• -Wirkstoff: Collagenase clostridium histolyticum (besteht aus zwei Collagenasen AUX-I und AUX-II).
• +Wirkstoff: Collagenase clostridium histolyticum (besteht aus zwei Collagenasen AUX-I und AUX-II)
• -·Praeparatio cryodesiccata: Saccharum, Trometamolum, Acidum hydrochloricum.
• -·Solvens: Calcii chloridum dihydricum (0.3 mg/ml), Natrii chloridum (9 mg/ml), Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 3 ml.
• +-Praeparatio cryodesiccata: Saccharum, Trometamolum, Acidum hydrochloricum.
• +-Solvens: Calcii chloridum dihydricum (0.3 mg/ml), Natrii chloridum (9 mg/ml), Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 3 ml.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -Dupuytren'sche Kontraktur
• -Xiapex wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung einer Dupuytren'schen Kontraktur mit tastbarem Strang angewendet.
• +Indikationen / Anwendungsmöglichkeiten
• +Dupuytren’sche Kontraktur
• +Xiapex wird bei erwachsenen Patienten zur Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur mit tastbarem Strang angewendet.
• -Xiapex wird zur Behandlung erwachsener Männer mit Induratio penis plastica (IPP) angewendet, bei denen zu Therapiebeginn eine tastbare Plaque und Penisverkrümmung von mindestens 30 Grad vorliegen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierung/Anwendung
• -Dupuytren'sche Kontraktur
• -Xiapex muss durch einen Arzt bzw. eine Ärztin verabreicht werden, der bzw. die hinsichtlich Diagnose und Behandlung der Dupuytren'schen Kontraktur erfahren ist. Der Arzt bzw. die Ärztin muss sicherstellen, dass Xiapex in den Kollagenstrang injiziert und eine Injektion in Sehnen, Nerven, Blutgefässe oder andere Kollagen-haltige Strukturen der Hand sorgfältig vermieden wird.
• +Xiapex wird zur Behandlung erwachsener Männer mit Induratio penis plastica (IPP) angewendet, bei denen zu Therapiebeginn eine tastbare Plaque und Penisverkrümmung von mindestens 30 Grad vorliegen (siehe „Dosierung/Anwendung“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Dosierung / Anwendung
• +Dupuytren’sche Kontraktur
• +Xiapex muss durch einen Arzt bzw.eine Ärztin verabreicht werden, der bzw. die hinsichtlich Diagnose und Behandlung der Dupuytren’schen Kontraktur erfahren ist. Der Arzt bzw. die Ärztin muss sicherstellen, dass Xiapex in den Kollagenstrang injiziert und eine Injektion in Sehnen, Nerven, Blutgefässe oder andere Kollagen-haltige Strukturen der Hand sorgfältig vermieden wird.
• -Die empfohlene Xiapex Dosis beträgt 0.58 mg pro Injektion in den tastbaren Dupuytren'schen Strang. Xiapex darf vor der Anwendung ausschliesslich im mitgelieferten Lösungsmittel zum entsprechenden Volumen rekonstituiert werden (Anweisungen zur Rekonstitution siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Anwendung und Handhabung»). Bei Strängen im Bereich der metacarpophalangealen (MP) Gelenke wird jede Dosis in einem Injektionsvolumen von 0.25 ml verabreicht. Bei Strängen an den proximalen interphalangealen (PIP) Gelenken verabreicht man jede Dosis in einem Injektionsvolumen von 0.20 ml.
• +Die empfohlene Xiapex Dosis beträgt 0.58 mg pro Injektion in den tastbaren Dupuytren’schen Strang. Xiapex darf vor der Anwendung ausschliesslich im mitgelieferten Lösungsmittel zum entsprechenden Volumen rekonstituiert werden (Anweisungen zur Rekonstitution siehe „Sonstige Hinweise - Hinweise für die Anwendung und Handhabung“). Bei Strängen im Bereich der metacarpophalangealen (MP) Gelenke wird jede Dosis in einem Injektionsvolumen von 0.25 ml verabreicht. Bei Strängen an den proximalen interphalangealen (PIP) Gelenken verabreicht man jede Dosis in einem Injektionsvolumen von 0.20 ml.
• -Etwa 24-72 Stunden nach der Injektion kann, sofern dies notwendig erscheint, durch den Arzt bzw. die Ärztin eine Fingerstreckung vorgenommen werden, um die Trennung des Strangs zu erleichtern (siehe «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Anwendung und Handhabung»). Sofern kein zufrieden stellendes Resultat erreicht wird, können die Injektion sowie die Fingerstreckung nach etwa 4 Wochen wiederholt werden. Die Injektions- und Fingerstreckbehandlungen können pro Strang in etwa 4-wöchigen Intervallen bis zu 3 Mal durchgeführt werden.
• +Etwa 24 -72 Stunden nach der Injektion kann, sofern dies notwendig erscheint, durch den Arzt bzw. die Ärztin eine Fingerstreckung vorgenommen werden, um die Trennung des Strangs zu erleichtern (siehe “Sonstige Hinweise – Hinweise für die Anwendung und Handhabung“). Sofern kein zufrieden stellendes Resultat erreicht wird, können die Injektion sowie die Fingerstreckung nach etwa 4 Wochen wiederholt werden. Die Injektions- und Fingerstreckbehandlungen können pro Strang in etwa 4-wöchigen Intervallen bis zu 3 Mal durchgeführt werden.
• -Xiapex muss durch einen Arzt angewendet werden, der in der richtigen Anwendung des Arzneimittels geschult ist und Erfahrung in der Diagnostik und Behandlung männlicher urologischer Erkrankungen aufweist. Patienten mit einer Peniskrümmung >90° wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen. Die Behandlung dieser Gruppe kann daher nicht empfohlen werden.
• +Xiapex muss durch einen Arzt angewendet werden, der in der richtigen Anwendung des Arzneimittels geschult ist und Erfahrung in der Diagnostik und Behandlung männlicher urologischer Erkrankungen aufweist. Patienten mit einer Peniskrümmung > 90° wurden nicht in die klinischen Studien aufgenommen. Die Behandlung dieser Gruppe kann daher nicht empfohlen werden.
• -Die empfohlene Dosis von Xiapex beträgt 0,58 mg pro durchgeführte Injektion in eine IPP-Plaque. Xiapex darf vor der Anwendung ausschliesslich im mitgelieferten Lösungsmittel zum entsprechenden Volumen rekonstituiert werden. Das in die IPP-Plaque zu verabreichende Volumen von rekonsituiertem Xiapex beträgt 0,25 ml (siehe «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Anwendung und Handhabung», Tabelle 11). Sind mehrere Plaques vorhanden, sollte die Injektion ausschliesslich in die für die Verkrümmung verantwortliche IPP-Plaque vorgenommen werden.
• -Eine Behandlung besteht aus maximal vier Behandlungszyklen. Jeder Behandlungszyklus besteht aus zwei Xiapex Injektionen und einer Penis-Modellierung. Die zweite Xiapex Injektion wird 1 bis 3 Tage nach der ersten Injektion verabreicht. Eine Penis-Modellierung wird 1 bis 3 Tage nach der zweiten Injektion eines jeden Behandlungszyklus durchgeführt (siehe «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Anwendung und Handhabung»). Das Intervall zwischen den Behandlungszyklen beträgt ungefähr sechs Wochen.
• -Vor der Xiapex Injektion kann bei Bedarf ein Lokalanästhetikum (Penisblock) oder ein topisches Anästhetikum angewendet werden. In den klinischen Zulassungsstudien erhielten ungefähr 30% der Patienten vor der Injektion einen Penisblock.
• +Die empfohlene Dosis von Xiapex beträgt 0,58 mg pro durchgeführte Injektion in eine IPP-Plaque. Xiapex darf vor der Anwendung ausschliesslich im mitgelieferten Lösungsmittel zum entsprechenden Volumen rekonstituiert werden. Das in die IPP-Plaque zu verabreichende Volumen von rekonsituiertem Xiapex beträgt 0,25 ml (siehe „Sonstige Hinweise - Hinweise für die Anwendung und Handhabung“, Tabelle 11 ). Sind mehrere Plaques vorhanden, sollte die Injektion ausschliesslich in die für die Verkrümmung verantwortliche IPP-Plaque vorgenommen werden.
• +Eine Behandlung besteht aus maximal vier Behandlungszyklen. Jeder Behandlungszyklus besteht aus zwei Xiapex Injektionen und einer Penis-Modellierung. Die zweite Xiapex Injektion wird 1 bis 3 Tage nach der ersten Injektion verabreicht. Eine Penis-Modellierung wird 1 bis 3 Tage nach der zweiten Injektion eines jeden Behandlungszyklus durchgeführt (siehe “Sonstige Hinweise – Hinweise für die Anwendung und Handhabung“). Das Intervall zwischen den Behandlungszyklen beträgt ungefähr sechs Wochen.
• +Vor der Xiapex Injektion kann bei Bedarf ein Lokalanästhetikum (Penisblock) oder ein topisches Anästhetikum angewendet werden. In den klinischen Zulassungsstudien erhielten ungefähr 30 % der Patienten vor der Injektion einen Penisblock.
• -Die Dupuytren'sche Kontraktur kommt bei Kindern und Jugendlichen äusserst selten vor. Die Anwendung und Sicherheit von Xiapex ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren bisher nicht untersucht worden. Daher ist die Anwendung in diesen Altersgruppen nicht empfohlen.
• +Die Dupuytren’sche Kontraktur kommt bei Kindern und Jugendlichen äusserst selten vor. Die Anwendung und Sicherheit von Xiapex ist bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren bisher nicht untersucht worden. Daher ist die Anwendung in diesen Altersgruppen nicht empfohlen.
• -Da bei Patienten mit Dupuytren'scher Kontraktur keine quantifizierbare systemische Exposition und bei Patienten mit Induratio penis plastica eine minimale und kurzfristige systemische Exposition mit Xiapex erfolgt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Hinsichtlich der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurden zwischen jüngeren und älteren Patienten insgesamt keine Unterschiede beobachtet.
• +Da bei Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur keine quantifizierbare systemische Exposition und bei Patienten mit Induratio penis plastica eine minimale und kurzfristige systemische Exposition mit Xiapex erfolgt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Hinsichtlich der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurden zwischen jüngeren und älteren Patienten insgesamt keine Unterschiede beobachtet.
• -Da bei Patienten mit Dupuytren'scher Kontraktur keine quantifizierbare systemische Exposition und bei Patienten mit Induratio penis plastica eine minimale und kurzfristige systemische Exposition mit Xiapex erfolgt, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Detaillierte Anweisungen für den Arzt bzw. für die Ärztin zur Aufbereitung des Arzneimittels für die Injektion (Rekonstitution), zum Injektionsverfahren und dem nachfolgenden Fingerextensionsverfahren bzw. der nachfolgenden Penismodellierung finden sich in der Rubrik «Sonstige Hinweise – Hinweise für die Anwendung und Handhabung».
• +Da bei Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur keine quantifizierbare systemische Exposition und bei Patienten mit Induratio penis plastica eine minimale und kurzfristige systemische Exposition mit Xiapex erfolgt, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Detaillierte Anweisungen für den Arzt bzw. für die Ärztin zur Aufbereitung des Arzneimittels für die Injektion (Rekonstitution), zum Injektionsverfahren und dem nachfolgenden Fingerextensionsverfahren bzw der nachfolgenden Penismodellierung finden sich in der Rubrik „Sonstige Hinweise – Hinweise für die Anwendung und Handhabung“.
• -Systemische Überempfindlichkeit gegenüber Kollagenasen oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• +Systemische Überempfindlichkeit gegenüber Kollagenasen oder einem der Hilfsstoffe (siehe „Zusammensetzung“).
• -Nach der Xiapex-Injektion können schwere allergische Reaktionen auftreten, weshalb Patienten während der Behandlung sowie vor dem Verlassen der Klinik 30 Minuten lang beobachtet und auf Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion hin überwacht werden sollten, wie z.B. weit ausgebreitete Rötung oder Ausschlag, Schwellungen, Engegefühl im Rachen oder Atembeschwerden. Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten eines dieser Anzeichen oder Symptome umgehend einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen. Eine Notfallmedikation zur Behandlung möglicher allergischer Reaktionen sollte zur Verfügung stehen. Patienten sind stets vor der Behandlung zu fragen, wie sie die letzte Injektion vertragen haben.
• -Eine anaphylaktische Reaktion wurde in einer klinischen Studie nach Markteinführung bei einem Patienten beobachtet, der zuvor Xiapex zur Behandlung einer Dupuytren'schen Kontraktur erhalten hatte, was darauf hinweist, dass schwere Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, auf Xiapex Injektionen folgen können. Bei einigen Patienten mit einer Dupuytren'schen Kontraktur kam es nach aufeinanderfolgenden Xiapex Injektionen in grösserem Ausmass zur Bildung von IgE Antikörpern mit hohen Titern.
• -In der doppelblinden Phase der drei Placebo-kontrollierten klinischen Phase-3 Pivotal-Studien zu Dupuytren'schen Kontrakturen zeigten 17% der mit Xiapex behandelten Patienten nach bis zu 3 injektionen leichte allergische Reaktionen (z.B. Pruritus). Die Inzidenz eines mit Xiapex assoziierten Pruritus stieg bei Patienten mit einer Dupuytren'schen Kontraktur nach weiteren Xiapex Injektionen an.
• -In der doppelblinden Phase der zwei placebokontrollierten Phase III-Studien zu Induratio penis plastica hatte ein grösserer Anteil der mit Xiapex behandelten Patienten (4%) nach bis zu 4 Behandlungszyklen (mit bis zu 8 Xiapex Injektionen) einen lokalen Pruritus im Vergleich zu den Patienten, die ein Placebo erhielten (1%). Die Inzidenz eines mit Xiapex assoziierten Pruritus war, unabhängig von der Anzahl der angewendeten Injektionen, nach jeder Injektion vergleichbar.
• +Nach der Xiapex-Injektion können schwere allergische Reaktionen auftreten, weshalb Patienten während der Behandlung sowie vor dem Verlassen der Klinik 30 Minuten lang beobachtet und auf Anzeichen oder Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion hin überwacht werden sollten, wie z. B. weit ausgebreitete Rötung oder Ausschlag, Schwellungen, Engegefühl im Rachen oder Atembeschwerden. Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten eines dieser Anzeichen oder Symptome umgehend einen Arzt bzw. eine Ärztin aufzusuchen. Eine Notfallmedikation zur Behandlung möglicher allergischer Reaktionen sollte zur Verfügung stehen. Patienten sind stets vor der Behandlung zu fragen, wie sie die letzte Injektion vertragen haben.
• +Eine anaphylaktische Reaktion wurde in einer klinischen Studie nach Markteinführung bei einem Patienten beobachtet, der zuvor Xiapex zur Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur erhalten hatte, was darauf hinweist, dass schwere Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, auf Xiapex Injektionen folgen können. Bei einigen Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur kam es nach aufeinanderfolgenden Xiapex Injektionen in grösserem Ausmass zur Bildung von IgE Antikörpern mit hohen Titern.
• +In der doppelblinden Phase der drei Placebo-kontrollierten klinischen Phase-3 Pivotal-Studien zu Dupuytren’schen Kontrakturen zeigten 17 % der mit Xiapex behandelten Patienten nach bis zu 3 injektionen leichte allergische Reaktionen (z.B. Pruritus). Die Inzidenz eines mit Xiapex assoziierten Pruritus stieg bei Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur nach weiteren Xiapex Injektionen an.
• +In der doppelblinden Phase der zwei placebokontrollierten Phase III-Studien zu Induratio penis plastica hatte ein grösserer Anteil der mit Xiapex behandelten Patienten (4 %) nach bis zu 4 Behandlungszyklen (mit bis zu 8 Xiapex Injektionen) einen lokalen Pruritus im Vergleich zu den Patienten, die ein Placebo erhielten (1 %). Die Inzidenz eines mit Xiapex assoziierten Pruritus war, unabhängig von der Anzahl der angewendeten Injektionen, nach jeder Injektion vergleichbar.
• -Wie bei jedem anderen Präparat aus nicht humanem Protein können die Patienten gegen das therapeutische Protein Antikörper entwickeln. In den klinischen Studien wurden Blutproben von Patienten mit Dupuytren'schen Kontraktur und Induratio penis plastica an zahlreichen Zeitpunkten auf Antikörper gegen Proteinkomponenten des Arzneimittels untersucht (Collagenasen AUX-I und AUX-II).
• -In den klinischen Studien zur Dupuytren'schen Kontraktur wurden 30 Tage nach der ersten Injektion bei 92% der Patienten zirkulierende Antikörper gegen AUX-I und bei 86% gegen AUX-II nachgewiesen. Fünf Jahre nach der ersten Injektion von Xiapex waren 92,8% der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-I und 93,4% der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-II.
• -Fast alle Patienten wiesen 60 Tage nach zwei gleichzeitigen Injektionen positive Titer für Antikörper gegen AUX I (97,9%) und Antikörper gegen AUX II (97,5%) auf.
• -In den klinischen Studien zur Induratio penis plastica traten 6 Wochen nach dem ersten Behandlungszyklus mit Xiapex bei ungefähr 75% der Patienten Antikörper gegen AUX I und bei ungefähr 55% der Patienten Antikörper gegen AUX II auf. Sechs Wochen nach der achten Injektion (vierter Behandlungszyklus) von Xiapex wurden bei >99% der mit Xiapex behandelten Patienten hohe Antikörpertiter sowohl gegen AUX I als auch AUX II festgestellt.
• -Tests auf neutralisierende Antikörper wurden bei einer Untergruppe von 70 Proben durchgeführt, die in der 12. Behandlungswoche repräsentativ für hohe und niedrige Titer von bindenden Antikörpern waren. Bei jedem Probanden, dem in Woche 12 eine Probe entnommen wurde, wurden die entsprechenden Proben der Wochen 6, 18, 24 und 52 daraufhin getestet, ob diese ebenfalls bindende Antikörper aufwiesen. Neutralisierende Antikörper gegen AUX I oder AUX II wurden bei 60% bzw. 51,8% der getesteten Patienten gefunden.
• +Wie bei jedem anderen Präparat aus nicht humanem Protein können die Patienten gegen das therapeutische Protein Antikörper entwickeln. In den klinischen Studien wurden Blutproben von Patienten mit Dupuytren’schen Kontraktur und Induratio penis plastica an zahlreichen Zeitpunkten auf Antikörper gegen Proteinkomponenten des Arzneimittels untersucht (Collagenasen AUX-I und AUX-II). In den klinischen Studien zur Dupuytren’schen Kontraktur wurden 30 Tage nach der ersten Injektion bei 92 % der Patienten zirkulierende Antikörper gegen AUX-I und bei 86 % gegen AUX-II nachgewiesen. Fünf Jahre nach der ersten Injektion von Xiapex waren 92,8 % der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-I und 93,4 % der Behandelten seropositiv für Antikörper gegen AUX-II.
• +Fast alle Patienten wiesen 60 Tage nach zwei gleichzeitigen Injektionen positive Titer für Antikörper gegen AUX I (97,9 %) und Antikörper gegen AUX II (97,5 %) auf.
• +In den klinischen Studien zur Induratio penis plastica traten 6 Wochen nach dem ersten Behandlungszyklus mit Xiapex bei ungefähr 75 % der Patienten Antikörper gegen AUX I und bei ungefähr 55 % der Patienten Antikörper gegen AUX II auf. Sechs Wochen nach der achten Injektion (vierter Behandlungszyklus) von Xiapex wurden bei > 99 % der mit Xiapex behandelten Patienten hohe Antikörpertiter sowohl gegen AUX I als auch AUX II festgestellt.
• +Tests auf neutralisierende Antikörper wurden bei einer Untergruppe von 70 Proben durchgeführt, die in der 12. Behandlungswoche repräsentativ für hohe und niedrige Titer von bindenden Antikörpern waren. Bei jedem Probanden, dem in Woche 12 eine Probe entnommen wurde, wurden die entsprechenden Proben der Wochen 6, 18, 24 und 52 daraufhin getestet, ob diese ebenfalls bindende Antikörper aufwiesen. Neutralisierende Antikörper gegen AUX I oder AUX II wurden bei 60 % bzw. 51,8 % der getesteten Patienten gefunden.
• -Sehnenruptur oder andere schwerwiegende Verletzungen am behandelten Finger/an der behandelten Hand bei Dupuytren'scher Kontraktur
• -Xiapex darf ausschliesslich in den Dupuytren'schen Strang injiziert werden. Da Xiapex Kollagen lysiert, ist eine Injektion in Sehnen, Nerven, Blutgefässe oder andere Kollagen-haltige Strukturen der Hand sorgfältig zu vermeiden. Die Injektion von Xiapex in Kollagen-haltige Strukturen kann zur Schädigung dieser Strukturen und möglicherweise zu bleibenden Schäden wie Sehnenruptur oder Bandläsion führen.
• +Sehnenruptur oder andere schwerwiegende Verletzungen am behandelten Finger/an der behandelten Hand bei Dupuytren’scher Kontraktur
• +Xiapex darf ausschliesslich in den Dupuytren’schen Strang injiziert werden. Da Xiapex Kollagen lysiert, ist eine Injektion in Sehnen, Nerven, Blutgefässe oder andere Kollagen-haltige Strukturen der Hand sorgfältig zu vermeiden. Die Injektion von Xiapex in Kollagen-haltige Strukturen kann zur Schädigung dieser Strukturen und möglicherweise zu bleibenden Schäden wie Sehnenruptur oder Bandläsion führen.
• -Bei Patienten mit Dupuytren'schen Kontrakturen, die an der Haut haften, besteht aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Xiapex und der Fingerstreckung unter Umständen ein höheres Risiko für Hautläsionen an der Haut, die über dem behandelten Strang liegt.
• -Nach Markteinführung wurde über Fälle von Hautverletzungen nach Fingerstreckungen berichtet, die eine Hauttransplantation erforderlich machten. Anzeichen oder Symptome, die nach der Injektion oder Manipulation auf eine schwerwiegende Verletzung des behandelten Fingers/der behandelten Hand hindeuten, sollten umgehend evaluiert werden, da eine chirurgische Intervention erforderlich sein kann. In einer nach Markteinführung durchgeführten kontrollierten Studie war nach zwei gleichzeitig verabreichten Injektionen in dieselbe Hand eine höhere Rate von Hautverletzungen zu beobachten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit Dupuytren’schen Kontrakturen, die an der Haut haften, besteht aufgrund der pharmakologischen Wirkung von Xiapex und der Fingerstreckung unter Umständen ein höheres Risiko für Hautläsionen an der Haut, die über dem behandelten Strang liegt.
• +Nach Markteinführung wurde über Fälle von Hautverletzungen nach Fingerstreckungen berichtet, die eine Hauttransplantation erforderlich machten. Anzeichen oder Symptome, die nach der Injektion oder Manipulation auf eine schwerwiegende Verletzung des behandelten Fingers/der behandelten Hand hindeuten, sollten umgehend evaluiert werden, da eine chirurgische Intervention erforderlich sein kann. In einer nach Markteinführung durchgeführten kontrollierten Studie war nach zwei gleichzeitig verabreichten Injektionen in dieselbe Hand eine höhere Rate von Hautverletzungen zu beobachten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Eine Schwellkörperruptur nach einer Xiapex-Injektion wurde bei 5 von 1044 Patients (0,5%) als schwerwiegende Nebenwirkung in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Induratio penis plastica berichtet. Bei anderen mit Xiapex behandelten Patienten (9 von 1044; 0,9%) wurde eine Kombination von Ekchymosen oder Hämatomen am Penis, ein plötzliches Erschlaffen des Penis und/oder ein vom Penis ausgehendes «knackendes» Geräusch oder Gefühl berichtet. In diesen Fällen kann die Diagnose einer Schwellkörperruptur nicht ausgeschlossen werden.
• -Schwere Penis-Hämatome wurden ebenfalls als Nebenwirkung von 39 von 1'044 Patienten (3,7%) in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Induratio penis plastica berichtet.
• -Anzeichen und Symptome, die auf eine schwerwiegende Schädigung des Penis hindeuten, sollen umgehend hinsichtlich einer Schwellkörperruptur oder eines schweren Hämatoms am Penis begutachtet werden.
• +Eine Schwellkörperruptur nach einer Xiapex-Injektion wurde bei 5 von 1044 Patients (0,5 %) als schwerwiegende Nebenwirkung in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Induratio penis plastica berichtet. Bei anderen mit Xiapex behandelten Patienten (9 von 1044; 0,9 %) wurde eine Kombination von Ekchymosen oder Hämatomen am Penis, ein plötzliches Erschlaffen des Penis und/oder ein vom Penis ausgehendes „knackendes“ Geräusch oder Gefühl berichtet. In diesen Fällen kann die Diagnose einer Schwellkörperruptur nicht ausgeschlossen werden.
• +Schwere Penis-Hämatome wurden ebenfalls als Nebenwirkung von 39 von 1044 Patienten (3,7 %) in den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien zur Induratio penis plastica berichtet.
• +Anzeichen und Symptome, die auf eine schwerwiegende Schädigung des Penis hindeuten, sollen umgehend hinsichtlich einer Schwellkörperruptur oder eines schweren Hämatoms am Penis begutachtet werden..
• -Xiapex muss bei Patienten mit Gerinnungsstörungen oder solchen, die Antikoagulanzien erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. In den drei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zur Dupuytren'schen Kontraktur berichteten 73% der mit Xiapex behandelten Patienten über eine Ekchymose oder eine Kontusion sowie 38% eine Blutung im Injektionsbereich.
• -In den beiden doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-Studien zur Induratio penis plastica traten bei 65,5% der mit Xiapex behandelten Patienten Hämatome am Penis und bei 14,5% Ekchymosen am Penis auf.
• +Xiapex muss bei Patienten mit Gerinnungsstörungen oder solchen, die Antikoagulanzien erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. In den drei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-3-Studien zur Dupuytren’schen Kontraktur berichteten 73 % der mit Xiapex behandelten Patienten über eine Ekchymose oder eine Kontusion sowie 38 % eine Blutung im Injektionsbereich.
• +In den beiden doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-Studien zur Induratio penis plastica traten bei 65,5 % der mit Xiapex behandelten Patienten Hämatome am Penis und bei 14,5 % Ekchymosen am Penis auf.
• -Eine Verabreichung eines Lokalanästhetikums vor der Xiapex-Injektion bei Patienten mit Dupuytren'sche Kontraktur wird nicht empfohlen, da es die richtige Platzierung der Injektion beeinträchtigen könnte. Eine zeitgleiche Gabe von Arzneimitteln, die Nebenwirkungen an Sehnen verursachen können, wie Fluorchinolone, ist zu vermeiden.
• +Eine Verabreichung eines Lokalanästhetikums vor der Xiapex-Injektion bei Patienten mit Dupuytren’sche Kontraktur wird nicht empfohlen, da es die richtige Platzierung der Injektion beeinträchtigen könnte. Eine zeitgleiche Gabe von Arzneimitteln, die Nebenwirkungen an Sehnen verursachen können, wie Fluorchinolone, ist zu vermeiden.
• -Es ist darauf zu achten, dass Xiapex nicht während der Akutphase der IPP verabreicht wird (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»). Es gibt keine klinischen Daten für eine Xiapex Behandlung während der ersten 6 Monate der Krankheit. Eine Anwendung während dieses Zeitraums wird deshalb nicht empfohlen.
• +Es ist darauf zu achten, dass Xiapex nicht während der Akutphase der IPP verabreicht wird (siehe "Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit"). Es gibt keine klinischen Daten für eine Xiapex Behandlung während der ersten 6 Monate der Krankheit. Eine Anwendung während dieses Zeitraums wird deshalb nicht empfohlen.
• -Es wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Xiapex durchgeführt. Bei Patienten mit einer Dupuytren'schen Kontraktur liegt nach einer einzelnen Xiapex Injektion keine quantifizierbare systemische Exposition vor und bei Patienten mit Induratio penis plastica kommt es lediglich zu einer minimalen und kurzfristigen systemischen Exposition mit Xiapex.
• +Es wurden keine formellen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Xiapex durchgeführt. Bei Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur liegt nach einer einzelnen Xiapex Injektion keine quantifizierbare systemische Exposition vor und bei Patienten mit Induratio penis plastica kommt es lediglich zu einer minimalen und kurzfristigen systemischen Exposition mit Xiapex.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft / Stillzeit
• -Für Collagenase clostridium histolyticum sind keine klinischen Daten zur Exposition in der Schwangerschaft verfügbar. Tierexperimentelle Studien weisen weder auf direkte noch indirekte schädliche Effekte hinsichtlich Schwangerschaft oder embryonale/fötale Entwicklung hin (siehe «Präklinische Daten»). Da pharmakokinetische Studien am Menschen zeigen, dass die Collagenase clostridium histolyticum-Spiegel im sytemischen Kreislauf nach der Injektion in einen Dupuytren'schen Strang nicht messbar sind (siehe «Pharmakokinetik»), wurden keine tierexperimentellen Studien zum Geburtsvorgang und der postnatalen Entwicklung durchgeführt. Das potenzielle Risiko für Menschen hinsichtlich Geburtsvorgang und postnataler Entwicklung ist unbekannt, daher wird die Anwendung von Xiapex während einer Schwangerschaft nicht empfohlen.
• -Da Induratio penis plastica ausschliesslich bei erwachsenen männlichen Patienten auftritt, gibt es keine relevanten Informationen zur Anwendung bei Frauen. Im Plasma auswertbarer männlicher Patienten waren bis zu 30 Minuten nach der Verabreichung von Xiapex in die Plaque des Penis von Patienten mit Induratio penis plastica niedrige Xiapex-Spiegel quantifizierbar (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Für Collagenase clostridium histolyticum sind keine klinischen Daten zur Exposition in der Schwangerschaft verfügbar. Tierexperimentelle Studien weisen weder auf direkte noch indirekte schädliche Effekte hinsichtlich Schwangerschaft oder embryonale/fötale Entwicklung hin (siehe „Präklinische Daten“). Da pharmakokinetische Studien am Menschen zeigen, dass die Collagenase clostridium histolyticum-Spiegel im sytemischen Kreislauf nach der Injektion in einen Dupuytren’schen Strang nicht messbar sind (siehe „Pharmakokinetik“), wurden keine tierexperimentellen Studien zum Geburtsvorgang und der postnatalen Entwicklung durchgeführt. Das potenzielle Risiko für Menschen hinsichtlich Geburtsvorgang und postnataler Entwicklung ist unbekannt, daher wird die Anwendung von Xiapex während einer Schwangerschaft nicht empfohlen.
• +Da Induratio penis plastica ausschliesslich bei erwachsenen männlichen Patienten auftritt, gibt es keine relevanten Informationen zur Anwendung bei Frauen. Im Plasma auswertbarer männlicher Patienten waren bis zu 30 Minuten nach der Verabreichung von Xiapex in die Plaque des Penis von Patienten mit Induratio penis plastica niedrige Xiapex-Spiegel quantifizierbar (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Aufgrund von Schwellungen und Schmerzen, die den Gebrauch der behandelten Hand bei Dupuytren'sche Kontraktur beeinträchtigen können, kann Xiapex einen starken Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
• +Aufgrund von Schwellungen und Schmerzen, die den Gebrauch der behandelten Hand bei Dupuytren’sche Kontraktur beeinträchtigen können, kann Xiapex einen starken Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
• -Dupuytren'sche Kontraktur
• +Dupuytren’sche Kontraktur
• -Blut und Lymphsystem Sehr häufig Lymphadenopathie (15.1%)
• -Häufig Lymphknotenschmerzen
• -Gelegentlich Lymphadenitis
• +Blut und Lymphsystem Sehr häufig Lymphadenopathie (15.1 %)
• + Häufig Lymphknotenschmerzen
• + Gelegentlich Lymphadenitis
• -Gelegentlich Komplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS), vasovagale Synkope, Hyperästhesie
• + Gelegentlich Komplexes regionales Schmerzsyndrom (CRPS), vasovagale Synkope, Hyperästhesie
• -Haut Sehr häufig Ekchymose (23.2%), Pruritus (12.1%)
• -Häufig Blutblasena, Hautblasen, Exanthem, Erythem, Hyperhidrose
• -Gelegentlich Hautverfärbung
• -Muskelskelettsystem Sehr häufig Schmerzen in den Extremitäten (31.3%)
• -Häufig Arthralgie, Axilläre Masse, Gelenkschwellung, Myalgie
• -Gelegentlich Gelenk- und Muskelsteife
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Sehr häufig Peripheres Ödemc (75.7%), Druckempfindlichkeit (22.8%); an Injektionsstelle: Schmerz (39.0%), Blutung (34.9%), Schwellung (21.7%)
• -Häufig Axillärer Schmerz, Entzündung, Schwellung; an Injektionsstelle: Pruritus, Vesikel, Entzündung, Ödem, Erythem, Wärmegefühl
• -Gelegentlich Schmerzen, Fieber
• -Verletzung, Vergiftung und behandlungsbedingte Komplikationen Sehr häufig Kontusion (50.0%)
• -Häufig Hautverletzunga, b
• -Gelegentlich Sehnenruptur, Ligamentverletzung
• +Haut Sehr häufig Ekchymose (23.2 %), Pruritus (12.1 %)
• + Häufig Blutblasena, Hautblasen, Exanthem, Erythem, Hyperhidrose
• + Gelegentlich Hautverfärbung
• +Muskelskelettsystem Sehr häufig Schmerzen in den Extremitäten (31.3 %)
• + Häufig Arthralgie, Axilläre Masse, Gelenkschwellung, Myalgie
• + Gelegentlich Gelenk- und Muskelsteife
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle Sehr häufig Peripheres Ödemc (75.7 %), Druckempfindlichkeit (22.8 %); an Injektionsstelle: Schmerz (39.0 %), Blutung (34.9 %), Schwellung (21.7 %)
• + Häufig Axillärer Schmerz, Entzündung, Schwellung; an Injektionsstelle: Pruritus, Vesikel, Entzündung, Ödem, Erythem, Wärmegefühl
• + Gelegentlich Schmerzen, Fieber
• +Verletzung, Vergiftung und behandlungsbedingte Komplikationen Sehr häufig Kontusion (50.0 %)
• + Häufig Hautverletzunga, b
• + Gelegentlich Sehnenruptur, Ligamentverletzung
• -b «Hautverletzung» umfasst «Lazeration an der Injektionsstelle» und «Risswunde»
• -c «peripheres Ödem» umfasst «Ödem an der Injektionsstelle» und «Ödem»
• -Die Inzidenz von Hautverletzungen (29,1%) war bei Patienten, die in der historisch kontrollierten klinischen Studie AUX-CC-867 zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex erhalten hatten, höher als bei Patienten, die in den placebokontrollierten Zulassungsstudien der Phase III zur Dupuytren’schen Kontraktur (CORD I und CORD II) bis zu drei Einzelinjektionen erhalten hatten (8,8%). Die meisten Hautverletzungen traten am Behandlungstag auf. Eine höhere Inzidenz von Hautverletzungen kann möglicherweise auf kräftigere Fingerstreckungen bei Patienten zurückgeführt werden, deren Hand mit einem Anästhetikum behandelt worden war. In der Studie AUX CC 867 erhielten die meisten (85%) der Patienten vor der Fingerstreckung ein Lokalanästhetikum.
• -Es gab keine weiteren klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen zwei gleichzeitigen Injektionen von Xiapex in dieselbe Hand und bis zu drei Einzelinjektionen von Xiapex hinsichtlich der Art der berichteten Nebenwirkungen (d.h., die meisten Nebenwirkungen waren örtlich auf die behandelte Gliedmasse begrenzt und von leichter bis mittlerer Intensität).
• -Das Gesamtsicherheitsprofil war bei den Patienten, die in Studie AUX CC 867 zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex erhalten hatten, unabhängig von dem Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der Injektion (d.h. 24 Stunden, 48 Stunden und ≥72 Stunden nach der Injektion) ähnlich.
• +b „Hautverletzung“ umfasst „Lazeration an der Injektionsstelle“ und „Risswunde“
• +c „peripheres Ödem” umfasst „Ödem an der Injektionsstelle” und „Ödem”
• +Die Inzidenz von Hautverletzungen (29,1 %) war bei Patienten, die in der historisch kontrollierten klinischen Studie AUX-CC-867 zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex erhalten hatten, höher als bei Patienten, die in den placebokontrollierten Zulassungsstudien der Phase III zur Dupuytren’schen Kontraktur (CORD I und CORD II) bis zu drei Einzelinjektionen erhalten hatten (8,8 %). Die meisten Hautverletzungen traten am Behandlungstag auf. Eine höhere Inzidenz von Hautverletzungen kann möglicherweise auf kräftigere Fingerstreckungen bei Patienten zurückgeführt werden, deren Hand mit einem Anästhetikum behandelt worden war. In der Studie AUX CC 867 erhielten die meisten (85 %) der Patienten vor der Fingerstreckung ein Lokalanästhetikum.
• +Es gab keine weiteren klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen zwei gleichzeitigen Injektionen von Xiapex in dieselbe Hand und bis zu drei Einzelinjektionen von Xiapex hinsichtlich der Art der berichteten Nebenwirkungen (d. h., die meisten Nebenwirkungen waren örtlich auf die behandelte Gliedmasse begrenzt und von leichter bis mittlerer Intensität).
• +Das Gesamtsicherheitsprofil war bei den Patienten, die in Studie AUX CC 867 zwei gleichzeitige Injektionen von Xiapex erhalten hatten, unabhängig von dem Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der Injektion (d. h. 24 Stunden, 48 Stunden und ≥ 72 Stunden nach der Injektion) ähnlich.
• -Die meisten Nebenwirkungen waren lokale Ereignisse im Penis- und Lendenbereich und der Grossteil dieser Ereignisse war von leichtem oder mässigem Schweregrad, wobei die meisten (79%) innerhalb von 14 Tagen nach der Injektion abklangen. Das Nebenwirkungsprofil war nach jeder Injektion vergleichbar, unabhängig von der Anzahl der verabreichten Injektionen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (>25%) während der klinischen Studien mit Xiapex (832 männliche Patienten, 551 Patienten erhielten Xiapex) waren Hämatome am Penis, Penisschwellung und Penisschmerzen. Schwere Hämatome am Penis, einschliesslich schwerer Hämatome an der Injektionsstelle, wurden sehr häufig berichtet.
• -In den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien mit Xiapex bei Induratio penis plastica wurden gelegentlich Schwellkörperrupturen und andere schwerwiegende Schäden am Penis berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ein «knackendes» Geräusch oder Gefühl im Penis, das manchmal als «Brechen» oder «Schnalzen» beschrieben wurde, und welche manchmal mit Erschlaffen, Hämatomen und/oder Schmerzen einhergingen, wurden insgesamt bei 73/551 (13,2%) der mit Xiapex behandelten Patienten bzw. bei 1/281 (0,3%) der mit Placebo behandelten Patienten in den beiden Studien 1 und 2 berichtet.
• +Die meisten Nebenwirkungen waren lokale Ereignisse im Penis- und Lendenbereich und der Grossteil dieser Ereignisse war von leichtem oder mässigem Schweregrad, wobei die meisten (79 %) innerhalb von 14 Tagen nach der Injektion abklangen. Das Nebenwirkungsprofil war nach jeder Injektion vergleichbar, unabhängig von der Anzahl der verabreichten Injektionen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (> 25 %) während der klinischen Studien mit Xiapex (832 männliche Patienten, 551 Patienten erhielten Xiapex) waren Hämatome am Penis, Penisschwellung und Penisschmerzen. Schwere Hämatome am Penis, einschliesslich schwerer Hämatome an der Injektionsstelle, wurden sehr häufig berichtet.
• +In den kontrollierten und unkontrollierten klinischen Studien mit Xiapex bei Induratio penis plastica wurden gelegentlich Schwellkörperrupturen und andere schwerwiegende Schäden am Penis berichtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Ein „knackendes“ Geräusch oder Gefühl im Penis, das manchmal als „Brechen“ oder „Schnalzen“ beschrieben wurde, und welche manchmal mit Erschlaffen, Hämatomen und/oder Schmerzen einhergingen, wurden insgesamt bei 73/551 (13,2 %) der mit Xiapex behandelten Patienten bzw. bei 1/281 (0,3 %) der mit Placebo behandelten Patienten in den beiden Studien 1 und 2 berichtet.
• -Nachfolgend werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit anhand der folgenden Kategorien angeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse sind die unerwünschten Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgezählt. Die aus dem klinischen Studienprogramm berichteten unerwünschten Wirkungen sind jene, die in den doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien häufiger als unter Placebo beobachtet wurden.
• +Nachfolgend werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen und Häufigkeit anhand der folgenden Kategorien angeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse sind die unerwünschten Wirkungen mit abnehmendem Schweregrad aufgezählt. Die aus dem klinischen Studienprogramm berichteten unerwünschten Wirkungen sind jene, die in den doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien häufiger als unter Placebo beobachtet wurden.
• -Gelegentlich Erythem, Penisulzeration, erythematöser Hautausschlag, nächtliche Schweissausbrüche, Hauterkrankung, -knoten, -blasen, -granulome, -reizung oder -ödem, Pigmentierungsstörung, Hauthyperpigmentierung
• + Gelegentlich Erythem, Penisulzeration, erythematöser Hautausschlag, nächtliche Schweissausbrüche, Hauterkrankung, -knoten, -blasen, -granulome, -reizung oder -ödem, Pigmentierungsstörung, Hauthyperpigmentierung
• -Häufig Bläschen am Penis, genitaler Puritus, schmerzhafte Erektion, Erektionsstörung, Dyspareunie, Rötung am Penis
• -Gelegentlich Vorhautverklebung, Erkrankung des Penis, Fortschreiten der Induratio penis plastica, sexuelle Funktionsstörung, Skrotalerythem, Beschwerden im Genitalbereich, Genitalblutung, Beckenschmerz, verringerte Penisgrösse, Penisvenenthrombose, Skrotumödem, Skrotumschmerz
• + Häufig Bläschen am Penis, genitaler Puritus, schmerzhafte Erektion, Erektionsstörung, Dyspareunie, Rötung am Penis
• + Gelegentlich Vorhautverklebung, Erkrankung des Penis, Fortschreiten der Induratio penis plastica, sexuelle Funktionsstörung, Skrotalerythem, Beschwerden im Genitalbereich, Genitalblutung, Beckenschmerz, verringerte Penisgrösse, Penisvenenthrombose, Skrotumödem, Skrotumschmerz
• -Gelegentlich Hitzegefühl, Reaktion oder Verfärbung an der Injektionsstelle, Fieber, Schwellung, Asthenie, Schüttelfrost, Zyste, Induration, grippeartige Erkrankung, Ödem, Ausfluss, Druckempfindlichkeit
• + Gelegentlich Hitzegefühl, Reaktion oder Verfärbung an der Injektionsstelle, Fieber, Schwellung, Asthenie, Schüttelfrost, Zyste, Induration, grippeartige Erkrankung, Ödem, Ausfluss, Druckempfindlichkeit
• -Gelegentlich Penisfraktur, Hautverletzung, offene Wunde, Hämatom des Skrotums, Gelenksverletzung, Penisverletzung
• + Gelegentlich Penisfraktur, Hautverletzung, offene Wunde, Hämatom des Skrotums, Gelenksverletzung, Penisverletzung
• -a Umfasst: Von 87% aller Patienten wurden Hämatome an der Injektionsstelle und am Penis beschrieben, die wörtlich als blaue Flecken am Penis oder an der Injektionsstelle berichtet wurden.
• +a Umfasst: Von 87 % aller Patienten wurden Hämatome an der Injektionsstelle und am Penis beschrieben, die wörtlich als blaue Flecken am Penis oder an der Injektionsstelle berichtet wurden.
• -* Bericht aus einer klinischen Studie nach Markteinführung von einem Patienten, der zuvor Xiapex zur Behandlung einer Dupuytren'schen Kontraktur erhalten hatte.
• +* Bericht aus einer klinischen Studie nach Markteinführung von einem Patienten, der zuvor Xiapex zur Behandlung einer Dupuytren’schen Kontraktur erhalten hatte.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• +Eigenschaften / Wirkungen
• -Kollagenasen sind Proteinasen, die natives Kollagen unter physiologischen Bedingungen hydrolysieren. Xiapex besteht aus einer Mischung von clostridialen Klasse I (AUX-I) und Klasse II (AUX-II) Kollagenasen in einem definierten Massenverhältnis. Die beiden Kollagenaseklassen haben eine ähnliche, aber komplementäre Substratspezifität. Beide Kollagenasen spalten interstitielles Kollagen, aber an unterschiedlichen Stellen des intakten Moleküls; ausserdem bevorzugen sie unterschiedliche Konformationen (Tripelhelix bzw. denaturiert oder gespalten). Diese Unterschiede sorgen für die Fähigkeit der beiden Enzymklassen, Kollagen in einer komplementären Art zu verdauen. Klasse I Kollagenasen (α, β, γ und η) sind die Produkte des colG-Gens. Sie initiieren die Kollagenhydrolyse nahe der Amino- und Carboxyenden der tripelhelicalen Domänen und führen zu grossen proteolytischen Fragmenten. Im Gegensatz dazu sind Klasse II Kollagenasen (δ, ε und ζ) Produkte des colH-Gens. Ihre initiale Lysestelle ist im Inneren des Kollagenmoleküls lokalisiert und sie generieren kleinere Kollagenfragmente. Beide Kollagenaseklassen hydrolysieren auch problemlos Gelatine (denaturiertes Kollagen) sowie kleine Kollagenpeptide, wobei die Enzyme der Klasse II eine höhere Affinität für kleine Kollagenfragmente aufweisen und Enzyme der Klasse I unlösliches Tripelhelix-Kollagen mit höherer Affinität als Klasse II Kollagenasen spalten. Zusammen weisen die beiden Kollagenasen eine breite hydrolytische Aktivität gegenüber Kollagen auf. Die Kollagenfragmente haben einen Bradykinin-ähnlichen Effekt auf Kapillargefässe und erhöhen die Permeabilität.
• -Dupuytren'sche Kontraktur
• -Eine Injektion von Xiapex in einen Dupuytren'schen Strang, der zum grössten Teil aus interstitiellem Collagen vom Typ I und III besteht, führt zu einer enzymatischen Spaltung des Strangs.
• +Kollagenasen sind Proteinasen, die natives Kollagen unter physiologischen Bedingungen hydrolysieren. Xiapex besteht aus einer Mischung von clostridialen Klasse I (AUX-I) und Klasse II (AUX-II) Kollagenasen in einem definierten Massenverhältnis. Die beiden Kollagenaseklassen haben eine ähnliche, aber komplementäre Substratspezifität. Beide Kollagenasen spalten interstitielles Kollagen, aber an unterschiedlichen Stellen des intakten Moleküls; ausserdem bevorzugen sie unterschiedliche Konformationen (Tripelhelix bzw. denaturiert oder gespalten). Diese Unterschiede sorgen für die Fähigkeit der beiden Enzymklassen, Kollagen in einer komplementären Art zu verdauen. Klasse I Kollagenasen (α, β, γ und η) sind die Produkte des colG-Gens. Sie initiieren die Kollagenhydrolyse nahe der Aminound Carboxyenden der tripelhelicalen Domänen und führen zu grossen proteolytischen Fragmenten. Im Gegensatz dazu sind Klasse II Kollagenasen (δ, ε und ζ) Produkte des colH-Gens. Ihre initiale Lysestelle ist im Inneren des Kollagenmoleküls lokalisiert und sie generieren kleinere Kollagenfragmente. Beide Kollagenaseklassen hydrolysieren auch problemlos Gelatine (denaturiertes Kollagen) sowie kleine Kollagenpeptide, wobei die Enzyme der Klasse II eine höhere Affinität für kleine Kollagenfragmente aufweisen und Enzyme der Klasse I unlösliches Tripelhelix-Kollagen mit höherer Affinität als Klasse II Kollagenasen spalten. Zusammen weisen die beiden Kollagenasen eine breite hydrolytische Aktivität gegenüber Kollagen auf. Die Kollagenfragmente haben einen Bradykinin-ähnlichen Effekt auf Kapillargefässe und erhöhen die Permeabilität.
• +Dupuytren’sche Kontraktur
• +Eine Injektion von Xiapex in einen Dupuytren’schen Strang, der zum grössten Teil aus interstitiellem Collagen vom Typ I und III besteht, führt zu einer enzymatischen Spaltung des Strangs.
• -Dupuytren'sche Kontraktur
• -Die Wirksamkeit von Xiapex 0.58 mg wurde in drei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten mit Dupuytren'scher Kontraktur evaluiert. Die doppelblinde Studienpopulation bestand aus 409 Patienten, von denen 272 Xiapex 0.58 mg und 137 Placebo erhielten. Das durchschnittliche Alter betrug 63 Jahre (Bereich 33 bis 89 Jahre) und 80% der Patienten waren Männer. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten: 1) eine Fingerflexionskontraktur mit einem tastbaren Strang an mindestens einem Finger (ausser dem Daumen) und einem Winkel von 20° bis 100° in einem metacarpophalangealen (MP) Gelenk oder von 20° bis 80° in einem proximalen interphalangealen Gelenk (PIP), und 2) einen positiven «Tischplatten-Test». Dieser ist definiert als Unfähigkeit, den/die betroffenen Finger und die Handfläche gleichzeitig flach auf die Tischfläche aufzulegen. Der Strang, der ein ausgewähltes primäres Gelenk betraf, erhielt bis zu 3 Injektionen von 0.58 mg Xiapex oder Placebo. Eine Fingerstreckbehandlung wurde bei Bedarf etwa 24 Std. nach der Injektion durchgeführt, um die Strangruptur zu erleichtern. Die einzelnen Injektionen nahm man in einem zeitlichen Abstand von etwa 4 Wochen vor.
• +Dupuytren’sche Kontraktur
• +Die Wirksamkeit von Xiapex 0.58 mg wurde in drei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten mit Dupuytren’scher Kontraktur evaluiert. Die doppelblinde Studienpopulation bestand aus 409 Patienten, von denen 272 Xiapex 0.58 mg und 137 Placebo erhielten. Das durchschnittliche Alter betrug 63 Jahre (Bereich 33 bis 89 Jahre) und 80 % der Patienten waren Männer. Bei der Aufnahme in die Studie hatten die Patienten: 1) eine Fingerflexionskontraktur mit einem tastbaren Strang an mindestens einem Finger (ausser dem Daumen) und einem Winkel von 20° bis 100° in einem metacarpophalangealen (MP) Gelenk oder von 20° bis 80° in einem proximalen interphalangealen Gelenk (PIP), und 2) einen positiven “Tischplatten- Test”. Dieser ist definiert als Unfähigkeit, den/die betroffenen Finger und die Handfläche gleichzeitig flach auf die Tischfläche aufzulegen. Der Strang, der ein ausgewähltes primäres Gelenk betraf, erhielt bis zu 3 Injektionen von 0.58 mg Xiapex oder Placebo. Eine Fingerstreckbehandlung wurde bei Bedarf etwa 24 Std. nach der Injektion durchgeführt, um die Strangruptur zu erleichtern. Die einzelnen Injektionen nahm man in einem zeitlichen Abstand von etwa 4 Wochen vor.
• -Alter (Jahre)
• +Alter (Jahre)
• -Alterskategorie (Jahre), n (%)
• +Alterskategorie (Jahre), n (%)
• -Geschlecht, n (%)
• +Geschlecht, n (%)
• -Dupuytren'sche Erkrankung in der Familienanamnese, n (%)
• +Dupuytren’sche Erkrankung in der Familienanamnese, n (%)
• -Leicht 38 (15.4%) 21 (16.8%)
• -Mässig 148 (59.9%) 71 (56.8%)
• -Schwer 61 (24.7%) 33 (26.4%)
• -keine Angaben2 2 (0.8%) -
• -
• -Hinweis: Enthält alle Patienten, die mindestens 1 Injektion des doppelverblindeten Studienmedikaments erhielten (Xiapex 0.58 mg oder Placebo).
• -1 Für die Studie DUPY-303 nicht ermittelt
• -2 Nicht verwendet zur Berechnung der ärztlichen Beurteilung des Basislinie-Schweregrads als Prozentsatz – verwendet wurde der tatsächliche Nenner von N=247.
• +Leicht 38 (15.4 %) 21 (16.8 %)
• +Mässig 148 (59.9 %) 71 (56.8 %)
• +Schwer 61 (24.7 %) 33 (26.4 %)
• +keine Angaben2 2 (0.8 %) -
• +Hinweis: Enthält alle Patienten, die mindestens 1 Injektion des doppelverblindeten Studienmedikaments erhielten (Xiapex 0.58 mg oder Placebo). 1Für die Studie DUPY-303 nicht ermittelt 2Nicht verwendet zur Berechnung der ärztlichen Beurteilung des Basislinie-Schweregrads als Prozentsatz – verwendet wurde der tatsächliche Nenner von N=247.
• +
• +
• -Alle Gelenke N=23 N=12 N=203c N=103c N=45 N=21
• -p-Wert 91.3% <0.001 0.0% - 64.0% <0.001 6.8% - 44.4% <0.001 4.8% -
• -MP Gelenkea N=14 N=7 N=133 N=69 N=20 N=11
• -p-Wert 85.7% <0.001 0.0% - 76.7% <0.001 7.2% - 65.0% 0.003 9.1% -
• -PIP Gelenkeb N=9 N=5 N=70 N=34 N=25 N=10
• -p-Wert 100.0% <0.001 0.0% - 40.0% <0.001 5.9% - 28.0% 0.069 0.0% -
• +Alle Gelenke p-Wert N=23 N=12 N=203c N=103c N=45 N=21
• +91.3 % <0.001 0.0 % - 64.0 % <0.001 6.8 % - 44.4 % <0.001 4.8 % -
• +MP Gelenkea p-Wert N=14 N=7 N=133 N=69 N=20 N=11
• +85.7 % <0.001 0.0 % - 76.7 % <0.001 7.2 % - 65.0 % 0.003 9.1 % -
• +PIP Gelenkeb p-Wert N=9 N=5 N=70 N=34 N=25 N=10
• +100.0 % <0.001 0.0 % - 40.0 % <0.001 5.9 % - 28.0 % 0.069 0.0 % -
• +aMetacarpophalangeales Gelenk; b Proximal interphalangeales Gelenk; c 2 primäre Gelenke wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk von der Placebogruppe wurde nicht beurteilt und 1 Gelenk der mit Xiapex behandelten Gruppe hatte vor der Behandlung eine Basislinienkontraktur von 0 Grad).
• +
• -a Metacarpophalangeales Gelenk;
• -b Proximal interphalangeales Gelenk;
• -c 2 primäre Gelenke wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk von der Placebogruppe wurde nicht beurteilt und 1 Gelenk der mit Xiapex behandelten Gruppe hatte vor der Behandlung eine Basislinienkontraktur von 0 Grad).
• -% Patienten mit ≥50% Reduktion des Kontrakturgrades 84.7% 11.7% 77.8% 14.3%
• +% Patienten mit ≥50 % Reduktion des Kontrakturgrades 84.7 % 11.7 % 77.8 % 14.3 %
• -% der Patienten mit ≥50% Reduktion des Kontrakturgrades 94.0% 11.6% 95.0% 18.2%
• +% der Patienten mit ≥50 % Reduktion des Kontrakturgrades 94.0 % 11.6 % 95.0 % 18.2 %
• -% Patienten mit ≥50% Reduktion des Kontrakturgrades 67.1% 11.8% 64.0% 10.0%
• -
• +% Patienten mit ≥50 % Reduktion des Kontrakturgrades 67.1 % 11.8 % 64.0 % 10.0 %
• +a Klinische Besserung: Reduktion der Kontraktur um ≥50 % im Vergleich zur Basislinie nach der letzten Injektion. Die klinische Besserung wurde in der Studie DUPY-303 nicht beurteilt. b Metacarpophalangeales Gelenk c Proximal interphalangeales Gelenk d 2 Primäre Gelenke wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk der Placebogruppe wurde nicht beurteilt und 1 Gelenk der mit Xiapex behandelten Gruppe hatte vor der Behandlung eine Basislinienkontraktur von 0 Grad). Alle p-Werte <0.01 hinsichtlich aller Vergleiche zwischen Xiapex und Placebo, mit Ausnahme von PIP-Gelenken in der Studie CORD II, die aufgrund des hierarchischen Testverfahrens für die statistische Analyse nicht geeignet waren.
• +
• -a Klinische Besserung: Reduktion der Kontraktur um ≥50% im Vergleich zur Basislinie nach der letzten Injektion. Die klinische Besserung wurde in der Studie DUPY-303 nicht beurteilt.
• -b Metacarpophalangeales Gelenk
• -c Proximal interphalangeales Gelenk
• -d 2 Primäre Gelenke wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk der Placebogruppe wurde nicht beurteilt und 1 Gelenk der mit Xiapex behandelten Gruppe hatte vor der Behandlung eine Basislinienkontraktur von 0 Grad).
• -Alle p-Werte <0.01 hinsichtlich aller Vergleiche zwischen Xiapex und Placebo, mit Ausnahme von PIP-Gelenken in der Studie CORD II, die aufgrund des hierarchischen Testverfahrens für die statistische Analyse nicht geeignet waren.
• -Alle Gelenke N=23 N=12 N=203c N=103c N=45 N=21
• -Mean Baseline (SD) 52.0 (13.4) 43.8 (10.9) 50.2 (19.8) 49.1 (20.0) 53.2 (15.0) 50.0 (15.7)
• -Mean Ende (SD) 2.4 (6.9) 43.8 (10.9) 12.2 (19.2) 45.7 (23.8) 16.7 (19.1) 44.3 (19.7)
• -Mittlere Abnahme % (SD) 95.6 (13.0) 0.0 (0.0) 79.3 (32.6) 8.6 (30.8) 70.5 (29.2) 13.6 (26.1)
• +Alle Gelenke N=23 N=12 N=203 c N=103 c N=45 N=21
• +Mean Baseline (SD) Mean Ende (SD) Mittlere Abnahme % (SD) 52.0 (13.4) 2.4 (6.9) 95.6 (13.0) 43.8 (10.9) 43.8 (10.9) 0.0 (0.0) 50.2 (19.8) 12.2 (19.2) 79.3 (32.6) 49.1 (20.0) 45.7 (23.8) 8.6 (30.8) 53.2 (15.0) 16.7 (19.1) 70.5 (29.2) 50.0 (15.7) 44.3 (19.7) 13.6 (26.1)
• -Mean Baseline (SD) 53.2 (11.9) 47.1 (12.5) 48.0 (20.0) 45.4 (20.5) 49.5 (14.0) 46.8 (18.2)
• -Mean Ende (SD) 3.6 (8.6) 47.1 (12.5) 7.2 (15.2) 43.1 (23.2) 7.5 (8.2) 41.4 (21.5)
• -Mittlere Abnahme % (SD) 93.2 (16.4) 0.0 (0.0) 87.1 (29.7) 7.2 (31.1) 84.4 (16.1) 13.7 (32.0)
• +Mean Baseline (SD) Mean Ende (SD) Mittlere Abnahme % (SD) 53.2 (11.9) 3.6 (8.6) 93.2 (16.4) 47.1 (12.5) 47.1 (12.5) 0.0 (0.0) 48.0 (20.0) 7.2 (15.2) 87.1 (29.7) 45.4 (20.5) 43.1 (23.2) 7.2 (31.1) 49.5 (14.0) 7.5 (8.2) 84.4 (16.1) 46.8 (18.2) 41.4 (21.5) 13.7 (32.0)
• -Mean Baseline (SD) 50.0 (16.0) 39.0 (6.5) 54.4 (18.8) 56.6 (16.9) 56.2 (15.3) 53.5 (12.5)
• -Mean Ende (SD) 0.6 (1.7) 39.0 (6.5) 21.7 (22.2) 50.9 (24.5) 24.0 (22.2) 47.5 (18.1)
• -Mittlere Abnahme % (SD) 99.2 (2.4) 0.0 (0.0) 64.5 (32.8) 11.4 (30.4) 59.3 (32.7) 13.5 (19.4)
• -
• -a Metacarpophalangeales Gelenk;
• -b Proximales interphalangeales Gelenk;
• -c 2 primäre Gelenke wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk der Placebogruppe wurde nicht beurteilt und 1 Gelenk der mit Xiapex behandelten Gruppe hatte vor der Behandlung eine Basislinienkontraktur von 0 Grad).
• -Alle p-Werte <0.001 hinsichtlich aller Vergleiche von Xiapex und Placebo bezüglich % Abnahme ab Baseline, mit Ausnahme von PIP Gelenken in der Studie CORD II, die aufgrund des hierarchischen Testverfahrens für die statistische Analyse nicht geeignet waren.
• +Mean Baseline (SD) Mean Ende (SD) Mittlere Abnahme % (SD) 50.0 (16.0) 0.6 (1.7) 99.2 (2.4) 39.0 (6.5) 39.0 (6.5) 0.0 (0.0) 54.4 (18.8) 21.7 (22.2) 64.5 (32.8) 56.6 (16.9) 50.9 (24.5) 11.4 (30.4) 56.2 (15.3) 24.0 (22.2) 59.3 (32.7) 53.5 (12.5) 47.5 (18.1) 13.5 (19.4)
• +aMetacarpophalangeales Gelenk; b Proximales interphalangeales Gelenk; c 2 primäre Gelenke wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk der Placebogruppe wurde nicht beurteilt und 1 Gelenk der mit Xiapex behandelten Gruppe hatte vor der Behandlung eine Basislinienkontraktur von 0 Grad). Alle p-Werte <0.001 hinsichtlich aller Vergleiche von Xiapex und Placebo bezüglich % Abnahme ab Baseline, mit Ausnahme von PIP Gelenken in der Studie CORD II, die aufgrund des hierarchischen Testverfahrens für die statistische Analyse nicht geeignet waren.
• +
• +
• -Mean Baseline (SD) 41.7 (14.9) 50.8 (12.8) 43.9 (20.1) 45.3 (18.7) 40.3 (15.2) 44.0 (16.5)
• -Mean Ende (SD) 93.0 (10.3) 52.5 (12.5) 80.7 (19.0) 49.5 (22.1) 75.8 (17.7) 51.7 (19.6)
• -Mittlere % Zunahme (SD) 51.3 (13.1) 1.7 (3.9) 36.7 (21.0) 4.0 (14.8) 35.4 (17.8) 7.6 (14.9)
• +Mean Baseline (SD) Mean Ende (SD) Mittlere % Zunahme (SD) 41.7 (14.9) 93.0 (10.3) 51.3 (13.1) 50.8 (12.8) 52.5 (12.5) 1.7 (3.9) 43.9 (20.1) 80.7 (19.0) 36.7 (21.0) 45.3 (18.7) 49.5 (22.1) 4.0 (14.8) 40.3 (15.2) 75.8 (17.7) 35.4 (17.8) 44.0 (16.5) 51.7 (19.6) 7.6 (14.9)
• -Mean Baseline (SD) 37.5 (13.6) 43.6 (11.4) 42.6 (20.0) 45.7 (19.2) 39.5 (11.8) 41.4 (20.8)
• -Mean Ende (SD) 87.9 (9.6) 45.0 (10.0) 83.7 (15.7) 49.7 (21.1) 79.5 (11.1) 50.0 (21.5)
• -Mittlere % Zunahme (SD) 50.4 (13.2) 1.4 (3.8) 40.6 (20.0) 3.7 (12.6) 40.0 (13.5) 8.6 (14.7)
• +Mean Baseline (SD) Mean Ende (SD) Mittlere % Zunahme (SD) 37.5 (13.6) 87.9 (9.6) 50.4 (13.2) 43.6 (11.4) 45.0 (10.0) 1.4 (3.8) 42.6 (20.0) 83.7 (15.7) 40.6 (20.0) 45.7 (19.2) 49.7 (21.1) 3.7 (12.6) 39.5 (11.8) 79.5 (11.1) 40.0 (13.5) 41.4 (20.8) 50.0 (21.5) 8.6 (14.7)
• -Mean Baseline (SD) 48.3 (15.4) 610 (5.5) 46.4 (20.4) 44.4 (17.9) 41.0 (17.7) 47.0 (10.3)
• -Mean Ende (SD) 101.1 (4.9) 630 (6.7) 74.9 (23.1) 49.1 (24.4) 72.8 (21.3) 53.5 (18.3)
• -Mittlere % Zunahme (SD) 52.8 (13.5) 2.0 (7.5) 29.0 (20.9) 4.7 (18.5) 31.8 (20.1) 6.5 (15.8)
• -
• -a Metacarpophalangeales Gelenk;
• -b Proximales interphalangeales Gelenk;
• -c 2 primäre Gelenke wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk der Placebogruppe wurde nicht beurteilt und 1 Gelenk der mit Xiapex behandelten Gruppe hatte vor der Behandlung eine Basislinienkontraktur von 0 Grad).
• -Alle p-Werte <0.001 hinsichtlich aller Vergleiche von Xiapex und Placebo, mit Ausnahme von PIP-Gelenken in der Studie CORD II, die aufgrund des hierarchischen Testverfahrens für die statistische Analyse nicht geeignet waren.
• -Die ärztlich beurteilte Änderung des Schweregrads der Kontraktur wurde in den Studien CORD I und CORD II mit sehr deutlich gebessert bzw. deutlich gebessert bei 86% bzw. 80% der Patienten in der Xiapex Gruppe angegeben, im Vergleich zu 3% bzw. 5% der Patienten in der Placebogruppe (p<0.001). Basierend auf der subjektiven umfassenden Beurteilung der Zufriedenheit mit der Behandlung berichteten mehr als 85% der Teilnehmer an den Studien CORD I und CORD II entweder, dass sie mit der Xiapex-Behandlung ziemlich zufrieden oder sehr zufrieden seien, im Vergleich zu etwa 30% in der mit Placebo behandelten Patientengruppe (p<0.001). Eine grössere Patientenzufriedenheit korrelierte mit einem grösseren Bewegungsumfang (r=0.51, p<0.001).
• +Mean Baseline (SD) Mean Ende (SD) Mittlere % Zunahme (SD) 48.3 (15.4) 101.1 (4.9) 52.8 (13.5) 610 (5.5) 630 (6.7) 2.0 (7.5) 46.4 (20.4) 74.9 (23.1) 29.0 (20.9) 44.4 (17.9) 49.1 (24.4) 4.7 (18.5) 41.0 (17.7) 72.8 (21.3) 31.8 (20.1) 47.0 (10.3) 53.5 (18.3) 6.5 (15.8)
• +aMetacarpophalangeales Gelenk; b Proximales interphalangeales Gelenk; c 2 primäre Gelenke wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen (1 Gelenk der Placebogruppe wurde nicht beurteilt und 1 Gelenk der mit Xiapex behandelten Gruppe hatte vor der Behandlung eine Basislinienkontraktur von 0 Grad). Alle p-Werte < 0.001 hinsichtlich aller Vergleiche von Xiapex und Placebo, mit Ausnahme von PIP-Gelenken in der Studie CORD II, die aufgrund des hierarchischen Testverfahrens für die statistische Analyse nicht geeignet waren.
• +
• +Die ärztlich beurteilte Änderung des Schweregrads der Kontraktur wurde in den Studien CORD I und CORD II mit sehr deutlich gebessert bzw. deutlich gebessert bei 86 % bzw. 80 % der Patienten in der Xiapex Gruppe angegeben, im Vergleich zu 3 % bzw. 5 % der Patienten in der Placebogruppe (p<0.001). Basierend auf der subjektiven umfassenden Beurteilung der Zufriedenheit mit der Behandlung berichteten mehr als 85 % der Teilnehmer an den Studien CORD I und CORD II entweder, dass sie mit der Xiapex-Behandlung ziemlich zufrieden oder sehr zufrieden seien, im Vergleich zu etwa 30 % in der mit Placebo behandelten Patientengruppe (p<0.001). Eine grössere Patientenzufriedenheit korrelierte mit einem grösseren Bewegungsumfang (r=0.51, p<0.001).
• -Die Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen von Xiapex in Dupuytren’schen Strängen derselben Hand wurde in der historisch kontrollierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie AUX-CC-867 an 715 erwachsenen Patienten (1'450 Xiapex-Injektionen) mit Dupuytren’scher Kontraktur untersucht. Die Fingerstreckungen wurden etwa 24 bis 72 Stunden nach der Injektion durchgeführt.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine fixierte Beugekontraktur in der Subgruppe der behandelten Gelenkpaare. Nach der Anwendung von zwei gleichzeitigen Injektionen zu 0,58 mg Xiapex (eine Injektion pro Gelenk) in dieselbe Hand wurde insgesamt eine signifikante durchschnittliche Verbesserung (74,4%) der fixierten Beugekontraktur zwischen dem Ausgangswert und Tag 31 beobachtet, siehe Tabelle 6.
• -Die Verbesserung wurde unabhängig vom beteiligten Gelenktyp oder Finger beobachtet (Bereich: 60,5% bis 83,9%). Die Verbesserung der gesamten fixierten Beugekontraktur wurde ebenfalls unabhängig vom Zeitpunkt der Fingerstreckung (24, 48 oder 72 Stunden nach der Injektion) mit einer durchschnittlichen Verbesserung an Tag 31 um 75,2%, 74,8% bzw. 72,4% beobachtet. Für alle Subgruppen der behandelten Gelenkpaare wurde an Tag 31 zudem eine Verbesserung im Bewegungsumfang gegenüber dem Ausgangswert festgestellt, siehe Tabelle 6.
• +Die Anwendung zweier gleichzeitiger Injektionen von Xiapex in Dupuytren’schen Strängen derselben Hand wurde in der historisch kontrollierten, offenen, multizentrischen klinischen Studie AUX-CC-867 an 715 erwachsenen Patienten (1.450 Xiapex-Injektionen) mit Dupuytren’scher Kontraktur untersucht. Die Fingerstreckungen wurden etwa 24 bis 72 Stunden nach der Injektion durchgeführt.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war eine fixierte Beugekontraktur in der Subgruppe der behandelten Gelenkpaare. Nach der Anwendung von zwei gleichzeitigen Injektionen zu 0,58 mg Xiapex (eine Injektion pro Gelenk) in dieselbe Hand wurde insgesamt eine signifikante durchschnittliche Verbesserung (74,4 %) der fixierten Beugekontraktur zwischen dem Ausgangswert und Tag 31 beobachtet, siehe Tabelle 6.
• +Die Verbesserung wurde unabhängig vom beteiligten Gelenktyp oder Finger beobachtet (Bereich: 60,5 % bis 83,9 %). Die Verbesserung der gesamten fixierten Beugekontraktur wurde ebenfalls unabhängig vom Zeitpunkt der Fingerstreckung (24, 48 oder 72 Stunden nach der Injektion) mit einer durchschnittlichen Verbesserung an Tag 31 um 75,2 %, 74,8 % bzw. 72,4 % beobachtet. Für alle Subgruppen der behandelten Gelenkpaare wurde an Tag 31 zudem eine Verbesserung im Bewegungsumfang gegenüber dem Ausgangswert festgestellt, siehe Tabelle 6.
• - Gleicher Finger, 1 MP, 1 PIP (n = 350) Verschiedene Finger, beide MP (n = 244) Verschiedene Finger, beide PIP (n = 72) Verschiedene Finger, 1 MP, 1 PIP (n = 58) Gesamt n = 724)
• -Gesamte FBK (°)
• + Gleicher Finger, 1 MP, 1 PIP (n = 350) Verschiedene Finger, beide MP (n = 244) Verschiedene Finger, beide PIP (n = 72) Verschiedene Finger, 1 MP, 1 PIP (n = 58) Gesamt (n = 724)
• +Gesamte FBK (°)
• -Gesamt-BU (°)
• +Gesamt-BU (°)
• +FBK = Fixierte Beugekontraktur BU = Bewegungsumfang
• -FBK = Fixierte Beugekontraktur
• -BU = Bewegungsumfang
• -Die meisten MP-Gelenke (64,6%) wurden mit zwei gleichzeitigen Injektionen von Xiapex (eine pro Gelenk) in dieselbe Hand klinisch erfolgreich (Reduktion der Kontraktur auf ≤5° innerhalb von 30 Tagen) behandelt, verglichen mit 28,6% der PIP-Gelenke nach einer Einzelinjektion pro betroffenem Gelenk. Der Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der Injektion hatte keine Auswirkungen auf die klinische Erfolgsrate für MP- oder PIP-Gelenke. Eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Handfunktion, bestimmt anhand des URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main)-Werts, wurde an Tag 31 (-11,3) und Tag 61 (-12,3) beobachtet.
• +Die meisten MP-Gelenke (64,6 %) wurden mit zwei gleichzeitigen Injektionen von Xiapex (eine pro Gelenk) in dieselbe Hand klinisch erfolgreich (Reduktion der Kontraktur auf ≤ 5° innerhalb von 30 Tagen) behandelt, verglichen mit 28,6 % der PIP-Gelenke nach einer Einzelinjektion pro betroffenem Gelenk. Der Zeitpunkt der Fingerstreckung nach der Injektion hatte keine Auswirkungen auf die klinische Erfolgsrate für MP- oder PIP-Gelenke. Eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Handfunktion, bestimmt anhand des URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main)-Werts, wurde an Tag 31 (-11,3) und Tag 61 (-12,3) beobachtet.
• -Es wurde eine langfristige, behandlungsfreie Followup-Studie (Jahr 2-Jahr 5) durchgeführt (AUX-CC-860), um das Wiederauftreten einer Kontraktur sowie die langfristige Sicherheit bei Patienten zu beurteilen, die in einer vorherigen Phase-III-Studie (offen oder doppelblind mit offener Verlängerung) bis zu 8 Einzelinjektionen von 0,58 mg Xiapex erhalten hatten. Bei Patienten, die nach der ersten Injektion von Xiapex in einer vorherigen klinischen Studie über 5 Jahre beobachtet wurden, sind keine neuen Sicherheitssignale aufgetreten. Die meisten während der langfristigen Followup-Phase gemeldeten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und ohne Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex. Diese Daten unterstützen das langfristige Sicherheitsprofil von Xiapex, da während des 5jährigen Followup-Zeitraums keine neuen Sicherheitsrisiken festgestellt wurden.
• -Ein Wiederauftreten wurde bewertet an erfolgreich behandelten Gelenken (d.h. die Patienten wiesen bei der Beurteilung an Tag 30 nach der letzten Injektion von Xiapex in einer vorherigen Studie eine Reduktion der Kontraktur auf 5° oder weniger auf) und entweder definiert als die Zunahme einer Gelenkkontraktur um mindestens 20° bei gleichzeitigem Vorliegen eines tastbaren Strangs, oder als medizinische oder chirurgische Intervention an diesem Gelenk, primär um eine neue oder sich verschlechternde Dupuytren'sche Kontraktur in diesem Gelenk zu beheben. Die Daten zu den langfristigen Rezidivraten nach erfolgreicher Behandlung mit Xiapex sind in Tabelle 7 dargestellt.
• -Tabelle 7:
• -Langfristige Rezidivraten für Gelenke nach erfolgreicher Behandlung mit Xiapex
• +Es wurde eine langfristige, behandlungsfreie Followup-Studie (Jahr 2 - Jahr 5) durchgeführt (AUX-CC-860), um das Wiederauftreten einer Kontraktur sowie die langfristige Sicherheit bei Patienten zu beurteilen, die in einer vorherigen Phase-III-Studie (offen oder doppelblind mit offener Verlängerung) bis zu 8 Einzelinjektionen von 0,58 mg Xiapex erhalten hatten. Bei Patienten, die nach der ersten Injektion von Xiapex in einer vorherigen klinischen Studie über 5 Jahre beobachtet wurden, sind keine neuen Sicherheitssignale aufgetreten. Die meisten während der langfristigen Followup-Phase gemeldeten Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und ohne Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex. Diese Daten unterstützen das langfristige Sicherheitsprofil von Xiapex, da während des 5jährigen Followup-Zeitraums keine neuen Sicherheitsrisiken festgestellt wurden.
• +Ein Wiederauftreten wurde bewertet an erfolgreich behandelten Gelenken (d. h. die Patienten wiesen bei der Beurteilung an Tag 30 nach der letzten Injektion von Xiapex in einer vorherigen Studie eine Reduktion der Kontraktur auf 5° oder weniger auf) und entweder definiert als die Zunahme einer Gelenkkontraktur um mindestens 20° bei gleichzeitigem Vorliegen eines tastbaren Strangs, oder als medizinische oder chirurgische Intervention an diesem Gelenk, primär um eine neue oder sich verschlechternde Dupuytren’sche Kontraktur in diesem Gelenk zu beheben. Die Daten zu den langfristigen Rezidivraten nach erfolgreicher Behandlung mit XIAPEX sind in Tabelle 7 dargestellt.
• +Tabelle 7: Langfristige Rezidivraten für Gelenke nach erfolgreicher Behandlung mit XIAPEX
• -731-1'095 125 (20,1) 97 (31,9) 27,1 56,4 35,2 15,6
• -1'096-1.460 85 (13,6) 45 (14,8) 34,8 62,2 42,4 7,2
• -1'461-1'825 169 (27,1) 27 (8,9) 39,5 65,7 46,7 4,3
• ->1'825 110 (17,7) 13 (4,3) 41,9 66,9 48,8 2,1
• +731-1.095 125 (20,1) 97 (31,9) 27,1 56,4 35,2 15,6
• +1.096-1.460 85 (13,6) 45 (14,8) 34,8 62,2 42,4 7,2
• +1.461-1.825 169 (27,1) 27 (8,9) 39,5 65,7 46,7 4,3
• +> 1.825 110 (17,7) 13 (4,3) 41,9 66,9 48,8 2,1
• -a Ein Gelenk wurde als «in einem Intervall» betrachtet, wenn die Dauer der Bewertung in das Intervall fiel. Die Dauer der Bewertung begann am Tag des Erfolgs (Besuch nach der letzten Injektion, bei der die Messung 0° bis 5° erstmals dokumentiert wurde). Die Dauer der Bewertung endete mit der letzten verfügbaren Messung oder am Tag der medizinischen Intervention für Gelenke ohne Rezidiv und am Tag des Wiederauftretens für Gelenke mit Rezidiv.
• -b Ein rezidiviertes Gelenk war definitionsgemäss ein Gelenk, bei dem der Prüfarzt eine Verschlechterung einer Dupuytren'schen Kontraktur aufgrund eines tastbaren Strangs feststellte. Als Tag des Wiederauftretens galt der Besuch, bei dem über das Wiederauftreten berichtet wurde, oder der Tag der Intervention, falls ein Gelenk wegen einer sich verschlechternden Dupuytren'schen Kontraktur behandelt wurde. Im Fall von Gelenken, bei denen in einer früheren Studie über ein Wiederauftreten berichtet wurde, galt der erste Besuch mit Messung einer fixierten Beugekontraktur von 20° oder grösser nach dem gemeldeten Rezidiv als Tag des Wiederauftretens.
• +a Ein Gelenk wurde als „in einem Intervall“ betrachtet, wenn die Dauer der Bewertung in das Intervall fiel. Die Dauer der Bewertung begann am Tag des Erfolgs (Besuch nach der letzten Injektion, bei der die Messung 0° bis 5° erstmals dokumentiert wurde). Die Dauer der Bewertung endete mit der letzten verfügbaren Messung oder am Tag der medizinischen Intervention für Gelenke ohne Rezidiv und am Tag des Wiederauftretens für Gelenke mit Rezidiv.
• +b Ein rezidiviertes Gelenk war definitionsgemäss ein Gelenk, bei dem der Prüfarzt eine Verschlechterung einer Dupuytren’schen Kontraktur aufgrund eines tastbaren Strangs feststellte. Als Tag des Wiederauftretens galt der Besuch, bei dem über das Wiederauftreten berichtet wurde, oder der Tag der Intervention, falls ein Gelenk wegen einer sich verschlechternden Dupuytren’schen Kontraktur behandelt wurde. Im Fall von Gelenken, bei denen in einer früheren Studie über ein Wiederauftreten berichtet wurde, galt der erste Besuch mit Messung einer fixierten Beugekontraktur von 20° oder grösser nach dem gemeldeten Rezidiv als Tag des Wiederauftretens.
• -Die Studie AUX-CC-862 wurde mit Patienten mit einer Dupuytren'schen Kontraktur durchgeführt, die eine erneute Kontraktur in einem Gelenk hatten, das in einer früheren klinischen Studie erfolgreich mit Xiapex behandelt worden war. Bei den Probanden, die erneut mit Xiapex behandelt wurden, traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und standen im Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex oder mit der Fingerstreckung, die die Lösung des Strangs erleichtern soll. Die klinische Wirksamkeit in Studie AUX-CC-862 war mit der in den Studien CORD I und CORD II berichteten vergleichbar. In Studie AUX-CC-862 stellte sich nach erneuter Behandlung mit bis zu drei Xiapex-Injektionen bei 64,5% der erneut behandelten MP-Gelenke und 45,0% der erneut behandelten PIP-Gelenke ein klinischer Erfolg ein.
• +Die Studie AUX-CC-862 wurde mit Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur durchgeführt, die eine erneute Kontraktur in einem Gelenk hatten, das in einer früheren klinischen Studie erfolgreich mit Xiapex behandelt worden war. Bei den Probanden, die erneut mit Xiapex behandelt wurden, traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren nicht schwerwiegend, von leichter bis mittelschwerer Intensität und standen im Zusammenhang mit der lokalen Anwendung von Xiapex oder mit der Fingerstreckung, die die Lösung des Strangs erleichtern soll. Die klinische Wirksamkeit in Studie AUX-CC-862 war mit der in den Studien CORD I und CORD II berichteten vergleichbar. In Studie AUX-CC-862 stellte sich nach erneuter Behandlung mit bis zu drei Xiapex-Injektionen bei 64,5 % der erneut behandelten MP-Gelenke und 45,0 % der erneut behandelten PIP-Gelenke ein klinischer Erfolg ein.
• -Die Patienten mussten bei Studieneintritt in der stabilen Phase der Induratio penis plastica eine Penisverkrümmung um mindestens 30 Grad aufweisen. Die Dauer zwischen Erstdiagnose und Injektionszeitpunkt betrug im Mittel 3-4 Jahre, mindestens aber 12 Monate (siehe Tabelle 7). Patienten mit Veränderungen, die sich störend auf die Injektion hätten auswirken können, wie ventrale Verkrümmung, isolierte Sanduhrdeformität oder kalzifizierter Plaque, wurden von der Studie ausgeschlossen. Bei Studienbeginn hatten die meisten Patienten (98%) keine oder leichte Penisschmerzen.
• +Die Patienten mussten bei Studieneintritt in der stabilen Phase der Induratio penis plastica eine Penisverkrümmung um mindestens 30 Grad aufweisen. Die Dauer zwischen Erstdiagnose und Injektionszeitpunkt betrug im Mittel 3-4 Jahre, mindestens aber 12 Monate (siehe Tabelle 7). Patienten mit Veränderungen, die sich störend auf die Injektion hätten auswirken können, wie ventrale Verkrümmung, isolierte Sanduhrdeformität oder kalzifizierter Plaque, wurden von der Studie ausgeschlossen. Bei Studienbeginn hatten die meisten Patienten (98 %) keine oder leichte Penisschmerzen.
• -In Studie 1 und 2 waren die gemeinsamen primären Endpunkte:
• +In Studie 1 und 2 waren die gemeinsamen primären Endpunkte:
• -Tabelle 8:
• -Demographische Daten und Ausgangswertcharakteristika der Patientena mit Induratio penis plastica (IPP)
• +Tabelle 8: Demographische Daten und Ausgangswertcharakteristika der Patientena mit Induratio penis plastica (IPP).
• -XIAPEX N=277 Placebo N=140 XIAPEX N=274 Placebo N=141
• -Mittleres Alter (Jahre) (Min-Max) 57.9 (28–79) 58.2 (30–81) 57.3 (23–84) 57,6 (33–78)
• + XIAPEX N=277 Placebo N=140 XIAPEX N=274 Placebo N=141
• +Mittleres Alter (Jahre) (Min-Max) 57.9 (28 – 79) 58.2 (30 – 81) 57.3 (23–84) 57,6 (33–78)
• -IPP-Fragebogenb, Mittlerer Beeinträchtigungswert der Induratio penis plastica, berichtet von Patienten (Bereich: 0-16)c 7,5 7,4 7,4 8,2
• +IPP-Fragebogenb, Mittlerer Beeinträchtigungswert der Induratio penis plastica, berichtet von Patienten (Bereich: 0-16) c 7,5 7,4 7,4 8,2
• -Tabelle 9:
• -Mittlere prozentuale Veränderung der Penisverkrümmung zwischen Studienbeginn und Woche 52 – Studie 1 und 2.
• +Tabelle 9: Mittlere prozentuale Veränderung der Penisverkrümmung zwischen Studienbeginn und Woche 52 – Studie 1 und 2.
• -XIAPEX N=199 Placebo N=104 XIAPEX N=202 Placebo N=107
• + XIAPEX N=199 Placebo N=104 XIAPEX N=202 Placebo N=107
• -Mittlere prozentuale Veränderunga -35,0% -17,8% -33,2% -21,8%
• -Behandlungsunterschied (95%-KI) -17,2%b (-26,7%, -7,6%) -11,4%b (-19,5%, -3,3%)
• +Mittlere prozentuale Veränderunga -35,0 % -17,8 % -33,2 % -21,8 %
• +Behandlungsunterschied (95%-KI)) -17,2 %b (-26,7 %, -7,6 %) -11,4 %b (-19,5 %, -3,3 %)
• -a Mittlere prozentuale Veränderung, Behandlungsunterschied, 95%-KI und p-Wert basierten auf einem ANOVA-Modell mit Faktoren für Behandlung, Stratum der Penisverkrümmung bei Studienbeginn und ihre Interaktion, bei dem fehlende Daten in der modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Population nach der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Methode ersetzt wurden. Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Patienten, von denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung als auch eine IPP-Fragebogenuntersuchung bei Studienbeginn und von mindestens einem späteren Zeitpunkt vorlag.
• -b p-Wert <0,01
• -Tabelle 10:
• -Mittlere Veränderung des Scores in der Domäne «Beschwerden» zwischen Studienbeginn und Woche 52 – Studie 1 und 2.
• +a Mittlere prozentuale Veränderung, Behandlungsunterschied, 95 %-KI und p-Wert basierten auf einem ANOVA-Modell mit Faktoren für Behandlung, Stratum der Penisverkrümmung bei Studienbeginn und ihre Interaktion, bei dem fehlende Daten in der modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Population nach der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Methode ersetzt wurden. Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Patienten, von denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung als auch eine IPP-Fragebogenuntersuchung bei Studienbeginn und von mindestens einem späteren Zeitpunkt vorlag.
• +b p-Wert < 0,01
• +Tabelle 10: Mittlere Veränderung des Scores in der Domäne „Beschwerden“ zwischen Studienbeginn und Woche 52 – Studie 1 und 2.
• -XIAPEX N=199 Placebo N=104 XIAPEX N=202 Placebo N=107
• + XIAPEX N=199 Placebo N=104 XIAPEX N=202 Placebo N=107
• -Behandlungsunterschied (95%-KI) -1,2b (-2,4; -0,03%) -1,1b (-2,1, -0,002)
• +Behandlungsunterschied (95%-KI)) -1,2b (-2,4; -0,03 %) -1,1b (-2,1, -0,002)
• -a Mittlere Veränderung, Behandlungsunterschied, 95%-KI und p-Wert basierten auf einem ANOVA-Modell mit Faktoren für Behandlung, Stratum der Penisverkrümmung bei Studienbeginn und ihre Interaktion, bei dem fehlende Daten in der modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Population nach der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Methode ersetzt wurden. Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Patienten, von denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung als auch eine IPP-Fragebogenuntersuchung bei Studienbeginn und von mindestens einem späteren Zeitpunkt vorlag
• -b p-Wert <0,05
• +a Mittlere Veränderung, Behandlungsunterschied, 95 %-KI und p-Wert basierten auf einem ANOVA-Modell mit Faktoren für Behandlung, Stratum der Penisverkrümmung bei Studienbeginn und ihre Interaktion, bei dem fehlende Daten in der modifizierten Intent-to-Treat (mITT)-Population nach der Last-Observation-Carried-Forward (LOCF)-Methode ersetzt wurden. Die mITT-Population war definiert als alle randomisierten Patienten, von denen sowohl eine Messung der Penisverkrümmung als auch eine IPP-Fragebogenuntersuchung bei Studienbeginn und von mindestens einem späteren Zeitpunkt vorlag
• +b p-Wert < 0,05
• -Nach jeder von zwei intraläsionalen Anwendungen von Xiapex (0,58 mg), die 24 Stunden auseinanderlagen, in die Penis-Plaques von 19 Patienten mit Induratio penis plastica waren die Plasmaspiegel von AUX-I und AUX-II bei Patienten mit quantifizierbaren Spiegeln (82% für AUX-I und 40% für AUX-II) sehr niedrig und von kurzer Dauer. Die individuellen maximalen Plasmakonzentrationen von AUX-I und AUX-II waren <29 ng/ml bzw. <71 ng/ml. 30 Minuten nach der Dosierung lagen alle Plasmaspiegel unter den Nachweisgrenzen. Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation nach zwei aufeinanderfolgenden Xiapex-Injektionen, die im Abstand von 24 Stunden verabreicht wurden. Bei keinem Patienten konnten 15 Minuten nach der Modellierung der Plaque an Tag 3 (d.h. 24 Stunden nach Injektion 2 an Tag 2) quantifizierbare Plasmaspiegel nachgewiesen werden.
• +Nach jeder von zwei intraläsionalen Anwendungen von Xiapex (0,58 mg), die 24 Stunden auseinanderlagen, in die Penis-Plaques von 19 Patienten mit Induratio penis plastica waren die Plasmaspiegel von AUX-I und AUX-II bei Patienten mit quantifizierbaren Spiegeln (82 % für AUX-I und 40 % für AUX-II) sehr niedrig und von kurzer Dauer. Die individuellen maximalen Plasmakonzentrationen von AUX-I und AUX-II waren < 29 ng/ml bzw. < 71 ng/ml. 30 Minuten nach der Dosierung lagen alle Plasmaspiegel unter den Nachweisgrenzen. Es gab keine Hinweise auf eine Akkumulation nach zwei aufeinanderfolgenden Xiapex-Injektionen, die im Abstand von 24 Stunden verabreicht wurden. Bei keinem Patienten konnten 15 Minuten nach der Modellierung der Plaque an Tag 3 (d.h. 24 Stunden nach Injektion 2 an Tag 2) quantifizierbare Plasmaspiegel nachgewiesen werden.
• -Es wurden keine Eliminatinsstudien mit Xiapex durchgeführt. Bei Patienten mit einer Dupuytren'schen Kontraktur liegt nach einer einzelnen Xiapex-Injektion keine quantifizierbare systemische Exposition vor und bei Patienten mit Induratio penis plastica kommt es lediglich zu einer minimalen und kurzfristigen systemischen Exposition.
• +Es wurden keine Eliminatinsstudien mit Xiapex durchgeführt. Bei Patienten mit einer Dupuytren’schen Kontraktur liegt nach einer einzelnen Xiapex-Injektion keine quantifizierbare systemische Exposition vor und bei Patienten mit Induratio penis plastica kommt es lediglich zu einer minimalen und kurzfristigen systemischen Exposition.
• -Es ist keine Dosisanpassung bei speziellen Patientengruppen, z.B. älteren Patienten, Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionseinschränkung, oder nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit erforderlich.
• +Es ist keine Dosisanpassung bei speziellen Patientengruppen, z. B. älteren Patienten, Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionseinschränkung, oder nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit erforderlich.
• -Beide Durchstechflaschen (Pulver und Lösungsmittel) müssen gekühlt gelagert werden. Vor der Anwendung muss das Produkt während mindestens 15 und maximal 60 Minuten auf Raumtemperatur gebracht werden. Jede Durchstechflasche von Xiapex und des sterilen Lösungsmittels zur Rekonstitution darf nur für eine einzelne Injektion verwendet werden. Werden bei einem Behandlungsbesuch zwei Stränge in betroffenen Gelenken derselben Hand behandelt, sind für jede Rekonstitution und Injektion eigene Durchstechflaschen und Spritzen zu verwenden.
• +Beide Durchstechflaschen (Pulver und Lösungsmittel) müssen gekühlt gelagert werden. Vor der Anwendung muss das Produkt während mindestens 15 und maximal 60 Minuten auf Raumtemperatur gebracht werden. . Jede Durchstechflasche von Xiapex und des sterilen Lösungsmittels zur Rekonstitution darf nur für eine einzelne Injektion verwendet werden. Werden bei einem Behandlungsbesuch zwei Stränge in betroffenen Gelenken derselben Hand behandelt, sind für jede Rekonstitution und Injektion eigene Durchstechflaschen und Spritzen zu verwenden.
• -1.Das für die Rekonstitution erforderliche Lösungsmittelvolumen zur Behandlung der Dupuytren'schen Kontraktur bzw. der Induratio penis plastica ist in Tabelle 11 gelistet. Bei der Behandlung der Dupuytren'schen Kontraktur wird das Volumen vom Gelenktyp bestimmt (PIP-Gelenke benötigen ein kleineres Injektionsvolumen). Vergewissern Sie sich daher, welches Gelenk zu behandeln ist (metacarpophalangeales [MP] oder proximales interphalangeales [PIP]).
• +1.Das für die Rekonstitution erforderliche Lösungsmittelvolumen zur Behandlung der Dupuytren’schen Kontraktur bzw. der Induratio penis plastica ist in Tabelle 11 gelistet. Bei der Behandlung der Dupuytren’schen Kontraktur wird das Volumen vom Gelenktyp bestimmt (PIP-Gelenke benötigen ein kleineres Injektionsvolumen). Vergewissern Sie sich daher, welches Gelenk zu behandeln ist (metacarpophalangeales [MP] oder proximales interphalangeales [PIP]).
• -Tabelle 11:
• -Für die Rekonstitution und Verabreichung notwendige Volumina
• +Tabelle 11: Für die Rekonstitution und Verabreichung notwendige Volumina
• -Dupuytren'sche Metacarpophalangeale (MP) Gelenke 0.39 ml 0.25 ml
• -Dupuytren'sche Proximale Interphalangeale (PIP) Gelenke 0.31 ml 0.20 ml
• -Induratio penis plastica-Plaque 0.39 ml 0.25 ml
• +·Dupuytren’sche Metacarpophalangeale (MP) Gelenke 0.39 ml 0.25 ml
• +·Dupuytren’sche Proximale Interphalangeale (PIP) Gelenke 0.31 ml 0.20 ml
• +·Induratio penis plastica-Plaque 0.39 ml 0.25 ml
• -6.Die zubereitete Xiapex-Lösung kann vor der Verabreichung bis zu 1 Stunde bei 20-25 °C oder bis zu 4 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) gelagert werden, sollte aber aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden (siehe «Haltbarkeit»).
• -Dupuytren'schen Kontraktur – Injektion und Fingerextensionsverfahren
• +6.Die zubereitete Xiapex-Lösung kann vor der Verabreichung bis zu 1 Stunde bei 20-25 °C oder bis zu 4 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) gelagert werden, sollte aber aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden (siehe „Haltbarkeit“).
• +Dupuytren’schen Kontraktur – Injektion und Fingerextensionsverfahren
• -Die rekonstituierte Lösung muss vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen (siehe «Haltbarkeit»).
• +Die rekonstituierte Lösung muss vor der Verabreichung Raumtemperatur erreichen (siehe „Haltbarkeit“).
• -3.Es wird eine neue, sterile Spritze ohne Restvolumen und mit einer 0.01 ml Graduierung sowie einer dauerhaft fixierten 12-13 mm Nadel verwendet (Durchmesser 26 oder 27 Gauge, nicht mitgeliefert). Damit wird das entsprechende Volumen der aufbereiteten Lösung aufgezogen, das für die Injektion einer Xiapex-Dosis von 0.58 mg benötigt wird:- 0.25 ml für Stränge an einem MP Gelenk oder- 0.20 ml für Stränge an einem PIP Gelenk.
• +3.Es wird eine neue, sterile Spritze ohne Restvolumen und mit einer 0.01 ml Graduierung sowie einer dauerhaft fixierten 12-13 mm Nadel verwendet (Durchmesser 26 oder 27 Gauge, nicht mitgeliefert). Damit wird das entsprechende Volumen der aufbereiteten Lösung aufgezogen, das für die Injektion einer Xiapex-Dosis von 0.58 mg benötigt wird:- 0.25 ml für Stränge an einem MP Gelenk oder - 0.20 ml für Stränge an einem PIP Gelenk.
• -5.Die zu behandelnde Hand des Patienten wird mit der nicht-dominanten Hand festgehalten, während gleichzeitig Spannung auf den Strang ausgeübt wird. Mit der dominanten Hand wird die Nadel nun vorsichtig im Strang platziert. Die Nadelspitze muss dabei im Strang gehalten werden und darf diesen nicht komplett durchdringen, um das Risiko einer Xiapex-Injektion in anderes Gewebe als das Stranggewebe zu minimieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls nach der Nadelpositionierung Bedenken bestehen, dass die Nadel in der Flexorsehne liegt, wird eine kleine passive Bewegung am distalen interphalangealen (DIP) Gelenk gemacht. Falls eine Nadelinsertion in der Sehne vermutet wird oder der Patient eine Parästhesie bemerkt, muss die Nadel entfernt und erneut im Strang positioniert werden. Wenn die Nadel in der gewünschten Position ist, ist während der Injektion ein gewisser Widerstand zu spüren (siehe Abbildung 1: Darstellung der Injektionstechnik).
• +5.Die zu behandelnde Hand des Patienten wird mit der nicht-dominanten Hand festgehalten, während gleichzeitig Spannung auf den Strang ausgeübt wird. Mit der dominanten Hand wird die Nadel nun vorsichtig im Strang platziert. Die Nadelspitze muss dabei im Strang gehalten werden und darf diesen nicht komplett durchdringen, um das Risiko einer Xiapex-Injektion in anderes Gewebe als das Stranggewebe zu minimieren (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Falls nach der Nadelpositionierung Bedenken bestehen, dass die Nadel in der Flexorsehne liegt, wird eine kleine passive Bewegung am distalen interphalangealen (DIP) Gelenk gemacht. Falls eine Nadelinsertion in der Sehne vermutet wird oder der Patient eine Parästhesie bemerkt, muss die Nadel entfernt und erneut im Strang positioniert werden. Wenn die Nadel in der gewünschten Position ist, ist während der Injektion ein gewisser Widerstand zu spüren (siehe Abbildung 1: Darstellung der Injektionstechnik).
• -Abbildung 2: Dreistufige Injektion von Xiapex in den Dupuytren'schen Strang.
• +Abbildung 2: Dreistufige Injektion von Xiapex in den Dupuytren’schen Strang.
• -12.Um eine Extravasation von Xiapex aus dem Strang zu reduzieren, dürfen die Finger der behandelten Hand nicht gebogen oder gestreckt werden.
• -·Es darf nicht versucht werden, den injizierten Strang durch Selbstmanipulation zu rupturieren.
• -·Die injizierte Hand muss bis einen Tag nach der Injektion so oft wie möglich hoch gelagert werden.
• -·Der behandelnde Arzt muss unverzüglich kontaktiert werden, wenn Entzündungszeichen auftreten (z.B. Fieber, Schüttelfrost, verstärkte Rötung oder Ödem) oder bei Schwierigkeiten, den Finger nach dem Abschwellen zu beugen (Symptom einer Sehnenruptur).
• -·Etwa 24-72 Stunden nach der Injektion muss der behandelnde Arzt aufgesucht werden, um zu prüfen, ob eine Fingerextensionsbehandlung zur Spaltung des Strangs möglich ist.
• +-Um eine Extravasation von Xiapex aus dem Strang zu reduzieren, dürfen die Finger der behandelten Hand nicht gebogen oder gestreckt werden.
• +-Es darf nicht versucht werden, den injizierten Strang durch Selbstmanipulation zu rupturieren.
• +-Die injizierte Hand muss bis einen Tag nach der Injektion so oft wie möglich hoch gelagert werden.
• +-Der behandelnde Arzt muss unverzüglich kontaktiert werden, wenn Entzündungszeichen auftreten (z. B. Fieber, Schüttelfrost, verstärkte Rötung oder Ödem) oder bei Schwierigkeiten, den Finger nach dem Abschwellen zu beugen (Symptom einer Sehnenruptur).
• +-Etwa 24-72 Stunden nach der Injektion muss der behandelnde Arzt aufgesucht werden, um zu prüfen, ob eine Fingerextensionsbehandlung zur Spaltung des Strangs möglich ist.
• -·Ohne Zustimmung des Arztes dürfen keine anstrengenden Tätigkeiten mit der behandelten Hand ausgeführt werden.
• -·Die Schiene sollte bis zu 4 Monate lang zum Schlafen getragen werden
• -·Während mehrerer Monate sollten mehrmals täglich eine Reihe von Beuge- und Streckübungen durchgeführt werden.
• +-Ohne Zustimmung des Arztes dürfen keine anstrengenden Tätigkeiten mit der behandelten Hand ausgeführt werden.
• +-Die Schiene sollte bis zu 4 Monate lang zum Schlafen getragen werden
• +-Während mehrerer Monate sollten mehrmals täglich eine Reihe von Beuge- und Streckübungen durchgeführt werden.
• -·Eine Erektion des Penis einleiten.
• -·Die Lage der Plaque anhand des Punktes der maximalen konkaven Krümmung (des zentralen Punktes) im gebogenen Teil des Penis bestimmen.
• -·Den Punkt mit einem chirurgischen Markierstift markieren. Dies kennzeichnet den Zielbereich der Plaque zum Platzieren der Xiapex-Injektion.
• +-Eine Erektion des Penis einleiten.
• +-Die Lage der Plaque anhand des Punktes der maximalen konkaven Krümmung (des zentralen Punktes) im gebogenen Teil des Penis bestimmen.
• +-Den Punkt mit einem chirurgischen Markierstift markieren. Dies kennzeichnet den Zielbereich der Plaque zum Platzieren der Xiapex-Injektion.
• -·Bei Bedarf ein geeignetes Lokalanästhetikum anwenden.
• -·Der Arzt bzw die Ärztin sollte Handschuhe tragen und die Plaque oder den verhärteten Teil des erschlafften Penis etwa 1 cm proximal und distal der Injektionsstelle ergreifen. Direkter Druck auf die Injektionsstelle sollte vermieden werden.
• -·Die Zielplaque dient als Mittelpunkt für beide Hände, um einen gleichmässigen kräftigen Druck zur Dehnung und Streckung der Plaque auszuüben. Das Ziel ist das allmähliche Erreichen einer Krümmung entgegengesetzt zur Peniskrümmung, indem bis zum Erreichen eines gemässigten Widerstandes gestreckt werden sollte. Der Druck sollte 30 Sekunden lang ausgeübt und danach beendet werden.
• -·Nach einer Ruhezeit von 30 Sekunden ist die Penis-Modellierung zu wiederholen, wobei insgesamt 3 Modellierungsversuche über jeweils 30 Sekunden pro Versuch durchzuführen sind.
• +-Bei Bedarf ein geeignetes Lokalanästhetikum anwenden.
• +-Der Arzt bzw die Ärztin sollte Handschuhe tragen und die Plaque oder den verhärteten Teil des erschlafften Penis etwa 1 cm proximal und distal der Injektionsstelle ergreifen. Direkter Druck auf die Injektionsstelle sollte vermieden werden.
• +-Die Zielplaque dient als Mittelpunkt für beide Hände, um einen gleichmässigen kräftigen Druck zur Dehnung und Streckung der Plaque auszuüben. Das Ziel ist das allmähliche Erreichen einer Krümmung entgegengesetzt zur Peniskrümmung, indem bis zum Erreichen eines gemässigten Widerstandes gestreckt werden sollte. Der Druck sollte 30 Sekunden lang ausgeübt und danach beendet werden.
• +-Nach einer Ruhezeit von 30 Sekunden ist die Penis-Modellierung zu wiederholen, wobei insgesamt 3 Modellierungsversuche über jeweils 30 Sekunden pro Versuch durchzuführen sind.
• -·Halten Sie mit den Fingern einer Hand die Spitze Ihres Penis. Halten Sie mit den Fingern der anderen Hand die Peniswurzel (siehe Abbildung unten).
• -·Ziehen Sie Ihren Penis bis zu seiner vollen Länge sanft von Ihrem Körper weg und halten Sie die Dehnung 30 Sekunden lang aufrecht.
• -·Lassen Sie die Spitze Ihres Penis los, damit er wieder zu seiner normalen Länge zurückkehren kann.
• +-Halten Sie mit den Fingern einer Hand die Spitze Ihres Penis. Halten Sie mit den Fingern der anderen Hand die Peniswurzel (siehe Abbildung unten).
• +-Ziehen Sie Ihren Penis bis zu seiner vollen Länge sanft von Ihrem Körper weg und halten Sie die Dehnung 30 Sekunden lang aufrecht.
• +-Lassen Sie die Spitze Ihres Penis los, damit er wieder zu seiner normalen Länge zurückkehren kann.
• -61390 (Swissmedic).
• +61390 (Swissmedic)
• -Medius AG, Muttenz.
• +Swedish Orphan Biovitrum AG, Luzern
• -Juni 2016.
• +Juni 2016