• -Comprimé pelliculé rond, biconvexe, jaune, portant la mention «90» au-dessus d'un «T» sur une face. L'autre face est lisse.
• -1 comprimé pelliculé contient 90 mg de ticagrelor
• +90 mg: Comprimé pelliculé rond, biconvexe, jaune, portant la mention «90» au-dessus d'un «T» sur une face. L'autre face est lisse.
• +1 comprimé pelliculé contient 90 mg de ticagrelor.
• +60 mg: Comprimé pelliculé rond, biconvexe, rose, portant la mention «60» au-dessus d'un «T» sur une face. L'autre face est lisse.
• +1 comprimé pelliculé contient 60 mg de ticagrelor.
• -BRILIQUE, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques (décès d'origine cardio-vasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu (angor instable [AI], infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]), incluant les patients traités médicalement et ceux traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) ou un pontage aorto-coronarien (PAC).
• +BRILIQUE 90 mg
• +BRILIQUE 90 mg, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques (décès d'origine cardio-vasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu [SCA] (angor instable [AI], infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]), incluant les patients traités médicalement et ceux traités par une intervention coronaire percutanée (ICP) ou un pontage aorto-coronarien (PAC).
• +BRILIQUE 60 mg
• +BRILIQUE 60 mg, en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué dans la prévention des événements athérothrombotiques (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois. De plus, ces patients doivent présenter au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire (voir «Efficacité clinique»).
• +
• -Le traitement par BRILIQUE doit être initié à une dose de charge unique de 180 mg (deux comprimés de 90 mg) puis poursuivi à la dose de 90 mg deux fois par jour.
• -
• +BRILIQUE 90 mg
• +Chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu, le traitement par BRILIQUE doit être instauré avec une dose initiale de 180 mg (2 comprimés à 90 mg) puis poursuivi avec une dose de 90 mg deux fois par jour. Le traitement est recommandé pendant au moins 12 mois, à moins que l'arrêt de BRILIQUE soit cliniquement indiqué (voir «Propriétés/Effets»).
• +Les patients sous BRILIQUE doivent également prendre une faible dose quotidienne d'AAS (75 à 150 mg) en traitement d'entretien (voir «Propriétés/Effets»), sauf contre-indication spécifique. Chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu, une dose de charge initiale d'AAS est recommandée.
• +Les patients qui, après 12 mois de traitement par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour suite à un événement athérothrombotique aigu, restent exposés à un risque élevé de développement d'un événement athérothrombotique peuvent poursuivre le traitement sans interruption par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour. Un risque élevé est défini par la présence d'au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire (voir «Efficacité clinique»).
• +BRILIQUE 60 mg
• +Une dose de charge initiale de BRILIQUE n'est pas nécessaire chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois; la dose recommandée est de 60 mg deux fois par jour. Les données sur l'efficacité et la sécurité d'emploi de BRILIQUE au-delà d'une prolongation du traitement de 3 ans sont limitées. Il convient d'évaluer régulièrement et individuellement lors des examens de routine le bénéfice et le risque liés au traitement par BRILIQUE, en particulier si le traitement se poursuit au-delà de 3 ans.
• +Les patients sous BRILIQUE 60 mg doivent également prendre une faible dose quotidienne d'AAS (75 à 150 mg) en traitement d'entretien, sauf contre-indication spécifique.
• +Les patients peuvent initier le traitement par BRILIQUE 60 mg indépendamment de leur traitement antiagrégant plaquettaire antérieur et indépendamment de l'interruption ou non du traitement. Les patients doivent arrêter leur traitement antiagrégant actuel avant d'initier le traitement par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour en association avec l'AAS à faible dose au moment de prise prévu.
• +Mode d'emploi
• +
• -Pour les patients qui ne sont pas capables d’avaler le(s) comprimé(s) en entier, les comprimés de BRILIQUE (90 mg et 2× 90 mg) peuvent être écrasés en une poudre fine et mélangés dans un demi-verre d’eau et bus immédiatement. Le verre doit être rincé avec un autre demi-verre d’eau et le contenu doit être bu immédiatement. Le mélange peut également être administré via une sonde naso-gastrique (CH8 ou plus). Il est important de nettoyer la sonde naso-gastrique en y faisant passer de l’eau après administration du mélange.
• -Les patients sous BRILIQUE doivent également prendre de l'acide acétylsalicylique (AAS) tous les jours, sauf contre-indication spécifique. Après une dose initiale d'AAS, BRILIQUE doit être utilisé avec une dose d'entretien d'AAS de 75-150 mg (voir «Propriétés/Effets»).
• -Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement. En cas d'oubli de prise de BRILIQUE, le patient ne prendra qu'un seul comprimé de BRILIQUE de 90 mg (c'est-à-dire la prochaine dose) à l'heure de sa prise habituelle suivante.
• -Les médecins souhaitant remplacer le traitement d'un patient sous clopidogrel par BRILIQUE doivent donner la première dose de 90 mg de BRILIQUE 24 h après la dernière dose de clopidogrel (voir «Propriétés/Effets»).
• -Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 12 mois, sauf si un arrêt d'administration de BRILIQUE est cliniquement indiqué (voir «Propriétés/Effets»). Chez les patients ayant un syndrome coronarien aigu (SCA), l'arrêt prématuré de tout traitement antiagrégant plaquettaire, y compris de BRILIQUE, pourrait augmenter le risque de décès d'origine cardiovasculaire ou d'infarctus du myocarde lié à la pathologie sous-jacente du patient (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Pour les patients qui ne sont pas capables d'avaler le(s) comprimé(s) en entier, les comprimés de BRILIQUE peuvent être écrasés en une poudre fine et mélangés dans un demi-verre d'eau et bus immédiatement. Le verre doit être rincé avec un autre demi-verre d'eau et le contenu doit être bu immédiatement. Le mélange peut également être administré via une sonde naso-gastrique (CH8 ou plus). Il est important de nettoyer la sonde naso-gastrique en y faisant passer de l'eau après administration du mélange.
• +Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement. En cas d'oubli de prise de BRILIQUE, le patient ne prendra que la prochaine dose à l'heure de sa prise habituelle suivante.
• +Lors du passage d'un autre traitement antiagrégant plaquettaire à BRILIQUE, les patients doivent prendre la première dose de BRILIQUE 24 heures après l'administration de la dernière dose de l'antiagrégant plaquettaire utilisé jusque-là (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'arrêt prématuré de tout traitement antiagrégant plaquettaire, y compris de BRILIQUE, pourrait augmenter le risque de décès d'origine cardiovasculaire ou d'infarctus du myocarde lié à la pathologie sous-jacente du patient (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère. BRILIQUE n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, son utilisation est contre-indiquée chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Contre-indications»).
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère. BRILIQUE n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et seules des informations limitées sont disponible chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique».
• -Antécédent d'hémorragie intracrânienne.
• -Insuffisance hépatique modérée à sévère.
• +Antécédent d'hémorragie intracrânienne (voir «Effets indésirables»).
• +Insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» ainsi que «Pharmacocinétique».
• +Traitement prolongé chez les patients avec un saignement gastro-intestinal sévère au cours des 6 derniers mois.
• -Durant l'étude pivot de phase III (PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18'624 patients), les principaux critères d'exclusion incluaient une augmentation du risque de saignement, une thrombocytopénie cliniquement significative ou une anémie, un antécédent de saignement intracrânien, un saignement gastro-intestinal au cours des 6 derniers mois ou une chirurgie majeure au cours des 30 derniers jours. Les patients présentant un syndrome coronarien aigu, traités avec BRILIQUE et AAS, ont présenté une augmentation du risque de saignement majeur non consécutif à une chirurgie de pontage aorto-coronarien, ainsi que, de façon plus générale, des saignements requérant une attention médicale, c'est-à-dire saignements Majeurs + Mineurs suivant la classification PLATO, mais pas de saignements fatals ou engageant le pronostic vital.
• -Comme pour d'autres antiagrégants plaquettaires, l'utilisation de BRILIQUE chez les patients ayant un risque hémorragique accru connu doit être évaluée au vu du rapport entre ces risques et les bénéfices en termes de prévention d'événements athérothrombotiques. Si le traitement est cliniquement indiqué, BRILIQUE doit être utilisé avec prudence chez les types de patients suivants:
• -·Patients à risque accru de saignement (en raison, par exemple, d'un traumatisme récent, d'une intervention chirurgicale récente ou d'un saignement gastro-intestinal actuel ou récent). L'utilisation de BRILIQUE est contre-indiquée chez les patients ayant un saignement pathologique en cours, les patients ayant un antécédent d'hémorragie intracrânienne et les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir «Contre-indications»).
• -·Patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement (par exemple, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], anticoagulants oraux et/ou fibrinolytiques) dans les 24 heures autour de l'administration de BRILIQUE.
• -Il n'existe aucune donnée concernant l'efficacité hémostatique des transfusions plaquettaires pendant le traitement par BRILIQUE; les taux circulants de BRILIQUE sont susceptibles d'inhiber les thrombocytes transfusés. L'administration concomitante de BRILIQUE et de desmopressine ne diminuant pas le temps de saignement («template-bleeding time»), il est peu probable que la desmopressine soit efficace dans la prise en charge thérapeutique des événements hémorragiques.
• -Un traitement antifibrinolytique (acide aminocaproïque ou acide tranexamique) et/ou le facteur VIIa recombinant peuvent améliorer l'hémostase. Le traitement par BRILIQUE peut être repris après l'identification de la cause des saignements et leur contrôle.
• +Comme pour d'autres antiagrégants plaquettaires, le traitement par BRILIQUE comprend un risque hémorragique accru, saignement intracrânien y compris. Chez les patients ayant un risque hémorragique accru connu, l'utilisation de BRILIQUE doit être évaluée au vu du rapport entre ces risques et les bénéfices en termes de prévention d'événements athérothrombotiques. L'utilisation de BRILIQUE est contre-indiquée chez les patients ayant un antécédent d'hémorragie intracrânienne. BRILIQUE doit être utilisé avec prudence chez les types de patients suivants:
• +·Patients à risque accru de saignement (en raison, par exemple, d'un traumatisme récent, d'une intervention chirurgicale importante au cours des 30 derniers jours, d'une intervention chirurgicale intracrânienne ou de la moelle épinière au cours des 5 dernières années, d'un trouble de la fonction hépatique modéré, d'un saignement gastro-intestinal actuel ou récent). L'utilisation de BRILIQUE est contre-indiquée chez les patients ayant un saignement pathologique en cours, les patients ayant un antécédent d'hémorragie intracrânienne et les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• +·Patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'augmenter le risque de saignement, par exemple, d'autres antiagrégants plaquettaires (antagonistes du récepteur P2Y12 de l'ADP, inhibiteurs de la GPIIb/IIIa), anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), traitement chronique par de l'héparine de bas poids moléculaire, anticoagulants oraux (antagonistes de la vitamine K, nouveaux anticoagulants oraux) et/ou fibrinolytiques dans les 24 heures autour de l'administration de BRILIQUE.
• +Patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique
• +Les patients ayant présenté un SCA et ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ischémique peuvent être traités par BRILIQUE 90 mg pendant une durée allant jusqu'à 12 mois (étude PLATO). Dans l'étude PEGASUS, aucun patient ayant des antécédents d'infarctus du myocarde avec accident vasculaire cérébral ischémique antérieur n'a été inclus. Par conséquent, en l'absence de données, la prolongation du traitement au-delà de 12 mois n'est pas recommandée chez ces patients.
• +Il n'existe aucune donnée de patients concernant l'efficacité hémostatique des transfusions plaquettaires pendant le traitement par BRILIQUE; les taux circulants de BRILIQUE sont susceptibles d'inhiber les thrombocytes transfusés. L'administration concomitante de BRILIQUE et de desmopressine ne diminuant pas le temps de saignement («template-bleeding time»), il est peu probable que la desmopressine soit efficace dans la prise en charge thérapeutique des événements hémorragiques.
• +Un traitement antifibrinolytique (acide aminocaproïque ou acide tranexamique) et/ou un traitement par le facteur VIIa recombinant peuvent améliorer l'hémostase. Le traitement par BRILIQUE peut être repris après l'identification de la cause des saignements et leur contrôle.
• -·En raison de la liaison réversible de BRILIQUE, le rétablissement de l'agrégation plaquettaire est plus rapide chez les patients traités par BRILIQUE que chez ceux traités au clopidogrel. Dans l'étude OFFSET, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAP) atteinte en moyenne sous BRILIQUE 72 heures après l'administration était comparable à l'IAP moyenne sous clopidogrel 120 heures après l'administration. La régression plus rapide des effets pourrait indiquer un plus faible risque de complications hémorragiques, par exemple dans les situations exigeant une suspension du traitement antithrombotique à cause d'une opération ou d'un traumatisme (voir «Propriétés/Effets»).
• +·En raison de la liaison réversible de ticagrelor, le rétablissement de l'agrégation plaquettaire est plus rapide chez les patients traités par BRILIQUE que chez ceux traités au clopidogrel. Dans l'étude OFFSET, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAP) atteinte en moyenne sous BRILIQUE 72 heures après l'administration était comparable à l'IAP moyenne sous clopidogrel 120 heures après l'administration. La régression plus rapide des effets pourrait indiquer un plus faible risque de complications hémorragiques, par exemple dans les situations exigeant une suspension du traitement antithrombotique à cause d'une opération ou d'un traumatisme (voir «Propriétés/Effets»).
• +Patients ayant des troubles modérés de la fonction hépatique
• +L'expérience avec BRILIQUE est limitée chez les patients avec des troubles modérés de la fonction hépatique. La prudence est donc de rigueur chez ces patients. L'utilisation de BRILIQUE est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» ainsi que «Pharmacocinétique»).
• +
• -Des pauses ventriculaires essentiellement asymptomatiques ayant été observées dans une étude clinique antérieure, les patients avec un risque accru de bradycardie (par exemple, patients ayant un syndrome de dysfonctionnement sinusal sans stimulateur cardiaque, un bloc auriculo-ventriculaire du 2e ou du 3e degré ou une syncope liée à une bradycardie) ont été exclus de l'étude principale évaluant l'efficacité et la tolérance de BRILIQUE. Par conséquent, en raison de l'expérience clinique limitée, la prudence s'impose chez ces patients (voir «Propriétés/Effets»).
• +Des pauses ventriculaires essentiellement asymptomatiques ayant été observées dans une étude clinique antérieure, les patients avec un risque accru de bradycardie (par exemple, patients ayant un syndrome de dysfonctionnement sinusal sans stimulateur cardiaque, un bloc auriculo-ventriculaire du 2e ou du 3e degré ou une syncope liée à une bradycardie) ont été exclus des études principales évaluant l'efficacité et la tolérance de BRILIQUE. Par conséquent, en raison de l'expérience clinique limitée, la prudence s'impose chez ces patients (voir «Propriétés/Effets»).
• -Une sous-étude Holter a été réalisée dans le cadre de l'étude PLATO. Dans cette sous-étude, un plus grand nombre de patients présentait des pauses ventriculaires ≥3 secondes avec le ticagrelor qu'avec le clopidogrel pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu (SCA). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires détectées dans Holter sous ticagrelor était plus importante chez les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique (ICC) que dans la population générale de l'étude durant la phase aiguë du SCA. Au bout d'un mois de traitement au ticagrelor, il n'y avait plus de différence par rapport à la population générale ou les patients sous clopidogrel. Il n'y a pas eu d'effets indésirables cliniques associés à ce trouble (incluant des syncopes ou la pose d'un stimulateur cardiaque) dans cette population de patients (voir «Propriétés/Effets»).
• +Une sous-étude Holter a été réalisée dans le cadre de l'étude PLATO. Dans cette sous-étude, un plus grand nombre de patients présentait des pauses ventriculaires ≥3 secondes avec BRILIQUE qu'avec le clopidogrel pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu (SCA). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires détectées dans Holter sous BRILIQUE était plus importante chez les patients ayant une insuffisance cardiaque chronique que dans la population générale de l'étude durant la phase aiguë du SCA. Au bout d'un mois de traitement par BRILIQUE, il n'y avait plus de différence par rapport à la population générale ou les patients sous clopidogrel. Il n'y a pas eu d'effets indésirables cliniques associés à ce trouble (incluant des syncopes ou la pose d'un stimulateur cardiaque) dans cette population de patients (voir «Propriétés/Effets»).
• -Une dyspnée a été rapportée chez 13,8% des patients traités par BRILIQUE et chez 7,8% des patients traités par clopidogrel. Chez 2,2% des patients, les investigateurs ont considéré que la dyspnée était reliée au traitement par BRILIQUE. Elle est généralement légère à modérée et disparaît souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. Les patients présentant un asthme/une BPCO peuvent avoir une augmentation du risque absolu de présenter une dyspnée sous BRILIQUE (voir «Effets indésirables»). Le ticagrelor doit être utilisé avec précaution chez les patients avec un antécédent d'asthme et/ou de BPCO. Le mécanisme n'a pas été élucidé. Si un patient développe une dyspnée nouvelle, prolongée ou aggravée, une exploration complète est nécessaire, et si elle n'est pas tolérée, le traitement par BRILIQUE doit être interrompu.
• -Augmentations du taux de créatinine
• -Le taux de créatinine peut augmenter pendant le traitement avec BRILIQUE (voir «Effets indésirables»). Le mécanisme n'a pas été élucidé. La fonction rénale doit être évaluée après un mois et ensuite selon les pratiques médicales de routine, avec une attention particulière pour les patients ≥75 ans, les patients avec une insuffisance rénale modérée/sévère et ceux recevant un traitement concomitant avec un antagoniste des récepteurs à l'angiotensine II.
• -Augmentations des taux d'acide urique
• -Dans l'étude PLATO, les patients sous ticagrelor avaient un risque plus élevé d'hyperuricémie que ceux recevant du clopidogrel (voir «Effets indésirables»). La prudence s'impose lorsque le ticagrelor est administré aux patients ayant un antécédent d'hyperuricémie ou de goutte. Par mesure de précaution, l'utilisation de ticagrelor chez les patients avec une néphropathie uricémique est déconseillée.
• -
• +Une dyspnée a été observée chez des patients traités par BRILIQUE. La dyspnée est généralement légère à modérée et disparaît souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. Les patients présentant un asthme/une BPCO peuvent avoir une augmentation du risque absolu de présenter une dyspnée sous BRILIQUE (voir «Effets indésirables»). BRILIQUE doit être utilisé avec précaution chez les patients avec un antécédent d'asthme et/ou de BPCO. Le mécanisme n'a pas été élucidé (voir aussi «Propriétés/Effets» – Mécanisme lié à l'adénosine). Si un patient développe une dyspnée nouvelle, prolongée ou aggravée, une exploration complète est nécessaire, et si elle n'est pas tolérée, le traitement par BRILIQUE doit être interrompu.
• -En se basant sur la relation observée dans PLATO entre la dose d'entretien d'AAS et l'efficacité relative du ticagrelor comparé au clopidogrel, l'administration concomitante de BRILIQUE et d'une forte dose d'entretien d'AAS (>300 mg) n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets»).
• -Le traitement de patients dialysés n'est pas recommandé, étant donné qu'on ne dispose pas de données concernant cette population.
• -L'administration concomitante de BRILIQUE avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) est contre-indiquée, car elle peut conduire à une augmentation importante de l'exposition à BRILIQUE (voir «Interactions»).
• -L'administration concomitante de BRILIQUE avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) doit être évitée, car l'administration concomitante peut entraîner une diminution de la concentration et de l'efficacité du ticagrelor (voir «Interactions»).
• +En se basant sur la relation observée dans PLATO entre la dose d'entretien d'AAS et l'efficacité relative de BRILIQUE comparé au clopidogrel, l'administration concomitante de BRILIQUE et d'une forte dose d'entretien d'AAS (>300 mg) n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets»).
• +L'administration concomitante de BRILIQUE avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) est contre-indiquée, car elle peut conduire à une augmentation importante de l'exposition au ticagrelor (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante de ticagrelor avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) doit être évitée, car l'administration concomitante peut entraîner une diminution de la concentration et de l'efficacité du ticagrelor (voir «Interactions»).
• -Inducteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de rifampicine avec le ticagrelor a diminué de 73% la Cmax du ticagrelor et de 86% son AUC. La Cmax du métabolite actif est restée inchangée et son AUC a diminué de 46%. Les autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) pourraient également diminuer l'exposition à BRILIQUE et limiter ainsi son efficacité.
• +Inducteurs du CYP3A4: L'administration concomitante de rifampicine avec le ticagrelor a diminué de 73% la Cmax du ticagrelor et de 86% son AUC. La Cmax du métabolite actif est restée inchangée et son AUC a diminué de 46%. Les autres inducteurs du CYP3A4 (par exemple phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital et millepertuis) pourraient également diminuer l'exposition au ticagrelor et limiter ainsi son efficacité.
• -L'administration concomitante de ticagrelor avec des doses de simvastatine dépassant 40 mg par jour pourrait causer des effets indésirables de la simvastatine qu'il convient d'évaluer par rapport aux bénéfices potentiels. La simvastatine en dose unique de 80 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du ticagrelor. Il est possible que BRILIQUE ait des effets similaires sur la lovastatine. L'administration concomitante de BRILIQUE avec des doses de simvastatine ou de lovastatine supérieures à 40 mg n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'administration concomitante de ticagrelor avec des doses de simvastatine dépassant 40 mg par jour pourrait causer des effets indésirables de la simvastatine qu'il convient d'évaluer par rapport aux bénéfices potentiels. La simvastatine en dose unique de 80 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du ticagrelor. Il est possible que le ticagrelor ait des effets similaires sur la lovastatine. L'administration concomitante de BRILIQUE avec des doses de simvastatine ou de lovastatine supérieures à 40 mg n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans l'étude PLATO, BRILIQUE a été fréquemment administré à long terme en même temps que les médicaments suivants selon les besoins et les maladies concomitantes: AAS, inhibiteurs de la pompe à protons, statines, bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. BRILIQUE a été administré pour de courtes périodes en association avec de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire et des inhibiteurs de la GpIIb/IIIa. On n'a pas observé de signes d'effets indésirables cliniquement significatifs avec ces divers médicaments.
• +Dans des études cliniques, BRILIQUE a été fréquemment administré à long terme en même temps que les médicaments suivants selon les besoins et les maladies concomitantes: AAS, inhibiteurs de la pompe à protons, statines, bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. BRILIQUE a été administré pour de courtes périodes en association avec de l'héparine, de l'héparine de bas poids moléculaire et des inhibiteurs de la GpIIb/IIIa. On n'a pas observé de signes d'effets indésirables cliniquement significatifs avec ces divers médicaments.
• -Les données sur l'utilisation de BRILIQUE chez la femme enceinte sont seulement limitées.
• -Les études effectuées chez l'animal n'ont pas révélé d'effets nuisibles directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la naissance et le développement postnatal (voir «Données précliniques»).
• -Les études de reproduction chez l'animal n'ayant pas forcément une valeur prédictive en ce qui concerne la réaction chez l'homme, la prudence est de rigueur lors d'une utilisation de BRILIQUE pendant la grossesse.
• +Les données sur l'utilisation du ticagrelor chez la femme enceinte sont absentes ou limitées. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). BRILIQUE ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
• -On ignore si BRILIQUE passe dans le lait maternel. Des études sur des rats ont montré que le ticagrelor et son métabolite actif passent dans le lait. BRILIQUE ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement.
• +On ignore si le ticagrelor passe dans le lait maternel. Des études sur des rats ont montré que le ticagrelor et son métabolite actif passent dans le lait. BRILIQUE ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement.
• -Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de BRILIQUE sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. BRILIQUE n'a aucun – ou seulement un effet négligeable – sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des états de vertige et de confusion ont été rapportés pendant le traitement de syndromes coronariens aigus. Les patients chez lesquels ces symptômes se manifestent doivent donc être prudents pour la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines.
• +Aucune étude n'a été réalisée sur les effets de BRILIQUE sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est attendu que BRILIQUE n'a aucun ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des états de vertige et de confusion ont été rapportés pendant le traitement par BRILIQUE. Les patients chez lesquels ces symptômes se manifestent doivent donc être prudents pour la conduite d'un véhicule ou la manipulation de machines.
• -La sécurité d'emploi de BRILIQUE chez les patients présentant des syndromes coronariens aigus (angor instable, NSTEMI et STEMI) a été évaluée dans la grande étude de phase III PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes), qui a comparé les patients traités par BRILIQUE (dose de charge de 180 mg et dose d'entretien de 90 mg deux fois par jour) à des patients traités par clopidogrel (dose de charge de 300 à 600 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg une fois par jour), les deux groupes recevant en association de l'acide acétylsalicylique (AAS) ou d'autres traitements standard.
• -La durée médiane du traitement par BRILIQUE était de 277 jours (6762 patients ont été traités plus de 6 mois, 3138 patients plus de 12 mois).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous ticagrelor étaient une dyspnée, des céphalées et une épistaxis. Ces événements sont survenus avec une fréquence plus élevée que dans le groupe traité par le clopidogrel.
• -Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans des études utilisant BRILIQUE.
• -Ces effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence et de leur classe de système d'organes. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000).
• +Résumé du profil de sécurité d'emploi
• +La sécurité d'emploi de BRILIQUE a été évaluée dans deux grandes études de phase III (PLATO et PEGASUS) ayant inclus plus de 39 000 patients (voir «Propriétés/Effets»). Les effets indésirables médicamenteux importants observés lors de ces études sont discutés ci-dessous.
• +La sécurité d'emploi de BRILIQUE 90 mg chez les patients présentant des syndromes coronariens aigus (angor instable, NSTEMI et STEMI) a été évaluée dans l'étude PLATO. Dans cet étude les patients traités par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour ont été comparés à des patients traités par clopidogrel 75 mg une fois par jour, les deux groupes recevant en association de l'AAS ou d'autres traitements standard.
• +Dans l'étude PLATO, la durée médiane de traitement par BRILIQUE 90 mg était de 277 jours. L'incidence des arrêts dus à des événements indésirables a été plus élevée chez les patients traités par BRILIQUE 90 mg que sous clopidogrel (7,4% vs 5,4%).
• +Dans l'étude PEGASUS, la sécurité de BRILIQUE a été évaluée chez des patients ayant des antécédents connus d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois et un risque élevé de développer des événements athérothrombotiques; l'étude a comparé des patients traités par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour ou 90 mg deux fois par jour en association avec l'AAS à des patients sous AAS en monothérapie et suivant d'autres traitements standard. La durée médiane de traitement par BRILIQUE 60 mg était de 29,4 mois. Dans l'étude PEGASUS, l'incidence des arrêts dus à des événements indésirables était plus élevée chez les patients sous BRILIQUE que chez ceux sous AAS en monothérapie (16,1% pour BRILIQUE 60 mg avec AAS vs 8,5% pour AAS en monothérapie).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous ticagrelor étaient les saignements et la dyspnée.
• +Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans les études cliniques de phase III PEGASUS et PLATO.
• +Ces effets indésirables sont classés en fonction de leur classe de systèmes d'organes MedDRA et de leur fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10,000 à <1/1000).
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnel: saignements d'une tumeur (par exemple saignement dû à un cancer de la vessie, de l'estomac ou du côlon).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquent: saignements dus à des troubles hématologiques (par exemple augmentation de la tendance aux ecchymoses, hématomes spontanés, diathèse hémorragique) (10,3%).
• +
• -Rare: hyperuricémie.
• -Troubles psychiatriques
• -Rare: état confusionnel.
• -Troubles du système nerveux
• -Occasionnellement: hémorragie intracrânienne, céphalées, étourdissement
• -Rare: paresthésies.
• -Troubles oculaires
• -Occasionnel: hémorragie oculaire (intra-oculaire, conjonctivale, rétinienne).
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Rare: hémorragie de l'oreille, vertige.
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Fréquent: dyspnée, épistaxis.
• -Occasionnel: hémoptysie.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: hémorragie gastro-intestinale.
• -Occasionnel: hématémèse, hémorragie d'un ulcère gastro-intestinal, hémorragie hémorroïdale, gastrite, hémorragie orale (incluant saignement gingival), vomissement, diarrhée, douleur abdominale, nausée, dyspepsie.
• -Rare: hémorragie rétropéritonéale, constipation.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: saignement sous-cutané ou dermique, ecchymoses.
• -Occasionnel: éruption cutanée, prurit.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Rare: hémarthrose.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Occasionnel: saignement des voies urinaires.
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Occasionnel: saignement vaginal (y compris métrorragie).
• +Très fréquent: hyperuricémiea (22.1%).
• +Fréquent: goutte.
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnel: état confusionnel.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquent: vertiges, syncope.
• +Occasionnel: hémorragie intracrânienne.
• +Affections oculaires
• +Occasionnel: hémorragie oculaire (par exemple intra-oculaire, conjonctivale, rétinienne).
• +Affections de l'oreille et du conduit auditif
• +Fréquent: vertiges.
• +Occasionnel: hémorragie de l'oreille.
• +Affections vasculaires
• +Fréquent: hypotension.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinale
• +Très fréquent: dyspnée (15.7%).
• +Occasionnel: saignement des voies respiratoires (par exemple épistaxis, hémoptysie).
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquent: hémorragie gastro-intestinale (par exemple saignement gingival, saignement rectal, hémorragie d'un ulcère gastrique), diarrhée, nausée.
• +Occasionnel: hémorragie rétropéritonéale.
• +Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• +Fréquent: saignement sous-cutané ou dermique (par exemple ecchymoses, hémorragie cutanée, pétéchies), prurit.
• +Affections musculosquelettiques
• +Occasionnel: saignement musculaire (par exemple hémarthrose, hémorragie musculaire).
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquent: saignement des voies urinaires (par exemple hématurie, cystite hémorragique).
• +Affections des organes de reproduction et des seins
• +Occasionnel: saignement des organes de reproduction (par exemple saignement vaginal, hémospermie, hémorragie post-ménopausique).
• -Rare: augmentation du taux sanguin de créatinine.
• -Traumatismes, intoxications et complications liées aux interventions
• -Fréquent: hémorragies au site de l'intervention.
• -Occasionnel: saignements après une intervention, hémorragies.
• -Rare: Saignements de la plaie, saignements traumatiques.
• +Fréquent: augmentation du taux sanguin de créatininea.
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• +Fréquent: hémorragies après une intervention, saignement traumatique (par exemple contusion, hématome traumatique, saignement hémorragique traumatique).
• +a fréquences provenant de résultats d'analyses (augmentation de l'acide urique >limite supérieure de la normale à partir d'une valeur initiale inférieure à l'intervalle de référence ou dans celui-ci. Augmentation de la créatinine >50% de la valeur initiale) et non pas fréquence brute des notifications de l'événement indésirable
• -Hémorragies
• -Le Tableau 1 présente les résultats généraux concernant les événements hémorragiques dans l'étude PLATO.
• -Tableau 1: Analyse des événements hémorragiques généraux
• - BRILIQUE (%) N = 9235 Clopidogrel (%) N = 9186 Valeur p
• -Critère primaire de sécurité
• -Hémorragies majeures au total 11,6 11,2 0,4336
• -Critères secondaires
• -Hémorragies fatales/engageant le pronostic vital 5,8 5,8 0,6988
• -Toutes les hémorragies majeures et mineures confondues 16,1 14,6 0,0084
• -Hémorragies majeures non associées à un PAC 4,5 3,8 0,0264
• -Hémorragies majeures non dues à une intervention 3,1 2,3 0,0058
• -Hémorragies majeures et mineures non dues à une intervention 5,9 4,3 <0,0001
• -Catégorie d'hémorragie selon l'échelle TIMI
• -Hémorragies majeures selon l'échelle TIMI 7,9 7,7 0,5669
• -Hémorragies majeures et mineures selon l'échelle TIMI 11,4 10,9 0,3272
• +Résultats concernant les événements hémorragiques dans l'étude PLATO
• +Les principaux critères d'exclusion étaient un risque accru de saignements, une thrombopénie cliniquement importante ou une anémie, des antécédents de saignements intracrâniens, un saignement gastro-intestinal au cours des 6 derniers mois ou une intervention chirurgicale importante au cours des 30 derniers jours.
• +Le tableau 1 présente les résultats généraux concernant les événements hémorragiques dans l'étude PLATO.
• +Tableau 1: Analyse des événements hémorragiques généraux, estimation de Kaplan-Meier des taux d'hémorragies après traitement à 12 mois (PLATO)
• +Critères de sécurité BRILIQUE 90 mg deux fois par jour (%/an) N = 9235 Clopidogrel 75 mg une fois par jour (%/an) N = 9186 Valeur p
• + KM % Hazard Ration (95% IC)
• +Définition des catégories d'hémorragies dans l'étude PLATO
• +Hémorragies majeures au total 11,6 1,04 (0,95, 1,13) 11,2 0,4336
• +Hémorragies fatales/engageant le pronostic vital 5,8 1.03 (0,90, 1,16) 5,8 0,6988
• +Toutes les hémorragies majeures et mineures confondues 16,1 1,11 (1,03, 1,20) 14,6 0,0084
• +Hémorragies majeures non associées à un PAC 4,5 1,19 (1,02, 1,38) 3,8 0,0264
• +Hémorragies majeures non dues à une intervention 3,1 1,31 (1.08, 1.60) 2,3 0,0058
• +Hémorragies majeures et mineures non dues à une intervention 5,9 1,39 (1,21, 1,60) 4,3 <0,0001
• +Catégorie d'hémorragies selon l'échelle TIMI
• +Hémorragies majeures 7,9 1,03 (0,93, 1,15) 7,7 0,5669
• +Hémorragies majeures et mineures 11,4 1,05 (0,96, 1,15) 10,9 0,3272
• -«Hémorragies mortelles/engageant le pronostic vital»: hémorragies mortelles, intracrâniennes ou intrapéricardiques avec tamponnade cardiaque; choc volémique ou hypotension sévère suite à une hémorragie, nécessitant des vasopresseurs ou une intervention chirurgicale; hémorragies cliniquement évidentes sans saignement visible, avec une réduction du taux d'hémoglobine de plus de 50 g/l; transfusion de 4 unités ou davantage (sang entier ou concentré d'érythrocytes) à cause d'une hémorragie.
• -«Autres hémorragies majeures»: hémorragie associée à une invalidation notable (par exemple intra-oculaire, avec perte irréversible de la vue) ou cliniquement évidente sans saignement visible, avec réduction du taux d'hémoglobine de 30 à 50 g/l; transfusion de 2 à 3 unités (sang entier ou concentré d'érythrocytes) à cause d'une hémorragie.
• -«Hémorragies mineures»: exigeant une intervention médicale pour stopper ou traiter l'hémorragie (par exemple épistaxis exigeant que le patient se rende dans un service de soins médicaux pour un tamponnement de la fosse nasale).
• -«Hémorragies minimales»: ont englobé toutes les autres hémorragies. Ces hémorragies ont été enregistrées, mais non vérifiées.
• -Les événements hémorragiques rapportés dans le cadre de l'étude PLATO ont été notés à l'échelle TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) pour faciliter une comparaison avec d'autres études importantes. Une hémorragie TIMI majeure est définie comme une hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine supérieure à 5 g/dl, ou comme une hémorragie intracrânienne. Une hémorragie TIMI mineure est définie comme une hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine de 3 g/dl à ≤5 g/dl.
• -Dans l'étude PLATO, l'intervalle jusqu'au premier événement du groupe «hémorragies majeures au total» n'a pas été significativement différent entre BRILIQUE et le clopidogrel. Les hémorragies mortelles ont été rares dans cette étude: 20 (0,2%) sous BRILIQUE et 23 (0,3%) sous clopidogrel. En incluant les hémorragies mineures, l'incidence des hémorragies majeures + mineures a été significativement supérieure sous BRILIQUE versus clopidogrel dans l'étude PLATO. Les incidences d'hémorragies selon la définition TIMI n'étaient pas significativement différentes entre BRILIQUE et le clopidogrel.
• -Hémorragies liées à un pontage aorto-coronarien: Dans l'étude PLATO, 1584 patients (12%) ont eu un pontage aorto-coronarien (PAC) et 42% d'entre eux ont eu un saignement majeur fatal ou engageant le pronostic vital. Aucune différence n'a été constatée entre les groupes quant au risque d'hémorragies majeures liées à un PAC, avec issue fatale ou engageant le pronostic vital, par rapport au moment de la dernière prise avant l'intervention Des hémorragies fatales liées à un PAC sont survenues occasionnellement: chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (soit 0,8% et 0,7% respectivement des patients avec PAC sous BRILIQUE et sous clopidogrel).
• -Saignements non liés à un pontage aorto-coronarien: Lorsque les hémorragies liées à un PAC sont exclues de l'analyse (voir le Tableau 2), les taux absolus d'hémorragies baissent dans toutes les catégories. Les groupes ne se distinguent pas l'un de l'autre en ce qui concerne les hémorragies majeures fatales/engageant le pronostic vital qui n'étaient pas dues à un PAC (définitions de l'étude PLATO), mais les hémorragies définies comme «hémorragies majeures au total» (définitions de l'étude PLATO), TIMI majeures et TIMI majeures + mineures étaient plus fréquentes avec BRILIQUE.
• -Tableau 2: Hémorragies non dues à un PAC (définitions de l'étude PLATO) et hémorragies selon les définitions de l'échelle TIMI
• - BRILIQUE (%) N = 9235 Clopidogrel (%) N = 9186 Valeur p
• -Catégorie d'hémorragies selon la définition de l'étude PLATO
• -Hémorragies majeures au total 4,5 3,8 0,0264
• -Hémorragies majeures fatales/engageant le pronostic vital 2,1 1,9 0,2516
• -Catégorie d'hémorragie selon l'échelle TIMI
• -Hémorragies majeures selon l'échelle TIMI 2,8 2,2 0,0246
• -Hémorragies majeures et mineures selon l'échelle TIMI 4,5 3,6 0,0093
• +«Hémorragies mortelles/engageant le pronostic vital»: hémorragies mortelles, toute hémorragie intracrânienne ou intrapéricardique avec tamponnade cardiaque; ou avec hypovolémique choc ou hypotension sévère, nécessitant des vasopresseurs/médicaments à effet inotrope ou une intervention chirurgicale; ou hémorragie cliniquement évidente avec une perte d'hémoglobine de plus de >5 g/dl; ou transfusion de 4 unités ou davantage.
• +«Autres hémorragies majeures»: hémorragie associée à une invalidation notable ou cliniquement évidente avec une perte d'hémoglobine de 3 à 5 g/dl; ou transfusion de 2 à 3 unités (sang entier ou concentré d'érythrocytes) à cause d'une hémorragie.
• +«Hémorragies mineures»: exigeant une intervention médicale pour stopper ou traiter l'hémorragie
• +«Hémorragie TIMI majeure»: hémorragie engageant le pronostic vital ou toute hémorragie intracrânienne, ou signes d'hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine supérieure à 5 g/dl, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite de 15%.
• +«Hémorragie TIMI mineure»: hémorragie cliniquement manifeste associée à une réduction du taux d'hémoglobine de 3 à 5 g/dl.
• +Dans l'étude PLATO, l'intervalle jusqu'au premier événement du groupe «hémorragies majeures au total» n'a pas été significativement différent entre BRILIQUE et le clopidogrel. Les hémorragies mortelles ont été rares dans cette étude: 20 (0,2%) sous BRILIQUE 90 mg deux fois par jour et 23 (0,3%) sous clopidogrel 75 mg une fois par jour. En incluant les hémorragies mineures, l'incidence des hémorragies majeures + mineures a été significativement supérieure sous BRILIQUE versus clopidogrel dans l'étude PLATO. Les incidences d'hémorragies selon la définition TIMI n'étaient pas significativement différentes entre BRILIQUE et le clopidogrel.
• +Hémorragies liées à un pontage aorto-coronarien: Dans l'étude PLATO, 1584 patients (12% de la cohorte) ont eu un PAC et 42% d'entre eux ont eu un saignement majeur fatal ou engageant le pronostic vital selon le critère PLATO, sans différence entre les groupes de traitement. Des saignements fatals liés à un PAC sont survenus chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Saignements non liés à un pontage aorto-coronarien: BRILIQUE et clopidogrel ne se distinguent pas l'un de l'autre en ce qui concerne les hémorragies majeures fatales/engageant le pronostic vital (définition PLATO) qui n'étaient pas dues à un PAC. Cependant les hémorragies définies comme «hémorragies majeures au total» (définition PLATO), TIMI majeures et TIMI majeures + mineures étaient plus fréquentes avec BRILIQUE. De même, lorsqu'on exclut tous les saignements liés à uneintervention, davantage de saignements sont survenus sous BRILIQUE que sous clopidogrel (tableau 1). Les arrêts de traitement liés à des saignements non liés à une intervention ont été plus fréquents sous BRILIQUE (2,9%) que sous clopidogrel (1,2%; p <0,001).
• +Aucun des facteurs suivants, âge, sexe, poids, origine ethnique, origine géographique, maladies associées, traitements associés, antécédents médicaux incluant les accidents vasculaires cérébraux et les accidents ischémiques transitoires, n'a permis de prédire les saignements globaux ou les saignements majeurs (définition PLATO) non liés à une intervention. Il n'y a donc pas de sous-groupe identifié comme à risque de quelque forme de saignement que ce soit.
• +Saignement intracrânien: il y a eu plus de saignements intracrâniens non liés à une intervention dans le groupe BRILIQUE (n=27 saignements chez 26 patients, 0,3%) que dans le groupe clopidogrel (n=14 saignements, 0,2%), avec 11 saignements fatals sous BRILIQUE et un sous clopidogrel. Il n'y a pas eu de différence sur la totalité des hémorragies fatales. Considérant les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population de patients examinée, l'incidence des saignements intracrâniens était basse dans les deux groupes de traitement.
• +Résultats concernant les événements hémorragiques dans l'étude PEGASUS
• +Les principaux critères d'exclusion étaient l'utilisation prévue de médicaments pouvant entraîner un risque accru de saignements, des troubles hémorragiques ou des antécédents d'AVC ou de saignement intracrânien, une tumeur du système nerveux central, une anomalie vasculaire intracrânienne, un saignement gastro-intestinal au cours des 6 derniers mois, une intervention chirurgicale intracrânienne ou de la moelle épinière au cours des 5 derniers mois ou une intervention chirurgicale importante au cours des 30 derniers jours.
• +Le tableau 2 présente les résultats généraux concernant les événements hémorragiques dans l'étude PEGASUS.
• +Tableau 2 – Analyse des événements hémorragiques généraux, estimation de Kaplan-Meier des taux d'hémorragies après traitement à 36 mois (PEGASUS)
• + BRILIQUE 60 mg deux fois par jour + AAS N = 6958 AAS en monothérapie N = 6996
• +Critères de sécurité KM % Hazard Ratio (95% IC) KM % Valeur de p
• +Catégories de saignements, définitions TIMI
• +Majeurs 2,3 2,32 (1,68, 3,21) 1,1 <0,0001
• +·Fatals 0,3 1,00 (0,44, 2,27) 0,3 1,0000
• +·Saignements intracrâniens 0,6 1,33 (0,77, 2,31) 0,5 0,3130
• +·Autres majeurs 1,6 3,61 (2,31, 5,65) 0,5 <0,0001
• +Majeurs ou mineurs 3,4 2,54 (1,93, 3,35) 1,4 <0,0001
• +Majeurs ou mineurs ou nécessitant un traitement médical 16,6 2,64 (2,35, 2,97) 7,0 <0,0001
• +Catégories de saignements, définitions PLATO
• +Majeurs 3,5 2,57 (1,95, 3,37) 1,4 <0,0001
• +·Fatals/engageant le pronostic vital 2,4 2,38 (1,73, 3,26) 1,1 <0,0001
• +·Autres majeurs 1,1 3,37 (1,95, 5,83) 0,3 <0,0001
• +Majeurs ou mineurs 15,2 2,71 (2,40, 3,08) 6,2 <0,0001
• -Hémorragies sans rapport avec une intervention: Ainsi que le montre le Tableau 2, les hémorragies «majeures» et «majeures et mineures» (définitions de l'étude PLATO) non dues à une intervention sont survenues plus souvent sous BRILIQUE. Les arrêts de traitement liés à des saignements non dus à une procédure ont été plus fréquents sous BRILIQUE (2,9%) que sous clopidogrel (1,2%; p<0,001). Les sites cliniquement importants d'hémorragies «majeures + mineures» (BRILIQUE vs clopidogrel, par ordre de fréquence) étaient les suivants: intracrânien (27 vs 14 événements), péricardique (11 vs 11), rétropéritonéal (3 vs 3), intra-oculaire (2 vs 4) et intra-articulaire (2 vs 1). Autres localisations fréquentes (également par ordre de fréquence): gastro-intestinal (170 vs 135 événements), épistaxis (116 vs 61), urinaire (45 vs 37), sous-cutané/dermique (43 vs 38) et hémoptysie (13 vs 7).
• -Aucune différence n'a été constatée entre BRILIQUE et le clopidogrel pour les hémorragies fatales non liées à une intervention. Les hémorragies gastro-intestinales «majeures fatales/engageant le pronostic vital» sont survenues avec une fréquence similaire sous BRILIQUE et sous clopidogrel, mais le nombre d'événements mortels a été plus élevé sous clopidogrel que sous BRILIQUE (5 vs 0). Les nombres d'hémorragies intracrâniennes «majeures fatales/engageant le pronostic vital» non dues à une intervention ont été observés en nombre plus élevé sous BRILIQUE (n = 27 événements chez 26 patients, 0,3%) que sous clopidogrel (n = 14 événements, 0,2%), avec onze hémorragies mortelles sous BRILIQUE et 1 hémorragie mortelle sous clopidogrel.
• -Pour une meilleure évaluation de l'éventuelle augmentation du risque hémorragique sous BRILIQUE, on a examiné les caractéristiques initiales telles que l'âge, le sexe, le poids, l'origine ethnique, la région géographique, l'histoire médicale, les co-morbidités et les traitements concomitants. Aucun groupe présentant un risque particulier n'a été identifié dans les sous-groupes d'hémorragies. Pendant la phase de traitement, les arrêts prématurés pour cause d'effets indésirables ont été plus fréquents sous BRILIQUE que sous clopidogrel (7,4% vs 5,4%).
• +Définitions des catégories de saignements:
• +Majeurs TIMI: saignement fatal OU tout saignement intracrânien, OU signes cliniquement évidents d'hémorragie avec une diminution de l'hémoglobinémie (Hb) ≥5 g/dl, ou, si Hb non disponible, diminution de l'hématocrite (Hct) de 15%.
• +Fatal: événement hémorragique aboutissant directement au décès dans les 7 jours.
• +Autres majeurs, définition TIMI: saignements majeurs non fatals, non intracrâniens, définition TIMI.
• +Mineurs, définition TIMI: cliniquement évidents avec une diminution de 3 à 5 g/dl de l'hémoglobine.
• +Nécessitant un traitement médical, définition TIMI: nécessitant une intervention OU entraînant une hospitalisation OU nécessitant une évaluation.
• +Majeurs fatals/engageant le pronostic vital, définition PLATO: saignements fatals OU tout saignement intracrânien OU saignement intrapéricardique avec tamponnade cardiaque OU avec choc hypovolémique ou hypotension sévère nécessitant le recours à des vasopresseurs/inotropes ou une intervention chirurgicale OU cliniquement évidents avec une diminution >5 g/dl de l'hémoglobinémie OU la transfusion de ≥4 culots globulaires.
• +Autres majeurs, définition PLATO: entraînant un handicap significatif OU cliniquement évidents avec une diminution de 3 à 5 g/dl de l'hémoglobine OU la transfusion de 2 à 3 culots globulaires.
• +Mineurs, définition PLATO: nécessitant une intervention médicale pour arrêter ou traiter le saignement.
• +Dans l'étude PEGASUS, les saignements majeurs (définition TIMI) ont été plus fréquents sous BRILIQUE 60 mg administré deux fois par jour que sous AAS en monothérapie. Aucune augmentation du risque hémorragique n'a été observée pour les saignements fatals, et seule une augmentation mineure a été observée pour les hémorragies intracrâniennes comparativement à l'AAS en monothérapie. Quelques événements hémorragiques fatals sont survenus au cours de l'étude, 11 (0,3%) pour BRILIQUE 60 mg et 12 (0,3%) pour l'AAS en monothérapie. L'augmentation observée du risque de saignements majeurs TIMI sous BRILIQUE 60 mg a été principalement due à une fréquence plus élevée des autres saignements majeurs TIMI, liés à des événements gastro-intestinaux.
• +Des augmentations des profils de saignements similaires aux saignements majeurs TIMI ont été observées pour les catégories de saignements majeurs ou mineurs TIMI, majeurs PLATO et majeurs ou mineurs PLATO (voir tableau 2). L'arrêt du traitement en raison de saignements a été plus fréquent sous BRILIQUE 60 mg qu'avec l'AAS en monothérapie (respectivement 6,2% et 1,5%). La majorité de ces saignements a été de moindre sévérité (nécessitant un traitement médical selon la définition TIMI), par exemple épistaxis, ecchymose et hématomes.
• +Le profil des saignements sous BRILIQUE 60 mg a été uniforme dans plusieurs sous-groupes prédéfinis (par exemple par âge, sexe, poids, origine ethnique, région géographique, pathologies concomitantes, traitement concomitant et antécédents médicaux) pour les saignements majeurs TIMI, majeurs ou mineurs TIMI et majeurs PLATO.
• +Saignements intracrâniens: des saignements intracrâniens spontanés ont été rapportés à des taux similaires sous BRILIQUE 60 mg et sous AAS en monothérapie (n=13, 0,2% dans les deux groupes de traitement). La fréquence des saignements intracrâniens d'origine traumatique ou dues à une procédure a été légèrement plus élevée sous BRILIQUE 60 mg (n=15, 0,2%) que sous AAS en monothérapie (n=10, 0,1%). Six saignements intracrâniens fatals sont survenus sous BRILIQUE 60 mg et 5 sous AAS en monothérapie. L'incidence des saignements intracrâniens a été faible dans les deux groupes de traitement, étant donné les comorbidités significatives et les facteurs de risque cardiovasculaire dans la population étudiée.
• -Des dyspnées, une sensation d'essoufflement, ont été rapportées par les patients traités par BRILIQUE. Des événements indésirables (EI) de type dyspnée (dyspnée, dyspnée de repos, dyspnée à l'effort, dyspnée paroxystique nocturne et dyspnée nocturne) ont été rapportés chez 13,8% des patients traités par ticagrelor contre 7,8% des patients traités par clopidogrel. Chez environ 2,2% des patients traités par ticagrelor et 0,6% des patients traités par clopidogrel, les investigateurs ont considéré que ces dyspnées étaient reliées au traitement dans l'étude PLATO et que peu étaient graves (0,14% sous ticagrelor, 0,02% sous clopidogrel), (voir «Mises en garde et précautions»). La plupart des événements indésirables de type dyspnée étaient d'intensité légère à modérée, et la plupart étaient des épisodes uniques survenant peu de temps après le début du traitement.
• -Par rapport au clopidogrel, les patients présentant un asthme/une BPCO traités au ticagrelor peuvent présenter une augmentation du risque de survenue de dyspnée non grave (3,29% sous ticagrelor versus 0,53% sous clopidogrel) et de dyspnée grave (0,38% sous ticagrelor versus 0,00% sous clopidogrel). En termes absolus, ce risque était plus élevé que dans la population totale de PLATO. Le ticagrelor doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d'asthme et/ou de BPCO (voir «Mises en garde et précautions»). Environ 30% des épisodes dyspnéiques ont disparu en l'espace de 7 jours. L'étude PLATO a inclus des patients ayant une insuffisance cardiaque congestive (ICC), une broncho-pneumopathie chronique obstructive ou un asthme connus; ces patients et les sujets âgés étaient les plus susceptibles de rapporter une dyspnée. Le nombre de patients arrêtant le traitement en raison de l'apparition d'une dyspnée était plus élevé sous BRILIQUE (0,9%) que sous clopidogrel (0,1%). La fréquence plus élevée de dyspnée sous BRILIQUE n'est pas associée à l'apparition ou l'aggravation d'une pathologie cardiaque ou pulmonaire (voir «Mises en garde et précautions»). BRILIQUE ne modifie pas les explorations fonctionnelles respiratoires.
• -Valeurs de laboratoire anormales
• -Dans l'étude PLATO, l'uricémie a dépassé la limite supérieure de la normale chez 22% des patients recevant le ticagrelor contre 13% des patients recevant le clopidogrel. L'uricémie moyenne a augmenté d'environ 15% sous BRILIQUE, contre environ 7% sous clopidogrel. L'uricémie est revenue à des valeurs plus faibles après la fin du traitement. Aucune différence n'a été constatée entre les groupes quant aux fréquences des effets indésirables cliniques.
• -Dans l'étude PLATO, la concentration de la créatinine sérique a augmenté de >50% chez 8% des patients sous BRILIQUE et chez 7% des patients sous clopidogrel. Ces valeurs n'ont généralement pas augmenté davantage au cours du traitement par la suite; elles ont souvent diminué au cours du traitement. Des signes de réversibilité après arrêt du traitement ont été observés même chez les patients dont les valeurs avaient le plus fortement augmenté sous le traitement. Aucune différence des effets indésirables sérieux en rapport avec ces manifestations n'a été constatée entre les groupes de traitement dans PLATO.
• -Données postcommercialisation
• -Les effets indésirables suivants ont été observés depuis la commercialisation de BRILIQUE. Vu que ces données reposent sur des rapports spontanés et proviennent d'une population de taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'estimer les incidences de façon fiable.
• -Troubles du système immunitaire
• -Réactions d'hypersensibilité, y compris angiœdème (voir «Contre-indications»).
• +Dans l'étude PLATO, des effets secondaires de type dyspnée ont été rapportés chez 13,8% des patients traités par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour et chez 7,8% des patients traités par 75 mg de clopidogrel. La plupart des événements indésirables de type dyspnée étaient d'intensité légère à modérée et s'amélioraient souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. La dyspnée se présentait la plupart du temps sous forme d'épisodes uniques (chez 87% des patients) survenant peu de temps après le début du traitement.
• +La dyspnée en tant qu'effet secondaire sévère a été observée chez 0,7% des patients traités par BRILIQUE et chez 0,4% des patients traités par clopidogrel. Les patients ayant rapporté une dyspnée avaient tendance à être plus âgés et avaient plus fréquemment présenté une dyspnée, une insuffisance cardiaque, une BPCO ou un asthme avant le début du traitement. Les résultats de PLATO ne permettent pas de conclure que la fréquence accrue sous BRILIQUE soit due à une affection cardiaque ou pulmonaire nouvelle ou s'aggravant (voir «Propriétés/Effets» - Mécanisme de l'adénosine). BRILIQUE ne modifie pas les explorations fonctionnelles respiratoires (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans l'étude PEGASUS, des dyspnées ont été rapportées chez 14,2% des patients traités par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour et chez 5,5% de patients traités par AAS en monothérapie. Comme dans l'étude PLATO, les cas de dyspnée rapportés ont été le plus souvent d'intensité légère à modérée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il n'existe actuellement aucun antidote connu pour neutraliser les effets de BRILIQUE, et il n'est pas attendu que BRILIQUE soit dialysable (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement du surdosage doit suivre la pratique médicale standard locale. L'effet pharmacologique attendu en cas de surdosage de BRILIQUE est une prolongation de la durée du risque de saignements liés à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Des mesures de soutien appropriées devront être prises si des saignements se produisent. Le ticagrelor est bien toléré jusqu'à des doses uniques de 900 mg. Une toxicité gastro-intestinale a été l'événement limitant dans une étude d'escalade de doses uniques. Les autres effets indésirables significatifs au plan clinique pouvant survenir en cas de surdosage sont la dyspnée et les pauses ventriculaires (voir «Effets indésirables»).
• +Il n'existe actuellement aucun antidote connu pour neutraliser les effets de ticagrelor, et il n'est pas attendu que le ticagrelor soit dialysable (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement du surdosage doit suivre la pratique médicale standard locale. L'effet pharmacologique attendu en cas de surdosage de ticagrelor est une prolongation de la durée du risque de saignements liés à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Des mesures de soutien appropriées devront être prises si des saignements se produisent. Le ticagrelor est bien toléré jusqu'à des doses uniques de 900 mg. Une toxicité gastro-intestinale a été l'événement limitant dans une étude d'escalade de doses uniques. Les autres effets indésirables significatifs au plan clinique pouvant survenir en cas de surdosage sont la dyspnée et les pauses ventriculaires (voir «Effets indésirables»).
• -BRILIQUE contient le principe actif ticagrelor, une substance appartenant à la classe chimique des cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP). Il s'agit d'un antagoniste oral, à action directe, sélectif et réversible du récepteur P2Y12 qui empêche l’activation et l’agrégation plaquettaires déclenchées par l’adénosine diphosphate (ADP) et dépendantes du P2Y12. Le ticagrelor n’empêche pas la liaison entre le récepteur et l'ADP, mais la transduction du signal médiée par l’ADP par sa liaison avec le récepteur P2Y12.
• -Comme les plaquettes sont impliquées dans le déclenchement et/ou le développement des complications thrombotiques observées dans l’athérosclérose, une inhibition de la fonction plaquettaire est en mesure d’atténuer le risque d’événements cardiovasculaires tels que décès, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral.
• -Le ticagrelor dispose d’un autre mécanisme d’action qui consiste en une augmentation du niveau endogène local d’adénosine par une inhibition du transporteur équilibrant type 1 de nucléosides (ENT-1). En présence d’hypoxie et de lésion tissulaire, l’adénosine est synthétisée localement par la dégradation de l’adénosine triphosphate et de l’adénosine diphosphate (ATP et ADP) libérées. Comme la dégradation de l’adénosine a lieu essentiellement dans l’espace intracellulaire, l’inhibition de l’ENT-1 par le ticagrelor entraîne un allongement de la demi-vie de l’adénosine. Le ticagrelor ne déploie pas d’action directe cliniquement importante sur les récepteurs de l’adénosine (A1, A2A, A2B, A3) et n’est pas métabolisé en adénosine. De nombreux effets sont documentés pour l’adénosine, parmi lesquels: vasodilatation, inhibition de l’agrégation plaquettaire, modulation de la réaction inflammatoire et induction d’une dyspnée, ces effets pouvant contribuer au profil clinique du ticagrelor.
• +BRILIQUE contient le principe actif ticagrelor, une substance appartenant à la classe chimique des cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP). Il s'agit d'un antagoniste oral, à action directe, sélectif et réversible du récepteur P2Y12 qui empêche l'activation et l'agrégation plaquettaires déclenchées par l'adénosine diphosphate (ADP) et dépendantes du P2Y12. Le ticagrelor n'empêche pas la liaison entre le récepteur et l'ADP, mais la transduction du signal médiée par l'ADP par sa liaison avec le récepteur P2Y12.
• +Comme les plaquettes sont impliquées dans le déclenchement et/ou le développement des complications thrombotiques observées dans l'athérosclérose, une inhibition de la fonction plaquettaire est en mesure d'atténuer le risque d'événements cardiovasculaires tels que décès par arrêt cardiaque, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral.
• +Le ticagrelor dispose d'un autre mécanisme d'action qui consiste en une augmentation du niveau endogène local d'adénosine par une inhibition du transporteur équilibrant type 1 de nucléosides (ENT-1). En présence d'hypoxie et de lésion tissulaire, l'adénosine est synthétisée localement par la dégradation de l'adénosine triphosphate et de l'adénosine diphosphate (ATP et ADP) libérées. Comme la dégradation de l'adénosine a lieu essentiellement dans l'espace intracellulaire, l'inhibition de l'ENT-1 par le ticagrelor entraîne un allongement de la demi-vie de l'adénosine. Le ticagrelor ne déploie pas d'action directe cliniquement importante sur les récepteurs de l'adénosine (A1, A2A, A2B, A3) et n'est pas métabolisé en adénosine. De nombreux effets sont documentés pour l'adénosine, parmi lesquels: vasodilatation, inhibition de l'agrégation plaquettaire, modulation de la réaction inflammatoire et induction d'une dyspnée, ces effets pouvant contribuer au profil clinique du ticagrelor.
• -Chez les patients ayant une coronaropathie stable sous AAS, le ticagrelor démontre une rapidité de son effet pharmacologique, comme le montre l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire (IAP), qui est d'environ 41%, 0,5 heure après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor. L'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire, atteinte 2 à 4 heures après l'administration, est de 89%. Elle se maintient pendant 2 à 8 heures. L'inhibition finale de l'agrégation plaquettaire est supérieure à 70% 2 heures après l'administration du traitement chez 90% des patients.
• +L'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IPA = inhibition of platelet aggregation) par le ticagrelor et le clopidogrel a été examinée dans le cadre d'une étude de 6 semaines au cours de laquelle l'effet antiagrégant aigu et chronique a été évalué en réaction à 20 µM d'ADP agissant comme agoniste de l'agrégation thrombocytaire chez des patients ayant une cardiopathie coronarienne stable et traités par de l'AAS. L'apparition de l'effet a été évaluée après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor ou 600 mg de clopidogrel.Le ticagrelor démontre une rapidité de son effet pharmacologique, comme le montre l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire, qui est d'environ 41%, 0,5 heure après une dose de charge de 180 mg de ticagrelor. L'inhibition maximale de l'agrégation plaquettaire, atteinte 2 à 4 heures après l'administration, est de 89%. Elle se maintient pendant 2 à 8 heures. L'inhibition finale de l'agrégation plaquettaire est supérieure à 70% 2 heures après l'administration du traitement chez 90% des patients.
• -Le remplacement du clopidogrel par le ticagrelor conduit à une augmentation absolue de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 26,4%, et le remplacement du ticagrelor par le clopidogrel entraîne une diminution absolue de l'IAP de 24,5%. Les patients peuvent passer du clopidogrel au ticagrelor sans interruption de l'effet antiagrégant plaquettaire.
• -Mécanisme de l’adénosine (ENT-1)
• -Le ticagrelor a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique d’adénosine chez les patients ayant un SCA et a renforcé diverses réactions physiologiques à l’adénosine. L’adénosine est un vasodilatateur; il a été établi que le ticagrelor accroît l’augmentation induite par l’adénosine du débit sanguin coronaire chez des volontaires sains comme chez des patients ayant un SCA. L’adénosine est un antiagrégant plaquettaire endogène; il a été démontré que le ticagrelor renforce l’inhibition de l’agrégation plaquettaire liée à l’adénosine, en plus de son action anti-plaquettaire par antagonisme au niveau du récepteur P2Y12. De même, l’adénosine induit une dyspnée; il a été prouvé que le ticagrelor renforce la dyspnée induite par l’adénosine chez des volontaires sains. Il n’est donc pas exclu que la dyspnée observée chez certains patients sous ticagrelor soit complètement ou partiellement médiée par l’adénosine (voir «Effets indésirables»).
• +Le remplacement du clopidogrel 75 mg une fois par jour par BRILIQUE 90 mg deux fois par jour conduit à une augmentation absolue de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 26,4%, et le remplacement de BRILIQUE par le clopidogrel entraîne une diminution absolue de l'IAP de 24,5%. Les patients peuvent passer du clopidogrel au BRILIQUE sans interruption de l'effet antiagrégant plaquettaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Mécanisme de l'adénosine (ENT-1)
• +Le ticagrelor a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique d'adénosine chez les patients ayant un SCA et a renforcé diverses réactions physiologiques à l'adénosine. L'adénosine est un vasodilatateur; il a été établi que le ticagrelor accroît l'augmentation induite par l'adénosine du débit sanguin coronaire chez des volontaires sains comme chez des patients ayant un SCA. L'adénosine est un antiagrégant plaquettaire endogène; il a été démontré que le ticagrelor renforce l'inhibition de l'agrégation plaquettaire liée à l'adénosine, en plus de son action anti-plaquettaire par antagonisme au niveau du récepteur P2Y12. De même, l'adénosine induit une dyspnée; il a été prouvé que le ticagrelor renforce la dyspnée induite par l'adénosine chez des volontaires sains. Il n'est donc pas exclu que la dyspnée observée chez certains patients sous ticagrelor soit partiellement médiée par l'adénosine (voir «Effets indésirables»).
• -L'étude PLATO a inclus 18624 patients ayant un syndrome coronarien aigu (angor instable [AI], infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) avec apparition des symptômes depuis moins de 24 heures et traités initialement soit médicalement, soit par intervention coronaire percutanée (ICP) ou par pontage aorto-coronarien (PAC) (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
• -Sur la base d'une administration quotidienne d'AAS, le ticagrelor à la dose de 90 mg administré 2 fois par jour s'est montré supérieur au clopidogrel à la dose de 75 mg administré une fois par jour, quant à la prévention du critère composite primaire de décès cardiovasculaire (CV), d'infarctus du myocarde (IM) ou d'accident vasculaire cérébral (AVC), avec une différence due essentiellement à une réduction des décès CV et des IM. Les patients ont reçu 300 mg de dose de charge de clopidogrel (possibilité d'administrer 600 mg en cas d'ICP) ou 180 mg de ticagrelor.
• -Ce résultat est apparu rapidement (avec une réduction du risque absolu [RRA] de 0,6% et une réduction du risque relatif [RRR] de 12% à trente jours), avec un effet constant du traitement pendant toute la période de 12 mois de l'étude, aboutissant à un RRA de 1,9% et un RRR de 16% à un an. Cela suggère qu'il est approprié de traiter les patients au ticagrelor jusqu'à 12 mois (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Traiter 54 patients avec syndrome coronarien aigu par le ticagrelor à la place du clopidogrel évitera 1 événement athérothrombotique. Traiter 91 patients évitera 1 décès cardiovasculaire (voir la Figure 1 et le Tableau 3).
• -L'effet du traitement par le ticagrelor versus clopidogrel apparaît de façon cohérente dans de nombreux sous-groupes, incluant poids; sexe; antécédents médicaux de diabète, d'accident ischémique transitoire, d'accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de revascularisation; traitements concomitants incluant les héparines, les anti-GPIIb/IIIa et les inhibiteurs de la pompe à proton (voir «Interactions»); diagnostic final (STEMI, NSTEMI ou angor instable); et stratégie thérapeutique initialement envisagée lors de la randomisation (interventionnelle ou pharmacologique).
• -Une interaction faiblement significative a été observée en fonction des régions; le Hazard Ratio du critère principal d'évaluation est en faveur du clopidogrel en Amérique du Nord, région ou près de 10% des patients de l'étude avaient été inclus, tandis qu'il est en faveur du ticagrelor dans le reste monde (valeur p pour l'interaction = 0,045). Des analyses exploratoires suggèrent une association possible avec la dose d'AAS: une diminution de l'efficacité a été observée avec le ticagrelor en augmentant les doses d'AAS. Les doses d'AAS à long terme administrées parallèlement à BRILIQUE devraient être de 75 à 150 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Les preuves cliniques de l'efficacité de BRILIQUE proviennent de deux études de phase III:
• +·L'étude PLATO [PLATO = PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] qui a comparé BRILIQUE au clopidogrel, tous deux administrés en association avec l'AAS et d'autres traitements standard (syndrome coronarien aigu).
• +·L'étude PEGASUS TIMI-54 [PEGASUS = PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] qui a comparé BRILIQUE en association avec l'AAS et l'AAS en monothérapie (traitement prolongé avec antécédents d'infarctus du myocarde et la présence d'autres facteurs de risque cardiovasculaires).
• +Etude PLATO (syndrome coronarien aigu)
• +L'étude PLATO a inclus 18'624 patients ayant un syndrome coronarien aigu (angor instable [AI], infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI]) avec apparition des symptômes depuis moins de 24 heures et traités initialement soit médicalement, soit par intervention coronaire percutanée (ICP) ou par pontage aorto-coronarien (PAC) (voir «Indications/Possibilités d'emploi»).
• +Sur la base d'une administration quotidienne d'AAS, BRILIQUE à la dose de 90 mg administré 2 fois par jour s'est montré supérieur au clopidogrel à la dose de 75 mg administré une fois par jour, quant à la prévention du critère composite primaire de décès cardiovasculaire (CV), d'infarctus du myocarde (IM) ou d'accident vasculaire cérébral (AVC), avec une différence due essentiellement à une réduction des décès CV et des IM. Les patients ont reçu une dose de charge de 300 mg de clopidogrel (possibilité d'administrer 600 mg en cas d'ICP) ou 180 mg de BRILIQUE.
• +Ce résultat est apparu rapidement (avec une réduction du risque absolu [RRA] de 0,6% et une réduction du risque relatif [RRR] de 12% à trente jours), avec un effet constant du traitement pendant toute la période de 12 mois de l'étude, aboutissant à un RRA de 1,9% et un RRR de 16% à un an. Cela suggère qu'il est approprié de traiter les patients par BRILIQUE jusqu'à 12 mois (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Traiter 54 patients avec syndrome coronarien aigu par BRILIQUE à la place du clopidogrel évitera 1 événement athérothrombotique. Traiter 91 patients évitera 1 décès cardiovasculaire (voir Figure 1 et Tableau 3).
• +L'effet du traitement par BRILIQUE versus clopidogrel apparaît de façon cohérente dans de nombreux sous-groupes, incluant poids; sexe; antécédents médicaux de diabète, d'accident ischémique transitoire, d'accident vasculaire cérébral non hémorragique ou de revascularisation; traitements concomitants incluant les héparines, les anti-GPIIb/IIIa et les inhibiteurs de la pompe à proton (voir «Interactions»); diagnostic final (STEMI, NSTEMI ou angor instable); et stratégie thérapeutique initialement envisagée lors de la randomisation (interventionnelle ou pharmacologique).
• +Une interaction faiblement significative a été observée en fonction des régions; le Hazard Ratio du critère principal d'évaluation est en faveur du clopidogrel en Amérique du Nord, région ou près de 10% des patients de l'étude avaient été inclus, tandis qu'il est en faveur de BRILIQUE dans le reste monde (valeur p pour l'interaction = 0,045). Des analyses exploratoires suggèrent une association possible avec la dose d'AAS: une diminution de l'efficacité a été observée avec BRILIQUE en augmentant les doses d'AAS. Les doses d'AAS à long terme administrées parallèlement à BRILIQUE devraient être de 75 à 150 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Tableau 3: Événements de l'étude PLATO
• +Tableau 3: Analyse des critères primaires et secondaires d'efficacité de l'étude PLATO
• -BRILIQUE (%) N = 9333 Clopidogrel (%) N = 9291 Réduction du risque relatif (%) Hazard ratio (IC à 95%) Valeur p
• +BRILIQUE 90 mg deux fois par jour (%) N = 9333 Clopidogrel 75 mg une fois par jour (%) N = 9291 Réduction du risque relatif a (%) Hazard ratio (IC à 95%) Valeur p
• -Critère composite: décès CV/tous les IM/AVC/IRG/IR/AIT/autres EAT 13,8 15,7 12 0,88 (0,81; 0,95) p = 0,0006
• +Critère composite: décès CV/tous les IM/AVC/IRGb/IRc/AITd/autres EATe 13,8 15,7 12 0,88 (0,81; 0,95) p = 0,0006
• +b IRG = ischémie récurrente grave
• +c IR = ischémie récurrente
• +d AIT = accident ischémique transitoire
• +e EAT = événement athérothrombotique
• +
• -Pour étudier la survenue de pauses ventriculaires et d'autres épisodes arythmiques pendant l'étude PLATO, les investigateurs ont pratiqué un enregistrement Holter chez une sous-population de près de 3000 patients, dont environ 2000 ont bénéficié d'enregistrements en phase aiguë de syndrome coronarien aigu et à un mois. La variable principale d'intérêt était la survenue de pauses ventriculaires ≥3 secondes. Le nombre de patients présentant des pauses ventriculaires était plus important sous ticagrelor (6,0%) que sous clopidogrel (3,5%) pendant la phase aiguë, et atteignait respectivement 2,2% et 1,6% à un mois (voir «Mises en garde et précautions»). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu était plus prononcée chez les patients sous ticagrelor ayant des antécédents d'ICC (9,2% versus 5,4% des patients sans antécédent d'ICC; pour les patients sous clopidogrel: 4,0% de ceux ayant des antécédents d'ICC versus 3,6% de ceux n'ayant pas d'antécédent d'ICC). Ce déséquilibre ne s'est pas produit à un mois: 0,2% versus 2,1% pour les patients sous ticagrelor avec et sans antécédents de ICC et 3,8% versus 1,4% sous clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique associée à ce déséquilibre (y compris la pose de stimulateurs cardiaques) dans cette population de patients.
• +Pour étudier la survenue de pauses ventriculaires et d'autres épisodes arythmiques pendant l'étude PLATO, les investigateurs ont pratiqué un enregistrement Holter chez une sous-population de près de 3'000 patients, dont environ 2'000 ont bénéficié d'enregistrements en phase aiguë de syndrome coronarien aigu et à un mois. La variable principale d'intérêt était la survenue de pauses ventriculaires ≥3 secondes. Le nombre de patients présentant des pauses ventriculaires était plus important sous BRILIQUE (6,0%) que sous clopidogrel (3,5%) pendant la phase aiguë, et atteignait respectivement 2,2% et 1,6% à un mois (voir «Mises en garde et précautions»). L'augmentation du nombre de pauses ventriculaires pendant la phase aiguë du syndrome coronarien aigu était plus prononcée chez les patients sous BRILIQUE ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique (9,2% versus 5,4% des patients sans antécédent d'insuffisance cardiaque chronique; pour les patients sous clopidogrel: 4,0% de ceux ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque chronique versus 3,6% de ceux n'ayant pas d'antécédent d'ICC). Ce déséquilibre ne s'est pas produit à un mois: 0,2% versus 2,1% pour les patients sous BRILIQUE avec et sans antécédents d'insuffisance cardiaque chronique et 3,8% versus 1,4% sous clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique associée à ce déséquilibre (y compris la pose de stimulateurs cardiaques) dans cette population de patients.
• -Le génotypage de 10 285 patients de l'étude PLATO pour les polymorphismes du CYP2C19 et de ABCB1 a permis d'obtenir des corrélations entre ces polymorphismes et les résultats de l'étude PLATO. La supériorité du ticagrelor par rapport au clopidogrel en termes de réduction des événements cardiovasculaires majeurs n'est pas significativement modifiée par le génotype des patients pour CYP2C19 et ABCB1. Comme dans la totalité de l'étude PLATO, la fréquence des saignements majeurs suivant la définition PLATO n'est pas différente entre le ticagrelor et le clopidogrel, indépendamment du génotype pour CYP2C19 ou ABCB1. Les saignements majeurs suivant la définition PLATO survenant chez des patients n'ayant pas eu de PAC est plus élevée dans le groupe ticagrelor que dans le groupe clopidogrel chez les patients ayant un ou deux allèles de perte de fonction du CYP2C19, mais similaire à celle du clopidogrel pour les patients n'ayant pas d'allèle de perte de fonction.
• +Le génotypage de 10 285 patients de l'étude PLATO pour les polymorphismes du CYP2C19 et de ABCB1 a permis d'obtenir des corrélations entre ces polymorphismes et les résultats de l'étude PLATO. La supériorité de BRILIQUE par rapport au clopidogrel en termes de réduction des événements cardiovasculaires majeurs n'est pas significativement modifiée par le génotype des patients pour CYP2C19 et ABCB1. Comme dans la totalité de l'étude PLATO, la fréquence des saignements majeurs suivant la définition PLATO n'est pas différente entre BRILIQUE et le clopidogrel, indépendamment du génotype pour CYP2C19 ou ABCB1. Les saignements majeurs suivant la définition PLATO survenant chez des patients n'ayant pas eu de PAC est plus élevée dans le groupe BRILIQUE que dans le groupe clopidogrel chez les patients ayant un ou deux allèles de perte de fonction du CYP2C19, mais similaire à celle du clopidogrel pour les patients n'ayant pas d'allèle de perte de fonction.
• +Etude PEGASUS (traitement prolongé avec antécédents d'infarctus du myocarde et la présence d'autres facteurs de risque cardiovasculaires)
• +L'étude PEGASUS TIMI-54 est une étude événementielle, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, internationale et multicentrique menée chez 21'162 patients dans le but d'évaluer la prévention des événements athérothrombotiques par BRILIQUE administré en deux doses (90 mg deux fois par jour ou 60 mg deux fois par jour) en association avec de faibles doses d'AAS (75 à 150 mg) comparativement à l'AAS en monothérapie chez des patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde et présentant des facteurs additionnels de risque d'athérothrombose.
• +Facteurs de risque
• +Les patients étaient éligibles pour participer s'ils étaient âgés de 50 ans ou plus, avaient un antécédent d'infarctus du myocarde (1 à 3 ans avant la randomisation) et présentaient au moins un des facteurs de risque cardiovasculaire suivants:
• +·un second infarctus du myocarde dans les antécédents
• +·une coronaropathie multitronculaire documentée
• +·un diabète nécessitant un traitement
• +·âge ≥65 ans
• +·insuffisance rénale chronique non au stade terminal.
• +Figure 2 – Courbe de Kaplan-Meier et analyse du critère clinique composite principal de décès d'origine CV, d'infarctus du myocarde ou d'AVC dans PEGASUS
• +(image)
• +Tableau 4 – Analyse du critère principal et des critères secondaires d'efficacité dans PEGASUS
• + BRILIQUE 60 mg deux fois par jour + AAS N = 7045 AAS en monothérapie N = 7067 Valeur de p
• +Caractéristique Patients avec événements KM % HR (IC à 95%) Patients avec événements KM %
• +Critère principal
• +Critère composite décès CV/IM/AVC 487 (6,9%) 7.8% 0,84 (0,74, 0,95) 578 (8.2%) 9,0% 0,0043 (s)
• +Décès CV 174 (2,5%) 2.9% 0,83 (0,68, 1,01) 210 (3.0%) 3,4% 0,0676
• +IM 285 (4,0%) 4.5% 0,84 (0,72, 0,98) 338 (4.8%) 5,2% 0,0314
• +AVC 91 (1,3%) 1,5% 0,75 (0,57, 0,98) 122 (1,7%) 1,9% 0,0337
• +Critère secondaire
• +Décès CV 174 (2,5%) 2,9% 0,83 (0,68, 1.01) 210 (3.0%) 3,4% -
• +Mortalité toutes causes 289 (4,1%) 4,7% 0,89 (0,76, 1,04) 326 (4,6%) 5,2% -
• +
• +Hazard ratio et valeurs de p pour BRILIQUE vs AAS en monothérapie calculés séparément à partir d'un modèle à risques proportionnels de Cox avec le groupe de traitement à titre de seule variable explicative.
• +Pourcentage selon Kaplan-Meier calculé à 36 mois.
• +Remarque: le nombre des premiers événements pour les composantes décès CV, infarctus du myocarde et AVC est le nombre réel des premiers événements pour chaque composante et ne s'ajoute pas au nombre d'événements dans le critère composite.
• +(s) Indique la significativité statistique.
• +IC = intervalle de confiance; HR = hazard ratio; KM = Kaplan-Meier; IM = infarctus du myocarde; N = nombre de patients.
• +Aux deux posologies de 60 mg deux fois par jour et de 90 mg deux fois par jour, BRILIQUE en association avec l'AAS a été supérieur à l'AAS en monothérapie dans la prévention des événements athérothrombotiques (critère composite: décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC), avec un effet constant du traitement sur la totalité de la période d'étude, donnant une RRR de 16% et une RRA de 1,27% pour BRILIQUE 60 mg, et une RRR de 15% et une RRA de 1,19% pour BRILIQUE 90 mg.
• +Bien que les profils d'efficacité de BRILIQUE 90 mg et 60 mg soient similaires, des données indiquent que le profil de tolérance et de sécurité de la plus faible dose est meilleur au regard du risque de saignements et de dyspnée. Par conséquent, BRILIQUE 60 mg administré deux fois par jour en association avec l'AAS est recommandé pour la prévention des événements athérothrombotiques (décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC) chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde datant d'au moins 12 mois et à haut risque de développer un événement athérothrombotique.
• +Comparativement à l'AAS en monothérapie, l'administration de BRILIQUE 60 mg deux fois par jour a significativement réduit le critère composite principal de décès d'origine cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde et d'AVC. Chacune des composantes a contribué à la réduction du critère composite principal (décès d'origine cardiovasculaire RRR 17%, infarctus du myocarde RRR 16% et AVC RRR 25%).
• +Pour empêcher un événement du critère composite, il faut traiter 79 patients pendant 36 mois par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour en association avec de l'AAS à la place de l'AAS en monothérapie.
• +L'utilité de BRILIQUE au niveau du critère composite principal est aussi apparue pour les deux critères d'évaluation secondaires, en l'occurrence sous la forme d'un recul du nombre autant des décès d'origine cardiovasculaire que de la mortalité globale sous BRILIQUE 60 mg en association avec l'AAS par rapport à l'AAS en monothérapie, la significativité statistique n'ayant toutefois pas été atteinte (voir tableau 4).
• +Les RRR pour le critère composite de 1 à 360 jours (RRR 17%) et à partir de 361 jours (RRR 16%) ont été similaires avec un effet constant du traitement pendant toute l'étude qui a duré jusqu'à 48 mois (médiane 33 mois). La constance du RRR sur toute la durée suggère que la prolongation du traitement par BRILIQUE est indiquée aussi longtemps que le patient présente un risque élevé de développer un événement athérothrombotique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +L'effet du traitement par BRILIQUE 60 mg deux fois par jour par rapport à l'AAS en monothérapie est apparu de façon cohérente dans de nombreux sous-groupes de patients formés selon des données démographiques telles que poids, sexe, antécédents médicaux et région géographique.
• +Les bénéfices liés au traitement par BRILIQUE étaient par ailleurs indépendants de l'utilisation d'autres traitements cardiovasculaires, parmi lesquels hypolipémiants, bêtabloquants, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés et inhibiteurs de la pompe à protons (voir «Interactions»).
• -Les comprimés de ticagrelor, lorsqu’ils sont écrasés et mélangés dans de l'eau, administrés par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présentent une biodisponibilité comparable à celle des comprimés entiers (AUC et Cmax entre 80 et 125% pour le ticagrelor et le métabolite actif). L'exposition initiale (0,5 et 1 heure après la prise) de comprimés de ticagrelor écrasés et mélangés dans de l'eau est augmentée par rapport aux comprimés entiers. Cependant en général, après 2 à 48 heures, le profil général de concentration est identique.
• +Les comprimés de ticagrelor, lorsqu'ils sont écrasés et mélangés dans de l'eau, administrés par voie orale ou par une sonde naso-gastrique dans l'estomac, présentent une biodisponibilité comparable à celle des comprimés entiers (AUC et Cmax entre 80 et 125% pour le ticagrelor et le métabolite actif). L'exposition initiale (0,5 et 1 heure après la prise) de comprimés de ticagrelor écrasés et mélangés dans de l'eau est augmentée par rapport aux comprimés entiers. Cependant en général, après 2 à 48 heures, le profil général de concentration est identique.
• -La voie d'élimination principale du ticagrelor est le métabolisme hépatique. Après administration de ticagrelor radiomarqué, la récupération moyenne de la radioactivité est d'environ 84% (57,8% dans les fèces, 26,5% dans l'urine). Les quantités de ticagrelor et de métabolite actif retrouvées dans l'urine ont été inférieures à 1% de la dose administrée. La voie d'élimination principale du métabolite actif est probablement la sécrétion biliaire. La t moyenne a été d'environ 6,9 heures (fourchette de 4,5 à 12,8 heures) pour le ticagrelor et de 8,5 heures (fourchette de 6,5 à 12,8 heures) pour le métabolite actif.
• +La voie d'élimination principale du ticagrelor est le métabolisme hépatique. Après administration de ticagrelor radiomarqué, la récupération moyenne de la radioactivité est d'environ 84% (57,8% dans les fèces, 26,5% dans l'urine). Les quantités de ticagrelor et de métabolite actif retrouvées dans l'urine ont été inférieures à 1% de la dose administrée. La voie d'élimination principale du métabolite actif est probablement la sécrétion biliaire. La t½ moyenne a été d'environ 6,9 heures (fourchette de 4,5 à 12,8 heures) pour le ticagrelor et de 8,5 heures (fourchette de 6,5 à 12,8 heures) pour le métabolite actif.
• -La Cmax et l'AUC du ticagrelor ont été supérieures de respectivement 12% et 23% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère comparativement aux sujets sains correspondants. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le ticagrelor n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère et son utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir «Contre-indications»).
• +La Cmax et l'AUC du ticagrelor ont été supérieures de respectivement 12% et 23% chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère comparativement aux sujets sains correspondants. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le ticagrelor n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère et il n'y a pas d'informations pharmacocinétiques des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Les patients d'origine asiatique ont une biodisponibilité supérieure de 39% par rapport aux patients caucasiens. Les patients auto-identifiés comme Noirs ont une biodisponibilité de BRILIQUE de 18% plus faible lorsque comparé aux patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l'exposition (Cmax et AUC) à BRILIQUE chez les sujets japonais a été supérieure d'environ 40% (20% après ajustement en fonction du poids corporel) à celle des Caucasiens.
• +Les patients d'origine asiatique ont une biodisponibilité supérieure de 39% par rapport aux patients caucasiens. Les patients auto-identifiés comme Noirs ont une biodisponibilité de BRILIQUE de 18% plus faible lorsque comparé aux patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l'exposition (Cmax et AUC) à BRILIQUE chez les sujets japonais a été supérieure d'environ 40% (20% après ajustement en fonction du poids corporel) à celle des Caucasiens. L'exposition a été similaire entre des patients auto-identifiés comme hispaniques ou latinos et des patients caucasiens.
• -Les réactions indésirables suivantes n'ont pas été observées dans des études cliniques, mais dans des expérimentations animales avec des expositions similaires ou supérieures à celles examinées dans les études cliniques. Elles pourraient donc être significatives pour l'utilisation clinique: irritations gastro-intestinales.
• -Dans une étude de 2 ans sur des souris, avec administration de doses orales allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (>18 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme), aucune tumeur induite par le médicament n'a été observée. Chez des rats mâles, des doses orales allant jusqu'à 120 mg/kg/jour (>15 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) n'ont pas provoqué une augmentation des tumeurs. Chez des rats femelles, seules de fortes doses (>25 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) ont été associées à une augmentation des adénocarcinomes utérins, des adénocarcinomes et adénomes hépatocellulaires, ainsi qu'à une réduction des adénomes hypophysaires et des fibro-adénomes mammaires. L'incidence de tumeurs est restée inchangée après l'administration de doses de 60 mg/kg/jour (>8 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) Il est apparu que les tumeurs utérines observées chez les rates sont dues à des effets endocriniens non génotoxiques, provenant d'un dérèglement hormonal après l'administration de ticagrelor fortement dosé. Les tumeurs bénignes du foie sont considérées comme une conséquence de la réaction du foie aux grandes exigences métaboliques dues aux doses élevées de ticagrelor. La signification de ces résultats pour l'homme n'est pas encore définitivement éclaircie à ce jour.
• +Les réactions indésirables suivantes n'ont pas été observées dans des études cliniques, mais dans des expérimentations animales avec des expositions similaires ou supérieures à celles examinées dans les études cliniques. Elles pourraient donc être significatives pour l'utilisation clinique: toxicité gastro-intestinale et irritations gastro-intestinales.
• +Dans une étude de 2 ans sur des souris, avec administration de doses orales allant jusqu'à 250 mg/kg/jour (>18 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme), aucune tumeur induite par le médicament n'a été observée. Chez des rats mâles, des doses orales allant jusqu'à 120 mg/kg/jour (>15 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'ont pas provoqué une augmentation des tumeurs. Chez des rats femelles, seules de fortes doses (>25 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) ont été associées à une augmentation des adénocarcinomes utérins, des adénocarcinomes et adénomes hépatocellulaires, ainsi qu'à une réduction des adénomes hypophysaires et des fibro-adénomes mammaires. L'incidence de tumeurs est restée inchangée après l'administration de doses de 60 mg/kg/jour (8 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) Il est apparu que les tumeurs utérines observées chez les rates sont dues à des effets endocriniens non génotoxiques, provenant d'un dérèglement hormonal après l'administration de ticagrelor fortement dosé. Les tumeurs bénignes du foie sont considérées comme une conséquence de la réaction du foie aux grandes exigences métaboliques dues aux doses élevées de ticagrelor. La signification de ces résultats pour l'homme n'est pas encore définitivement éclaircie à ce jour.
• -Il a été montré que le ticagrelor administré à des rates à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour (environ 20 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) et administré à des rats mâles à des doses allant jusqu'à 180 mg/kg/jour (15,7 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) n'influence pas la fertilité.
• -Aux doses orales inférieures à 100 mg/kg/jour chez le rat (5,1 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) et à des doses allant jusqu'à 42 mg/kg/jour chez le lapin (correspond à l'exposition thérapeutique chez l'homme), le ticagrelor n'a eu aucun effet sur le développement fœtal. À part cela, le ticagrelor administré à des rats à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (4,6 fois l'exposition thérapeutique chez l'homme) n'a eu aucun effet sur la mise bas ou le développement postnatal des petits. Aux doses supérieures présentant une toxicité pour la mère, des effets non spécifiques ont été observés chez la progéniture.
• +Le ticagrelor provoque des cycles irréguliers (surtout allongés) chez les rats femelles mais n'affecte pas la fertilité globale des rats mâles et femelles.
• +Il a été montré que le ticagrelor administré à des rates à des doses orales allant jusqu'à 200 mg/kg/jour (environ 20 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) et administré à des rats mâles à des doses allant jusqu'à 180 mg/kg/jour (15,7 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'influence pas la fertilité.
• +Les études chez le rat et le lapin ont montré une toxicité sur la reproduction, avec une prise de poids maternelle légère, une viabilité néonatale retardée et un faible poids de naissance avec un retard de
• +croissance.
• +Aux doses orales inférieures à 100 mg/kg/jour chez le rat (5,1 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) et à des doses allant jusqu'à 42 mg/kg/jour chez le lapin (correspond à l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme), le ticagrelor n'a eu aucun effet sur le développement fœtal. À part cela, le ticagrelor administré à des rats à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (4,6 fois l'exposition thérapeutique maximale chez l'homme) n'a eu aucun effet sur la mise bas ou le développement postnatal des petits. Aux doses supérieures présentant une toxicité pour la mère, des effets non spécifiques ont été observés chez la progéniture.
• -Conserver dans l’emballage d’origine, à des températures ne dépassant pas 30 °C et hors de la portée des enfants.
• +Tenir le médicament hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original et à une température ne dépassant pas 30 °C.
• -Comprimés pelliculés de 90 mg sous plaquettes thermoformées calendaires, boîtes de 56 et de 168 comprimés. [B]
• -Comprimés pelliculés de 90 mg sous plaquettes thermoformées perforées, boîtes de 100 (10x10) comprimés. [B]
• +Comprimés pelliculés de 60 et 90 mg sous plaquettes thermoformées calendaires, boîtes de 56 et de 168 comprimés. [B]
• +Comprimés pelliculés de 90 mg sous plaquettes thermoformées perforées, boîtes de 100 (10× 10) comprimés. [B]
• -Janvier 2015.
• +Septembre 2016.