogen haben, fiel die Häufigkeit von Major-Blutungen unter BRILIQUE an allen Tagen nach Beendigung der Therapie ähnlich aus wie unter Clopidogrel, ausser an Tag 1, an dem die Häufigkeit von Major-Blutungen unter BRILIQUE höher lag (siehe «unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung
• +Die Erfahrung mit BRILIQUE bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung ist begrenzt. Bei diesen Patienten ist daher Vorsicht angebracht. Die Anwendung von BRILIQUE ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +
• -In einer früheren klinischen Studie wurden zumeist asymptomatisch verlaufende ventrikuläre Pausen beobachtet. Daher waren Patienten mit einem erhöhten Risiko bradykarder Ereignisse (z. B. Patienten ohne Schrittmacher mit Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block 2. oder 3. Grades oder bradykardiebedingter Synkope) von der Hauptstudie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von BRILIQUE ausgeschlossen. Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung bei diesen Patienten wird demnach zur Vorsicht geraten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In einer früheren klinischen Studie wurden zumeist asymptomatisch verlaufende ventrikuläre Pausen beobachtet. Daher waren Patienten mit einem erhöhten Risiko bradykarder Ereignisse (z.B. Patienten ohne Schrittmacher mit Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block 2. oder 3. Grades oder bradykardiebedingter Synkope) von den Hauptstudien zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von BRILIQUE ausgeschlossen. Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung bei diesen Patienten wird demnach zur Vorsicht geraten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Innerhalb der PLATO-Studie wurde eine Holter-Substudie durchgeführt. In dieser hatten unter Ticagrelor mehr Patienten während der akuten Phase ihres Koronarsyndroms (ACS) ventrikuläre Pausen ≥3 Sekunden als unter Clopidogrel. Der durch das Holter-EKG ermittelte Anstieg von ventrikulären Pausen unter Ticagrelor war bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) während der akuten Phase des Koronarsyndroms höher als in der Gesamtpopulation der Studie. Nach einem Monat Behandlung mit Ticagrelor zeigte sich kein Unterschied mehr zur Gesamtpopulation oder im Vergleich zu Clopidogrel. Bei dieser Patientenpopulation waren mit diesem Ungleichgewicht (einschliesslich Synkope oder Implantation eines Herzschrittmachers) keine nachteiligen klinischen Folgen verbunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Innerhalb der PLATO-Studie wurde eine Holter-Substudie durchgeführt. In dieser hatten unter BRILIQUE mehr Patienten während der akuten Phase ihres Koronarsyndroms (ACS) ventrikuläre Pausen ≥3 Sekunden als unter Clopidogrel. Der durch das Holter-EKG ermittelte Anstieg von ventrikulären Pausen unter BRILIQUE war bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz während der akuten Phase des Koronarsyndroms höher als in der Gesamtpopulation der Studie. Nach einem Monat Behandlung mit BRILIQUE zeigte sich kein Unterschied mehr zur Gesamtpopulation oder im Vergleich zu Clopidogrel. Bei dieser Patientenpopulation waren mit diesem Ungleichgewicht (einschliesslich Synkope oder Implantation eines Herzschrittmachers) keine nachteiligen klinischen Folgen verbunden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Dyspnoe wurde von 13,8% der Patienten, die mit BRILIQUE behandelt wurden und von 7,8% der Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, berichtet. Dyspnoe wurde bei 2,2% der Patienten von den Prüfärzten in einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung von BRILIQUE gebracht. Sie ist üblicherweise von leichter bis mittelschwerer Intensität und geht oft zurück, ohne dass ein Absetzen der Therapie erforderlich ist. Patienten mit Asthma/COPD haben unter BRILIQUE möglicherweise ein erhöhtes absolutes Risiko, eine Dyspnoe zu erleiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ticagrelor sollte bei Patienten mit Asthma und/oder COPD in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Der zugrunde liegende Mechanismus wurde noch nicht geklärt. Sollte ein Patient über eine neu aufgetretene Dyspnoe oder eine Verlängerung bzw. Verschlechterung einer bestehenden Dyspnoe berichten, so sollte dies vollständig abgeklärt werden, und falls nicht toleriert, sollte die Behandlung mit BRILIQUE beendet werden.
• -Kreatinin-Erhöhungen
• -Die Kreatininwerte können während der Behandlung mit BRILIQUE ansteigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht geklärt. Die Nierenfunktion sollte nach einem Monat und danach entsprechend der medizinischen Routine überprüft werden, mit besonderer Aufmerksamkeit auf Patienten ≥75 Jahre, Patienten mit mässigen/schweren Nierenfunktionsstörungen und jenen unter gleichzeitiger Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker.
• -Harnsäure-Erhöhungen
• -In der PLATO-Studie hatten Patienten, die Ticagrelor erhielten, ein höheres Risiko einer Hyperurikämie als jene Patienten, die Clopidogrel erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit Hyperurikämie oder arthritischer Gicht in der Vorgeschichte sollte die Anwendung mit Ticagrelor mit Vorsicht erfolgen. Als Vorsichtsmassnahme wird von der Anwendung von Ticagrelor bei Patienten mit Harnsäure-Nephropathie abgeraten.
• -
• +Dyspnoe wurde bei mit BRILIQUE behandelten Patienten beobachtet. Die Dyspnoe ist üblicherweise von leichter bis mittelschwerer Intensität und geht oft zurück, ohne dass ein Absetzen der Therapie erforderlich ist. Patienten mit Asthma/COPD haben unter BRILIQUE möglicherweise ein erhöhtes absolutes Risiko, eine Dyspnoe zu erleiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +BRILIQUE sollte bei Patienten mit Asthma und/oder COPD in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Der zugrunde liegende Mechanismus wurde noch nicht geklärt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen» - Adenosin-Mechanismus). Sollte ein Patient über eine neu aufgetretene Dyspnoe oder eine Verlängerung bzw. Verschlechterung einer bestehenden Dyspnoe berichten, so sollte dies vollständig abgeklärt werden, und falls nicht toleriert, sollte die Behandlung mit BRILIQUE beendet werden.
• -Basierend auf der Beziehung, die in der PLATO-Studie zwischen der ASS-Erhaltungsdosis und der relativen Wirksamkeit von Ticagrelor im Vergleich zu Clopidogrel beobachtet wurde, wird eine gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE und hohen ASS-Erhaltungsdosen (>300 mg) nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Behandlung von Patienten unter Dialyse wird nicht empfohlen, da keine Daten in dieser Population vorliegen.
• -Eine gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ist kontraindiziert, da es im Fall einer gleichzeitigen Anwendung zu einem erheblichen Anstieg der BRILIQUE-Exposition kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• -Von einer gleichzeitigen Verabreichung von Ticagrelor und starken CYP3A4 induzierenden Substanzen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) wird abgeraten, da die gleichzeitige Anwendung zu einer Verringerung der Konzentration und Wirksamkeit von Ticagrelor führen könnten (siehe «Interaktionen»).
• -Eine gleichzeitige Verabreichung von BRLIQUE mit CYP3A4 Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Cisaprid und Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, weil BRILIQUE die Exposition dieser Substanzen erhöhen kann. Die gleichzeitige Einnahme von BRILIQUE mit Dosen von Simvastatin oder Lovastatin grösser als 40 mg wird nicht empfohlen.
• +Basierend auf der Beziehung, die in der PLATO-Studie zwischen der ASS-Erhaltungsdosis und der relativen Wirksamkeit von BRILIQUE im Vergleich zu Clopidogrel beobachtet wurde, wird eine gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE und hohen ASS-Erhaltungsdosen (>300 mg) nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Eine gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ist kontraindiziert, da es im Fall einer gleichzeitigen Anwendung zu einem erheblichen Anstieg der Ticagrelor-Exposition kommen kann (siehe «Interaktionen»).
• +Von einer gleichzeitigen Verabreichung von BRILIQUE und starken CYP3A4 induzierenden Substanzen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut) wird abgeraten, da die gleichzeitige Anwendung zu einer Verringerung der Konzentration und Wirksamkeit von Ticagrelor führen könnten (siehe «Interaktionen»).
• +Eine gleichzeitige Verabreichung von BRILIQUE mit CYP3A4 Substraten mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Cisaprid und Mutterkornalkaloide) wird nicht empfohlen, weil BRILIQUE die Exposition dieser Substanzen erhöhen kann. Die gleichzeitige Einnahme von BRILIQUE mit Dosen von Simvastatin oder Lovastatin grösser als 40 mg wird nicht empfohlen.
• -Starke CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um das 2.4- bzw. 7.3-fache. Die Cmax und AUC des aktiven Metaboliten waren um 89% bzw. 56% reduziert. Da davon auszugehen ist, dass andere starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ähnliche Wirkungen besitzen, ist die gleichzeitige Anwendung mit BRILIQUE kontraindiziert. (siehe «Kontraindikationen»).
• -Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um 69% bzw. 174% und verminderte die Cmax des aktiven Metaboliten um 38%, während die AUC des aktiven Metaboliten unverändert war. Eine Einzeldosis von 90 mg Ticagrelor besass keine Auswirkungen auf die Diltiazemspiegel im Plasma. Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Amprenavir, Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil und Grapefruitsaft) haben vermutlich ähnliche Wirkungen und können ebenfalls zusammen mit BRILIQUE angewendet werden.
• +Starke CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Ketoconazol und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um das 2.4- bzw. 7.3-fache. Die Cmax und AUC des aktiven Metaboliten waren um 89% bzw. 56% reduziert. Da davon auszugehen ist, dass andere starke CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Nefazodon, Ritonavir und Atazanavir) ähnliche Wirkungen besitzen, ist die gleichzeitige Anwendung mit BRILIQUE kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Gabe von Diltiazem und Ticagrelor bewirkte einen Anstieg der Cmax und AUC von Ticagrelor um 69% bzw. 174% und verminderte die Cmax des aktiven Metaboliten um 38%, während die AUC des aktiven Metaboliten unverändert war. Eine Einzeldosis von 90 mg Ticagrelor besass keine Auswirkungen auf die Diltiazemspiegel im Plasma. Andere moderate CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil und Grapefruitsaft) haben vermutlich ähnliche Wirkungen und können ebenfalls zusammen mit BRILIQUE angewendet werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporine (600 mg) mit Ticagrelor erhöhte Ticagrelor Cmax und AUC um 130% bzw. 183%. Die AUC des aktiven Metaboliten war in Gegenwart von Cyclosporin um 33% erhöht und die Cmax um 15% verringert. Ticagrelor hatte keinen Einfluss auf die Cyclosporin Blutspiegel.
• -CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin und Ticagrelor ging mit einer Verminderung der Cmax und AUC von Ticagrelor um 73% bzw. 86% einher. Die Cmax des aktiven Metaboliten war unverändert, und die AUC des aktiven Metaboliten war um 46% reduziert. Andere CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) dürften die BRILIQUE-Exposition ebenfalls vermindern und könnten die Wirksamkeit von BRILIQUE einschränken.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin (600 mg) mit Ticagrelor erhöhte Ticagrelor Cmax und AUC um 130% bzw. 183%. Die AUC des aktiven Metaboliten war in Gegenwart von Cyclosporin um 33% erhöht und die Cmax um 15% verringert. Ticagrelor hatte keinen Einfluss auf die Cyclosporin Blutspiegel.
• +CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Gabe von Rifampicin und Ticagrelor ging mit einer Verminderung der Cmax und AUC von Ticagrelor um 73% bzw. 86% einher. Die Cmax des aktiven Metaboliten war unverändert, und die AUC des aktiven Metaboliten war um 46% reduziert. Andere CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) dürften die Ticagrelor-Exposition ebenfalls vermindern und könnten die Wirksamkeit von Ticagrelor einschränken.
• -Klinische Studien zu pharmakologischen Wechselwirkungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Heparin, Enoxaparin und Aspirin keinerlei Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor oder seines aktiven Metaboliten hatte. Sofern klinisch indiziert, sollten Arzneimittel, die die Hämostase verändern, in Kombination mit BRILIQUE mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Klinische Studien zu pharmakologischen Wechselwirkungen haben gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor und Heparin, Enoxaparin und ASS keinerlei Auswirkungen auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor oder seines aktiven Metaboliten hatte. Sofern klinisch indiziert, sollten Arzneimittel, die die Hämostase verändern, in Kombination mit BRILIQUE mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatindosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatin verursachen und sollte gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Eine Einzeldosis von 80 mg Simvastatin hatte keinen Effekt auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. BRILIQUE hat möglicherweise ähnliche Wirkungen auf Lovastatin. Die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE und Dosen von Simvastatin oder Lovastatin, die grösser sind als 40 mg wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Ticagrelor mit Simvastatindosen von mehr als 40 mg täglich könnte Nebenwirkungen von Simvastatin verursachen und sollte gegenüber dem möglichen Nutzen abgewogen werden. Eine Einzeldosis von 80 mg Simvastatin hatte keinen Effekt auf die Plasmaspiegel von Ticagrelor. Ticagrelor hat möglicherweise ähnliche Wirkungen auf Lovastatin. Die gleichzeitige Anwendung von BRILIQUE und Dosen von Simvastatin oder Lovastatin, die grösser sind als 40 mg wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ticagrelor und Venlafaxin resultieren keine Veränderungen in der AUC und Cmax von 0-Desmethylvenlafaxine bzw. der AUC von Venlafaxin. Die Cmax von Venlafaxine war nach Gabe einer Einzeldosis von Ticagrelor um 22% erhöht. Venlafaxin hatte keinen Einfluss auf die Ticagrelor-Plasmaspiegel. Diese Resultate deuten darauf hin, dass Ticagrelor kein CYP2D6-Inhibitor ist, und es unwahrscheinlich ist, dass Ticagrelor den über CYP2D6 vermittelten Metabolismus von Arzneimitteln wie Venlafaxin oder Metoprolol beeinflusst.
• +Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ticagrelor und Venlafaxin resultieren keine Veränderungen in der AUC und Cmax von 0-Desmethylvenlafaxine bzw. der AUC von Venlafaxin. Die Cmax von Venlafaxin war nach Gabe einer Einzeldosis von Ticagrelor um 22% erhöht. Venlafaxin hatte keinen Einfluss auf die Ticagrelor-Plasmaspiegel. Diese Resultate deuten darauf hin, dass Ticagrelor kein CYP2D6-Inhibitor ist, und es unwahrscheinlich ist, dass Ticagrelor den über CYP2D6 vermittelten Metabolismus von Arzneimitteln wie Venlafaxin oder Metoprolol beeinflusst.
• -In der PLATO-Studie wurde BRILIQUE je nach Bedarf aufgrund von Begleiterkrankungen häufig langfristig zusammen mit ASS, Protonenpumpenhemmern, Statinen, Betablockern, Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern und kurzfristig auch mit Heparin, niedermolekularem Heparin und intravenösen GP-IIb/IIIa-Inhibitoren angewendet. Es wurden keine Anzeichen für klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln beobachtet.
• +In klinischen Studien wurde BRILIQUE je nach Bedarf aufgrund von Begleiterkrankungen häufig langfristig zusammen mit ASS, Protonenpumpenhemmern, Statinen, Betablockern, Angiotensin- Converting-Enzyme-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern und kurzfristig auch mit Heparin, niedermolekularem Heparin und intravenösen GP-IIb/IIIa-Inhibitoren angewendet. Es wurden keine Anzeichen für klinisch signifikante unerwünschte Wechselwirkungen mit diesen Arzneimitteln beobachtet.
• -Es liegen nur in begrenztem Mass Daten für die Verwendung von BRILIQUE bei Schwangeren vor.
• -Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»).
• -Da Reproduktionsstudien am Tier nicht immer einen Vorhersagewert für die Reaktion beim Menschen besitzen, ist bei der Anwendung von BRILIQUE während der Schwangerschaft Vorsicht geboten.
• +Es liegen keine bzw. nur begrenzte Daten zur Anwendung von BRILIQUE bei Schwangeren vor. In Tierstudien zeigte sich Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). BRILIQUE sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Es ist nicht bekannt, ob BRILIQUE beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ticagrelor und der aktive Metabolit in die Muttermilch ausgeschieden werden. BRILIQUE sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Ticagrelor beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Ticagrelor und der aktive Metabolit in die Muttermilch ausgeschieden werden. BRILIQUE sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von BRILIQUE auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. BRILIQUE hat keinen oder einen nur vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung akuter Koronarsyndrome wurde über Schwindel und Verwirrtheit berichtet. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten daher beim Steuern eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von BRILIQUE auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird angenommen, dass BRILIQUE keinen oder einen nur vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Während der Behandlung mit BRILIQUE wurde über Schwindel und Verwirrtheit berichtet. Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, sollten daher beim Steuern eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.
• -Die Sicherheit von BRILIQUE bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (UA, NSTEMI und STEMI) wurde in einer gross angelegten Phase-3-Studie beurteilt (PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] study). In dieser wurden Patienten unter Behandlung mit BRILIQUE (Initialdosis von 180 mg BRILIQUE und Erhaltungsdosis von 90 mg zweimal täglich) mit Patienten unter Clopidogrel (300-600 mg Initialdosis gefolgt von 75 mg einmal täglich als Erhaltungsdosis), jeweils in Kombination mit Acetylsalicylsäure (ASS) oder anderen Standardtherapien, verglichen.
• -Die mediane Dauer der Behandlung mit BRILIQUE lag bei 277 Tagen (6762 Patienten wurden länger als 6 Monate und 3138 Patienten länger als 12 Monate behandelt).
• -Die bei Patienten unter Ticagrelor am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse waren Dyspnoe, Kopfschmerzen und Epistaxis. Diese Ereignisse traten häufiger auf als in der Behandlungsgruppe mit Clopidogrel.
• -Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in Studien mit BRILIQUE festgestellt.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach Häufigkeit und Organklasse klassifiziert. Die Häufigkeitskategorien wurden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000)
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Die Sicherheit von BRILIQUE wurde in zwei grossen Phase-III-Endpunktstudien (PLATO und PEGASUS) mit insgesamt mehr als 39'000 Patienten untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die relevanten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in diesen Studien beobachtet wurden, werden unten diskutiert.
• +Die Sicherheit von BRILIQUE 90 mg bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (UA, NSTEMI und STEMI) wurde in der PLATO-Studie beurteilt. In dieser Studie wurden Patienten unter Behandlung mit BRILIQUE 90 mg zweimal täglich mit Patienten unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien, verglichen.
• +In der PLATO-Studie lag die mediane Dauer der Behandlung mit BRILIQUE 90 mg bei 277 Tagen. Die mit BRILIQUE 90 mg behandelten Patienten hatten eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen als mit Clopidogrel behandelte Patienten (7.4% vs. 5.4%).
• +Die Sicherheit von BRILIQUE bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, welcher mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung thrombotischer Ereignisse wurde in der PEGASUS-Studie untersucht, in der Patienten unter Behandlung mit BRILIQUE 60 mg zweimal täglich oder 90 mg zweimal täglich kombiniert mit ASS mit Patienten unter einer alleinigen ASS-Therapie und anderen Standardtherapien verglichen wurden. Die mediane Behandlungsdauer für BRILIQUE 60 mg betrug 29.4 Monate. In der PEGASUS-Studie zeigte sich bei Patienten unter BRILIQUE eine höhere Inzidenz von Therapieabbrüchen wegen unerwünschter Ereignisse als bei Patienten unter einer alleinigen ASS-Therapie (16.1% für BRILIQUE 60 mg mit ASS vs. 8.5% für eine alleinige ASS-Therapie).
• +Die bei Patienten unter Ticagrelor am häufigsten gemeldeten, unerwünschten Ereignisse waren Blutungen und Dyspnoe. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in den klinischen Phase-III-Studien PEGASUS und PLATO festgestellt.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden nach MedDRA-Organklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000).
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gelegentlich: Tumorblutungen (z.B. Blutung von Blasenkarzinom, Magenkarzinom, Dickdarmkarzinom).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Sehr häufig: Blutungen aufgrund gestörter Hämostase (z.B. erhöhte Neigung zu Blutergüssen, spontane Hämatome, hämorrhagische Diathese) (10.3%).
• -Selten: erhöhter Harnsäurespiegel
• +Sehr häufig: erhöhter Harnsäurespiegela (22.1%).
• +Häufig: Gicht.
• -Selten: Verwirrtheit
• +Gelegentlich: Verwirrtheit.
• -Gelegentlich: Intrakranielle Blutung, Kopfschmerzen, Schwindel
• -Selten: Parästhesie
• +Häufig: Schwindel, Synkope.
• +Gelegentlich: Intrakranielle Blutung.
• -Gelegentlich: Augenblutungen (intraokular, konjunktival, retinal)
• +Gelegentlich: Augenblutungen (z.B. intraokular, konjunktival, retinal).
• -Selten: Blutungen im Ohr, Vertigo
• +Häufig: Vertigo.
• +Gelegentlich: Blutungen im Ohr.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypotonie.
• -Häufig: Dyspnoe, Epistaxis
• -Gelegentlich: Hämoptyse
• +Sehr häufig: Dyspnoe (15.7%).
• +Häufig: Blutungen der Atemwege (z.B. Epistaxis, Hämoptyse).
• -Häufig: Gastrointestinale Blutung
• -Gelegentlich: Hämatemese, Blutungen gastrointestinaler Geschwüre, hämorrhoidale Blutungen, Gastritis, Blutungen im Mundraum (einschliesslich Zahnfleischblutungen), Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie
• -Selten: Retroperitoneale Blutung, Obstipation
• +Häufig: Gastrointestinale Blutung (z.B. Zahnfleischblutung, rektale Blutung, Blutung aus Magengeschwür), Durchfall, Übelkeit.
• +Gelegentlich: Retroperitoneale Blutung.
• -Häufig: Subkutane oder dermale Blutung, blaue Flecken
• -Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus
• -Muskelskelettsystem
• -Selten: Hämarthrose
• +Häufig: Subkutane oder dermale Blutung (z.B. Ekchymose, Hautblutung, Petechien), Pruritus.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Muskuläre Blutung (z.B. Hämarthrose, Muskelblutung).
• -Gelegentlich: Blutung im Harntrakt
• +Häufig: Blutung im Harntrakt (z.B. Hämaturie, hämorrhagische Zystitis).
• -Gelegentlich: Vaginale Blutungen (einschliesslich Metrorrhagie)
• +Gelegentlich: Blutungen des Reproduktionssystems (z.B. vaginale Blutung, Hämatospermie, postmenopausale Blutung).
• -Selten: Anstieg der Kreatininwerte im Blut
• +Häufig: Anstieg der Kreatininwerte im Bluta.
• -Häufig: Blutungen an der Eingriffsstelle
• -Gelegentlich: Blutung nach Eingriffen, Blutungen
• -Selten: Blutungen an der Wunde, traumatische Blutungen
• +Häufig: Blutungen nach Eingriffen, traumatische Blutung (z.B. Kontusion, traumatisches Hämatom, traumatische hämorrhagische Blutung).
• +a Häufigkeiten wurden von Laboruntersuchungen abgeleitet (Harnsäure bis >ULN vom Ausgangswert unterhalb oder innerhalb des Referenzbereichs. Anstieg des Kreatins um >50% vom Ausgangswert) und nicht von der Rohinzidenz von Berichten von unerwünschten Ereignissen.)
• -Blutungen
• -Tabelle 1 zeigt die allgemeinen Outcomes in Bezug auf Blutungsereignisse in PLATO.
• -Tabelle 1: Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse
• - BRILIQUE (%) N=9235 Clopidogrel (%) N=9186 p-Wert
• -Primärer Sicherheitsendpunkt
• -Gesamt Major-Blutungen 11.6 11.2 0.4336
• -Sekundäre Endpunkte
• -Tödliche/lebensbedrohliche Blutungen 5.8 5.8 0.6988
• -Gesamt Major- + Minor-Blutungen kombiniert 16.1 14.6 0.0084
• -Nicht-CABG-Major-Blutungen 4.5 3.8 0.0264
• -Nicht-eingriffsbedingte Major-Blutungen 3.1 2.3 0.0058
• -Nicht-eingriffsbedingte Major- + Minor-Blutungen 5.9 4.3 <0.0001
• +Ergebnisse zu Blutungsereignissen aus PLATO
• +Hauptausschlusskriterien waren ein erhöhtes Risiko für Blutungen, klinisch bedeutsame Thrombozytopenie oder Anämie, intrakranielle Blutungen in der Vorgeschichte, gastrointestinale Blutung innerhalb der vergangenen 6 Monate oder eine grössere Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage.
• +Das Gesamtresultat zu Blutungsereignissen in der PLATO-Studie ist in Tabelle 1 dargestellt.
• +Tabelle 1: Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 12 (PLATO)
• +Sicherheits-Endpunkte BRILIQUE 90 mg zweimal täglich (%/Jahr) N=9235 Clopidogrel 75 mg einmal täglich (%/Jahr) N=9186 p-Wert
• + KM % Hazard Ratio (95% CI)
• +Blutungen nach PLATO-Definition
• +Gesamt Major-Blutungen 11.6 1.04 (0.95, 1.13) 11.2 0.4336
• +Tödliche/lebensbedrohliche Blutungen 5.8 1.03 (0.90, 1.16) 5.8 0.6988
• +Gesamt Major- + Minor-Blutungen kombiniert 16.1 1.11 (1.03, 1.20) 14.6 0.0084
• +Nicht-CABG-Major-Blutungen 4.5 1.19 (1.02, 1.38) 3.8 0.0264
• +Nicht-eingriffsbedingte Major-Blutungen 3.1 1.31 (1.08, 1.60) 2.3 0.0058
• +Nicht-eingriffsbedingte Major- + Minor-Blutungen 5.9 1.39 (1.21, 1.60) 4.3 <0.0001
• -TIMI-definierte Major-Blutungen 7.9 7.7 0.5669
• -TIMI-definierte Major- + Minor-Blutungen 11.4 10.9 0.3272
• +Major-Blutungen 7.9 1.03 (0.93, 1.15) 7.7 0.5669
• +Major- + Minor-Blutungen 11.4 1.05 (0.96, 1.15) 10.9 0.3272
• -«Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung»: tödliche, intrakranielle oder intraperikardiale Blutung mit Herztamponade; oder hypovolämischer Schock oder schwere Hypotonie infolge einer Blutung bei Notwendigkeit einer Gabe von Vasopressoren bzw. Operation; oder klinisch manifeste oder ersichtliche Blutung in Verbindung mit einem Hämoglobinabfall von mehr als 50 g/l; oder Transfusion von 4 oder mehr Einheiten (Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat) wegen einer Blutung.
• -«Sonstige Major-Blutung»: Mit erheblicher Behinderung (z.B. intraokulär mit dauerhaftem Sehverlust) einhergehende Blutung; oder klinisch manifeste oder ersichtliche Blutung in Verbindung mit einem Hämoglobinabfall von 30 bis 50 g/l; oder Transfusion von 2-3 Einheiten (Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat) wegen einer Blutung.
• -«Minor-Blutung»: Erfordert medizinischen Eingriff zum Stoppen oder zur Behandlung der Blutung (z.B. Epistaxis, die das Aufsuchen einer medizinischen Einrichtung zur Nasentamponade erforderlich macht).
• -«Minimale Blutungen» umfassten sämtliche anderen Blutungen. Diese wurden erfasst, aber nicht adjudiziert.
• -Die in PLATO gemeldeten Blutungsereignisse wurden ausserdem auf der TIMI-Skala eingetragen (Thrombolysis in Myocardial Infarction), um einen Vergleich mit anderen einschlägigen Studien zu erleichtern. TIMI Major ist definiert als klinisch manifeste Blutung, die mit einem Hämoglobinabfall >5 g/dl verbunden ist; oder als intrakranielle Blutung. TIMI Minor ist definiert als manifeste Blutung, die mit einem Hämoglobinabfall um 3 g/dl bis ≤5 g/dl verbunden ist.
• -In PLATO unterschied sich die Zeitspanne bis zur ersten PLATO-definierten «Gesamt-Major»-Blutung unter BRILIQUE nicht signifikant von der entsprechenden Zeit unter Clopidogrel. In der Studie traten nur wenige tödliche Blutungsereignisse auf: 20 (0.2%) unter BRILIQUE und 23 (0.3%) unter Clopidogrel. Wenn Minor-Blutungen mitberücksichtigt wurden, war die Inzidenz von PLATO-definierten Major- und Minor-Blutungsereignissen unter BRILIQUE signifikant höher als unter Clopidogrel. Die allgemeinen Auftrittsraten von TIMI-definierten Blutungsereignissen unterschieden sich zwischen BRILIQUE und Clopidogrel nicht signifikant.
• -CABG-bedingte Blutung: In PLATO unterzogen sich 1584 Patienten (12%) einer koronaren Bypassoperation (CABG). «Tödliche/lebensbedrohliche Major»-Blutungen traten in beiden Behandlungsgruppen mit einer Häufigkeit von rund 42% auf. Zwischen den Behandlungsgruppen bestand kein Unterschied hinsichtlich des Risikos von «tödlichen/lebensbedrohlichen Major»-CABG-Blutungen im Verhältnis zum Zeitpunkt der letztmaligen Gabe vor dem Eingriff. Tödliche CABG-Blutungen traten gelegentlich auf: bei 6 Patienten in jeder Behandlungsgruppe (0.8% bzw. 0.7% der CABG-Patienten unter BRILIQUE bzw. Clopidogrel).
• -Nicht-CABG-bedingte Blutung: Wenn CABG-Blutungen von der Analyse ausgeschlossen werden (siehe Tabelle 3), fallen die absoluten Blutungsraten für alle Kategorien niedriger aus. Die Gruppen unterschieden sich nicht im Hinblick auf Nicht-CABG-bedingte, PLATO-definierte, tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutungen. Allerdings kam es unter BRILIQUE häufiger zu PLATO-definierten «Gesamt-Major»-, TIMI-Major- und TIMI-Major- + Minor-Blutungen.
• -Tabelle 2: Nicht-CABG-bedingte, PLATO-definierte Major-Blutungsereignisse und TIMI-definierte Blutungsereignisse
• - BRILIQUE (%) N=9235 Clopidogrel (%) N=9186 p-Wert
• -PLATO-definierte Blutungskategorie
• -Gesamt-Major-Blutungen 4.5 3.8 0.0264
• -tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutungen 2.1 1.9 0.2516
• -TIMI-definierte Blutungskategorie
• -TIMI-definierte Major-Blutungen 2.8 2.2 0.0246
• -TIMI-definierte Major- + Minor-Blutungen 4.5 3.6 0.0093
• +«Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung»: tödliche, jegliche intrakranielle oder intraperikardiale Blutung mit Herztamponade; oder mit hypovolämischem Schock oder schwere Hypotonie bei Notwendigkeit einer Gabe von Vasopressoren/inotrop wirkende Arzneimittel bzw. Operation; oder klinisch manifeste mit einem Hämoglobinabfall ≥5 g/dl; oder Transfusion von 4 oder mehr Einheiten «Sonstige Major-Blutung»: Mit erheblicher Behinderung oder klinisch manifest mit einem Hämoglobinabfall von 3 bis 5 g/dl; oder Transfusion von 2-3 Einheiten (Vollblut oder Erythrozytenkonzentrat) wegen einer Blutung.
• +«Minor-Blutung»: Erfordert medizinischen Eingriff zum Stoppen oder zur Behandlung der Blutung.
• +«TIMI Major»: lebensbedrohende Blutung oder jegliche intrakranielle Blutung, oder klinisch manifeste Zeichen einer Blutung im Zusammenhang mit einem Hämoglobinabfall von ≥5 g/dl, oder, falls Hämoglobin nicht verfügbar ist, mit einer Abnahme des Hämatokrits um 15%.
• +«TIMI Minor»: Klinisch manifeste Blutung mit einem Hämoglobinabfall um 3-5 g/dl.
• +In PLATO unterschied sich die Zeitspanne bis zur ersten PLATO-definierten «Gesamt-Major»-Blutung unter BRILIQUE nicht signifikant von der entsprechenden Zeit unter Clopidogrel. In der Studie traten nur wenige tödliche Blutungsereignisse auf: 20 (0.2%) unter BRILIQUE 90 mg zweimal täglich und 23 (0.3%) unter Clopidogrel 75 mg einmal täglich. Wenn Minor-Blutungen mitberücksichtigt wurden, war die Inzidenz von PLATO-definierten Major- und Minor-Blutungsereignissen unter BRILIQUE signifikant höher als unter Clopidogrel. Die allgemeinen Auftrittsraten von TIMI-definierten Blutungsereignissen unterschieden sich zwischen BRILIQUE und Clopidogrel nicht signifikant.
• +CABG-bedingte Blutung: In PLATO trat bei 42% der 1584 Patienten (12% der Kohorte) mit einer CABG-Operation eine «Tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutung» nach PLATO-Definition auf. Es gab keinen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Tödliche CABG-Blutungen traten bei 6 Patienten in jeder Behandlungsgruppe auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht-CABG-bedingte Blutung und nicht-Eingriffs-bedingte Blutung: BRILIQUE und Clopidogrel unterschieden sich nicht im Hinblick auf Nicht-CABG-bedingte, PLATO-definierte, tödliche/lebensbedrohliche Major-Blutungen. Allerdings kam es unter BRILIQUE häufiger zu PLATO-definierten «Gesamt-Major»-, TIMI-Major- und TIMI-Major- + Minor-Blutungen. Gleichermassen traten, wenn alle durch einen Eingriff bedingten Blutungen herausgerechnet wurden, unter BRILIQUE mehr Blutungen auf als unter Clopidogrel (Tabelle 1). Ein Absetzen der Therapie aufgrund von nicht durch einen Eingriff bedingten Blutungen war unter BRILIQUE häufiger (2.9%) als unter Clopidogrel (1.2%; p <0.001).
• +Weder Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnische Abstammung, geographische Region, Begleiterkrankungen, Begleittherapien noch medizinische Vorgeschichte, einschliesslich Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in der Vorgeschichte, liessen auf eine allgemeine oder nicht-eingriffsbedingte PLATO-definierte Major-Blutung schliessen. Es wurde keine besondere Gruppe mit erhöhtem Risiko für Blutungen ausgemacht.
• +Intrakranielle Blutung: Es gab unter BRILIQUE mehr intrakranielle, nicht durch einen Eingriff bedingte Blutungen (n= 27 Blutungen bei 26 Patienten, 0.3%) als unter Clopidogrel (n= 14 Blutungen, 0.2%), wobei 11 Blutungen unter BRILIQUE und 1 unter Clopidogrel tödlich waren. Es gab keinen Unterschied bei den tödlichen Blutungen insgesamt. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen war angesichts der signifikanten Komorbiditäten und kardiovaskulären Risikofaktoren im untersuchten Patientenkollektiv in beiden Behandlungsgruppen niedrig.
• +Ergebnisse zu Blutungsereignissen in PEGASUS
• +Hauptausschlusskriterien waren der geplante Gebrauch von Arzneimitteln, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können; Blutungsstörungen oder eine Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakraniellen Blutungen; Zentralnervensystemtumor; intrakranielle Gefässanomalie; gastrointestinale Blutung innerhalb der vergangenen 6 Monate, intrakranielle oder Rückenmarks- Operation innerhalb der vergangenen 5 Jahre oder eine grössere Operation innerhalb der vergangenen 30 Tage.
• +Das Gesamtresultat zu Blutungsereignissen in der PEGASUS-Studie ist in Tabelle 2 dargestellt.
• +Tabelle 2 – Analyse der allgemeinen Blutungsereignisse, Kaplan-Meier-Schätzung der Blutungsraten nach Behandlung in Monat 36 (PEGASUS)
• + BRILIQUE 60 mg zweimal täglich + ASS N=6958 ASS alleine N=6996
• +Sicherheits-Endpunkte KM % Hazard Ratio (95%-KI) KM % p-Wert
• +TIMI-definierte Blutungskategorien
• +Major 2.3 2.32 (1.68, 3.21) 1.1 <0.0001
• +·Tödlich 0.3 1.00 (0.44, 2.27) 0.3 1.0000
• +·Intrakranielle Blutungen 0.6 1.33 (0.77, 2.31) 0.5 0.3130
• +·Andere Major 1.6 3.61 (2.31, 5.65) 0.5 <0.0001
• +Major oder Minor 3.4 2.54 (1.93, 3.35) 1.4 <0.0001
• +Major oder Minor oder ärztliche Behandlung erfordernd 16.6 2.64 (2.35, 2.97) 7.0 <0.0001
• +PLATO-definierte Blutungskategorien
• +Major 3.5 2.57 (1.95, 3.37) 1.4 <0.0001
• +·Tödlich/Lebensbedrohlich 2.4 2.38 (1.73, 3.26) 1.1 <0.0001
• +·Andere Major 1.1 3.37 (1.95, 5.83) 0.3 <0.0001
• +Major oder Minor 15.2 2.71 (2.40, 3.08) 6.2 <0.0001
• -Blutungen ohne Zusammenhang mit einem Eingriff: Wie in Tabelle 2 gezeigt, traten PLATO-definierte «Major»- und «Major- + Minor»-Blutungen, die nicht eingriffsbedingt waren, unter BRILIQUE häufiger auf. Zu Behandlungsabbrüchen wegen nicht-eingriffsbedingter Blutungen kam es unter BRILIQUE (2.9%) häufiger als unter Clopidogrel (1.2%; p<0.001). Klinisch bedeutsame Stellen von «Major- + Minor»- Blutungen waren (BRILIQUE vs. Clopidogrel; nach Häufigkeit geordnet): intrakraniell (27 vs. 14 Ereignisse), perikardial (11 vs. 11), retroperitoneal (3 vs. 3), intraokulär (2 vs. 4) und intraartikulär (2 vs. 1). Weitere häufige Lokalisationen (ebenfalls nach Häufigkeit geordnet) waren: gastrointestinal (170 vs. 135 Ereignisse), Epistaxis (116 vs. 61), urinär (45 vs. 37), subkutan/dermal (43 vs. 38) und Hämoptyse (13 vs. 7).
• -Bei tödlichen nicht-eingriffsbedingten Blutungen waren zwischen BRILIQUE und Clopidogrel keine Unterschiede zu verzeichnen. Gastrointestinale «tödliche/lebensbedrohliche Major»-Blutungen traten unter BRILIQUE und Clopidogrel ähnlich häufig auf, wobei unter Clopidogrel zahlenmässig mehr tödliche Ereignisse zu verzeichnen waren als unter BRILIQUE (5 vs. 0). Zahlenmässig traten mehr intrakranielle, nicht-eingriffsbedingte «tödliche/lebensbedrohliche Major»-Blutungsereignisse unter BRILIQUE (n=27 Ereignisse bei 26 Patienten, 0.3%) auf als unter Clopidogrel (n=14 Ereignisse, 0.2%), wobei 11 Blutungsereignisse unter BRILIQUE und 1 Blutungsereignis unter Clopidogrel tödlich verliefen.
• -Um einen etwaigen Anstieg des Blutungsrisikos unter BRILIQUE weiter zu beurteilen, wurden Ausgangsmerkmale einschliesslich Alter, Geschlecht, Gewicht, ethnischer Abstammung, geographischer Region, medizinischer Vorgeschichte, Begleiterkrankungen und Begleittherapien untersucht. Für keine der Blutungs-Untergruppen wurde eine besondere Risikogruppe ausgemacht. Während der Behandlungsphase kam es in der BRILIQUE-Gruppe häufiger zu einem Abbruch wegen unerwünschter Ereignisse als in der Clopidogrel-Gruppe (7.4% vs. 5.4%).
• +Definition der Blutungskategorien:
• +TIMI Major: Tödliche Blutung, ODER jegliche intrakranielle Blutung, ODER klinisch manifeste Blutungszeichen in Verbindung mit einem Abfall des Hämoglobins (Hb) um ≥5 g/dl oder, falls kein Hb-Wert zur Verfügung steht, mit einem Abfall des Hämatokrits (Hct) um 15%.
• +Tödlich: Ein Blutungsereignis, das direkt zum Tod innerhalb von 7 Tagen führte.
• +Andere TIMI Major: Nichttödliche, nicht-intrakranielle TIMI-Major-Blutung.
• +TIMI Minor: Klinisch manifeste Blutung mit einem Abfall des Hämoglobins um 3-5 g/dl.
• +TIMI Ärztliche Behandlung erfordernd: Eine Intervention erfordernd, ODER eine Hospitalisierung erfordernd ODER eine Untersuchung erfordernd.
• +PLATO Major Tödlich/Lebensbedrohlich: Tödliche Blutung, ODER jegliche intrakranielle Blutung, ODER intraperikardiale Blutung mit Herztamponade, ODER mit hypovolämischem Schock oder schwerer Hypotonie, die eine Behandlung mit Pressoren/Inotropika oder einen chirurgischen Eingriff erfordert ODER klinisch manifest mit einem Abfall des Hämoglobins um >50 g/L ODER ≥4 transfundierte Erythrozyteneinheiten.
• +Andere PLATO Major: Eine erhebliche Behinderung verursachend, ODER klinisch manifest mit einem Abfall des Hämoglobins um 3-5 g/dl, ODER 2-3 transfundierte Erythrozyteneinheiten.
• +PLATO Minor: Medizinische Intervention erforderlich, um Blutung zu stoppen oder zu behandeln.
• +In der PEGASUS-Studie traten TIMI-Major-Blutungen unter BRILIQUE 60 mg zweimal täglich häufiger auf als unter ASS allein. Im Vergleich zu einer alleinigen ASS-Therapie wurde im Hinblick auf tödliche Blutungen kein erhöhtes Blutungsrisiko verzeichnet, und es wurde nur ein leichter Anstieg intrakranieller Blutungen beobachtet. In der Studie kam es nur zu wenigen tödlichen Blutungsereignissen: 11 (0.3%) unter BRILIQUE 60 mg und 12 (0.3%) unter alleiniger ASS-Therapie. Das unter BRILIQUE 60 mg beobachtete höhere Risiko von TIMI-Major-Blutungen beruhte in erster Linie auf einer grösseren Häufigkeit von Blutungen der Kategorie «Andere TIMI Major», die wiederum durch Ereignisse im Gastrointestinaltrakt bedingt waren.
• +Ähnliche Muster von erhöhten Blutungsereignissen wie im Fall von TIMI-Major-Blutungen wurden auch für die Blutungskategorien «TIMI Major oder Minor» sowie «PLATO Major» und «PLATO Major oder Minor» dokumentiert (siehe Tabelle 2). Zu Therapieabbrüchen wegen Blutungen kam es unter BRILIQUE 60 mg häufiger als unter alleiniger ASS-Therapie (6.2% bzw. 1.5%). Diese Blutungen waren überwiegend weniger schwerwiegend (klassifiziert als «TIMI Ärztliche Behandlung erfordernd»), z.B. Epistaxis, Blutergüsse und Hämatome.
• +Das Blutungsprofil von BRILIQUE 60 mg fiel in den zahlreichen vorab definierten Subgruppen (z.B. Alter, Geschlecht, Gewicht, Rasse, geographische Region, Begleiterkrankungen, Begleitmedikationen und medizinische Anamnese) für Blutungsereignisse der Kategorien «TIMI Major», «TIMI Major oder Minor» und «PLATO Major» einheitlich aus.
• +Intrakranielle Blutung: Spontane intrakranielle Blutungen wurden unter BRILIQUE 60 mg und einer alleinigen ASS-Therapie mit ähnlicher Häufigkeit berichtet (n=13, 0.2% in beiden Behandlungsgruppen). Traumatische und eingriffsbedingte intrakranielle Blutungen traten unter Behandlung mit BRILIQUE 60 mg etwas häufiger auf (n=15, 0.2%) als unter alleiniger ASS-Therapie (n=10, 0.1%). Insgesamt kam es zu 6 tödlichen intrakraniellen Blutungen unter BRILIQUE 60 mg und zu 5 tödlichen intrakraniellen Blutungen unter alleiniger ASS-Therapie. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen war angesichts der signifikanten Komorbiditäten und kardiovaskulären Risikofaktoren im untersuchten Patientenkollektiv in beiden Behandlungsgruppen niedrig.
• -Dyspnoe, ein Gefühl der Atemlosigkeit, wird von mit BRILIQUE behandelten Patienten berichtet. Dyspnoe-Nebenwirkungen (UAWs) (Dyspnoe, Dyspnoe in Ruhe, Belastungsdyspnoe, paroxysmale nächtliche Dyspnoe und nächtliche Dyspnoe) wurden von 13,8% der Patienten, die mit Ticagrelor behandelt wurden und von 7,8% der Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, berichtet. Bei 2,2% der Patienten, die Ticagrelor einnahmen, und bei 0,6%, die Clopidogrel einnahmen, wurde Dyspnoe von den Prüfärzten in einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung in der PLATO Studie gebracht und wenige waren schwerwiegend (0,14% Ticagrelor; 0,02% Clopidogrel) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die meisten der berichteten Dyspnoesymptome waren von leichter bis mittelschwerer Intensität und die meisten wurden als Einzelepisode kurz nach Beginn der Therapie beobachtet.
• -Im Vergleich zu Clopidogrel können Patienten, die an Asthma/COPD leiden und mit Ticagrelor behandelt werden, ein erhöhtes Risiko haben, eine nicht schwerwiegende Dyspnoe (3,29% Ticagrelor versus 0,53% Clopidogrel) und eine schwerwiegende Dyspnoe (0,38% Ticagrelor versus 0,00% Clopidogrel) zu erleiden. Absolut gesehen war das Risiko höher als in der gesamten PLATO Population. Ticagrelor sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit Asthma und/oder COPD in der Vorgeschichte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ungefähr 30% der Episoden gingen innerhalb von 7 Tagen zurück. In PLATO wurden Patienten aufgenommen, die bereits zu Studienbeginn an kongestiver Herzinsuffizienz, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder Asthma litten; diese und ältere Patienten gaben mit grösserer Wahrscheinlichkeit Dyspnoe an. Bei der Behandlung mit BRILIQUE setzten 0,9% der Patienten die Studienmedikation aufgrund von Dyspnoe ab, verglichen mit 0,1% der Patienten, die Clopidogrel einnahmen. Die höhere Inzidenz von Dyspnoe unter BRILIQUE ist nicht mit einem neuen Auftreten oder der Verschlechterung einer bestehenden Herz- oder Lungenerkrankung verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). BRILIQUE hat keinen Einfluss auf Lungenfunktionstests.
• -Abnorme Laborwerte
• -In PLATO stieg die Harnsäurekonzentration im Serum bei 22% der Patienten unter BRILIQUE bzw. 13% der Patienten unter Clopidogrel auf Werte über der oberen Normgrenze an. Die mittlere Harnsäurekonzentration im Serum erhöhte sich um rund 15% unter BRILIQUE gegenüber rund 7% unter Clopidogrel. Nach Beendigung der Behandlung verminderten sich die Werte wieder. Hinsichtlich der Häufigkeit von klinischen unerwünschten Ereignissen wurde kein Unterschied verzeichnet.
• -In PLATO erhöhte sich die Kreatininkonzentration im Serum bei 8% der Patienten unter BRILIQUE bzw. 7% der Patienten unter Clopidogrel um >50%. Diese Werte stiegen im weiteren Behandlungsverlauf gewöhnlich nicht weiter an und verminderten sich häufig im Lauf der weiteren Behandlung. Zeichen einer Reversibilität bei Behandlungsabbruch wurden selbst bei denjenigen Patienten beobachtet, deren Werte unter der Behandlung am stärksten angestiegen waren. Die Behandlungsgruppen in PLATO wiesen im Hinblick auf damit zusammenhängende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse keine Unterschiede auf.
• -Postmarketing-Daten
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden nach Markteinführung von BRILIQUE beobachtet. Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen.
• -Störungen des Immunsystems
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Angioödem (siehe «Kontraindikationen»).
• +In PLATO wurde bei 13.8% der mit BRILIQUE 90 mg zweimal täglich, und bei 7.8% der mit 75 mg Clopidogrel behandelten Patienten über Dyspnoe als Nebenwirkung berichtet. Dyspnoesymptome waren meist von leichter bis mittelschwerer Intensität und besserten häufig, ohne dass ein Therapieabbruch nötig war. Dyspnoe trat meist zu Beginn der Behandlung auf; 87% der Patienten mit Dyspnoe hatten nur eine einzige Episode.
• +Dyspnoe als schwerwiegende Nebenwirkung wurde bei 0.7% der mit BRILIQUE behandelten Patienten und bei 0.4% bei mit Clopidogrel behandelten Patienten festgestellt. Patienten, die über Dyspnoe berichteten, waren in der Regel älter und hatten schon vor Behandlungsbeginn häufiger Dyspnoe, Herzinsuffizienz, COPD oder Asthma. Die Resultate von PLATO lassen nicht darauf schliessen, dass die höhere Häufigkeit unter BRILIQUE auf eine neue oder sich verschlechternde Herz- oder Lungenkrankheit zurückzuführen ist (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» - Adenosin-Mechanismus). Es gab keine Hinweise auf eine nachteilige Wirkung von BRILIQUE auf die Lungenfunktion (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der PEGASUS-Studie wurde bei 14,2% der Patienten unter BRILIQUE 60 mg zweimal täglich und bei 5,5% der Patienten unter alleiniger ASS-Therapie über Dyspnoe berichtet. Wie in der PLATO-Studie war die Dyspnoe in den meisten Fällen von leichter bis mittelschwerer Intensität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gegenwärtig ist kein Antidot bekannt, das Wirkungen von BRILIQUE rückgängig macht, und BRILIQUE dürfte nicht dialysierbar sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung einer Überdosierung sollte nach der medizinischen Standardpraxis vor Ort erfolgen. Die zu erwartende Wirkung einer starken Überdosierung von BRILIQUE ist die mit der Thrombozytenaggregationshemmung verbundene verlängerte Dauer des Blutungsrisikos. Falls es zu Blutungen kommt, sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Ticagrelor wird in Einzeldosen bis zu 900 mg gut vertragen. In einer Studie mit ansteigenden Einzeldosen erwies sich eine gastrointestinale Toxizität als dosislimitierend. Andere klinisch bedeutsame Nebenwirkungen, die bei einer Überdosierung auftreten können, sind Dyspnoe und ventrikuläre Pausen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Gegenwärtig ist kein Antidot bekannt, das Wirkungen von Ticagrelor rückgängig macht, und Ticagrelor dürfte nicht dialysierbar sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Behandlung einer Überdosierung sollte nach der medizinischen Standardpraxis vor Ort erfolgen. Die zu erwartende Wirkung einer starken Überdosierung von Ticagrelor ist die mit der Thrombozytenaggregationshemmung verbundene verlängerte Dauer des Blutungsrisikos. Falls es zu Blutungen kommt, sollten geeignete unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Ticagrelor wird in Einzeldosen bis zu 900 mg gut vertragen. In einer Studie mit ansteigenden Einzeldosen erwies sich eine gastrointestinale Toxizität als dosislimitierend. Andere klinisch bedeutsame Nebenwirkungen, die bei einer Überdosierung auftreten können, sind Dyspnoe und ventrikuläre Pausen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -BRILIQUE enthält als Wirkstoff Ticagrelor, einen Stoff der chemischen Klasse der Cyclopentyl-Triazolopyrimidine (CPTP). Es handelt sich um einen oralen, direkt wirkenden, selektiven und reversibel bindenden P2Y12-Rezeptor- Antagonisten, der in der Lage ist, die Adenosindiphospat (ADP)-vermittelte P2Y12-abhängige Thrombozytenaktivierung und -aggregation zu verhindern. Ticagrelor verhindert dabei nicht die Bindung des Rezeptors mit ADP, sondern verhindert mit seiner Bindung an den P2Y12–Rezeptor die ADP-induzierte Signalübertragung.
• -Da Thrombozyten an der Auslösung und/oder Entwicklung thrombotischer Komplikationen bei Atherosklerose beteiligt sind, kann eine Hemmung der Thrombozytenfunktion das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse wie Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall vermindern.
• +BRILIQUE enthält als Wirkstoff Ticagrelor, einen Stoff der chemischen Klasse der Cyclopentyl-Triazolopyrimidine (CPTP). Es handelt sich um einen oralen, direkt wirkenden, selektiven und reversibel bindenden P2Y12-Rezeptor- Antagonisten, der in der Lage ist, die Adenosindiphospat (ADP)-vermittelte P2Y12abhängige Thrombozytenaktivierung und -aggregation zu verhindern. Ticagrelor verhindert dabei nicht die Bindung des Rezeptors mit ADP, sondern verhindert mit seiner Bindung an den P2Y12–Rezeptor die ADP-induzierte Signalübertragung.
• +Da Thrombozyten an der Auslösung und/oder Entwicklung thrombotischer Komplikationen bei Atherosklerose beteiligt sind, kann eine Hemmung der Thrombozytenfunktion das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse wie Herz-Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall vermindern.
• -Bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit unter ASS zeigt Ticagrelor ein rasches Einsetzen der pharmakologischen Wirkung, was sich 0.5 Stunden nach einer Initialdosis von 180 mg in einer mittleren Hemmung der Thromozytenaggregation (IPA = Inhibition of Platelet Aggregation) für Ticagrelor von ca. 41% zeigte, mit einem maximalen IPA-Effekt von 89%, der bis zu 2-4 Stunden nach Dosierung erreicht wurde und zwischen 2-8 Stunden anhielt. Bei 90% der Patienten betrug 2 Stunden nach Dosierung das endgültige Ausmass der IPA >70%.
• +Die Hemmung der Thrombozytenaggregation (IPA = Inhibition of Platelet Aggregation) durch Ticagrelor und Clopidogrel wurde in einer 6-wöchigen Studie untersucht, in der bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) unter ASS sowohl akute als auch chronische thrombozytenhemmende Effekte in Reaktion auf 20 µM ADP als Agonist der Thrombozytenaggregation beurteilt wurden. Das Einsetzen der Wirkung wurde nach einer Aufsättigungsdosis von 180 mg Ticagrelor oder 600 mg Clopidogrel bewertet. Ticagrelor zeigt ein rasches Einsetzen der pharmakologischen Wirkung, was sich 0.5 Stunden nach einer Initialdosis von 180 mg in einer mittleren Hemmung der Thrombozytenaggregation für Ticagrelor von ca. 41% zeigte, mit einem maximalen IPA-Effekt von 89%, der bis zu 2-4 Stunden nach Dosierung erreicht wurde und zwischen 2-8 Stunden anhielt. Bei 90% der Patienten betrug 2 Stunden nach Dosierung das endgültige Ausmass der IPA >70%.
• -Die Umstellung von Clopidogrel auf Ticagrelor führt zu einem absoluten IPA-Anstieg um 26.4%, umgekehrt geht eine Umstellung von Ticagrelor auf Clopidogrel mit einer absoluten IPA-Reduktion um 24.5% einher. Die Therapie kann von Clopidogrel auf Ticagrelor umgestellt werden, ohne dass die Thrombozyten hemmende Wirkung unterbrochen wird.
• +Die Umstellung von Clopidogrel 75 mg einmal täglich auf BRILIQUE 90 mg zweimal täglich führt zu einem absoluten IPA-Anstieg um 26.4%, umgekehrt geht eine Umstellung von BRILIQUE auf Clopidogrel mit einer absoluten IPA-Reduktion um 24.5% einher. Die Therapie kann von Clopidogrel auf BRILIQUE umgestellt werden, ohne dass die Thrombozyten hemmende Wirkung unterbrochen wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ticagrelor führte bei ACS-Patienten zu einem Anstieg der Adenosinkonzentration im Plasma und bewirkte eine Verstärkung verschiedener physiologischer Reaktionen auf Adenosin. Adenosin ist ein Vasodilatator; es wurde gezeigt, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen und ACS-Patienten die adenosininduzierte Steigerung des koronaren Blutflusses erhöht. Adenosin ist ein endogener Thrombozytenhemmer; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor die adenosinvermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation verstärkt, und zwar zusätzlich zur Thrombozytenhemmung über seinen P2Y12-Antagonismus. Ebenso induziert Adenosin Dyspnoe; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen eine adenosininduzierte Dyspnoe verstärkt. Daher ist nicht auszuschliessen, dass die bei manchen Patienten unter Ticagrelor zu beobachtende Dyspnoe (siehe „Unerwünschte Wirkungen“) teilweise oder komplett adenosinvermittelt ist.
• +Ticagrelor führte bei ACS-Patienten zu einem Anstieg der Adenosinkonzentration im Plasma und bewirkte eine Verstärkung verschiedener physiologischer Reaktionen auf Adenosin. Adenosin ist ein Vasodilatator; es wurde gezeigt, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen und ACS-Patienten die adenosininduzierte Steigerung des koronaren Blutflusses erhöht. Adenosin ist ein endogener Thrombozytenhemmer; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor die adenosinvermittelte Hemmung der Thrombozytenaggregation verstärkt, und zwar zusätzlich zur Thrombozytenhemmung über seinen P2Y12-Antagonismus. Ebenso induziert Adenosin Dyspnoe; es wurde nachgewiesen, dass Ticagrelor bei gesunden Freiwilligen eine adenosininduzierte Dyspnoe verstärkt. Daher ist nicht auszuschliessen, dass die bei manchen Patienten unter Ticagrelor zu beobachtende Dyspnoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen») teilweise adenosinvermittelt ist.
• +Die klinische Evidenz für die Wirksamkeit von BRILIQUE stammt aus zwei Phase-III-Studien:
• +·Aus der PLATO-Studie [PLATO = PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], ein Vergleich von BRILIQUE mit Clopidogrel, jeweils verabreicht in Kombination mit ASS und anderen Standardtherapien.
• +·(Akutes Koronarsyndrom) Aus der Studie PEGASUS TIMI-54 [PEGASUS = PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], ein Vergleich von BRILIQUE in Kombination mit ASS mit einer alleinigen ASS-Therapie. (Langzeitbehandlung bei anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und Vorliegen weiterer kardiovaskulären Risikofaktoren)
• +PLATO-Studie (Akutes Koronarsyndrom)
• -Vor dem Hintergrund einer täglichen ASS-Einnahme zeigte Ticagrelor 90 mg bei 2-mal täglicher Einnahme eine Überlegenheit gegenüber Clopidogrel 75 mg täglich, im Hinblick auf die Prävention des kombinierten Endpunkts kardiovaskulärer(CV)-Tod, Myokardinfarkt (MI), oder Schlaganfall, wobei die Differenz hauptsächlich auf CV-Tod und MI zurückzuführen war. Die Patienten erhielten eine 300-mg-Initialdosis von Clopidogrel (600 mg möglich im Falle von PCI) oder 180 mg Ticagrelor.
• -Das Ergebnis zeichnete sich früh ab (absolute Risikoreduktion [ARR] 0,6% und relative Risikoreduktion [RRR] von 12% nach 30 Tagen), und ergab aufgrund einer konstanten Wirkung der Therapie während des gesamten Zeitraums von 12 Monaten eine ARR von 1,9% pro Jahr mit einer RRR von 16%. Dies deutet darauf hin, dass es angebracht ist, die Patienten bis zu 12 Monate lang mit Ticagrelor zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn 54 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit Ticagrelor anstelle von Clopidogrel behandelt werden, so verhindert dies 1 atherothrombotisches Ereignis; die Behandlung von 91 Patienten verhindert 1 CV-Tod (siehe Abbildung 1 und Tabelle 3).
• -Die Wirkung der Behandlung mit Ticagrelor verglichen mit Clopidogrel zeigt sich durchgängig in vielen Subgruppen, wie z.B. Gewicht; Geschlecht; medizinische Vorgeschichte von Diabetes mellitus, transitorischer ischämischer Attacke oder nicht-hämorrhagischem Schlaganfall oder Revaskularisierung; Begleittherapien einschliesslich Heparin, GP-IIb/IIIa-Hemmern und Protonenpumpenhemmern (siehe «Interaktionen»); abschliessende Diagnose des Indexereignisses (STEMI, NSTEMI oder instabile Angina pectoris) und geplante Behandlungsmethode bei der Randomisierung (invasiv oder medikamentös).
• -Eine leicht signifikante Interaktion zwischen der Therapie und der Region wurde beobachtet. Die Hazard Ratio zum primären Endpunkt war in Nordamerika, was ungefähr 10% der gesamten untersuchten Studienpopulation darstellt, für Clopidogrel günstiger, während weltweit in allen anderen Regionen Ticagrelor günstiger war (p-Wert für die Interaktion = 0.045). Explorative Analysen deuten auf einen möglichen Zusammenhang mit der ASS-Dosis hin, da eine reduzierte Wirksamkeit bei Ticagrelor mit erhöhten ASS-Dosen beobachtet wurde. Dauerhafte, BRILIQUE begleitende ASS-Tagesdosen sollten 75-150 mg betragen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Vor dem Hintergrund einer täglichen ASS-Einnahme zeigte BRILIQUE 90 mg bei zweimal täglicher Einnahme eine Überlegenheit gegenüber Clopidogrel 75 mg täglich, im Hinblick auf die Prävention des kombinierten Endpunkts kardiovaskulärer (CV)-Tod, Myokardinfarkt (MI), oder Schlaganfall, wobei die Differenz hauptsächlich auf CV-Tod und MI zurückzuführen war. Die Patienten erhielten eine 300-mg-Initialdosis von Clopidogrel (600 mg möglich im Falle von PCI) oder 180 mg BRILIQUE.
• +Das Ergebnis zeichnete sich früh ab (absolute Risikoreduktion [ARR] 0,6% und relative Risikoreduktion [RRR] von 12% nach 30 Tagen), und ergab aufgrund einer konstanten Wirkung der Therapie während des gesamten Zeitraums von 12 Monaten eine ARR von 1,9% pro Jahr mit einer RRR von 16%. Dies deutet darauf hin, dass es angebracht ist, die Patienten bis zu 12 Monate lang mit BRILIQUE zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn 54 Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit BRILIQUE anstelle von Clopidogrel behandelt werden, so verhindert dies 1 atherothrombotisches Ereignis; die Behandlung von 91 Patienten verhindert 1 CV-Tod (siehe Abbildung 1 und Tabelle 3).
• +Die Wirkung der Behandlung mit BRILIQUE verglichen mit Clopidogrel zeigt sich durchgängig in vielen Subgruppen, wie z.B. Gewicht; Geschlecht; medizinische Vorgeschichte von Diabetes mellitus, transitorischer ischämischer Attacke oder nicht-hämorrhagischem Schlaganfall oder Revaskularisierung; Begleittherapien einschliesslich Heparin, GP-IIb/IIIa-Hemmern und Protonenpumpenhemmern (siehe «Interaktionen»); abschliessende Diagnose des Indexereignisses (STEMI, NSTEMI oder instabile Angina pectoris) und geplante Behandlungsmethode bei der Randomisierung (invasiv oder medikamentös).
• +Eine leicht signifikante Interaktion zwischen der Therapie und der Region wurde beobachtet. Die Hazard Ratio zum primären Endpunkt war in Nordamerika, was ungefähr 10% der gesamten untersuchten Studienpopulation darstellt, für Clopidogrel günstiger, während weltweit in allen anderen Regionen BRILIQUE günstiger war (p-Wert für die Interaktion = 0.045). Explorative Analysen deuten auf einen möglichen Zusammenhang mit der ASS-Dosis hin, da eine reduzierte Wirksamkeit bei BRILIQUE mit erhöhten ASS-Dosen beobachtet wurde. Dauerhafte, BRILIQUE begleitende ASS-Tagesdosen sollten 75-150 mg betragen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 3: Outcome-Ereignisse in PLATO
• +Tabelle 3: Analyse der Primären und sekundären Wirksamkeits-Endpunkte in PLATO
• -BRILIQUE (%) N=9333 Clopidogrel (%) N=9291 Reduktion des Relativen Risikosa (%) Hazard Ratio (95%- KI) p-Wert
• -Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall 9.3 10.9 16 0.84 (0.77, 0.92) p=0.0003
• -CV-Tod 3.8 4.8 21 0.79 (0.69, 0.91) p=0.0013
• -MI (ausser stummer MI) 5.4 6.4 16 0.84 (0.75, 0.95) p=0.0045
• -Schlaganfall 1.3 1.1 -17 1.17 (0.91, 1.52) p=0.2249
• +BRILIQUE 90 mg zweimal täglich (%) N=9333 Clopidogrel einmal täglich 75 mg (%) N=9291 Reduktion des Rela-tiven Risikosa (%) Hazard Ratio (95%-KI) p-Wert
• +Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall 9.3 10.9 16 0.84(0.77,0.92) p=0.0003
• +CV-Tod 3.8 4.8 21 0.79(0.69,0.91) p=0.0013
• +MI (ausser stummer MI) 5.4 6.4 16 0.84(0.75,0.95) p=0.0045
• +Schlaganfall 1.3 1.1 -17 1.17(0.91,1.52) p=0.2249
• -Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall – geplante invasive Behandlung 8.5 10.0 16 0.84 (0.75, 0.94) p=0.0025
• -Zusammengesetzter EP aus Gesamtmortalität/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall 9.7 11.5 16 0.84 (0.77, 0.92) p=0.0001
• -Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/allen MI/Schlaganfall/SRI/RI/TIA/Andere ATE 13.8 15.7 12 0.88 (0.81, 0.95) p=0.0006
• -Gesamtmortalität 4.3 5.4 22 0.78 (0.69, 0.89) p=0.0003**
• +Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall – geplante invasive Behandlung 8.5 10.0 16 0.84(0.75,0.94) p=0.0025
• +Zusammengesetzter EP aus Gesamtmortalität/MI (ausser stummer MI)/Schlaganfall 9.7 11.5 16 0.84(0.77,0.92) p=0.0001
• +Zusammengesetzter EP aus CV-Tod/allen MI/Schlaganfall/SRIb/RIc/TIAd/Andere ATEe 13.8 15.7 12 0.88(0.81,0.95) p=0.0006
• +Gesamtmortalität 4.3 5.4 22 0.78(0.69,0.89) p=0.0003**
• -a RRR= (1-Hazard Ratio) × 100%. Negative Werte für die Reduktion des relativen Risikos entsprechen einem Anstieg des relativen Risikos.
• -** nominaler p-Wert, nicht formal statistisch signifikant durch ein vorher festgelegtes hierarchisches Testverfahren.
• +a RRR= (1-Hazard Ratio) × 100%. Negative Werte für die Reduktion des relativen Risikos entsprechen einem Anstieg des relativen Risikos
• +** nominaler p-Wert, nicht formal statistisch signifikant durch ein vorherfestgelegtes hierarchisches Testverfahren
• +b SRI= Severe Recurrent Cardiac Ischaemia
• +c RI= Recurrent Cardiac Ischaemia
• +d TIA= Transitional Ischaemic Attack
• +e ATE= Arterial Thrombotic Events
• -Um das Auftreten ventrikulärer Pausen und anderer arrhythmischer Episoden während PLATO zu untersuchen, führten die Prüfärzte ein Holter-Monitoring in einer Untergruppe von annähernd 3000 Patienten durch. Bei ca. 2000 dieser Patienten wurde ein EKG sowohl während der akuten Phase des ACS als auch nach einem Monat durchgeführt. Die primär interessierende Variable war das Auftreten ventrikulärer Pausen ≥3 Sekunden. In der akuten Phase hatten unter Ticagrelor mehr Patienten ventrikuläre Pausen (6,0%) als unter Clopidogrel (3,5%); nach einem Monat traf dies für 2,2% bzw. 1,6% zu (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Anstieg von ventrikulären Pausen in der akuten Phase eines Koronarsyndroms (ACS) war ausgeprägter bei Ticagrelor-Patienten mit chronischem Herzinsuffizienz (CHF) in der Vorgeschichte (9,2% versus 5,4% bei Patienten ohne CHF in der Vorgeschichte; bei Clopidogrel-Patienten 4,0% bei denen mit versus 3,6% bei denen ohne CHF in der Vorgeschichte). Dieses Ungleichgewicht trat nicht nach einem Monat auf: 2,0% versus 2,1% für Ticagrelor-Patienten mit bzw. ohne CHF in der Vorgeschichte; und 3,8% versus 1,4% bei Clopidogrel. Bei dieser Patientengruppe waren mit diesem Ungleichgewicht keine negativen klinischen Folgen verbunden (einschliesslich Implantation eines Schrittmachers).
• +Um das Auftreten ventrikulärer Pausen und anderer arrhythmischer Episoden während PLATO zu untersuchen, führten die Prüfärzte ein Holter-Monitoring in einer Untergruppe von annähernd 3'000 Patienten durch. Bei ca. 2'000 dieser Patienten wurde ein EKG sowohl während der akuten Phase des ACS als auch nach einem Monat durchgeführt. Die primär interessierende Variable war das Auftreten ventrikulärer Pausen ≥3 Sekunden. In der akuten Phase hatten unter BRILIQUE mehr Patienten ventrikuläre Pausen (6,0%) als unter Clopidogrel (3,5%); nach einem Monat traf dies für 2,2% bzw. 1,6% zu (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Anstieg von ventrikulären Pausen in der akuten Phase eines ACS war ausgeprägter bei BRILIQUE-Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (9,2% versus 5,4% bei Patienten ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; bei Clopidogrel-Patienten 4,0% bei denen mit versus 3,6% bei denen ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte). Dieses Ungleichgewicht trat nicht nach einem Monat auf: 2,0% versus 2,1% für BRILIQUE-Patienten mit bzw. ohne chronische Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte; und 3,8% versus 1,4% bei Clopidogrel. Bei dieser Patientengruppe waren mit diesem Ungleichgewicht keine negativen klinischen Folgen verbunden (einschliesslich Implantation eines Schrittmachers).
• -Die CYP 2C19- und ABCB1-Genotypisierung von 10'285 Patienten in PLATO ergab Zusammenhänge zwischen Genotypgruppen und PLATO-Outcomes. Die Überlegenheit von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel im Hinblick auf die Verringerung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wurde durch den CYP 2C19- oder ABCB1-Genotyp der Patienten nicht signifikant beeinflusst. Ähnlich wie in der PLATO-Studie insgesamt gab es im Hinblick auf PLATO gesamt schwerwiegende Blutungen, unabhängig vom CYP2C19- oder ABCB1-Genotyp, keine Unterschiede zwischen Ticagrelor und Clopidogrel . Nicht-CABG-bedingte PLATO schwerwiegende Blutungen traten bei Patienten mit einem oder mehreren «Loss of function» Allelen für CYP2C19 unter Ticagrelor verglichen mit Clopidogrel häufiger auf, aber vergleichbar zu Clopidogrel-Patienten mit keinem «Loss of Function» Allel.
• +Die CYP 2C19- und ABCB1-Genotypisierung von 10'285 Patienten in PLATO ergab Zusammenhänge zwischen Genotypgruppen und PLATO-Outcomes. Die Überlegenheit von BRILIQUE gegenüber Clopidogrel im Hinblick auf die Verringerung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wurde durch den CYP 2C19- oder ABCB1-Genotyp der Patienten nicht signifikant beeinflusst. Ähnlich wie in der PLATO-Studie insgesamt gab es im Hinblick auf PLATO gesamt schwerwiegende Blutungen, unabhängig vom CYP2C19- oder ABCB1-Genotyp, keine Unterschiede zwischen BRILIQUE und Clopidogrel. Nicht-CABG-bedingte PLATO schwerwiegende Blutungen traten bei Patienten mit einem oder mehreren «Loss of function» Allelen für CYP2C19 unter BRILIQUE verglichen mit Clopidogrel häufiger auf, aber vergleichbar zu Clopidogrel-Patienten mit keinem «Loss of Function» Allel.
• -Ein zusammengesetzter kombinierter Wirksamkeits-/Sicherheits-Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder PLATO-definierte 'Gesamt-Major-'Blutung) untermauert den klinischen Nutzen von Ticagrelor gegenüber Clopidogrel (RRR 8%, ARR 1.4%, HR 0.92; p=0.0257) über 12 Monate nach einem ACS-Ereignis.
• +Ein zusammengesetzter kombinierter Wirksamkeits-/Sicherheits-Endpunkt (CV-Tod, MI, Schlaganfall oder PLATO-definierte «Gesamt-Major-Blutung») untermauert den klinischen Nutzen von BRILIQUE gegenüber Clopidogrel (RRR 8%, ARR 1.4%, HR 0.92; p=0.0257) über 12 Monate nach einem ACS-Ereignis.
• +PEGASUS-Studie (Langzeitbehandlung bei anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und Vorliegen weiterer kardiovaskulären Risikofaktoren)
• +Bei der Studie PEGASUS TIMI-54 handelt es sich um eine ereignisgesteuerte, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, internationale, multizentrische Parallelgruppenstudie an 21'162 Patienten, in der die Prävention thrombotischer Ereignisse mit BRILIQUE in 2 Dosierungen (entweder 90 mg zweimal täglich oder 60 mg zweimal täglich) in Kombination mit niedrig dosierter ASS (75-150 mg) im Vergleich mit einer alleinigen ASS-Therapie bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt und zusätzlichen Risikofaktoren für eine Atherothrombose untersucht wurde.
• +Risikofaktoren
• +Die Patienten waren für eine Studienteilnahme geeignet, wenn sie mindestens 50 Jahre alt waren, einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten (1 bis 3 Jahre vor der Randomisierung) und mindestens einen der folgenden kardiovaskulären Risikofaktoren aufwiesen:
• +·einen zweiten vorangegangenen Myokardinfarkt
• +·dokumentierte Mehrgefäss-KHK
• +·Diabetes mellitus, der eine Medikation erfordert
• +·Alter ≥65 Jahre
• +·chronische nichtterminale Niereninsuffizienz.
• +Abbildung 2 - Kaplan-Meier-Plot und Analyse des primären klinischen kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall in PEGASUS
• +(image)
• +Tabelle 4 - Analyse der primären und der sekundären Wirksamkeitsendpunkte in PEGASUS
• + BRILIQUE 60 mg zweimal täglich + ASS N = 7045 ASS allein N = 7067 p-Wert
• +Merkmal Patienten mit Ereignissen KM % HR (95%-KI) Patienten mit Ereignissen KM %
• +Primärer Endpunkt
• +Kombination aus kardiovaskulärem Tod/MI/Schlaganfall 487 (6.9%) 7.8% 0.84 (0.74, 0.95) 578 (8.2%) 9.0% 0.0043 (s)
• +Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5%) 2.9% 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0%) 3.4% 0.0676
• +MI 285 (4.0%) 4.5% 0.84 (0.72, 0.98) 338 (4.8%) 5.2% 0.0314
• +Schlaganfall 91 (1.3%) 1.5% 0.75 (0.57, 0.98) 122 (1.7%) 1.9% 0.0337
• +Sekundärer Endpunkt
• +Kardiovaskulärer Tod 174 (2.5%) 2.9% 0.83 (0.68, 1.01) 210 (3.0%) 3.4% -
• +Gesamtmortalität 289 (4.1%) 4.7% 0.89 (0.76, 1.04) 326 (4.6%) 5.2% -
• +
• +Hazard Ratio und p-Werte für BRILIQUE vs. ASS allein separat berechnet anhand eines Cox-Proportional-Hazards-Modells mit Behandlungsgruppe als einzige explanatorische Variable. Kaplan-Meier-Prozentanteil berechnet nach 36 Monaten.
• +Hinweis: Die Anzahl von Erstereignissen der Komponenten kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall stellen die tatsächliche Anzahl von Erstereignissen für die jeweilige Komponente dar und werden nicht zur Anzahl der Ereignisse des kombinierten Endpunkts hinzuaddiert.
• +(s) Zeigt statistische Signifikanz an.
• +KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; KM= Kaplan-Meier; MI = Myokardinfarkt; N = Anzahl Patienten.
• +Sowohl das 60-mg- als auch das 90-mg-zweimal-täglich-BRILIQUE-Regime hat sich, jeweils in Kombination mit ASS, bei der Prävention thrombotischer Ereignisse (kombinierter Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie als überlegen erwiesen. Dabei wurde während des gesamten Studienzeitraums ein konsistenter Behandlungseffekt beobachtet, der zu einer 16%igen RRR und 1.27%igen ARR im Fall von BRILIQUE 60 mg bzw. zu einer 15%igen RRR und 1.19%igen ARR im Fall von BRILIQUE 90 mg führte.
• +Obwohl das Wirksamkeitsprofil von BRILIQUE 90 mg und 60 mg ähnlich ausfiel, scheint die niedrigere Dosierung ein besseres Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil im Hinblick auf das Risiko von Blutungen und Dyspnoe zu besitzen. Daher wird für die Prävention thrombotischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall) bei Patienten mit anamnestisch bekanntem Myokardinfarkt, der mindestens 12 Monate zurück liegt, und einem hohen Risiko zur Entwicklung eines thrombotischen Ereignisses eine Dosis von 60 mg BRILIQUE zweimal täglich in Kombination mit ASS empfohlen.
• +Im Vergleich zu ASS allein reduzierte BRILIQUE 60 mg zweimal täglich signifikant den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall. Zur Reduktion des primären kombinierten Endpunkts trug jede der einzelnen Komponenten bei (kardiovaskulärer Tod 17% RRR, Myokardinfarkt 16% RRR, Schlaganfall 25% RRR).
• +Um ein Ereignis des primären kombinierten Endpunkts zu verhindern, ist eine Behandlung von 79 Patienten über bis zu 36 Monate mit BRILIQUE 60 mg zweimal täglich in Kombination mit ASS anstelle einer alleinigen ASS-Therapie erforderlich.
• +Der Nutzen von BRILIQUE hinsichtlich des primären kombinierten Endpunkts zeigte sich auch bei den beiden sekundären Endpunkten, und zwar in Form eines numerischen Rückgangs sowohl von kardiovaskulären Todesfällen als auch der Gesamtmortalität unter BRILIQUE 60 mg in Kombination mit ASS gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie, allerdings wurde hier keine statistische Signifikanz erreicht (siehe Tabelle 4).
• +Die RRR für den kombinierten Endpunkt von Tag 1 bis 360 (17% RRR) und von Tag 361 und danach (16% RRR) war ähnlich. Dieser Effekt war während der gesamten Studie konsistent, mit einer Dauer von bis zu 48 Monaten (Median 33 Monate). Die Konsistenz der RRR über die Zeit deutet darauf hin, dass eine Fortführung der Behandlung mit BRILIQUE so lange angemessen ist, wie der Patient ein hohes Risiko zur Entwicklung thrombotischer Ereignisse aufweist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Der Behandlungseffekt von BRILIQUE 60 mg zweimal täglich gegenüber einer alleinigen ASS-Therapie war konsistent über mehrere Patienten-Subgruppen, die auf demographischen Merkmalen einschliesslich Gewicht, Geschlecht, medizinischer Anamnese und Region beruhten.
• +Die mit BRILIQUE verbundenen Vorteile waren zudem unabhängig von der Anwendung anderer kardiovaskulärer Therapien, darunter Lipidsenker, Betablocker, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Calciumkanalblocker, Nitrate und Protonenpumpenhemmer (siehe «Interaktionen»).
• +
• -Die Resorption von Ticagrelor erfolgt rasch, die mediane tmax beläuft sich auf rund 1.5 Stunden. Der wichtigste zirkulierende Metabolit AR-C124910XX (ebenfalls aktiv) wird mit einer medianen tmax von ungefähr 2.5 Stunden schnell gebildet. Nach oraler Anwendung von Ticagrelor 90 mg im nüchternen Zustand beträgt die Cmax 529 ng/ml und die AUC 3451 ng × h/ml. Das Verhältnis Metabolit zu Muttersubstanz beträgt 0.28 für die Cmax und 0.42 für die AUC.
• +Die Resorption von Ticagrelor erfolgt rasch, die mediane tmax beläuft sich auf rund 1.5 Stunden. Der wichtigste zirkulierende Metabolit AR-C124910XX (ebenfalls aktiv) wird mit einer medianen tmax von ungefähr 2.5 Stunden schnell gebildet. Nach oraler Anwendung von Ticagrelor 90 mg im nüchternen Zustand beträgt die Cmax 529 ng/ml und die AUC 3451 ng·h/ml. Das Verhältnis Metabolit zu Muttersubstanz beträgt 0.28 für die Cmax und 0.42 für die AUC.
• -Ticagrelor in Form von zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten, die entweder oral eingenommen oder über eine nasogastrale Sonde direkt in den Magen verabreicht werden, ist bioäquivalent mit Ticagrelor in Form von ganzen (unzerstossenen) Tabletten (AUC und Cmax innerhalb von 80-125 % für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten). Die initiale Exposition (0,5 und 1 Stunde nach Gabe) war höher bei den zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten als bei den ganzen (unzerstossenen) Tabletten. Nach 2 bis 48 Stunden war das Konzentrationsprofil jedoch im Allgemeinen identisch.
• +Ticagrelor in Form von zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten, die entweder oral eingenommen oder über eine nasogastrale Sonde direkt in den Magen verabreicht werden, ist bioäquivalent mit Ticagrelor in Form von ganzen (unzerstossenen) Tabletten (AUC und Cmax innerhalb von 80-125% für Ticagrelor und den aktiven Metaboliten). Die initiale Exposition (0.5 und 1 Stunde nach Gabe) war höher bei den zerstossenen und mit Wasser vermischten Tabletten als bei den ganzen (unzerstossenen) Tabletten. Nach 2 bis 48 Stunden war das Konzentrationsprofil jedoch im Allgemeinen identisch.
• -Der wichtigste Metabolit von Ticagrelor ist AR-C124910XX. Entsprechend seiner In-vitro-Bindung an den ADP-Rezeptor P2Y12 auf den Thrombozyten ist dieser Metabolit ebenfalls aktiv. Die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten liegt bei etwa 30-40% der Exposition gegenüber Ticagrelor.
• +Der wichtigste Metabolit von Ticagrelor ist AR-C124910XX. Entsprechend seiner in vitro-Bindung an den ADP-Rezeptor P2Y12 auf den Thrombozyten ist dieser Metabolit ebenfalls aktiv. Die systemische Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten liegt bei etwa 30-40% der Exposition gegenüber Ticagrelor.
• -Ticagrelor wird in erster Linie über Metabolisierung in der Leber eliminiert. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Ticagrelor werden im Mittel rund 84% der Radioaktivität wiedergefunden (57.8% in den Fäzes, 26.5% im Urin). Die Wiederfindungsrate von Ticagrelor und des aktiven Metaboliten im Urin liegt bei jeweils weniger als 1% der Dosis. Der aktive Metabolit wird wahrscheinlich primär biliär ausgeschieden. Die mittlere t lag bei etwa 6.9 Stunden (Spannweite 4.5-12.8 Stunden) für Ticagrelor bzw. 8.6 Stunden (Spannweite 6.5-12.8 Stunden) für den aktiven Metaboliten.
• +Ticagrelor wird in erster Linie über Metabolisierung in der Leber eliminiert. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Ticagrelor werden im Mittel rund 84% der Radioaktivität wiedergefunden (57.8% in den Fäzes, 26.5% im Urin). Die Wiederfindungsrate von Ticagrelor und des aktiven Metaboliten im Urin liegt bei jeweils weniger als 1% der Dosis. Der aktive Metabolit wird wahrscheinlich primär biliär ausgeschieden. Die mittlere t½ lag bei etwa 6.9 Stunden (Spannweite 4.5-12.8 Stunden) für Ticagrelor bzw. 8.6 Stunden (Spannweite 6.5-12.8 Stunden) für den aktiven Metaboliten.
• -Bei Frauen wurden im Vergleich zu Männern höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor und dem aktiven Metaboliten verzeichnet. Die Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Bei Frauen wurden im Vergleich zu Männern höhere Expositionen gegenüber Ticagrelor und dem aktiven Metaboliten verzeichnet. Die Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutsam betrachtet. Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung fielen die Cmax und AUC für Ticagrelor 12% bzw. 23% höher aus als bei entsprechenden gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ticagrelor wurde bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht und die Anwendung bei diesen Patienten ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung fielen die Cmax und AUC für Ticagrelor 12% bzw. 23% höher aus als bei entsprechenden gesunden Probanden. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ticagrelor wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht, und es gibt keine pharmakokinetischen Informationen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» bzw. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten asiatischer Abstammung fällt die Bioverfügbarkeit im Mittel 39% höher aus als bei kaukasischen Patienten. Patienten, die sich selbst als Farbige bezeichneten, wiesen eine um 18% niedrigere Bioverfügbarkeit von BRILIQUE auf als kaukasische Patienten. In klinischen pharmakologischen Studien war die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber BRILIQUE bei japanischen Probanden etwa 40% (20% nach Adjustierung für das Körpergewicht) höher als bei Kaukasiern.
• +Bei Patienten asiatischer Abstammung fällt die Bioverfügbarkeit im Mittel 39% höher aus als bei kaukasischen Patienten. Patienten, die sich selbst als Farbige bezeichneten, wiesen eine um 18% niedrigere Bioverfügbarkeit von Ticagrelor auf als kaukasische Patienten. In klinischen pharmakologischen Studien war die Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Ticagrelor bei japanischen Probanden etwa 40% (20% nach Adjustierung für das Körpergewicht) höher als bei Kaukasiern. Die Exposition bei Patienten, welche sich selber als Hispanics oder Latino bezeichneten, war gleich wie diejenige bei Kaukasiern.
• -Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, waren aber im Tiermodell bei Expositionen zu verzeichnen, die ähnlich oder höher ausfielen als bei der klinischen Prüfung, und könnten daher für die klinische Anwendung relevant sein: gastrointestinale Reizungen.
• -In einer 2-jährigen Studie an Mäusen, die orale Dosen von bis zu 250 mg/kg/Tag (>18-faches der therapeutischen Humanexposition) erhalten hatten, wurden keine arzneimittelinduzierten Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten kam es unter oralen Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag (>15-faches der therapeutischen Humanexposition) nicht zu einer Zunahme von Tumoren. Bei weiblichen Ratten war nur unter hohen Dosen (>25-faches der therapeutischen Humanexposition) ein Anstieg von uterinen Adenokarzinomen und hepatozellulären Adenomen und Adenokarzinomen sowie eine Verminderung von Hypophysenadenomen und mammären Fibroadenomen zu beobachten. Bei Applikation einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (>8-facher Unterschied zur therapeutischen Humandosis) wurde keine Veränderung der Inzidenz von Tumoren verzeichnet. Die nur bei Ratten beobachteten uterinen Tumoren erwiesen sich als Ergebnis eines nicht-genotoxischen endokrinen Effekts einer Störung des Hormonhaushalts nach Applikation von hoch dosiertem Ticagrelor. Die gutartigen Lebertumoren werden als Folge der Reaktion der Leber auf die metabolische Belastung durch die hohen Dosen von Ticagrelor betrachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist zurzeit nicht abschliessend geklärt.
• -Ticagrelor wurde in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests untersucht und hat sich dabei nicht als genotoxisch erwiesen.
• -Es hat sich gezeigt, dass Ticagrelor bei weiblichen Ratten unter oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg pro Tag (ungefähr 20-faches der therapeutischen Humanexposition) und bei männlichen Ratten unter Dosen von bis zu 180 mg/kg/Tag (15.7-faches der therapeutischen Humanexposition) keinen Einfluss auf die Fertilität besitzt.
• -Ticagrelor besass unter oralen Dosen von bis zu 100 mg/kg pro Tag bei Ratten (5.1-faches der therapeutischen Humanexposition) bzw. bis zu 42 mg/kg pro Tag bei Kaninchen (entspricht der therapeutischen Humanexposition) keine Wirkung auf die fetale Entwicklung. Zudem blieb Ticagrelor bei Ratten unter Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (4.6-faches der therapeutischen Humanexposition) ohne Auswirkungen auf die Geburt oder postnatale Entwicklung. Bei höheren Dosen mit maternaler Toxizität wurden unspezifische Effekte bei den Nachkommen beobachtet.
• +Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, waren aber im Tiermodell bei Expositionen zu verzeichnen, die ähnlich oder höher ausfielen als bei der klinischen Prüfung, und könnten daher für die klinische Anwendung relevant sein: gastrointestinale Toxizität und gastrointestinale Reizungen.
• +In einer 2-jährigen Studie an Mäusen, die orale Dosen von bis zu 250 mg/kg/Tag (>18-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) erhalten hatten, wurden keine arzneimittelinduzierten Tumoren beobachtet. Bei männlichen Ratten kam es unter oralen Dosen von bis zu 120 mg/kg/Tag (>15-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) nicht zu einer Zunahme von Tumoren. Bei weiblichen Ratten war nur unter hohen Dosen (>25-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ein Anstieg von uterinen Adenokarzinomen und hepatozellulären Adenomen und Adenokarzinomen sowie eine Verminderung von Hypophysenadenomen und mammären Fibroadenomen zu beobachten. Bei Applikation einer Dosis von 60 mg/kg/Tag (8-facher Unterschied zur maximalen therapeutischen Humanexposition) wurde keine Veränderung der Inzidenz von Tumoren verzeichnet. Die nur bei Ratten beobachteten uterinen Tumoren erwiesen sich als Ergebnis eines nicht-genotoxischen endokrinen Effekts einer Störung des Hormonhaushalts nach Applikation von hoch dosiertem Ticagrelor. Die gutartigen Lebertumoren werden als Folge der Reaktion der Leber auf die metabolische Belastung durch die hohen Dosen von Ticagrelor betrachtet. Die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist zurzeit nicht abschliessend geklärt.
• +Ticagrelor wurde in einer Reihe von in vitro- und in vivo-Tests untersucht und hat sich dabei nicht als genotoxisch erwiesen.
• +Ticagrelor führte bei weiblichen Ratten zu Zyklusunregelmässigkeiten (meistens verlängerte Zyklen), hatte aber keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten insgesamt.
• +Es hat sich gezeigt, dass Ticagrelor bei weiblichen Ratten unter oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg pro Tag (ungefähr 20-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) und bei männlichen Ratten unter Dosen von bis zu 180 mg/kg/Tag (15.7-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) keinen Einfluss auf die Fertilität besitzt.
• +Studien mit Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt, bei leicht reduzierter Zunahme des Körpergewichts der Mutter und reduzierter Lebensfähigkeit und verringertem Geburtsgewicht der Neugeborenen sowie verzögertem Wachstum.
• +Ticagrelor besass unter oralen Dosen von bis zu 100 mg/kg pro Tag bei Ratten (5.1-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) bzw. bis zu 42 mg/kg pro Tag bei Kaninchen (entspricht der maximalen therapeutischen Humanexposition) keine Wirkung auf die fetale Entwicklung. Zudem blieb Ticagrelor bei Ratten unter Dosen von bis zu 60 mg/kg/Tag (4.6-faches der maximalen therapeutischen Humanexposition) ohne Auswirkungen auf die Geburt oder postnatale Entwicklung. Bei höheren Dosen mit maternaler Toxizität wurden unspezifische Effekte bei den Nachkommen beobachtet.
• -In der Originalverpackung, nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• +In der Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
• -61389 (Swissmedic)
• +61389 (Swissmedic).
• -Filmtabletten zu 90 mg in Blisterpackungen (Kalenderpackungen) à 56 und 168 Tabletten.[B]
• -Filmtabletten zu 90 mg in Blisterpackungen (Kreuzblistern) zu 100 (10x10) Tabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 60 und 90 mg in Blisterpackungen (Kalenderpackungen) à 56 und 168 Tabletten.[B]
• +Filmtabletten zu 90 mg in Blisterpackungen (Kreuzblistern) zu 100 (10× 10) Tabletten. [B]
• -Januar 2015.
• +September 2016.