• -Principe actif: collagénase clostridium histolyticum (composée de deux collagénases AUX-I et AUX-II).
• +Principe actif: collagénase clostridium histolyticum (composée de deux collagénases AUX-I et AUX-II)
• -·Praeparatio cryodesiccata: Saccharum, Trometamolum, Acidum hydrochloricum.
• -·Solvens: Calcii chloridum dihydricum (0.3 mg/ml), Natrii chloridum (9 mg/ml), Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 3 ml.
• +- Praeparatio cryodesiccata: Saccharum, Trometamolum, Acidum hydrochloricum.
• +- Solvens: Calcii chloridum dihydricum (0.3 mg/ml), Natrii chloridum (9 mg/ml), Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 3 ml.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• +Indications / Possibilités d’emploi
• -Xiapex est indiqué dans le traitement de la maladie de La Peyronie chez les hommes adultes ayant une plaque palpable et un angle de courbure d’au moins 30 degrés en début de traitement (cf. «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Posologie/Mode d’emploi
• +Xiapex est indiqué dans le traitement de la maladie de La Peyronie chez les hommes adultes ayant une plaque palpable et un angle de courbure d’au moins 30 degrés en début de traitement (cf. « Posologie/Mode d’emploi » et «Mises en garde et précautions »).
• +Posologie / Mode d’emploi
• -Xiapex doit être administré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la contracture de Dupuytren. Le médecin doit s'assurer d'injecter Xiapex dans la corde de collagène et soigneusement éviter de l'injecter dans les tendons, les nerfs, les vaisseaux ou d'autres structures de la main contenant du collagène.
• +Xiapex doit être administré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la contracture de Dupuytren. Le médecin doit s’assurer d’injecter Xiapex dans la corde de collagène et soigneusement éviter de l’injecter dans les tendons, les nerfs, les vaisseaux ou d’autres structures de la main contenant du collagène.
• -La dose recommandée de Xiapex est de 0.58 mg par injection dans la corde de Dupuytren palpable. Avant utilisation, Xiapex doit être reconstitué uniquement avec le solvant livré jusqu'au volume correspondant (Instructions pour la reconstitution voir «Remarques particulières – Remarques concernant l'emploi et la manipulation»). En cas de cordes situées au niveau des articulations métacarpo-phalangiennes (MP) chaque dose sera utilisée dans un volume d'injection de 0.25 ml. En cas de cordes situées au niveau des articulations interphalangiennes proximales (IPP), chaque dose sera utilisée dans un volume d'injection de 0.20 ml.
• +La dose recommandée de Xiapex est de 0.58 mg par injection dans la corde de Dupuytren palpable. Avant utilisation, Xiapex doit être reconstitué uniquement avec le solvant livré jusqu’au volume correspondant (Instructions pour la reconstitution voir « Remarques particulières – Remarques concernant l’emploi et la manipulation »). En cas de cordes situées au niveau des articulations métacarpophalangiennes (MP) chaque dose sera utilisée dans un volume d’injection de 0.25 ml. En cas de cordes situées au niveau des articulations interphalangiennes proximales (IPP), chaque dose sera utilisée dans un volume d’injection de 0.20 ml.
• -Xiapex doit être administré par un médecin formé de façon appropriée à la bonne administration du produit et expérimenté dans le diagnostic et le traitement des maladies urologiques masculines. Les patients présentant une courbure pénienne >90° n'ont pas été inclus dans les études cliniques. Par conséquent, ce traitement ne peut être recommandé à ce groupe de patients.
• +Xiapex doit être administré par un médecin formé de façon appropriée à la bonne administration du produit et expérimenté dans le diagnostic et le traitement des maladies urologiques masculines. Les patients présentant une courbure pénienne > 90° n’ont pas été inclus dans les études cliniques. Par conséquent, ce traitement ne peut être recommandé à ce groupe de patients.
• -La dose recommandée de Xiapex est de 0,58 mg par injection administrée dans une plaque de La Peyronie. Avant utilisation, Xiapex doit être reconstitué uniquement avec le solvant livré jusqu'au volume correspondant. Le volume de Xiapex reconstitué à administrer dans la plaque est de 0,25 ml (cf. «Remarques particulières – Remarques concernant l'utilisation et la manipulation», tableau 11). Si plusieurs plaques sont présentes, l'injection devra être réalisée uniquement dans la plaque qui est responsable de la courbure anormale.
• -Le traitement complet sera composé d'un maximum de 4 cycles de traitement. Chaque cycle de traitement consiste en deux injections de Xiapex et une procédure de modelage du pénis. La seconde injection de Xiapex doit être administrée 1 à 3 jours après la première injection. La procédure de modelage du pénis sera effectuée 1 à 3 jours après la seconde injection lors de chaque cycle de traitement (cf. «Remarques particulières – Remarques concernant l'utilisation et la manipulation»). Les cycles de traitement seront espacés d'environ six semaines.
• -L'administration d'une anesthésie locale (bloc pénien) ou topique est possible avant l'injection de Xiapex, si nécessaire. Au cours des études cliniques pivots, environ 30% des patients ont reçu un bloc pénien avant l'injection.
• -Si la courbure est inférieure à 15 degrés après le premier, le deuxième ou le troisième cycle de traitement, ou si le médecin juge qu'il n'y a pas d'indication clinique pour la poursuite du traitement, les cycles de traitement suivants ne devront pas être administrés.
• -La sécurité d'un traitement comprenant plus d'une cure complète de Xiapex pour la maladie de La Peyronie n'est pas connue.
• +La dose recommandée de Xiapex est de 0,58 mg par injection administrée dans une plaque de La Peyronie. Avant utilisation, Xiapex doit être reconstitué uniquement avec le solvant livré jusqu’au volume correspondant. Le volume de Xiapex reconstitué à administrer dans la plaque est de 0,25 ml (cf. « Remarques particulières – Remarques concernant l’utilisation et la manipulation », tableau 11). Si plusieurs plaques sont présentes, l’injection devra être réalisée uniquement dans la plaque qui est responsable de la courbure anormale.
• +Le traitement complet sera composé d’un maximum de 4 cycles de traitement. Chaque cycle de traitement consiste en deux injections de Xiapex et une procédure de modelage du pénis. La seconde injection de Xiapex doit être administrée 1 à 3 jours après la première injection. La procédure de modelage du pénis sera effectuée 1 à 3 jours après la seconde injection lors de chaque cycle de traitement (cf. « Remarques particulières – Remarques concernant l’utilisation et la manipulation »). Les cycles de traitement seront espacés d’environ six semaines.
• +L’administration d’une anesthésie locale (bloc pénien) ou topique est possible avant l’injection de Xiapex, si nécessaire. Au cours des études cliniques pivots, environ 30 % des patients ont reçu un bloc pénien avant l’injection.
• +Si la courbure est inférieure à 15 degrés après le premier, le deuxième ou le troisième cycle de traitement, ou si le médecin juge qu’il n’y a pas d’indication clinique pour la poursuite du traitement, les cycles de traitement suivants ne devront pas être administrés.
• +La sécurité d’un traitement comprenant plus d’une cure complète de Xiapex pour la maladie de La Peyronie n’est pas connue.
• -La contracture de Dupuytren est extrêmement rare chez les enfants et les adolescents. L'utilisation et la sécurité de Xiapex n'ont pas fait à ce jour l'objet d'études chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. L'utilisation n'est donc pas recommandée pour ces groupes d'âge.
• -Étant donné que la maladie de La Peyronie survient exclusivement chez les patients hommes adultes, il n'y a pas d'utilisation justifiée de Xiapex chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans pour le traitement de la maladie de La Peyronie.
• -Patients âgés (>65 ans)
• -Compte tenu de l'absence d'exposition systémique quantifiable à Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren et de l'exposition systémique minime et de courte durée à Xiapex chez les patients atteints de la maladie de La Peyronie, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. De manière générale, aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les sujets âgés et les patients plus jeunes.
• +La contracture de Dupuytren est extrêmement rare chez les enfants et les adolescents. L’utilisation et la sécurité de Xiapex n’ont pas fait à ce jour l’objet d’études chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. L’utilisation n’est donc pas recommandée pour ces groupes d’âge.
• +Étant donné que la maladie de La Peyronie survient exclusivement chez les patients hommes adultes, il n’y a pas d’utilisation justifiée de Xiapex chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans pour le traitement de la maladie de La Peyronie.
• +Patients âgés (> 65 ans)
• +Compte tenu de l'absence d'exposition systémique quantifiable à Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren et de l’exposition systémique minime et de courte durée à Xiapex chez les patients atteints de la maladie de La Peyronie, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. De manière générale, aucune différence de tolérance ou d'efficacité n'a été observée entre les sujets âgés et les patients plus jeunes.
• -Compte tenu de l'absence d'exposition systémique quantifiable à Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren et de l'exposition systémique minime et de courte durée à Xiapex chez les patients atteints de la maladie de La Peyronie, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -Des recommandations détaillées destinées au médecin pour la préparation du médicament injectable (reconstitution), la procédure d'injection et les procédures consécutives d'extension du doigt respectivement le modelage du pénis se trouvent sous la rubrique «Remarques particulières – Remarques concernant l'utilisation et la manipulation».
• +Compte tenu de l'absence d'exposition systémique quantifiable à Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren et de l’exposition systémique minime et de courte durée à Xiapex chez les patients atteints de la maladie de La Peyronie, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Des recommandations détaillées destinées au médecin pour la préparation du médicament injectable (reconstitution), la procédure d’injection et les procédures consécutives d’extension du doigt respectivement le modelage du pénis se trouvent sous la rubrique «Remarques particulières – Remarques concernant l’utilisation et la manipulation».
• -Hypersensibilité systémique aux collagénases ou à l'un des excipients (cf. «Composition»).
• -Traitement des plaques de La Peyronie affectant l'urètre, en raison du risque potentiel pour cette structure.
• +Hypersensibilité systémique aux collagénases ou à l’un des excipients (cf. «Composition»).
• +Traitement des plaques de La Peyronie affectant l’urètre, en raison du risque potentiel pour cette structure.
• -Après l'injection de Xiapex, une réaction allergique sévère peut se produire et les patients doivent être maintenus en observation pendant le traitement ainsi que pendant 30 minutes avant de quitter le cabinet ou l'hôpital afin de surveiller les éventuels signes ou symptômes d'une réaction allergique grave, p.ex. une rougeur ou une éruption cutanée étendue, un gonflement, une constriction de la gorge ou des difficultés à respirer. Il doit être indiqué aux patients de consulter un médecin immédiatement s'ils ressentent l'un de ces signes ou symptômes. Un traitement d'urgence pour les réactions allergiques potentielles doit être tenu à disposition. Toujours avant le traitement les patients sont à interroger comment ils ont toléré la dernière injection.
• -Un cas de réaction anaphylactique a été signalé lors d'une étude clinique post-commercialisation chez un patient qui avait été exposé précédemment à Xiapex pour le traitement de la maladie de Dupuytren, ce qui montre que des réactions sévères, y compris anaphylactiques, peuvent se produire après les injections de Xiapex. Certains patients atteints de la maladie de Dupuytren ont développé des anticorps IgE anti-médicament dans des proportions plus importantes et à des titres plus élevés au fil des injections successives de Xiapex.
• -Dans la phase en double aveugle des trois études cliniques pivots de phase III contrôlées par placebo menées dans le cadre de la maladie de Dupuytren, 17% des patients traités par Xiapex ont développé des réactions allergiques légères (p.ex. prurit) après un maximum de 3 injections. L'incidence des cas de prurit associé à Xiapex a augmenté avec le nombre d'injections de Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren.
• -Dans la partie en double aveugle des deux essais cliniques de phase III contrôlés contre placebo menés dans le cadre de la maladie de La Peyronie, la proportion de patients ayant présenté un prurit localisé après un maximum de 4 cycles de traitement (soit un maximum de 8 injections de Xiapex) a été plus importante parmi les patients traités par Xiapex (4%) que parmi les patients traités par le placebo (1%). L'incidence du prurit associé à Xiapex a été similaire après chaque injection, indépendamment du nombre d'injections déjà administrées.
• +Après l’injection de Xiapex, une réaction allergique sévère peut se produire et les patients doivent être maintenus en observation pendant le traitement ainsi que pendant 30 minutes avant de quitter le cabinet ou l’hôpital afin de surveiller les éventuels signes ou symptômes d’une réaction allergique grave, p. ex. une rougeur ou une éruption cutanée étendue, un gonflement, une constriction de la gorge ou des difficultés à respirer. Il doit être indiqué aux patients de consulter un médecin immédiatement s’ils ressentent l’un de ces signes ou symptômes. Un traitement d’urgence pour les réactions allergiques potentielles doit être tenu à disposition. Toujours avant le traitement les patients sont à interroger comment ils ont toléré la dernière injection.
• +Un cas de réaction anaphylactique a été signalé lors d’une étude clinique post-commercialisation chez un patient qui avait été exposé précédemment à Xiapex pour le traitement de la maladie de Dupuytren, ce qui montre que des réactions sévères, y compris anaphylactiques, peuvent se produire après les injections de Xiapex. Certains patients atteints de la maladie de Dupuytren ont développé des anticorps IgE anti-médicament dans des proportions plus importantes et à des titres plus élevés au fil des injections successives de Xiapex.
• +Dans la phase en double aveugle des trois études cliniques pivots de phase III contrôlées par placebo menées dans le cadre de la maladie de Dupuytren, 17% des patients traités par Xiapex ont développé des réactions allergiques légères (p.ex. prurit) après un maximum de 3 injections. L’incidence des cas de prurit associé à Xiapex a augmenté avec le nombre d’injections de Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren.
• +Dans la partie en double aveugle des deux essais cliniques de phase III contrôlés contre placebo menés dans le cadre de la maladie de La Peyronie, la proportion de patients ayant présenté un prurit localisé après un maximum de 4 cycles de traitement (soit un maximum de 8 injections de Xiapex) a été plus importante parmi les patients traités par Xiapex (4 %) que parmi les patients traités par le placebo (1 %). L’incidence du prurit associé à Xiapex a été similaire après chaque injection, indépendamment du nombre d’injections déjà administrées.
• -Comme avec tout médicament contenant des protéines non humaines, les patients peuvent développer des anticorps dirigés contre la protéine thérapeutique. Au cours des études cliniques, des prélèvements sanguins de patients atteints de la maladie de Dupuytren et de la maladie de La Peyronie ont été testés à plusieurs reprises afin de rechercher la présence d'anticorps dirigés contre les composants protéiques du médicament (AUX-I et AUX-II).
• +Comme avec tout médicament contenant des protéines non humaines, les patients peuvent développer des anticorps dirigés contre la protéine thérapeutique. Au cours des études cliniques, des prélèvements sanguins de patients atteints de la maladie de Dupuytren et de la maladie de La Peyronie ont été testés à plusieurs reprises afin de rechercher la présence d’anticorps dirigés contre les composants protéiques du médicament (AUX-I et AUX-II).
• -Dans les essais cliniques sur la maladie de Dupuytren, 30 jours après la première injection, des anticorps circulants anti-AUX-I ont été détectés chez 92% des patients et des anticorps anti-AUX-II chez 86% des patients. Cinq ans après l'injection initiale de Xiapex, 92,8% et 93,4% des patients étaient séropositifs aux anticorps anti-AUX-I et anti-AUX-II, respectivement.
• -Dans les études cliniques sur la maladie de La Peyronie, 6 semaines après le premier cycle de traitement par Xiapex, environ 75% des patients présentaient des anticorps anti-AUX-I et environ 55% des patients présentaient des anticorps anti-AUX-II. Six semaines après la huitième injection (quatrième cycle de traitement) de Xiapex, >99% des patients traités par Xiapex avaient développé des titres élevés d'anticorps à la fois anti-AUX-I et anti-AUX-II. La capacité de neutralisation des anticorps a été mesurée dans un sous-ensemble de 70 échantillons sélectionnés pour être représentatifs des réponses en matière de titres élevés et faibles d'anticorps de la 12ème semaine du traitement. Pour chaque sujet chez lequel un échantillon de la 12ème semaine avait été sélectionné, les échantillons correspondants des 6ème, 18ème, 24ème et 52ème semaines ont également été analysés s'ils étaient positifs pour les anticorps. Des anticorps neutralisants anti-AUX-I ou anti-AUX-II ont été détectés respectivement chez 60,0% et 51,8% des patients testés.
• -Chez les patients traités pour ces deux indications, aucune corrélation apparente n'a été observée entre la fréquence des anticorps, les titres d'anticorps ou la présence ou non d'anticorps neutralisants et la réponse clinique ou la survenue d'effets indésirables.
• -Etant donné que les enzymes contenues dans Xiapex ont une certaine homologie de séquence avec les métalloprotéinases de la matrice (MMP) humaines, les anticorps anti-médicament (AAM) pourraient théoriquement interférer avec les MMP humaines. Aucun problème de tolérance lié à l'inhibition des MMP endogènes n'a été observé, en particulier aucun événement indésirable évoquant l'apparition ou l'exacerbation de maladies auto-immunes ou le développement d'un syndrome musculo-squelettique (SMS). Bien que les données actuelles de sécurité n'aient pas mis en évidence l'apparition d'un syndrome musculo-squelettique après l'administration de Xiapex, cette possibilité ne peut être exclue. Si un tel syndrome devait se développer, son apparition serait de manière progressive et il se manifesterait par un ou plusieurs des signes et symptômes suivants: arthralgie, myalgie, raideur articulaire, rigidité des épaules, œdème de la main, fibrose palmaire et épaississement ou formation de nodules dans les tendons.
• -Rupture tendineuse ou autres blessures graves au niveau de l'extrémité injectée
• -Xiapex doit être uniquement injecté dans la corde de Dupuytren. Comme Xiapex lyse le collagène, il faut donc soigneusement éviter une injection dans les tendons, les nerfs, les vaisseaux ou d'autres structures de la main contenant du collagène. L'injection de Xiapex dans des structures contenant du collagène peut endommager ces structures et entraîner des lésions durables telles qu'une rupture tendineuse ou une lésion ligamentaire.
• -Il convient de procéder avec prudence lors de l'injection de Xiapex dans des cordes contractant les articulations IPP car les études cliniques indiquent qu'un risque accru de rupture tendineuse et de lésion ligamentaire est associé au traitement des flessums IPP par Xiapex. Cela est particulièrement important pour les cordes situées au niveau de l'articulation IPP de l'auriculaire.
• -En cas d'injection dans la corde d'une articulation IPP du cinquième doigt, l'aiguille ne doit pas pénétrer plus profondément que 2 à 3 mm et pas plus de 4 mm distalement du pli digito-palmaire.
• -La plupart des patients ayant souffert d'une rupture ou d'une lésion tendineuse/ligamentaire ont pu bénéficier avec succès d'une réparation chirurgicale. Il est important d'établir un diagnostic précoce et d'assurer une évaluation et un traitement rapides car les ruptures tendineuses/lésions ligamentaires peuvent potentiellement affecter la fonction globale de la main.
• +Dans les essais cliniques sur la maladie de Dupuytren, 30 jours après la première injection, des anticorps circulants anti-AUX-I ont été détectés chez 92 % des patients et des anticorps anti-AUX-II chez 86 % des patients. Cinq ans après l’injection initiale de Xiapex, 92,8 % et 93,4 % des patients étaient séropositifs aux anticorps anti-AUX-I et anti-AUX-II, respectivement.
• +Dans les études cliniques sur la maladie de La Peyronie, 6 semaines après le premier cycle de traitement par Xiapex, environ 75 % des patients présentaient des anticorps anti-AUX-I et environ 55 % des patients présentaient des anticorps anti-AUX-II. Six semaines après la huitième injection (quatrième cycle de traitement) de Xiapex, > 99 % des patients traités par Xiapex avaient développé des titres élevés d’anticorps à la fois anti-AUX-I et anti-AUX-II. La capacité de neutralisation des anticorps a été mesurée dans un sous-ensemble de 70 échantillons sélectionnés pour être représentatifs des réponses en matière de titres élevés et faibles d’anticorps de la 12ème semaine du traitement. Pour chaque sujet chez lequel un échantillon de la 12ème semaine avait été sélectionné, les échantillons correspondants des 6ème, 18ème, 24ème et 52ème semaines ont également été analysés s’ils étaient positifs pour les anticorps. Des anticorps neutralisants anti-AUX-I ou anti-AUX-II ont été détectés respectivement chez 60,0 % et 51,8 % des patients testés.
• +Chez les patients traités pour ces deux indications, aucune corrélation apparente n’a été observée entre la fréquence des anticorps, les titres d’anticorps ou la présence ou non d’anticorps neutralisants et la réponse clinique ou la survenue d’effets indésirables.
• +Etant donné que les enzymes contenues dans Xiapex ont une certaine homologie de séquence avec les métalloprotéinases de la matrice (MMP) humaines, les anticorps anti-médicament (AAM) pourraient théoriquement interférer avec les MMP humaines. Aucun problème de tolérance lié à l'inhibition des MMP endogènes n'a été observé, en particulier aucun événement indésirable évoquant l’apparition ou l'exacerbation de maladies auto-immunes ou le développement d'un syndrome musculo-squelettique (SMS). Bien que les données actuelles de sécurité n’aient pas mis en évidence l’apparition d'un syndrome musculo-squelettique après l'administration de Xiapex, cette possibilité ne peut être exclue. Si un tel syndrome devait se développer, son apparition serait de manière progressive et il se manifesterait par un ou plusieurs des signes et symptômes suivants : arthralgie, myalgie, raideur articulaire, rigidité des épaules, œdème de la main, fibrose palmaire et épaississement ou formation de nodules dans les tendons.
• +Rupture tendineuse ou autres blessures graves au niveau de l’extrémité injectée
• +Xiapex doit être uniquement injecté dans la corde de Dupuytren. Comme Xiapex lyse le collagène, il faut donc soigneusement éviter une injection dans les tendons, les nerfs, les vaisseaux ou d’autres structures de la main contenant du collagène. L’injection de Xiapex dans des structures contenant du collagène peut endommager ces structures et entraîner des lésions durables telles qu’une rupture tendineuse ou une lésion ligamentaire.
• +Il convient de procéder avec prudence lors de l’injection de Xiapex dans des cordes contractant les articulations IPP car les études cliniques indiquent qu’un risque accru de rupture tendineuse et de lésion ligamentaire est associé au traitement des flessums IPP par Xiapex. Cela est particulièrement important pour les cordes situées au niveau de l’articulation IPP de l’auriculaire.
• +En cas d’injection dans la corde d’une articulation IPP du cinquième doigt, l’aiguille ne doit pas pénétrer plus profondément que 2 à 3 mm et pas plus de 4 mm distalement du pli digitopalmaire.
• +La plupart des patients ayant souffert d’une rupture ou d’une lésion tendineuse/ligamentaire ont pu bénéficier avec succès d’une réparation chirurgicale. Il est important d’établir un diagnostic précoce et d’assurer une évaluation et un traitement rapides car les ruptures tendineuses/lésions ligamentaires peuvent potentiellement affecter la fonction globale de la main.
• -Des cas de lacérations cutanées nécessitant une greffe de peau à la suite de procédures d'extension du doigt ont été signalés après la commercialisation. Les signes et symptômes évocateurs d'une lésion grave du doigt/de la main traité(e) après l'injection ou la manipulation doivent faire l'objet d'une évaluation rapide car une intervention chirurgicale pourrait être nécessaire. Un essai contrôlé post-commercialisation a montré un taux plus élevé de lacérations cutanées à la suite de deux injections simultanées dans la même main (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de lacérations cutanées nécessitant une greffe de peau à la suite de procédures d’extension du doigt ont été signalés après la commercialisation. Les signes et symptômes évocateurs d’une lésion grave du doigt/de la main traité(e) après l’injection ou la manipulation doivent faire l’objet d’une évaluation rapide car une intervention chirurgicale pourrait être nécessaire. Un essai contrôlé post-commercialisation a montré un taux plus élevé de lacérations cutanées à la suite de deux injections simultanées dans la même main (voir «Effets indésirables»)
• -L'injection de Xiapex dans des structures contenant du collagène, comme les corps caverneux du pénis, peut entraîner une dégradation de ces structures et de possibles lésions telles qu'une rupture des corps caverneux (fracture du pénis). Par conséquent, Xiapex doit être injecté uniquement dans la plaque de La Peyronie et il faut prendre soin d'éviter toute injection dans l'urètre, les nerfs, les vaisseaux sanguins, les corps caverneux ou autres structures du pénis contenant du collagène.
• -Des cas de rupture des corps caverneux ont été signalés en tant qu'événement indésirable grave après l'injection de Xiapex chez 5 des 1'044 patients (0,5%) des essais cliniques contrôlés et non contrôlés menés dans le cadre de la maladie de La Peyronie. Chez d'autres patients traités par Xiapex (9 sur 1'044; 0,9%), une combinaison d'ecchymoses ou hématomes péniens, de détumescence pénienne soudaine et/ou de bruit ou sensation de «claquement» du pénis a été signalée et, dans ces cas, un diagnostic de rupture des corps caverneux ne peut être exclu.
• -Des cas d'hématome pénien sévère ont également été signalés en tant que réaction indésirable chez 39 des 1'044 patients (3,7%) des études cliniques contrôlées et non contrôlées menées dans le cadre de la maladie de La Peyronie.
• -Les signes ou symptômes pouvant indiquer une lésion grave du pénis doivent rapidement faire l'objet d'une évaluation afin de rechercher une éventuelle rupture des corps caverneux ou un hématome pénien sévère.
• +L’injection de Xiapex dans des structures contenant du collagène, comme les corps caverneux du pénis, peut entraîner une dégradation de ces structures et de possibles lésions telles qu’une rupture des corps caverneux (fracture du pénis). Par conséquent, Xiapex doit être injecté uniquement dans la plaque de La Peyronie et il faut prendre soin d’éviter toute injection dans l’urètre, les nerfs, les vaisseaux sanguins, les corps caverneux ou autres structures du pénis contenant du collagène.
• +Des cas de rupture des corps caverneux ont été signalés en tant qu’événement indésirable grave après l’injection de Xiapex chez 5 des 1 044 patients (0,5 %) des essais cliniques contrôlés et non contrôlés menés dans le cadre de la maladie de La Peyronie. Chez d’autres patients traités par Xiapex (9 sur 1 044 ; 0,9 %), une combinaison d’ecchymoses ou hématomes péniens, de détumescence pénienne soudaine et/ou de bruit ou sensation de « claquement » du pénis a été signalée et, dans ces cas, un diagnostic de rupture des corps caverneux ne peut être exclu.
• +Des cas d’hématome pénien sévère ont également été signalés en tant que réaction indésirable chez 39 des 1 044 patients (3,7 %) des études cliniques contrôlées et non contrôlées menées dans le cadre de la maladie de La Peyronie.
• +Les signes ou symptômes pouvant indiquer une lésion grave du pénis doivent rapidement faire l’objet d’une évaluation afin de rechercher une éventuelle rupture des corps caverneux ou un hématome pénien sévère.
• -Xiapex doit être administré avec précaution chez les patients présentant un trouble de la coagulation ou chez les patients sous anticoagulants. Au cours des trois études de phase III en double aveugle contrôlées par placebo, 73% des patients traités par Xiapex ont rapporté une ecchymose ou une contusion et 38% une hémorragie au site d'injection.
• -Dans les deux études de phase III en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées dans le cadre de la maladie de La Peyronie, 65,5% des patients traités par Xiapex ont développé un hématome pénien et 14,5% ont développé une ecchymose pénienne.
• -L'efficacité et l'innocuité de Xiapex chez les patients qui ont reçu avant l'injection de Xiapex un médicament anticoagulant, à l'exception de l'acide acétylsalicylique jusqu'à 150 mg par jour, ne sont pas connues. Xiapex n'est donc pas recommandé chez les patients ayant reçu dans les 7 jours précédant l'injection prévue de Xiapex des anticoagulants (à l'exception de l'acide acétylsalicylique jusqu'à 150 mg par jour).
• +Xiapex doit être administré avec précaution chez les patients présentant un trouble de la coagulation ou chez les patients sous anticoagulants. Au cours des trois études de phase III en double aveugle contrôlées par placebo, 73% des patients traités par Xiapex ont rapporté une ecchymose ou une contusion et 38% une hémorragie au site d’injection.
• +Dans les deux études de phase III en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées dans le cadre de la maladie de La Peyronie, 65,5 % des patients traités par Xiapex ont développé un hématome pénien et 14,5 % ont développé une ecchymose pénienne.
• +L’efficacité et l’innocuité de Xiapex chez les patients qui ont reçu avant l’injection de Xiapex un médicament anticoagulant, à l’exception de l’acide acétylsalicylique jusqu’à 150 mg par jour, ne sont pas connues. Xiapex n’est donc pas recommandé chez les patients ayant reçu dans les 7 jours précédant l’injection prévue de Xiapex des anticoagulants (à l’exception de l’acide acétylsalicylique jusqu’à 150 mg par jour).
• -Les anesthésiques locaux ne doivent pas être utilisés avant l'injection de Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren, parce qu'ils peuvent entraver le positionnement correct de l'aiguille. L'administration simultanée de médicaments entraînant des effets indésirables au niveau des tendons tels que les fluoroquinolones est à éviter.
• +Les anesthésiques locaux ne doivent pas être utilisés avant l’injection de Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren, parce qu’ils peuvent entraver le positionnement correct de l’aiguille. L’administration simultanée de médicaments entraînant des effets indésirables au niveau des tendons tels que les fluoroquinolones est à éviter.
• -Le traitement par Xiapex n'a pas été étudié et doit donc être évité chez les patients présentant une plaque calcifiée susceptible d'interférer avec la procédure d'injection, une coudure du pénis en présence ou en l'absence d'hypospadias, une thrombose de l'artère et/ou de la veine dorsale du pénis, une infiltration par une tumeur bénigne ou maligne entraînant une courbure du pénis, une infiltration par un agent infectieux tel que dans la lymphogranulomatose vénérienne, une courbure ventrale quelle qu'en soit la cause ou une déformation en sablier du pénis isolée.
• -Veillez à ne pas utiliser Xiapex durant la phase aigüe de la maladie de La Peyronie (voir section Propriétés/Effets – efficacité clinique). Il n'existe pas de données cliniques pour un traitement au Xiapex pendent les premiers six mois de la maladie. Ainsi, une utilisation pendent cette période n'est pas recommandée.
• -La sécurité d'emploi à long terme de Xiapex dans le cadre de la maladie de La Peyronie n'a pas été totalement établie.
• +Le traitement par Xiapex n’a pas été étudié et doit donc être évité chez les patients présentant une plaque calcifiée susceptible d’interférer avec la procédure d’injection, une coudure du pénis en présence ou en l’absence d’hypospadias, une thrombose de l’artère et/ou de la veine dorsale du pénis, une infiltration par une tumeur bénigne ou maligne entraînant une courbure du pénis, une infiltration par un agent infectieux tel que dans la lymphogranulomatose vénérienne, une courbure ventrale quelle qu’en soit la cause ou une déformation en sablier du pénis isolée.
• +Veillez à ne pas utiliser Xiapex durant la phase aigüe de la maladie de La Peyronie (voir section Propriétés / Effets – efficacité clinique). Il n’existe pas de données cliniques pour un traitement au Xiapex pendent les premiers six mois de la maladie. Ainsi, une utilisation pendent cette période n’est pas recommandée.
• +La sécurité d’emploi à long terme de Xiapex dans le cadre de la maladie de La Peyronie n’a pas été totalement établie.
• -Aucune étude d'interaction médicamenteuse avec Xiapex n'a été réalisée. Aucune exposition systémique quantifiable n'est observée après une injection unique de Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren et seule une exposition systémique minime et de courte durée à Xiapex est observée chez les patients atteints de la maladie de La Peyronie.
• -Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée au niveau de l'incidence des effets indésirables après le traitement par Xiapex en fonction de la sévérité de la dysfonction érectile initiale ou de l'utilisation concomitante d'un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5).
• -Grossesse/Allaitement
• +Aucune étude d'interaction médicamenteuse avec Xiapex n'a été réalisée. Aucune exposition systémique quantifiable n’est observée après une injection unique de Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren et seule une exposition systémique minime et de courte durée à Xiapex est observée chez les patients atteints de la maladie de La Peyronie.
• +Aucune différence cliniquement significative n’a été constatée au niveau de l’incidence des effets indésirables après le traitement par Xiapex en fonction de la sévérité de la dysfonction érectile initiale ou de l’utilisation concomitante d’un inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5).
• +Grossesse / Allaitement
• -Il n'existe aucune donnée clinique concernant l'exposition durant la grossesse à la collagénase clostridium histolyticum. Les études expérimentales chez l'animal ne signalent aucun effet néfaste ni direct ni indirect sur la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal (cf. «Données précliniques»). Les études pharmacocinétiques menées chez l'être humain montrent que les taux systémiques des collagénases clostridium histolyticum après injection dans une corde de Dupuytren ne sont pas quantifiables (cf. «Pharmacocinétique»), par conséquent, aucune étude expérimentale sur l'accouchement et le développement post-natal n'a été menée chez l'animal. Le risque potentiel concernant l'accouchement et le développement post-natal chez l'humain est inconnu, l'utilisation de Xiapex pendant la grossesse n'est donc pas recommandée.
• -La maladie de La Peyronie survient exclusivement chez les patients hommes adultes et il n'existe donc aucune information pertinente concernant l'utilisation chez la femme dans cette indication. De faibles concentrations de Xiapex ont pu être mesurées dans le plasma des patients masculins évaluables jusqu'à 30 minutes après l'administration de Xiapex dans la plaque pénienne de patients atteints de la maladie de La Peyronie (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Il n’existe aucune donnée clinique concernant l’exposition durant la grossesse à la collagénase clostridium histolyticum. Les études expérimentales chez l’animal ne signalent aucun effet néfaste ni direct ni indirect sur la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal (cf. «Données précliniques»). Les études pharmacocinétiques menées chez l’être humain montrent que les taux systémiques des collagénases clostridium histolyticum après injection dans une corde de Dupuytren ne sont pas quantifiables (cf. «Pharmacocinétique»), par conséquent, aucune étude expérimentale sur l’accouchement et le développement post-natal n’a été menée chez l’animal. Le risque potentiel concernant l’accouchement et le développement post-natal chez l’humain est inconnu, l’utilisation de Xiapex pendant la grossesse n’est donc pas recommandée.
• +La maladie de La Peyronie survient exclusivement chez les patients hommes adultes et il n’existe donc aucune information pertinente concernant l’utilisation chez la femme dans cette indication. De faibles concentrations de Xiapex ont pu être mesurées dans le plasma des patients masculins évaluables jusqu’à 30 minutes après l’administration de Xiapex dans la plaque pénienne de patients atteints de la maladie de La Peyronie (ct. « Pharmacocineétique »).
• -On ignore si la collagénase clostridium histolyticum passe dans le lait maternel. L'excrétion de la collagénase clostridium histolyticum dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'animal. L'utilisation de Xiapex n'est donc pas recommandée pendant l'allaitement.
• +On ignore si la collagénase clostridium histolyticum passe dans le lait maternel. L’excrétion de la collagénase clostridium histolyticum dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez l’animal. L’utilisation de Xiapex n’est donc pas recommandée pendant l’allaitement.
• -Xiapex peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison du gonflement et des douleurs qui peuvent gêner l'utilisation de la main traitée en cas de maladie de Dupuytren. Des étourdissements, une paresthésie, une hypoesthésie et des céphalées ont également été rapportés après l'injection de Xiapex et peuvent avoir un impact mineur sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut informer les patients qu'ils doivent éviter des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils puissent les exercer en toute sécurité ou selon les conseils de leur médecin.
• +Xiapex peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison du gonflement et des douleurs qui peuvent gêner l'utilisation de la main traitée en cas de maladie de Dupuytren. Des étourdissements, une paresthésie, une hypoesthésie et des céphalées ont également été rapportés après l'injection de Xiapex et peuvent avoir un impact mineur sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut informer les patients qu’ils doivent éviter des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils puissent les exercer en toute sécurité ou selon les conseils de leur médecin.
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques avec Xiapex (chez 272 des 409 patients ayant reçu jusqu’à trois injections uniques de Xiapex et chez 775 patients ayant reçu deux injections simultanées dans la même main) étaient des réactions locales au site d'injection: œdème périphérique (réaction locale au site d'injection), contusion (dont ecchymose), hémorragie et douleur au site d'injection. Les réactions au site d'injection étaient très fréquentes, survenant chez la grande majorité des patients, principalement d'intensité légère à modérée avec une disparition en général 1 à 2 semaines après l'injection. Des effets indésirables graves imputables au médicament ont été rapportés: rupture de tendon (6 cas), tendinite (1 cas), autre lésion ligamentaire (2 cas) et syndrome douloureux régional complexe (1 cas). Une réaction anaphylactique a été signalée chez un patient ayant déjà été traité par Xiapex (1 cas).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études cliniques avec Xiapex (chez 272 des 409 patients ayant reçu jusqu’à trois injections uniques de Xiapex et chez 775 patients ayant reçu deux injections simultanées dans la même main) étaient des réactions locales au site d'injection : œdème périphérique (réaction locale au site d'injection), contusion (dont ecchymose), hémorragie et douleur au site d'injection. Les réactions au site d'injection étaient très fréquentes, survenant chez la grande majorité des patients, principalement d'intensité légère à modérée avec une disparition en général 1 à 2 semaines après l'injection. Des effets indésirables graves imputables au médicament ont été rapportés : rupture de tendon (6 cas), tendinite (1 cas), autre lésion ligamentaire (2 cas) et syndrome douloureux régional complexe (1 cas). Une réaction anaphylactique a été signalée chez un patient ayant déjà été traité par Xiapex (1 cas).
• -Tous les effets indésirables apparus dans les 3 études randomisées, en double aveugle contrôlées par placebo dont la fréquence était 0.1% et supérieure au placebo sont consignés ci-dessous. Ils sont classés par groupe d’organes et par fréquence: très fréquent (≥1/10) et fréquent (≥1/100 et <1/10) et occasionnel (≥1/1000 et <1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.
• +Tous les effets indésirables apparus dans les 3 études randomisées, en double aveugle contrôlées par placebo dont la fréquence était 0.1% et supérieure au placebo sont consignés ci-dessous. Ils sont classés par groupe d’organes et par fréquence: très fréquent (≥1/10) et fréquent (≥1/100 et < 1/10) et occasionnel (≥ 1/1000 et < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Lymphadénopathie (15.1%)
• -Fréquent Ganglions lymphatiques douloureux.
• -Occasionnel Lymphadénite
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Lymphadénopathie (15.1 %)
• + Fréquent Ganglions lymphatiques douloureux.
• + Occasionnel Lymphadénite
• -Occasionnel Syndrome régional douloureux complexe (SRDC), syncope vasovagale, hyperesthésie
• + Occasionnel Syndrome régional douloureux complexe (SRDC), syncope vasovagale, hyperesthésie
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Ecchymoses (23.2%), prurit (12.1%)
• -Fréquent Bulles de sanga, érythème, bulles de la peau, exanthème, hyperhidrose
• -Occasionnel Décoloration de la peau
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent Douleurs des extrémités (31.3%)
• -Fréquent Arthralgie, masse axillaire, tuméfaction articulaire, myalgie
• -Occasionnel Rigidité articulaire et musculaire
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Oedème périphériquec (75.7%), sensibilité à la pression (22.8%); au site d‘injection: douleur (39.0%), hémorragie (34.9%), tuméfaction (21.7%)
• -Fréquent Douleur axillaire, inflammation, tuméfaction; au site d’injection: prurit, vésicules, inflammation, œdème, érythème, sensation de chaleur
• -Occasionnel Douleurs, fièvre
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Très fréquent contusion (50.0%)
• -Fréquent Lésion cutanéea,b
• -Occasionnel Rupture de tendon, blessure du ligament
• -
• -a effets indésirables signalés avec une incidence plus élevée (très fréquent) chez les patients ayant reçu deux injections simultanées de Xiapex dans la même main que chez les patients ayant reçu jusqu’à trois injections uniques dans les études pivots de phase III contrôlées contre placebo dans la maladie de Dupuytren.
• -b «lésion cutanée» inclut «lésion au site d’injection» et «lésion».
• -c «œdème périphérique» inclut «œdème au site d’injection» et «œdème».
• -Chez les patients traités par deux injections simultanées de Xiapex dans l’étude clinique contrôlée contre groupe témoin historique AUX-CC867, l’incidence des lacérations cutanées (29,1%) a été supérieure à celle observée chez les patients avant reçu jusqu’à trois injections uniques dans les études pivots de phase III contrôlées contre placebo dans la maladie de Dupuytren (CORD I et CORD II) (8,8%). La majorité des lacérations cutanées se sont produites le jour de la manipulation. L’incidence plus élevée des lacérations cutanées peut être due à des procédures d’extension du doigt réalisées plus vigoureusement chez les patients ayant reçu une anesthésie de la main. Dans l’étude AUX-CC-867, la plupart (85%) des patients ont reçu une anesthésie locale avant la procédure d’extension du doigt.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Ecchymoses (23.2 %), prurit (12.1 %)
• + Fréquent Bulles de sanga, érythème, bulles de la peau, exanthème, hyperhidrose
• + Occasionnel Décoloration de la peau
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent Douleurs des extrémités (31.3 %)
• + Fréquent Arthralgie, masse axillaire, tuméfaction articulaire, myalgie
• + Occasionnel Rigidité articulaire et musculaire
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Oedème périphériquec (75.7%), sensibilité à la pression (22.8 %); au site d‘injection: douleur (39.0 %), hémorragie (34.9 %), tuméfaction (21.7 %)
• + Fréquent Douleur axillaire, inflammation, tuméfaction ; au site d’injection : prurit, vésicules, inflammation, œdème, érythème, sensation de chaleur
• + Occasionnel Douleurs, fièvre
• +Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Très fréquent contusion (50.0 %)
• + Fréquent Lésion cutanéea,b
• + Occasionnel Rupture de tendon, blessure du ligament
• +
• +a. effets indésirables signalés avec une incidence plus élevée (très fréquent) chez les patients ayant reçu deux injections simultanées de Xiapex dans la même main que chez les patients ayant reçu jusqu’à trois injections uniques dans les études pivots de phase III contrôlées contre placebo dans la maladie de Dupuytren.
• +b. «lésion cutanée» inclut « lésion au site d’injection» et «lésion».
• +c. «œdème périphérique » inclut « œdème au site d’injection» et «œdème».
• +Chez les patients traités par deux injections simultanées de Xiapex dans l’étude clinique contrôlée contre groupe témoin historique AUX-CC867, l’incidence des lacérations cutanées (29,1 %) a été supérieure à celle observée chez les patients avant reçu jusqu’à trois injections uniques dans les études pivots de phase III contrôlées contre placebo dans la maladie de Dupuytren (CORD I et CORD II) (8,8 %). La majorité des lacérations cutanées se sont produites le jour de la manipulation. L’incidence plus élevée des lacérations cutanées peut être due à des procédures d’extension du doigt réalisées plus vigoureusement chez les patients ayant reçu une anesthésie de la main. Dans l’étude AUX-CC-867, la plupart (85 %) des patients ont reçu une anesthésie locale avant la procédure d’extension du doigt.
• -Parmi les patients ayant reçu deux injections simultanées de Xiapex dans l’étude AUX-CC-867, le profil de sécurité global a été similaire indépendamment du moment où la procédure d’extension du doigt post-injection a été réalisée (c.-à-d. 24 heures, 48 heures et ≥72 heures après l’injection):
• +Parmi les patients ayant reçu deux injections simultanées de Xiapex dans l’étude AUX-CC-867, le profil de sécurité global a été similaire indépendamment du moment où la procédure d’extension du doigt post-injection a été réalisée (c.-à-d. 24 heures, 48 heures et ≥ 72 heures après l’injection):
• -La plupart des réactions indésirables ont été des événements localisés au niveau du pénis et de l'aine, et ces événements étaient majoritairement de sévérité légère ou modérée et se sont le plus souvent (79%) résorbés dans les 14 jours suivant l'injection. Le profil des effets indésirables a été similaire après chaque injection, indépendamment du nombre d'injections administrées. Les réactions indésirables au médicament signalées le plus fréquemment (>25%) au cours des études cliniques sur Xiapex (832 patients masculins, 551 patients ayant reçu Xiapex) ont été les hématomes péniens, le gonflement du pénis et les douleurs péniennes. Les hématomes péniens sévères, incluant les hématomes sévères au site d'injection, ont été signalés comme très fréquents.
• -Au cours des études cliniques contrôlées et non contrôlées sur Xiapex dans le cadre de la maladie de La Peyronie, des cas de rupture des corps caverneux et autres lésions graves du pénis ont été signalés de façon peu fréquente (ct. «Mises en garde et précautions»).
• -Un bruit ou une sensation de claquement dans le pénis, parfois décrits comme un «bruit sec» ou un «craquement», et parfois accompagnés d'une détumescence, d'un hématome et/ou d'une douleur, ont été signalés chez 73 sur 551 (13,2%) des patients traités par Xiapex et 1 sur 281 (0,3%) des patients traités par le placebo dans les études 1 et 2 combinées.
• +La plupart des réactions indésirables ont été des événements localisés au niveau du pénis et de l’aine, et ces événements étaient majoritairement de sévérité légère ou modérée et se sont le plus souvent (79 %) résorbés dans les 14 jours suivant l’injection. Le profil des effets indésirables a été similaire après chaque injection, indépendamment du nombre d’injections administrées. Les réactions indésirables au médicament signalées le plus fréquemment (> 25 %) au cours des études cliniques sur Xiapex (832 patients masculins, 551 patients ayant reçu Xiapex) ont été les hématomes péniens, le gonflement du pénis et les douleurs péniennes. Les hématomes péniens sévères, incluant les hématomes sévères au site d’injection, ont été signalés comme très fréquents.
• +Au cours des études cliniques contrôlées et non contrôlées sur Xiapex dans le cadre de la maladie de La Peyronie, des cas de rupture des corps caverneux et autres lésions graves du pénis ont été signalés de façon peu fréquente (ct. « mises en garde et précautions »).
• +Un bruit ou une sensation de claquement dans le pénis, parfois décrits comme un « bruit sec » ou un « craquement », et parfois accompagnés d’une détumescence, d’un hématome et/ou d’une douleur, ont été signalés chez 73 sur 551 (13,2 %) des patients traités par Xiapex et 1 sur 281 (0,3 %) des patients traités par le placebo dans les études 1 et 2 combinées.
• -Tous les effets indésirables sont consignés ci-dessous. Ils sont classés par groupe d'organes et par fréquence: très fréquent (≥1/10) et fréquent (≥1/100 et <1/10) et occasionnel (≥1/1000 et <1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables rapportés au cours du programme clinique sont ceux qui sont survenus au cours des études de phase III en double aveugle, contrôlées contre placebo.
• -Classe de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirable
• +Tous les effets indésirables sont consignés ci-dessous. Ils sont classés par groupe d’organes et par fréquence: très fréquent (≥1/10) et fréquent (≥1/100 et < 1/10) et occasionnel (≥ 1/1000 et < 1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables rapportés au cours du programme clinique sont ceux qui sont survenus au cours des études de phase III en double aveugle, contrôlées contre placebo.
• +Classe de systèmes d’organes Fréquence Effets indésirable
• -Affections du système immunitaire Occasionnel Hypersensibilité au médicament, réaction anaphylactique*
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition Occasionnel Rétention d'eau
• +Affections du système immunitaire Occasionnel Hypersensibilité au médicament, réaction anaphylactique *
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition Occasionnel Rétention d’eau
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe Occasionnel Acouphènes
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe Occasionnel Acouphènes
• -Occasionnel Érythème, ulcération pénienne, rash érythémateux, sueurs nocturnes, trouble cutané, nodule, granulome, phlyctène, irritation ou œdème, trouble de la pigmentation, hyperpigmentation cutanée
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques Occasionnel Douleur dans le dos, le pubis ou l'aine, trouble ligamentaire, douleur ligamentaire, gêne musculo-squelettique
• + Occasionnel Érythème, ulcération pénienne, rash érythémateux, sueurs nocturnes, trouble cutané, nodule, granulome, phlyctène, irritation ou œdème, trouble de la pigmentation, hyperpigmentation cutanée
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques Occasionnel Douleur dans le dos, le pubis ou l’aine, trouble ligamentaire, douleur ligamentaire, gêne musculo-squelettique
• -Fréquent Phlyctène du pénis, prurit génital, érection douloureuse, dysfonction érectile, dyspareunie, érythème pénien
• -Occasionnel Adhérence pénienne, trouble pénien, progression de la maladie de La Peyronie, dysfonctionnement sexuel, érythème scrotal, gêne génitale, hémorragie génitale, douleur pelvienne, diminution de la taille du pénis, thrombose de la veine pénienne, Œdème scrotal, douleur scrotale
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Vésicules ou prurit au site d'injection, Oedème localisé, nodule, douleur supra-pubienne
• -Occasionnel Sensation de chaleur, réaction ou coloration anormale au site d'injection, pyrexie, gonflement, asthénie, frissons, kyste, induration, syndrome pseudo-grippal, œdème, écoulement de sécrétions, sensibilité
• + Fréquent Phlyctène du pénis, prurit génital, érection douloureuse, dysfonction érectile, dyspareunie, érythème pénien
• + Occasionnel Adhérence pénienne, trouble pénien, progression de la maladie de La Peyronie, dysfonctionnement sexuel, érythème scrotal, gêne génitale, hémorragie génitale, douleur pelvienne, diminution de la taille du pénis, thrombose de la veine pénienne, Œdème scrotal, douleur scrotale
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent Vésicules ou prurit au site d’injection, Oedème localisé, nodule, douleur supra-pubienne
• + Occasionnel Sensation de chaleur, réaction ou coloration anormale au site d’injection, pyrexie, gonflement, asthénie, frissons, kyste, induration, syndrome pseudo-grippal, œdème, écoulement de sécrétions, sensibilité
• -Occasionnel Fracture du pénis, lacération cutanée, plaie ouverte, hématome scrotal, lésion articulaire, lésion du pénis
• + Occasionnel Fracture du pénis, lacération cutanée, plaie ouverte, hématome scrotal, lésion articulaire, lésion du pénis
• -a Inclut: hématomes au site d'injection et hématomes péniens qui ont été signalés sous la désignation de contusion pénienne ou contusion au site d'injection chez 87% des patients.
• -b Inclut: gonflement au site d'injection, œdème pénien, gonflement pénien, gonflement local, gonflement scrotal et œdème au site d'injection.
• -c Inclut: douleur au site d'injection, douleur pénienne et gêne au site d'injection.
• -d Inclut: contusion, ecchymoses, hémorragie pénienne et hémorragie au site d'injection.
• -* signalée au cours d'une étude clinique post-commercialisation chez un patient exposé précédemment à Xiapex pour le traitement de la maladie de Dupuytren.
• +a Inclut : hématomes au site d’injection et hématomes péniens qui ont été signalés sous la désignation de contusion pénienne ou contusion au site d’injection chez 87 % des patients.
• +b Inclut : gonflement au site d’injection, œdème pénien, gonflement pénien, gonflement local, gonflement scrotal et œdème au site d’injection.
• +c Inclut: douleur au site d’injection, douleur pénienne et gêne au site d’injection.
• +d Inclut: contusion, ecchymoses, hémorragie pénienne et hémorragie au site d’injection.
• +* signalée au cours d’une étude clinique post-commercialisation chez un patient exposé précédemment à Xiapex pour le traitement de la maladie de Dupuytren.
• -Lors de l'utilisation de Xiapex à des posologies supérieures à celles recommandées, il faut compter avec des réactions plus importantes au site d'injection. En cas de surdosage, les mesures adjuvants de routine ainsi qu'un traitement symptomatique seront administrés.
• -Propriétés/Effets
• +Lors de l’utilisation de Xiapex à des posologies supérieures à celles recommandées, il faut compter avec des réactions plus importantes au site d’injection. En cas de surdosage, les mesures adjuvants de routine ainsi qu’un traitement symptomatique seront administrés.
• +Propriétés / Effets
• -Xiapex est une préparation lyophilisée contenant de la collagénase clostridium histolyticum destinée à une administration parentérale. Elle contient deux collagénases selon un rapport de masse défini. Les deux enzymes sont co-exprimés et obtenus à partir de la fermentation anaérobe de souches de la bactérie Clostridium histolyticum sélectionnées selon le phénotype. Ces collagénases, nommées AUX-I et AUX-II, sont les représentantes des deux grandes classes de collagénases synthétisées par Clostridium histolyticum (classe I et classe II). AUX-I et AUX-II sont des chaînes simples de polypeptides d'environ 1000 acides aminés de séquence connue, dotés d'un poids moléculaire estimé par spectrométrie de masse à 114 KDa et 113 KDa. Les deux polypeptides sont purifiés par les étapes chromatographiques habituelles de séparation et d'isolation des protéines biothérapeutiques, afin d'obtenir un mélange constant, bien caractérisé et contrôlé des deux enzymes collagénases.
• -Mécanisme d'action
• -Les collagénases sont des protéinases qui hydrolysent le collagène endogène aux conditions physiologiques. Xiapex est constitué d'un mélange de collagénases de classe I (AUX-I) et de classe II (AUX-II) provenant du clostridium selon un rapport de masse défini. Les deux classes de collagénases ont une spécificité similaire mais complémentaire pour leur substrat. Les deux collagénases clivent le collagène interstitiel, mais à des sites différents de la molécule intacte. En outre, elles ont des préférences pour des conformations différentes (triple hélice resp. dénaturée ou clivée). Ces différences permettent aux deux classes d'enzymes de digérer le collagène de manière complémentaire. Les collagénases de classe I (α, β, γ et η) sont des produits du gène colG. Elles initient l'hydrolyse du collagène près des terminaisons amino et carboxy des domaines de la triple hélice et produisent de grands fragments protéolysés. À l'opposé, les collagénases de classe II (δ, ε et ζ,) sont produits par le gène colH. Leur site de lyse initial se situe à l'intérieur des molécules de collagène et elles produisent des fragments de collagène plus petits. Les deux classes de collagénases hydrolysent aussi avec facilité la gélatine (collagène dénaturé) et les petits peptides de collagène, alors que les enzymes de la classe II ont une plus forte affinité pour les petits fragments de collagène. Les enzymes de classe I clivent le collagène insoluble de la triple hélice avec plus d'affinité que les collagénases de la classe II. Ensemble, les deux collagénases exercent une activité hydrolytique étendue sur le collagène. Les fragments de collagène exercent une activité bradykinine-like sur les vaisseaux capillaires et augmentent leur perméabilité.
• +Xiapex est une préparation lyophilisée contenant de la collagénase clostridium histolyticum destinée à une administration parentérale. Elle contient deux collagénases selon un rapport de masse défini. Les deux enzymes sont co-exprimés et obtenus à partir de la fermentation anaérobe de souches de la bactérie Clostridium histolyticum sélectionnées selon le phénotype. Ces collagénases, nommées AUX-I et AUX-II, sont les représentantes des deux grandes classes de collagénases synthétisées par Clostridium histolyticum (classe I et classe II). AUX-I et AUX-II sont des chaînes simples de polypeptides d’environ 1000 acides aminés de séquence connue, dotés d’un poids moléculaire estimé par spectrométrie de masse à 114 KDa et 113 KDa. Les deux polypeptides sont purifiés par les étapes chromatographiques habituelles de séparation et d’isolation des protéines biothérapeutiques, afin d’obtenir un mélange constant, bien caractérisé et contrôlé des deux enzymes collagénases.
• +Mécanisme d’action
• +Les collagénases sont des protéinases qui hydrolysent le collagène endogène aux conditions physiologiques. Xiapex est constitué d’un mélange de collagénases de classe I (AUX-I) et de classe II (AUX-II) provenant du clostridium selon un rapport de masse défini. Les deux classes de collagénases ont une spécificité similaire mais complémentaire pour leur substrat. Les deux collagénases clivent le collagène interstitiel, mais à des sites différents de la molécule intacte. En outre, elles ont des préférences pour des conformations différentes (triple hélice resp. dénaturée ou clivée). Ces différences permettent aux deux classes d’enzymes de digérer le collagène de manière complémentaire. Les collagénases de classe I (α, β, γ et η) sont des produits du gène colG. Elles initient l’hydrolyse du collagène près des terminaisons amino et carboxy des domaines de la triple hélice et produisent de grands fragments protéolysés. À l’opposé, les collagénases de classe II (δ, ε et ζ,) sont produits par le gène colH. Leur site de lyse initial se situe à l’intérieur des molécules de collagène et elles produisent des fragments de collagène plus petits. Les deux classes de collagénases hydrolysent aussi avec facilité la gélatine (collagène dénaturé) et les petits peptides de collagène, alors que les enzymes de la classe II ont une plus forte affinité pour les petits fragments de collagène. Les enzymes de classe I clivent le collagène insoluble de la triple hélice avec plus d’affinité que les collagénases de la classe II. Ensemble, les deux collagénases exercent une activité hydrolytique étendue sur le collagène. Les fragments de collagène exercent une activité bradykinine-like sur les vaisseaux capillaires et augmentent leur perméabilité.
• -L'injection de Xiapex dans une corde de Dupuytren, principalement composée de collagène interstitiel de types I et III, provoque la rupture enzymatique de la corde.
• +L’injection de Xiapex dans une corde de Dupuytren, principalement composée de collagène interstitiel de types I et III, provoque la rupture enzymatique de la corde.
• -Les signes et symptômes de la maladie de La Peyronie sont dus à la présence d'une plaque de collagène. L'injection de Xiapex dans une plaque de La Peyronie, principalement composée de collagène, peut provoquer la rupture enzymatique de la plaque. Après cette rupture de la plaque, la courbure anormale du pénis et la gêne occasionnée par la maladie de La Peyronie chez le patient sont réduites.
• +Les signes et symptômes de la maladie de La Peyronie sont dus à la présence d’une plaque de collagène. L’injection de Xiapex dans une plaque de La Peyronie, principalement composée de collagène, peut provoquer la rupture enzymatique de la plaque. Après cette rupture de la plaque, la courbure anormale du pénis et la gêne occasionnée par la maladie de La Peyronie chez le patient sont réduites.
• -Etant donné que le processus lytique provoqué par les collagénases après administration de Xiapex, est localisé et ne nécessite ni n'entraîne aucune concentration systémique quantifiable de AUX-I et AUX-II, l'activité pharmacodynamique primaire de Xiapex ne peut pas être évaluée chez des sujets. Par conséquent, aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +Etant donné que le processus lytique provoqué par les collagénases après administration de Xiapex, est localisé et ne nécessite ni n’entraîne aucune concentration systémique quantifiable de AUX-I et AUX-II, l’activité pharmacodynamique primaire de Xiapex ne peut pas être évaluée chez des sujets. Par conséquent, aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• -L'efficacité de Xiapex 0,58 mg a été évaluée dans le cadre de trois études pivots randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez des patients adultes atteints de la maladie de Dupuytren. La population des études en double aveugle était composée de 409 patients, dont 272 ont reçu 0,58 mg de Xiapex et 137 ont reçu le placebo. L'âge moyen était de 63 ans (intervalle: 33 à 89 ans) et 80% des patients étaient des hommes. Au moment de l'inclusion, les patients des études cliniques présentaient: (1) un flessum des doigts, avec une corde palpable à au moins un des doigts (autre que le pouce), de 20° à 100° pour une articulation MP ou de 20° à 80° pour une articulation IPP et (2) un «test de la table» positif, défini comme l'incapacité à poser simultanément le(s) doigt(s) affecté(s) et la paume de la main à plat sur une table. La corde affectant l'articulation principale traitée a reçu jusqu'à 3 injections de 0,58 mg de Xiapex ou de placebo. Une procédure d'extension du doigt a été mise en œuvre, si nécessaire, 24 heures environ après l'injection pour faciliter la rupture de la corde. Les injections ont été réalisées à environ 4 semaines d'intervalle.
• -Le critère principal de chaque étude consistait à évaluer la proportion de patients ayant obtenu une réduction du flessum de l'articulation principale sélectionnée (MP ou IPP) à 5° ou moins par rapport à la normale, environ 4 semaines après la dernière injection dans cette articulation. Les autres critères d'évaluation étaient une réduction ≥50% du degré de flessum par rapport à la valeur initiale, la modification en pourcentage du degré de flessum par rapport à la valeur initiale, la modification de l'amplitude de mouvement par rapport à la valeur initiale, ainsi que l'évaluation globale par le patient de sa satisfaction vis-à-vis du traitement.
• -Xiapex a démontré un bénéfice cliniquement significatif versus placebo parmi les patients atteignant le critère principal d'évaluation, à savoir une réduction du flessum de toutes les articulations traitées à 5° ou moins, environ 4 semaines après la dernière injection (MP plus IPP, MP uniquement, IPP uniquement). Le nombre moyen d'injections nécessaires pour parvenir à un flessum réduit à 5° ou moins de l'articulation traitée a été entre 1.4 et 1,5 dans les 3 études. Xiapex a également démontré un bénéfice cliniquement significatif versus placebo en termes de diminution du degré de flessum et d'augmentation à la fois de l'amplitude de mouvement de toutes les articulations traitées (MP plus IPP, MP uniquement, IPP uniquement) par rapport à la valeur initiale et de l'évaluation globale par le patient de sa satisfaction vis-à-vis du traitement.
• -Le Tableau 1 présente les caractéristiques démographiques initiales de la population étudiée et les Tableaux 2-5 présentent les résultats des principaux critères d'efficacité évalués dans les 3 études en double aveugle, contrôlées contre placebo DUPY-303, CORD I (AUX-CC-857) et CORD II (AUX-CC-859).
• +L'efficacité de Xiapex 0,58 mg a été évaluée dans le cadre de trois études pivots randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, chez des patients adultes atteints de la maladie de Dupuytren. La population des études en double aveugle était composée de 409 patients, dont 272 ont reçu 0,58 mg de Xiapex et 137 ont reçu le placebo. L’âge moyen était de 63 ans (intervalle : 33 à 89 ans) et 80 % des patients étaient des hommes. Au moment de l'inclusion, les patients des études cliniques présentaient : (1) un flessum des doigts, avec une corde palpable à au moins un des doigts (autre que le pouce), de 20° à 100° pour une articulation MP ou de 20° à 80° pour une articulation IPP et (2) un “test de la table” positif, défini comme l'incapacité à poser simultanément le(s) doigt(s) affecté(s) et la paume de la main à plat sur une table. La corde affectant l’articulation principale traitée a reçu jusqu'à 3 injections de 0,58 mg de Xiapex ou de placebo. Une procédure d'extension du doigt a été mise en œuvre, si nécessaire, 24 heures environ après l'injection pour faciliter la rupture de la corde. Les injections ont été réalisées à environ 4 semaines d'intervalle.
• +Le critère principal de chaque étude consistait à évaluer la proportion de patients ayant obtenu une réduction du flessum de l'articulation principale sélectionnée (MP ou IPP) à 5° ou moins par rapport à la normale, environ 4 semaines après la dernière injection dans cette articulation. Les autres critères d'évaluation étaient une réduction ≥ 50 % du degré de flessum par rapport à la valeur initiale, la modification en pourcentage du degré de flessum par rapport à la valeur initiale, la modification de l'amplitude de mouvement par rapport à la valeur initiale, ainsi que l'évaluation globale par le patient de sa satisfaction vis-à-vis du traitement.
• +Xiapex a démontré un bénéfice cliniquement significatif versus placebo parmi les patients atteignant le critère principal d'évaluation, à savoir une réduction du flessum de toutes les articulations traitées à 5° ou moins, environ 4 semaines après la dernière injection (MP plus IPP, MP uniquement, IPP uniquement). Le nombre moyen d'injections nécessaires pour parvenir à un flessum réduit à 5° ou moins de l’articulation traitée a été entre 1.4 et 1,5 dans les 3 études. Xiapex a également démontré un bénéfice cliniquement significatif versus placebo en termes de diminution du degré de flessum et d'augmentation à la fois de l'amplitude de mouvement de toutes les articulations traitées (MP plus IPP, MP uniquement, IPP uniquement) par rapport à la valeur initiale et de l'évaluation globale par le patient de sa satisfaction vis-à-vis du traitement.
• +Le Tableau 1 présente les caractéristiques démographiques initiales de la population étudiée et les Tableaux 2-5 présentent les résultats des principaux critères d’efficacité évalués dans les 3 études en double aveugle, contrôlées contre placebo DUPY-303, CORD I (AUX-CC-857) et CORD II (AUX-CC-859).
• -Age (années)
• +Age (années)
• -Tranche d'âge (années), n (%)
• +Tranche d’âge (années), n (%)
• -Sexe, n (%)
• +Sexe, n (%)
• -Antécédent familial de maladie de Dupuytren, n (%)
• +Antécédent familial de maladie de Dupuytren, n (%)
• -Évaluation par le médecin du degré de sévérité à l'inclusion1 N=249 N=125
• +Évaluation par le médecin du degré de sévérité à l’inclusion1 N=249 N=125
• + Remarque: englobe tous les patients ayant reçu au moins une injection du médicament de l’étude en double aveugle (0.58 mg de Xiapex ou placebo). 1 non établi pour l’étude DUPY-303 2 non utilisé pour calculer le degré de sévérité de la contracture à l’inclusion établi par le médecin en pourcentage – le véritable dénominateur utilisé était N=247.
• +
• -Remarque: englobe tous les patients ayant reçu au moins une injection du médicament de l'étude en double aveugle (0.58 mg de Xiapex ou placebo).
• -1 non établi pour l'étude DUPY-303
• -2 non utilisé pour calculer le degré de sévérité de la contracture à l'inclusion établi par le médecin en pourcentage – le véritable dénominateur utilisé était N=247.
• -Toutes les articulations N=23 N=12 N=203c N=103c N=45 N=21
• -Valeur de p 91.3% <0.001 0.0% - 64.0% <0.001 6.8% - 44.4% <0.001 4.8% -
• -Articulations MPa N=14 N=7 N=133 N=69 N=20 N=11
• -valeur de p 85.7% <0.001 0.0% - 76.7% <0.001 7.2% - 65.0% 0.003 9.1% -
• -Articulations IPPb N=9 N=5 N=70 N=34 N=25 N=10
• -valeur de p 100.0% <0.001 0.0% - 40.0% <0.001 5.9% - 28.0% 0.069 0.0% -
• +Toutes les articulations Valeur de p N=23 N=12 N=203c N=103c N=45 N=21
• +91.3% <0.001 0.0% - 64.0% <0.001 6.8% - 44.4% <0.001 4.8% -
• +Articulations MPa valeur de p N=14 N=7 N=133 N=69 N=20 N=11
• +85.7% <0.001 0.0% - 76.7% <0.001 7.2% - 65.0% 0.003 9.1% -
• +Articulations IPPb valeur de p N=9 N=5 N=70 N=34 N=25 N=10
• +100.0% <0.001 0.0% - 40.0% <0.001 5.9% - 28.0% 0.069 0.0% -
• +aarticulations métacarpophalangiennes; b articulations interphalangiennes proximales; c 2 articulations principales ont été exclues de l’analyse d’efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n’a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement, une contracture initiale de degré 0).
• +
• -a articulations métacarpophalangiennes;
• -b articulations interphalangiennes proximales;
• -c 2 articulations principales ont été exclues de l'analyse d'efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n'a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement, une contracture initiale de degré 0).
• +a amélioration clinique: réduction de la contracture de ≥50% par rapport à l’inclusion après la dernière injection. L’amélioration clinique n’a pas été évaluée dans l’étude DUPY-303. b articulations métacarpophalangiennes c articulations interphalangiennes proximales d 2 articulations principales ont été exclues de l’analyse de l’efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n’a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement une contracture initiale de degré 0). Toutes les valeurs de p <0.01 pour toutes les comparaisons entre Xiapex et le placebo, à l’exclusion des articulations IPP de l’étude CORD II, qui n’ont pas été prises en compte dans l’analyse statistique en raison d’une procédure de test hiérarchique.
• -a amélioration clinique: réduction de la contracture de ≥50% par rapport à l'inclusion après la dernière injection. L'amélioration clinique n'a pas été évaluée dans l'étude DUPY-303.
• -b articulations métacarpophalangiennes
• -c articulations interphalangiennes proximales
• -d 2 articulations principales ont été exclues de l'analyse de l'efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n'a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement une contracture initiale de degré 0).
• -Toutes les valeurs de p <0.01 pour toutes les comparaisons entre Xiapex et le placebo, à l'exclusion des articulations IPP de l'étude CORD II, qui n'ont pas été prises en compte dans l'analyse statistique en raison d'une procédure de test hiérarchique.
• -Moyenne initiale (DS) 52.0 (13.4) 43.8 (10.9) 50.2 (19.8) 49.1 (20.0) 53.2 (15.0) 50.0 (15.7)
• -Moyenne finale (DS) 2.4 (6.9) 43.8 (10.9) 12.2 (19.2) 45.7 (23.8) 16.7 (19.1) 44.3 (19.7)
• -Réduction moyenne % (DS) 95.6 (13.0) 0.0 (0.0) 79.3 (32.6) 8.6 (30.8) 70.5 (29.2) 13.6 (26.1)
• +Moyenne initiale (DS) Moyenne finale (DS) Réduction moyenne % (DS) 52.0 (13.4) 2.4 (6.9) 95.6 (13.0) 43.8 (10.9) 43.8 (10.9) 0.0 (0.0) 50.2 (19.8) 12.2 (19.2) 79.3 (32.6) 49.1 (20.0) 45.7 (23.8) 8.6 (30.8) 53.2 (15.0) 16.7 (19.1) 70.5 (29.2) 50.0 (15.7) 44.3 (19.7) 13.6 (26.1)
• -Moyenne initiale (DS) 53.2 (11.9) 47.1 (12.5) 48.0 (20.0) 45.4 (20.5) 49.5 (14.0) 46.8 (18.2)
• -Moyenne finale (DS) 3.6 (8.6) 47.1 (12.5) 7.2 (15.2) 43.1 (23.2) 7.5 (8.2) 41.4 (21.5)
• -Réduction moyenne % (DS) 93.2 (16.4) 0.0 (0.0) 87.1 (29.7) 7.2 (31.1) 84.4 (16.1) 13.7 (32.0)
• +Moyenne initiale (DS) Moyenne finale (DS) Réduction moyenne % (DS) 53.2 (11.9) 3.6 (8.6) 93.2 (16.4) 47.1 (12.5) 47.1 (12.5) 0.0 (0.0) 48.0 (20.0) 7.2 (15.2) 87.1 (29.7) 45.4 (20.5) 43.1 (23.2) 7.2 (31.1) 49.5 (14.0) 7.5 (8.2) 84.4 (16.1) 46.8 (18.2) 41.4 (21.5) 13.7 (32.0)
• -Moyenne initiale (DS) 50.0 (16.0) 39.0 (6.5) 54.4 (18.8) 56.6 (16.9) 56.2 (15.3) 53.5 (12.5)
• -Moyenne finale (DS) 0.6 (1.7) 39.0 (6.5) 21.7 (22.2) 50.9 (24.5) 24.0 (22.2) 47.5 (18.1)
• -Réduction moyenne % (DS) 99.2 (2.4) 0.0 (0.0) 64.5 (32.8) 11.4 (30.4) 59.3 (32.7) 13.5 (19.4)
• -
• -a articulations métacarpophalangiennes;
• -b articulations interphalangiennes proximales;
• -c 2 articulations principales ont été exclues de l'analyse de l'efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n'a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement une contracture initiale de degré 0).
• -Toutes les valeurs de p <0.001 pour toutes les comparaisons entre Xiapex et le placebo au sujet du % de réduction par rapport au stade initial, à l'exclusion des articulations IPP de l'étude CORD II, qui n'ont pas été prises en compte dans l'analyse statistique en raison d'une procédure de test hiérarchique.
• +Moyenne initiale (DS) Moyenne finale (DS) Réduction moyenne % (DS) 50.0 (16.0) 0.6 (1.7) 99.2 (2.4) 39.0 (6.5) 39.0 (6.5) 0.0 (0.0) 54.4 (18.8) 21.7 (22.2) 64.5 (32.8) 56.6 (16.9) 50.9 (24.5) 11.4 (30.4) 56.2 (15.3) 24.0 (22.2) 59.3 (32.7) 53.5 (12.5) 47.5 (18.1) 13.5 (19.4)
• + aarticulations métacarpophalangiennes; b articulations interphalangiennes proximales; c 2 articulations principales ont été exclues de l’analyse de l’efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n’a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement une contracture initiale de degré 0). Toutes les valeurs de p <0.001 pour toutes les comparaisons entre Xiapex et le placebo au sujet du % de réduction par rapport au stade initial, à l’exclusion des articulations IPP de l’étude CORD II, qui n’ont pas été prises en compte dans l’analyse statistique en raison d’une procédure de test hiérarchique.
• +
• +
• -Augmentation moyenne de l'amplitude du mouvement par rapport à la valeur initiale (dernière injection)
• +Augmentation moyenne de l’amplitude du mouvement par rapport à la valeur initiale (dernière injection)
• -Valeur initiale moyenne (DS) 41.7 (14.9) 50.8 (12.8) 43.9 (20.1) 45.3 (18.7) 40.3 (15.2) 44.0 (16.5)
• -Valeur finale moyenne (DS) 93.0 (10.3) 52.5 (12.5) 80.7 (19.0) 49.5 (22.1) 75.8 (17.7) 51.7 (19.6)
• -Augmentation moyenne % (DS) 51.3 (13.1) 1.7 (3.9) 36.7 (21.0) 4.0 (14.8) 35.4 (17.8) 7.6 (14.9)
• +Valeur initiale moyenne (DS) Valeur finale moyenne (DS) Augmentation moyenne % (DS) 41.7 (14.9) 93.0 (10.3) 51.3 (13.1) 50.8 (12.8) 52.5 (12.5) 1.7 (3.9) 43.9 (20.1) 80.7 (19.0) 36.7 (21.0) 45.3 (18.7) 49.5 (22.1) 4.0 (14.8) 40.3 (15.2) 75.8 (17.7) 35.4 (17.8) 44.0 (16.5) 51.7 (19.6) 7.6 (14.9)
• -Valeur initiale moyenne (DS) 37.5 (13.6) 43.6 (11.4) 42.6 (20.0) 45.7 (19.2) 39.5 (11.8) 41.4 (20.8)
• -Valeur finale moyenne (DS) 87.9 (9.6) 45.0 (10.0) 83.7 (15.7) 49.7 (21.1) 79.5 (11.1) 50.0 (21.5)
• -Augmentation moyenne % (DS) 50.4 (13.2) 1.4 (3.8) 40.6 (20.0) 3.7 (12.6) 40.0 (13.5) 8.6 (14.7)
• +Valeur initiale moyenne (DS) Valeur finale moyenne (DS) Augmentation moyenne % (DS) 37.5 (13.6) 87.9 (9.6) 50.4 (13.2) 43.6 (11.4) 45.0 (10.0) 1.4 (3.8) 42.6 (20.0) 83.7 (15.7) 40.6 (20.0) 45.7 (19.2) 49.7 (21.1) 3.7 (12.6) 39.5 (11.8) 79.5 (11.1) 40.0 (13.5) 41.4 (20.8) 50.0 (21.5) 8.6 (14.7)
• -Valeur initiale moyenne (DS) 48.3 (15.4) 610 (5.5) 46.4 (20.4) 44.4 (17.9) 41.0 (17.7) 47.0 (10.3)
• -Valeur finale moyenne (DS) 101.1 (4.9) 630 (6.7) 74.9 (23.1) 49.1 (24.4) 72.8 (21.3) 53.5 (18.3)
• -Augmentation moyenne % (DS) 52.8 (13.5) 2.0 (7.5) 29.0 (20.9) 4.7 (18.5) 31.8 (20.1) 6.5 (15.8)
• -
• -a articulations métacarpophalangiennes;
• -b articulations interphalangiennes proximales;
• -c 2 articulations principales ont été exclues de l'analyse de l'efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n'a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement une contracture initiale de degré 0).
• -Toutes les valeurs de p <0.001 pour les comparaisons entre Xiapex et le placebo, à l'exclusion des articulations IPP de l'étude CORD II, qui n'ont pas été prises en compte dans l'analyse statistique en raison d'une procédure de test hiérarchique.
• -Dans les études CORD I et CORD II, il a été rapporté une amélioration très forte ou forte du degré de sévérité de la contracture évaluée par le médecin chez 86% et 80%, respectivement, des patients du groupe traité par Xiapex, comparativement à 3% et 5%, respectivement, des patients du groupe placebo (p <0.001). Sur la base de l'évaluation globale subjective de la satisfaction du traitement, plus de 85% des participants à l'étude CORD I et CORD II ont rapporté qu'ils étaient soit plutôt satisfaits soit très satisfaits, par rapport à environ 30% des patients traités dans le groupe placebo (p <0.001). Une plus grande satisfaction des patients a été corrélée à une amélioration de l'amplitude de mouvement (r = 0.51, p <0.001).
• +Valeur initiale moyenne (DS) Valeur finale moyenne (DS) Augmentation moyenne % (DS) 48.3 (15.4) 101.1 (4.9) 52.8 (13.5) 610 (5.5) 630 (6.7) 2.0 (7.5) 46.4 (20.4) 74.9 (23.1) 29.0 (20.9) 44.4 (17.9) 49.1 (24.4) 4.7 (18.5) 41.0 (17.7) 72.8 (21.3) 31.8 (20.1) 47.0 (10.3) 53.5 (18.3) 6.5 (15.8)
• + aarticulations métacarpophalangiennes; b articulations interphalangiennes proximales; c 2 articulations principales ont été exclues de l’analyse de l’efficacité (1 articulation du groupe de patient placebo n’a pas été évaluée et 1 articulation du groupe traité par Xiapex avait, avant le traitement une contracture initiale de degré 0). Toutes les valeurs de p <0.001 pour les comparaisons entre Xiapex et le placebo, à l’exclusion des articulations IPP de l’étude CORD II, qui n’ont pas été prises en compte dans l’analyse statistique en raison d’une procédure de test hiérarchique.
• +
• +Dans les études CORD I et CORD II, il a été rapporté une amélioration très forte ou forte du degré de sévérité de la contracture évaluée par le médecin chez 86% et 80%, respectivement, des patients du groupe traité par Xiapex, comparativement à 3% et 5%, respectivement, des patients du groupe placebo (p <0.001). Sur la base de l’évaluation globale subjective de la satisfaction du traitement, plus de 85% des participants à l’étude CORD I et CORD II ont rapporté qu’ils étaient soit plutôt satisfaits soit très satisfaits, par rapport à environ 30% des patients traités dans le groupe placebo (p <0.001). Une plus grande satisfaction des patients a été corrélée à une amélioration de l’amplitude de mouvement (r = 0.51, p <0.001).
• -L’administration de deux injections simultanées de Xiapex dans des cordes de Dupuytren de la même main a été évaluée dans l’étude clinique AUX-CC-867, un essai multicentrique en ouvert contrôlé contre un groupe témoin historique mené chez 715 patients adultes (1'450 injections de Xiapex) atteints de la maladie de Dupuytren. Les procédures d’extension du doigt ont été réalisées environ 24 à 72 heures après l’injection.
• -Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le flessum fixe dans le sous-groupe où deux articulations ont été traitées. Entre le début de l’étude et le jour 31, une amélioration moyenne significative (74,4%) a été globalement observée au niveau du flessum fixe après l’administration de deux injections simultanées de 0,58 mg de Xiapex (une injection par articulation) dans la même main, voir le tableau 6.
• -L’amélioration a été observée indépendamment du type d’articulation ou de l’atteinte du doigt (intervalle: 60,5% à 83,9%). L’amélioration du flessum fixe total a également été observée indépendamment du moment où l’extension du doigt a été réalisée (24, 48 ou 72 heures après l’injection), avec une amélioration moyenne au jour 31 de 75,2%, 74,8% et 72,4%, respectivement. Une amélioration par rapport aux valeurs initiales a également été observée au niveau de l’amplitude de mouvement au jour 31 dans tous les sous-groupes où deux articulations ont été traitées; voir le tableau 6.
• -Tableau 6
• +L’administration de deux injections simultanées de Xiapex dans des cordes de Dupuytren de la même main a été évaluée dans l’étude clinique AUX-CC-867, un essai multicentrique en ouvert contrôlé contre un groupe témoin historique mené chez 715 patients adultes (1.450 injections de Xiapex) atteints de la maladie de Dupuytren. Les procédures d’extension du doigt ont été réalisées environ 24 à 72 heures après l’injection.
• +Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le flessum fixe dans le sous-groupe où deux articulations ont été traitées. Entre le début de l’étude et le jour 31, une amélioration moyenne significative (74,4 %) a été globalement observée au niveau du flessum fixe après l’administration de deux injections simultanées de 0,58 mg de Xiapex (une injection par articulation) dans la même main, voir le tableau 6.
• +L’amélioration a été observée indépendamment du type d’articulation ou de l’atteinte du doigt (intervalle : 60,5 % à 83,9 %). L’amélioration du flessum fixe total a également été observée indépendamment du moment où l’extension du doigt a été réalisée (24, 48 ou 72 heures après l’injection), avec une amélioration moyenne au jour 31 de 75,2 %, 74,8 % et 72,4 %, respectivement. Une amélioration par rapport aux valeurs initiales a également été observée au niveau de l’amplitude de mouvement au jour 31 dans tous les sous-groupes où deux articulations ont été traitées ; voir le tableau 6.
• +Tableau 6.
• - Même doigt, 1 MP, 1 IPP (n = 350) Différents doigts, MP et MP (n = 244) Différents doigts, IPP et IPP (n = 72) Différents doigts, 1 MP, 1 IPP (n = 58) Total (n = 724)
• -FF total (°)
• -Moyenne au début de l’étude (ET) 102 (31) 89 (31) 109 (37) 96 (28) 98 (32)
• -Moyenne au jour 31 (ET) 30 (27) 17 (28) 47 (39) 31 (29) 27 (30)
• -Variation moyenne (ET) 72 (29) 72 (29) 62 (32) 65 (34) 70 (30)
• -% moyen de variation (ET) 72 (22) 84 (23) 60 (29) 68 (27) 74 (25)
• -AM totale (°)
• -Moyenne au début de l’étude (ET) 87 (31) 92 (34) 93 (36) 92 (29) 90 (33)
• -Moyenne au jour 31 (ET) 154 (29) 163 (30) 148 (42) 155 (31) 156 (31)
• -Variation moyenne (ET) 67 (30) 71 (34) 55 (28) 63 (37) 67 (32)
• + Même doigt, 1 MP, 1 IPP (n = 350) Différents doigts, MP et MP (n = 244) Différents doigts, IPP et IPP (n = 72) Différents doigts, 1 MP, 1 IPP (n = 58) Total (n = 724)
• +FF total (°) Moyenne au début de l’étude (ET) Moyenne au jour 31 (ET) Variation moyenne (ET) % moyen de variation (ET) 102 (31) 30 (27) 72 (29) 72 (22) 89 (31) 17 (28) 72 (29) 84 (23) 109 (37) 47 (39) 62 (32) 60 (29) 96 (28) 31 (29) 65 (34) 68 (27) 98 (32) 27 (30) 70 (30) 74 (25)
• +AM totale (°) Moyenne au début de l’étude (ET) Moyenne au jour 31 (ET) Variation moyenne (ET) 87 (31) 154 (29) 67 (30) 92 (34) 163 (30) 71 (34) 93 (36) 148 (42) 55 (28) 92 (29) 155 (31) 63 (37) 90 (33) 156 (31) 67 (32)
• -Le succès clinique (une réduction du flessum à ≤5° dans les 30 jours) après deux injections simultanées de Xiapex (une par articulation) dans la même main a été obtenu pour la majorité des articulations MP (64,6%), contre 28,6% des articulations IPP après uns injection unique par articulation touchée. Le moment où l’extension du doigt a été réalisée après l’injection n’a pas eu d’impact sur le taux de succès clinique, que ce soit pour les articulations MP ou les articulations IPP. Une amélioration cliniquement significative de la fonction de la main, telle que déterminée par le score URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main), a été observée au jour 31 (-11,3) et au jour 61 (-12,3).
• +Le succès clinique (une réduction du flessum à ≤ 5° dans les 30 jours) après deux injections simultanées de Xiapex (une par articulation) dans la même main a été obtenu pour la majorité des articulations MP (64,6 %), contre 28,6 % des articulations IPP après uns injection unique par articulation touchée. Le moment où l’extension du doigt a été réalisée après l’injection n’a pas eu d’impact sur le taux de succès clinique, que ce soit pour les articulations MP ou les articulations IPP. Une amélioration cliniquement significative de la fonction de la main, telle que déterminée par le score URAM (Unité Rhumatologique des Affections de la Main), a été observée au jour 31 (-11,3) et au jour 61 (-12,3).
• -Une étude de suivi à long terme, sans traitement, de l'année 2 à l'année 5 (AUX-CC-860) a été entreprise pour évaluer la récidive du flessum et la sécurité à long terme chez des patients ayant reçu jusqu'à 8 injections uniques de Xiapex 0,58 mg au cours d'une précédente étude de phase 3 menée en ouvert ou en double aveugle avec étude d'extension en ouvert. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été détecté parmi les patients qui ont été suivis pendant 5 ans après leur injection initiale de Xiapex au cours d'une précédente étude clinique. La majorité des effets indésirables signalés durant la période de suivi à long terme étaient non graves et d'intensité légère ou modérée, et n'étaient pas liés à l'administration locale de Xiapex. Ces données, qui indiquent qu'aucun nouveau risque en matière de sécurité n'a été constaté au cours de la période de suivi de 5 ans, viennent confirmer le profil de sécurité à long terme de Xiapex.
• -La récidive a été évaluée au niveau des articulations ayant été traitées avec succès (c.-à-d. les patients chez lesquels une réduction du flessum à 5° ou moins a été observée lors de l'évaluation au jour 30 après la dernière injection de Xiapex effectuée dans le cadre d'une étude précédente) et a été définie comme une augmentation du flessum articulaire d'au moins 20° en présence d'une corde palpable, ou la réalisation d'une intervention médicale ou chirurgicale au niveau de l'articulation visant principalement à corriger l'apparition ou l'aggravation d'une maladie de Dupuytren au niveau de cette articulation. Les données sur les taux de récidive à long terme après un traitement efficace par XIAPEX sont présentées dans le Tableau 7.
• +Une étude de suivi à long terme, sans traitement, de l'année 2 à l'année 5 (AUX-CC-860) a été entreprise pour évaluer la récidive du flessum et la sécurité à long terme chez des patients ayant reçu jusqu’à 8 injections uniques de Xiapex 0,58 mg au cours d’une précédente étude de phase 3 menée en ouvert ou en double aveugle avec étude d'extension en ouvert. Aucun nouveau problème de sécurité n’a été détecté parmi les patients qui ont été suivis pendant 5 ans après leur injection initiale de Xiapex au cours d’une précédente étude clinique. La majorité des effets indésirables signalés durant la période de suivi à long terme étaient non graves et d’intensité légère ou modérée, et n’étaient pas liés à l’administration locale de Xiapex. Ces données, qui indiquent qu’aucun nouveau risque en matière de sécurité n’a été constaté au cours de la période de suivi de 5 ans, viennent confirmer le profil de sécurité à long terme de Xiapex.
• +La récidive a été évaluée au niveau des articulations ayant été traitées avec succès (c.-à-d. les patients chez lesquels une réduction du flessum à 5° ou moins a été observée lors de l’évaluation au jour 30 après la dernière injection de Xiapex effectuée dans le cadre d’une étude précédente) et a été définie comme une augmentation du flessum articulaire d'au moins 20° en présence d'une corde palpable, ou la réalisation d’une intervention médicale ou chirurgicale au niveau de l’articulation visant principalement à corriger l’apparition ou l’aggravation d’une maladie de Dupuytren au niveau de cette articulation. Les données sur les taux de récidive à long terme après un traitement efficace par XIAPEX sont présentées dans le Tableau 7.
• -Intervalle de suivi (jours) Nombre (%) d'articulations évaluées pendant chaque intervallea Nombre (%) d'articulations récidivantes pendant chaque intervalleb Taux de récidive global cumulé par type d'articulation (%) Taux de récidive global cumulé (%)c Évolution globale du taux de récidive par rapport à l'année précédente (%)
• -MP IPP
• -0-365 20 (3,2) 19 (6,3) 1,8 6,4 3,0 -
• -366-730 114 (18,3) 103 (33,9) 14,2 33,7 19,6 16,6
• -731-1'095 125 (20,1) 97 (31,9) 27,1 56,4 35,2 15,6
• -1'096-1'460 85 (13,6) 45 (14,8) 34,8 62,2 42,4 7,2
• -1'461-1'825 169 (27,1) 27 (8,9) 39,5 65,7 46,7 4,3
• ->1'825 110 (17,7) 13 (4,3) 41,9 66,9 48,8 2,1
• -
• -a Une articulation était incluse dans un intervalle donné si la période d'évaluation tombait au cours de cet intervalle. La période d'évaluation débutait le jour où le traitement avait été jugé efficace (c.-à-d. la visite après la dernière injection durant laquelle un flessum de 0° à 5° a été mesuré pour la première fois). La période d'évaluation se terminait le jour de la dernière mesure disponible ou le jour de l'intervention médicale pour les articulations non récidivantes ou le jour de récidive pour les articulations récidivantes.
• -b Une articulation était considérée comme récidivante si l'investigateur diagnostiquait une aggravation de la maladie de Dupuytren en raison d'une corde palpable. Le jour de récidive correspondait à la visite au cours de laquelle la récidive avait été enregistrée ou au jour de l'intervention si une articulation avait été traitée pour une aggravation de la maladie de Dupuytren. Pour les articulations décrites comme récidivantes au cours d'une étude précédente, le jour de la récidive correspondait à la première visite au cours de laquelle un flessum fixe de 20° ou plus avait été mesuré après que la récidive a été signalée.
• -c Le taux de récidive global correspond au nombre total de récidives survenues avant le dernier jour de l'intervalle, divisé par le nombre total d'articulations (x 100).
• + Intervalle de suivi (jours) Nombre (%) d’articulations évaluées pendant chaque intervallea Nombre (%) d’articulations récidivantes pendant chaque intervalleb Taux de récidive global cumulé par type d’articulation (%) Taux de récidive global cumulé (%)c Évolution globale du taux de récidive par rapport à l’année précédente (%)
• + MP IPP
• + 0-365 20 (3,2) 19 (6,3) 1,8 6,4 3,0 -
• + 366-730 114 (18,3) 103 (33,9) 14,2 33,7 19,6 16,6
• + 731-1 095 125 (20,1) 97 (31,9) 27,1 56,4 35,2 15,6
• + 1 096-1 460 85 (13,6) 45 (14,8) 34,8 62,2 42,4 7,2
• + 1 461-1 825 169 (27,1) 27 (8,9) 39,5 65,7 46,7 4,3
• + > 1 825 110 (17,7) 13 (4,3) 41,9 66,9 48,8 2,1
• +aUne articulation était incluse dans un intervalle donné si la période d’évaluation tombait au cours de cet intervalle. La période d’évaluation débutait le jour où le traitement avait été jugé efficace (c.-à-d. la visite après la dernière injection durant laquelle un flessum de 0° à 5° a été mesuré pour la première fois). La période d’évaluation se terminait le jour de la dernière mesure disponible ou le jour de l’intervention médicale pour les articulations non récidivantes ou le jour de récidive pour les articulations récidivantes. b Une articulation était considérée comme récidivante si l’investigateur diagnostiquait une aggravation de la maladie de Dupuytren en raison d’une corde palpable. Le jour de récidive correspondait à la visite au cours de laquelle la récidive avait été enregistrée ou au jour de l’intervention si une articulation avait été traitée pour une aggravation de la maladie de Dupuytren. Pour les articulations décrites comme récidivantes au cours d'une étude précédente, le jour de la récidive correspondait à la première visite au cours de laquelle un flessum fixe de 20° ou plus avait été mesuré après que la récidive a été signalée. C Le taux de récidive global correspond au nombre total de récidives survenues avant le dernier jour de l’intervalle, divisé par le nombre total d’articulations (x 100).
• +
• +
• -Une étude (AUX-CC-862) a été menée chez des patients atteints de la maladie de Dupuytren présentant une récidive de flessum dans une articulation qui avait été efficacement traitée par Xiapex au cours d'une étude clinique précédente. Aucun nouveau problème de sécurité n'a été détecté parmi les sujets qui ont été à nouveau traités par Xiapex. La plupart des effets indésirables ont été sans gravité, d'intensité légère ou modérée, et liés à l'administration locale de Xiapex ou à la procédure d'extension du doigt destinée à faciliter la rupture de la corde. L'efficacité clinique observée dans l'étude AUX-CC-862 a été similaire à celle décrite dans les études CORD I et CORD II. Au cours de l'étude AUX-CC-862, un succès clinique a été obtenu, après renouvellement du traitement avec un maximum de trois injections de Xiapex, pour 64,5% des articulations MP récidivantes et pour 45,0% des articulations IPP récidivantes.
• -Au cours de l'étude de renouvellement du traitement AUX-CC-862, 150 échantillons positifs aux anticorps anti-AUX-I et 149 échantillons positifs aux anticorps anti-AUX-II ont été analysés afin de rechercher une éventuelle réactivité croisée avec les MMP-1, 2, 3, 8 et 13 humains. Les résultats n'ont faut apparaitre aucune réactivité croisée avec les cinq MMP testées.
• +Une étude (AUX-CC-862) a été menée chez des patients atteints de la maladie de Dupuytren présentant une récidive de flessum dans une articulation qui avait été efficacement traitée par Xiapex au cours d’une étude clinique précédente. Aucun nouveau problème de sécurité n’a été détecté parmi les sujets qui ont été à nouveau traités par Xiapex. La plupart des effets indésirables ont été sans gravité, d’intensité légère ou modérée, et liés à l’administration locale de Xiapex ou à la procédure d’extension du doigt destinée à faciliter la rupture de la corde. L’efficacité clinique observée dans l’étude AUX-CC-862 a été similaire à celle décrite dans les études CORD I et CORD II. Au cours de l’étude AUX-CC-862, un succès clinique a été obtenu, après renouvellement du traitement avec un maximum de trois injections de Xiapex, pour 64,5 % des articulations MP récidivantes et pour 45,0 % des articulations IPP récidivantes.
• +Au cours de l’étude de renouvellement du traitement AUX-CC-862, 150 échantillons positifs aux anticorps anti-AUX-I et 149 échantillons positifs aux anticorps anti-AUX-II ont été analysés afin de rechercher une éventuelle réactivité croisée avec les MMP-1, 2, 3, 8 et 13 humains. Les résultats n’ont faut apparaitre aucune réactivité croisée avec les cinq MMP testées.
• -L'efficacité de Xiapex a été évaluée dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, l'étude 1 (AUX-CC-803) et l'étude 2 (AUX-CC-804), chez des hommes adultes atteints de la maladie de La Peyronie. La population des études en double aveugle était composée de 832 hommes, dont 551 ont reçu Xiapex et 281 ont reçu le placebo. L'âge médian était de 58 ans (intervalle: 23 à 84 ans).
• -Au moment de l'inclusion, les patients devaient présenter une courbure pénienne d'au moins 30 degrés à la phase stable de la maladie de La Peyronie. Le laps de temps entre le premier diagnostic et l'injection était en moyenne 3-4 ans, mais au moins 12 mois (voir tableau 7). Les patients étaient exclus si la déformation consistait en une courbure ventrale, s'ils présentaient une déformation en sablier isolée ou une plaque calcifiée susceptible d'interférer avec la procédure d'injection. Initialement, les douleurs péniennes étaient soit absentes soit d'intensité légère chez la plupart des patients (98%).
• -Au cours de ces études, les patients ont reçu un maximum de 4 cycles de traitement par Xiapex ou le placebo (semaines 0, 6, 12, 18) et ont été suivis dans le cadre d'une période de suivi sans traitement (semaines 24-52). Lors de chaque cycle de traitement, deux injections de 0,58 mg de Xiapex ou deux injections de placebo ont été administrées à 1 à 3 jours d'intervalle. Une procédure de modelage pénien a été réalisée chez les patients au centre d'étude 1 à 3 jours après la seconde injection du cycle. Le cycle de traitement a été répété à six semaines d'intervalle environ jusqu'à trois fois supplémentaires, soit un maximum de 8 procédures d'injection au total et 4 procédures de modelage au total. Par ailleurs, les patients ont reçu pour instruction d'effectuer eux-mêmes la procédure de modelage pénien à domicile pendant six semaines après chaque cycle de traitement.
• -Dans les études 1 et 2, les deux principaux critères d'évaluation étaient:
• -·la variation de la courbure pénienne entre le début de l'étude et la semaine 52, exprimée en pourcentage, et
• -·l'évolution, entre le début de l'étude et la semaine 52, de la gêne occasionnée par la maladie telle qu'évaluée par la partie concernée du questionnaire PDQ (Peyronie's Disease Questionnaire)
• -Le score d'évaluation de la gêne liée à la maladie est un score composite rassemblant les éléments suivants rapportés par le patient: inquiétude concernant la douleur lors de l'érection, apparence de l'érection et impact de la maladie de La Peyronie sur les rapports sexuels et sur leur fréquence.
• -Le traitement par Xiapex a abouti à une amélioration significative de la courbure pénienne chez les patients atteints de la maladie de La Peyronie par comparaison avec le placebo (Tableau 9). L'amélioration de la courbure a été numériquement similaire chez les patients qui présentaient une déformation initiale comprise entre 30 et 60 degrés et ceux qui présentaient une déformation initiale comprise entre 61 et 90 degrés.
• -Xiapex a réduit significativement la gêne rapportée par les patients en lien avec la maladie de La Peyronie par comparaison avec le placebo (Tableau 10). La réduction du score d'évaluation de la gêne a été numériquement similaire dans les différents groupes de patients stratifiés en fonction du degré de courbure initial (30 à 60 degrés ou 61 à 90 degrés).
• -Le Tableau 8 présente les caractéristiques initiales de la maladie au sein de la population des études et les Tableaux 9 et 10 présentent les résultats de l'évaluation des principaux critères d'efficacité mesurés dans les 2 études en double aveugle, contrôlées contre placebo, AUX-CC-803 et AUX-CC-804.
• +L’efficacité de Xiapex a été évaluée dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, l’étude 1 (AUX-CC-803) et l’étude 2 (AUX-CC-804), chez des hommes adultes atteints de la maladie de La Peyronie. La population des études en double aveugle était composée de 832 hommes, dont 551 ont reçu Xiapex et 281 ont reçu le placebo. L’âge médian était de 58 ans (intervalle : 23 à 84 ans). Au moment de l’inclusion, les patients devaient présenter une courbure pénienne d’au moins 30 degrés à la phase stable de la maladie de La Peyronie. Le laps de temps entre le premier diagnostic et l’injection était en moyenne 3-4 ans, mais au moins 12 mois (voir tableau 7). Les patients étaient exclus si la déformation consistait en une courbure ventrale, s’ils présentaient une déformation en sablier isolée ou une plaque calcifiée susceptible d’interférer avec la procédure d’injection. Initialement, les douleurs péniennes étaient soit absentes soit d’intensité légère chez la plupart des patients (98 %).
• +Au cours de ces études, les patients ont reçu un maximum de 4 cycles de traitement par Xiapex ou le placebo (semaines 0, 6, 12, 18) et ont été suivis dans le cadre d’une période de suivi sans traitement (semaines 24-52). Lors de chaque cycle de traitement, deux injections de 0,58 mg de Xiapex ou deux injections de placebo ont été administrées à 1 à 3 jours d’intervalle. Une procédure de modelage pénien a été réalisée chez les patients au centre d’étude 1 à 3 jours après la seconde injection du cycle. Le cycle de traitement a été répété à six semaines d’intervalle environ jusqu’à trois fois supplémentaires, soit un maximum de 8 procédures d’injection au total et 4 procédures de modelage au total. Par ailleurs, les patients ont reçu pour instruction d’effectuer eux-mêmes la procédure de modelage pénien à domicile pendant six semaines après chaque cycle de traitement.
• +Dans les études 1 et 2, les deux principaux critères d’évaluation étaient:
• +·la variation de la courbure pénienne entre le début de l’étude et la semaine 52, exprimée en pourcentage, et
• +·l’évolution, entre le début de l’étude et la semaine 52, de la gêne occasionnée par la maladie telle qu’évaluée par la partie concernée du questionnaire PDQ (Peyronie’s Disease Questionnaire)
• +Le score d’évaluation de la gêne liée à la maladie est un score composite rassemblant les éléments suivants rapportés par le patient: inquiétude concernant la douleur lors de l’érection, apparence de l’érection et impact de la maladie de La Peyronie sur les rapports sexuels et sur leur fréquence.
• +Le traitement par Xiapex a abouti à une amélioration significative de la courbure pénienne chez les patients atteints de la maladie de La Peyronie par comparaison avec le placebo (Tableau 9). L’amélioration de la courbure a été numériquement similaire chez les patients qui présentaient une déformation initiale comprise entre 30 et 60 degrés et ceux qui présentaient une déformation initiale comprise entre 61 et 90 degrés.
• +Xiapex a réduit significativement la gêne rapportée par les patients en lien avec la maladie de La Peyronie par comparaison avec le placebo (Tableau 10). La réduction du score d’évaluation de la gêne a été numériquement similaire dans les différents groupes de patients stratifiés en fonction du degré de courbure initial (30 à 60 degrés ou 61 à 90 degrés).
• +Le Tableau 8 présente les caractéristiques initiales de la maladie au sein de la population des études et les Tableaux 9 et 10 présentent les résultats de l’évaluation des principaux critères d’efficacité mesurés dans les 2 études en double aveugle, contrôlées contre placebo, AUX-CC-803 et AUX-CC-804.
• -XIAPEX N=277 Placebo N=140 XIAPEX N=274 Placebo N=141
• + XIAPEX N = 277 Placebo N = 140 XIAPEX N = 274 Placebo N = 141
• -Score de gêne moyen rapporté par le patient dans le questionnaire PDQ (Peyronie's Disease Questionnaire)b (échelle de 0 à 16)c 7,5 7,4 7,4 8,2
• +Score de gêne moyen rapporté par le patient dans le questionnaire PDQ (Peyronie’s Disease Questionnaire)b (échelle de 0 à 16)c 7,5 7,4 7,4 8,2
• + aIl s’agit des sujets appartenant à la population en intention de traiter (ITT) et ayant reçu au moins une dose du médicament de l’étude dans l’étude 1 ou 2. b Lors de chaque évaluation à l’aide du questionnaire PDQ, les sujets devaient avoir eu des rapports sexuels avec pénétration vaginale dans les 3 mois précédents. c Les scores les plus élevés correspondent aux symptômes les plus importants.
• +
• -a Il s'agit des sujets appartenant à la population en intention de traiter (ITT) et ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude dans l'étude 1 ou 2.
• -b Lors de chaque évaluation à l'aide du questionnaire PDQ, les sujets devaient avoir eu des rapports sexuels avec pénétration vaginale dans les 3 mois précédents.
• -c Les scores les plus élevés correspondent aux symptômes les plus importants.
• -Tableau 9
• -Variation moyenne, exprimée en pourcentage, de la courbure pénienne entre le début d'étude et la semaine 52 – études 1 et 2
• +Tableau 9Variation moyenne, exprimée en pourcentage, de la courbure pénienne entre le début d’étude et la semaine 52 – études 1 et 2
• -XIAPEX N=199 Placebo N=104 XIAPEX N=202 Placebo N=107
• +XIAPEX N = 199 Placebo N = 104 XIAPEX N = 202 Placebo N = 107
• -Variation moyenne (pourcentage)a -35,0% -17,8% -33,2% -21,8%
• -Différence entre les traitements (IC à 95%) -17,2%b (-26,7%, -7,6%) -11,4%b (-19,5%, -3,3%)
• +Variation moyenne (pourcentage)a -35,0 % -17,8 % -33,2% -21,8%
• +Différence entre les traitements (IC à 95 %) -17,2 % b (-26,7 %, -7,6 %) -11,4 % b (-19,5 %, -3,3 %)
• + aLe pourcentage de variation moyen, la différence entre les traitements, l’IC à 95 % et la valeur de p ont été établis sur la base d’un modèle ANOVA avec pour facteurs le traitement, la stratification selon la courbure pénienne initiale et leur interaction, et en utilisant la dernière observation reportée (LOCF, Last Observation Carried Forward) au sein de la population en intention de traiter modifiée (ITTm). La population en ITTm était définie comme l’ensemble des sujets randomisés pour lesquels une mesure de la courbure pénienne et une évaluation PDQ avaient été réalisées initialement et à une ou plusieurs reprise(s) par la suite. b Valeur de p < 0,01
• -a Le pourcentage de variation moyen, la différence entre les traitements, l'IC à 95% et la valeur de p ont été établis sur la base d'un modèle ANOVA avec pour facteurs le traitement, la stratification selon la courbure pénienne initiale et leur interaction, et en utilisant la dernière observation reportée (LOCF, Last Observation Carried Forward) au sein de la population en intention de traiter modifiée (ITTm). La population en ITTm était définie comme l'ensemble des sujets randomisés pour lesquels une mesure de la courbure pénienne et une évaluation PDQ avaient été réalisées initialement et à une ou plusieurs reprise(s) par la suite.
• -b Valeur de p <0,01
• -Tableau 10
• -Variation moyenne du score de gêne liée à la maladie de La Peyronie entre le début de l'étude et la semaine 52 – études 1 et 2
• +Tableau 10Variation moyenne du score de gêne liée à la maladie de La Peyronie entre le début de l’étude et la semaine 52 – études 1 et 2
• -XIAPEX N=199 Placebo N=104 XIAPEX N=202 Placebo N=107
• +XIAPEX N = 199 Placebo N = 104 XIAPEX N = 202 Placebo N = 107
• -Différence entre les traitements (IC à 95%) -1,2b (-2,4; -0,03) -1,1b (-2,1; -0,002)
• +Différence entre les traitements (IC à 95 %) -1,2 b (-2,4 ; -0,03) -1,1 b (-2,1 ; -0,002)
• + aLa variation moyenne, la différence entre les traitements, l’IC à 95 % et la valeur de p ont tous été établis sur la base d’un modèle ANOVA avec pour facteurs le traitement, la stratification selon la courbure pénienne initiale et leur interaction, et en utilisant la dernière observation reportée (LOCF, Last Observation Carried Forward) au sein de la population en intention de traiter modifiée (ITTm). La population en ITTm était définie comme l’ensemble des sujets randomisés pour lesquels une mesure de la courbure pénienne et une évaluation PDQ avaient été réalisées initialement et à une ou plusieurs reprise(s) par la suite. b Valeur de p < 0,05
• +
• -a La variation moyenne, la différence entre les traitements, l'IC à 95% et la valeur de p ont tous été établis sur la base d'un modèle ANOVA avec pour facteurs le traitement, la stratification selon la courbure pénienne initiale et leur interaction, et en utilisant la dernière observation reportée (LOCF, Last Observation Carried Forward) au sein de la population en intention de traiter modifiée (ITTm). La population en ITTm était définie comme l'ensemble des sujets randomisés pour lesquels une mesure de la courbure pénienne et une évaluation PDQ avaient été réalisées initialement et à une ou plusieurs reprise(s) par la suite.
• -b Valeur de p <0,05
• -Xiapex n'a pas été associé à un raccourcissement du pénis au cours des essais cliniques menés dans le cadre du traitement de la maladie de La Peyronie.
• +Xiapex n’a pas été associé à un raccourcissement du pénis au cours des essais cliniques menés dans le cadre du traitement de la maladie de La Peyronie.
• -Après chacune des deux administrations intralésionnelles de 0,58 mg de Xiapex, espacées de 24 heures, dans la plaque pénienne de 19 patients atteints de la maladie de La Peyronie, les taux plasmatiques d'AUX-I et d'AUX-II chez les patients présentant des taux quantifiables (82% et 40%, respectivement, pour l'AUX-I et l'AUX-II) ont été minimes et de courte durée. Les concentrations plasmatiques individuelles maximales d'AUX-I et d'AUX-II ont été respectivement <29 ng/ml et <71 ng/ml. Tous les taux plasmatiques ont atteint des niveaux inférieurs au seuil de quantification dans les 30 minutes après l'administration. Aucune accumulation n'a été mise en évidence après deux injections consécutives de Xiapex administrées à 24 heures d'intervalle. Aucun patient n'a présenté de taux plasmatiques quantifiables 15 minutes après le modelage de la plaque le jour 3 (c.-à-d. 24 heures après l'injection 2 du jour 2).
• +Après chacune des deux administrations intralésionnelles de 0,58 mg de Xiapex, espacées de 24 heures, dans la plaque pénienne de 19 patients atteints de la maladie de La Peyronie, les taux plasmatiques d’AUX-I et d’AUX-II chez les patients présentant des taux quantifiables (82 % et 40 %, respectivement, pour l’AUX-I et l’AUX-II) ont été minimes et de courte durée. Les concentrations plasmatiques individuelles maximales d’AUX-I et d’AUX-II ont été respectivement < 29 ng/ml et < 71 ng/ml. Tous les taux plasmatiques ont atteint des niveaux inférieurs au seuil de quantification dans les 30 minutes après l’administration. Aucune accumulation n’a été mise en évidence après deux injections consécutives de Xiapex administrées à 24 heures d’intervalle. Aucun patient n’a présenté de taux plasmatiques quantifiables 15 minutes après le modelage de la plaque le jour 3 (c.-à-d. 24 heures après l’injection 2 du jour 2).
• -Comme Xiapex n'est pas un substrat du cytochrome P450 ou d'autres systèmes enzymatiques métabolisant des médicaments et comme aucun métabolite actif n'est attendu, aucune étude de métabolisme n'a été réalisée.
• -Aucune étude formelle d'élimination n'a été réalisée. Aucune exposition systémique quantifiable n'est observée après une injection unique de Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren et seule une exposition systémique minime et de courte durée est observée chez les patients atteints de la maladie de La Peyronie.
• +Comme Xiapex n’est pas un substrat du cytochrome P450 ou d’autres systèmes enzymatiques métabolisant des médicaments et comme aucun métabolite actif n'est attendu, aucune étude de métabolisme n’a été réalisée.
• +Aucune étude formelle d'élimination n'a été réalisée. Aucune exposition systémique quantifiable n’est observée après une injection unique de Xiapex chez les patients atteints de la maladie de Dupuytren et seule une exposition systémique minime et de courte durée est observée chez les patients atteints de la maladie de La Peyronie.
• -Xiapex n'a pas été étudié chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans, il n'y donc aucune donnée de pharmacocinétique disponible.
• +Xiapex n’a pas été étudié chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans, il n’y donc aucune donnée de pharmacocinétique disponible.
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour aucun groupe particulier de patients tels que les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ou les patients selon leur sexe ou leur origine ethnique.
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour aucun groupe particulier de patients tels que les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique ou les patients selon leur sexe ou leur origine ethnique.
• -Les tests biologiques standards d'une durée de deux ans sur les rongeurs n'ont pas été menés avec Xiapex. On ignore donc le risque de carcinogénicité.
• +Les tests biologiques standards d’une durée de deux ans sur les rongeurs n’ont pas été menés avec Xiapex. On ignore donc le risque de carcinogénicité.
• -La collagénase clostridium histolyticum n'a pas été mutagène sur Salmonella typhimurium (test d'AMES) et n'a pas été clastogène in vivo sur un test de micronoyau chez la souris ni in vitro lors d'un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes humains.
• +La collagénase clostridium histolyticum n’a pas été mutagène sur Salmonella typhimurium (test d’AMES) et n’a pas été clastogène in vivo sur un test de micronoyau chez la souris ni in vitro lors d’un test d’aberration chromosomique sur des lymphocytes humains.
• -Lorsque Xiapex a été administré par voie intraveineuse tous les deux jours à des rats mâles et femelles avant la cohabitation et jusqu'à l'accouplement et l'implantation, aucun effet sur le cycle ovarien, le transport dans la trompe, l'implantation, le développement préimplantatoire et/ou la libido ou la maturation des spermatozoïdes dans l'épididyme n'a pu être constaté à des posologies allant jusqu'à 0.13 mg/application (avoisinant 11 fois la dose humaine sur la base de mg/m2).
• -Chez les rats, aucun effet indésirable sur le développement embryonnaire précoce (c'-à-.d. aucune indice de tératogénicité) n'a été observé. Dans cette étude, aucune toxicité systémique n'a été observée, à aucune posologie.
• +Lorsque Xiapex a été administré par voie intraveineuse tous les deux jours à des rats mâles et femelles avant la cohabitation et jusqu’à l’accouplement et l’implantation, aucun effet sur le cycle ovarien, le transport dans la trompe, l’implantation, le développement préimplantatoire et/ou la libido ou la maturation des spermatozoïdes dans l’épididyme n’a pu être constaté à des posologies allant jusqu’à 0.13 mg/application (avoisinant 11 fois la dose humaine sur la base de mg/m2).
• +Chez les rats, aucun effet indésirable sur le développement embryonnaire précoce (c‘-à-.d. aucune indice de tératogénicité) n’a été observé. Dans cette étude, aucune toxicité systémique n’a été observée, à aucune posologie.
• -Lors d'une étude avec une phase d'administration à dose unique ou une phase d'administration répétée sur 61 jours (3 fois par semaine toutes les 3 semaines pendant 3 cycles) d'injections intra-péniennes de collagénase de Clostridium histolyticum chez le chien à des niveaux d'exposition inférieurs ou égaux à la dose maximale recommandée en pratique clinique (en mg/m2), aucun signe de toxicité systémique n'a été observé.
• +Lors d’une étude avec une phase d’administration à dose unique ou une phase d’administration répétée sur 61 jours (3 fois par semaine toutes les 3 semaines pendant 3 cycles) d’injections intra-péniennes de collagénase de Clostridium histolyticum chez le chien à des niveaux d’exposition inférieurs ou égaux à la dose maximale recommandée en pratique clinique (en mg/m2), aucun signe de toxicité systémique n’a été observé.
• -Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé pour reconstituer d'autres médicaments ou solvants.
• +Aucune étude de compatibilité n’ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé pour reconstituer d’autres médicaments ou solvants.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» (= péremption: mois/année) sur l'emballage.
• -La solution reconstituée de Xiapex ne contient pas d'agent conservateur. La stabilité chimique et physique «in use» a été évaluée à 1 heure à température ambiante (20-25 °C) et à 4 heures au réfrigérateur (2-8 °C). Pour des raisons microbiologiques, il faut administrer la solution prête à l'injection immédiatement après l'avoir reconstituée.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» (= péremption: mois/année) sur l’emballage.
• +La solution reconstituée de Xiapex ne contient pas d’agent conservateur. La stabilité chimique et physique «in use» a été évaluée à 1 heure à température ambiante (20-25 °C) et à 4 heures au réfrigérateur (2-8 °C). Pour des raisons microbiologiques, il faut administrer la solution prête à l’injection immédiatement après l’avoir reconstituée.
• -Remarques concernant l'utilisation et la manipulation
• +Remarques concernant l’utilisation et la manipulation
• -La reconstitution doit être effectuée dans des conditions d'asepsie:
• -1.Le volume de solvant nécessaire à la reconstitution pour le traitement de la Maladie de Dupuytren respectivement de la Maladie de La Peyronie est présenté dans le tableau 10. Pour le traitement de la Maladie de Dupuytren le volume de solvant nécessaire pour la reconstitution dépend du type d'articulation (l'articulation IPP nécessite un volume d'injection plus faible). L'articulation à traiter (MP ou IPP) doit être confirmée.
• -2.Le capuchon en plastique amovible des deux flacons doit être enlevé. Les bouchons en caoutchouc et la surface autour du flacon contenant Xiapex ainsi que celle autour du flacon contenant le solvant pour reconstitution doivent être nettoyés avec un tampon d'alcool stérile (aucun autre antiseptique ne doit être utilisé).
• -3.Seul le solvant fourni doit être utilisé pour la reconstitution; il contient du calcium qui est nécessaire à l'activité de Xiapex. La quantité appropriée de solvant fourni doit être prélevée au moyen d'une seringue stérile graduée tous les 0,01 ml comme suit:
• -Tableau 11
• -Volumes requis pour l'administration
• -Région traitée Volume de solvant stérile requis pour la reconstitution Volume d'injection requis pour délivrer une dose de 0,58 mg de Xiapex*
• -Maladie de Dupuytren, articulations MP 0,39 ml 0,25 ml
• -Maladie de Dupuytren, articulations IPP 0,31 ml 0,20 ml
• -Plaque de La Peyronie 0,39 ml 0,25 ml
• -
• -* Il est à noter que le volume d'injection correspondant à la délivrance d'une dose de 0,58 mg est inférieur au volume total de solvant utilisé pour la reconstitution.
• -4.Le solvant doit être injecté lentement sur les parois du flacon contenant la poudre lyophilisée de Xiapex. Le flacon contenant la solution ne doit pas être retourné ni agité. Il convient de faire tourner lentement la solution pour s'assurer que toute la poudre lyophilisée est dissoute. La seringue et l'aiguille utilisées pour la reconstitution doivent ensuite être retirées et jetées.
• -5.La solution doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules et de coloration avant l'administration. La solution reconstituée de Xiapex doit être transparente. Si la solution contient des particules, est trouble ou colorée, elle ne doit pas être injectée.
• -6.Avant administration, la solution préparée de Xiapex peut être conservée jusqu'à 1 heure à 20-25 °C ou jusqu'à 4 heures au réfrigérateur (2-8 °C). Cependant pour des raisons microbiologiques, il faut administrer la solution prête à l'injection immédiatement après l'avoir reconstituée (ct. «Stabilité»).
• -Maladie de Dupuytren - Injection et procédure d'extension du doigt
• +La reconstitution doit être effectuée dans des conditions d’asepsie:
• +1. Le volume de solvant nécessaire à la reconstitution pour le traitement de la Maladie de Dupuytren respectivement de la Maladie de La Peyronie est présenté dans le tableau 10. Pour le traitement de la Maladie de Dupuytren le volume de solvant nécessaire pour la reconstitution dépend du type d'articulation (l'articulation IPP nécessite un volume d'injection plus faible). L'articulation à traiter (MP ou IPP) doit être confirmée.
• +2. Le capuchon en plastique amovible des deux flacons doit être enlevé. Les bouchons en caoutchouc et la surface autour du flacon contenant Xiapex ainsi que celle autour du flacon contenant le solvant pour reconstitution doivent être nettoyés avec un tampon d'alcool stérile (aucun autre antiseptique ne doit être utilisé).
• +3. Seul le solvant fourni doit être utilisé pour la reconstitution; il contient du calcium qui est nécessaire à l'activité de Xiapex. La quantité appropriée de solvant fourni doit être prélevée au moyen d'une seringue stérile graduée tous les 0,01 ml comme suit:
• +Tableau 11. Volumes requis pour l’administration
• +Région traitée Volume de solvant stérile requis pour la reconstitution Volume d’injection requis pour délivrer une dose de 0,58 mg de Xiapex†
• + Maladie de Dupuytren, articulations MP 0,39 ml 0,25 ml
• + Maladie de Dupuytren, articulations IPP 0,31 ml 0,20 ml
• + Plaque de La Peyronie 0,39 ml 0,25 ml
• +† Il est à noter que le volume d’injection correspondant à la délivrance d’une dose de 0,58 mg est inférieur au volume total de solvant utilisé pour la reconstitution.
• +
• +4. Le solvant doit être injecté lentement sur les parois du flacon contenant la poudre lyophilisée de Xiapex. Le flacon contenant la solution ne doit pas être retourné ni agité. Il convient de faire tourner lentement la solution pour s’assurer que toute la poudre lyophilisée est dissoute. La seringue et l'aiguille utilisées pour la reconstitution doivent ensuite être retirées et jetées.
• +5. La solution doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules et de coloration avant l'administration. La solution reconstituée de Xiapex doit être transparente. Si la solution contient des particules, est trouble ou colorée, elle ne doit pas être injectée.
• +6. Avant administration, la solution préparée de Xiapex peut être conservée jusqu’à 1 heure à 20-25 °C ou jusqu’à 4 heures au réfrigérateur (2-8 °C). Cependant pour des raisons microbiologiques, il faut administrer la solution prête à l’injection immédiatement après l’avoir reconstituée (ct. «Stabilité»).
• +Maladie de Dupuytren - Injection et procédure d’extension du doigt
• -La solution reconstituée doit être portée à température ambiante avant l'administration (cf. «Stabilité»).
• -Les anesthésiques locaux ne doivent pas être utilisés avant l'injection de Xiapex, parce qu'ils peuvent entraver le positionnement correct de l'injection.
• -1.Identifiez à nouveau la corde à injecter. L'injection doit être effectuée à l'endroit où la corde contractée est le plus loin possible du tendon fléchisseur sous-jacent et où la peau n'adhère pas étroitement à la corde.
• -2.Désinfectez la peau à l'aide d'une solution antiseptique et laisser sécher.
• -3.Utilisez une seringue sans volume résiduel et graduée tous les 0.01 ml et une aiguille résistante fixe de 12-13 mm (calibre de diamètre 26 ou 27, non fournie). Prélevez de la solution préparée le volume correspondant nécessaire à l'injection de la dose de Xiapex de 0.58 mg:- 0.25 ml pour les cordes affectant une articulation MP ou- 0.20 ml pour les cordes affectant une articulation IPP.
• +La solution reconstituée doit être portée à température ambiante avant l’administration (cf. «Stabilité»).
• +Les anesthésiques locaux ne doivent pas être utilisés avant l’injection de Xiapex, parce qu’ils peuvent entraver le positionnement correct de l’injection.
• +1.Identifiez à nouveau la corde à injecter. L’injection doit être effectuée à l’endroit où la corde contractée est le plus loin possible du tendon fléchisseur sous-jacent et où la peau n’adhère pas étroitement à la corde.
• +2.Désinfectez la peau à l’aide d’une solution antiseptique et laisser sécher.
• +3.Utilisez une seringue sans volume résiduel et graduée tous les 0.01 ml et une aiguille résistante fixe de 12-13 mm (calibre de diamètre 26 ou 27, non fournie). Prélevez de la solution préparée le volume correspondant nécessaire à l’injection de la dose de Xiapex de 0.58 mg:- 0.25 ml pour les cordes affectant une articulation MP ou- 0.20 ml pour les cordes affectant une articulation IPP.
• -Schéma 1: Technique d'injection
• +Schéma 1: Technique d’injection
• -10.Jetez le reste de la solution préparée et du solvant après l'injection et éliminez-les selon l'usage. Ne pas conserver, réutiliser ou mélanger à d'autres restes de solution.
• +10.Jetez le reste de la solution préparée et du solvant après l’injection et éliminez-les selon l’usage. Ne pas conserver, réutiliser ou mélanger à d’autres restes de solution.
• -12.Afin de minimiser l'extravasation de Xiapex hors de la corde, les doigts de la main traitée ne doivent pas être fléchis ou tendus.
• -·Il ne faut pas essayer de rompre la corde injectée soi-même en la manipulant.
• -·La main injectée doit être maintenue en hauteur aussi souvent que possible pendant un jour après l'injection.
• -·Le médecin opérateur doit impérativement être contacté en cas d'apparition de signes d'inflammation (p.ex. fièvre, frissons, forte coloration rouge ou œdème) ou en cas de difficulté à fléchir le doigt après la disparition de la tuméfaction (symptôme d'une rupture tendineuse).
• -·Environ 24 à 72 heures après l’injection, il faut consulter le médecin opérateur afin qu'il examine la possibilité d'une procédure d'extension du doigt pour rompre la corde.
• -Procédure d'extension du doigt
• -1.Lors de la consultation de contrôle environ 24 à 72 heures après l'injection, il sera évalué si la contracture a disparu. Si la contracture de la corde persiste, le médecin tentera de provoquer une rupture de la corde par une extension passive du doigt.
• -2.Si nécessaire, l'extension du doigt peut avoir lieu sous anesthésie locale.
• -3.Le poignet du patient maintenu en flexion, exercez une légère pression extensive sur la corde injectée en étirant le doigt pendant environ 10-20 secondes. Pour les cordes affectant les IPP, pratiquez l'extension du doigt sur l'articulation MP fléchie.
• -4.Si la première procédure d'extension ne rompt pas la corde, on peut la répéter deux à trois fois à 5-10 minutes d'intervalle. Il n'est pas recommandé de procéder à plus de 3 essais par articulation touchée.
• -5.Si la corde n'est pas rompue après 3 essais d'extension, il faut procéder à un nouvel examen environ 4 semaines après l'injection. Si la corde contractée persiste lors de cet examen ultérieur, on peut procéder à une injection et à une procédure d'extension du doigt supplémentaire.
• -6.Après la procédure d'extension du doigt, une attelle sera mise en place (l'articulation traitée y est maintenue en extension maximale) et le patient devra observer les instructions suivantes:
• -·Aucune activité pénible sollicitant la main traitée ne sera pratiquée sans autorisation du médecin.
• -·L'attelle doit être portée la nuit pour une durée allant jusqu'à 4 mois
• -·Pendant plusieurs mois, des séries d'exercices de flexion et d'extension seront pratiquées plusieurs fois par jour.
• +-Afin de minimiser l’extravasation de Xiapex hors de la corde, les doigts de la main traitée ne doivent pas être fléchis ou tendus.
• +-Il ne faut pas essayer de rompre la corde injectée soi-même en la manipulant.
• +-La main injectée doit être maintenue en hauteur aussi souvent que possible pendant un jour après l’injection.
• +-Le médecin opérateur doit impérativement être contacté en cas d’apparition de signes d’inflammation (p.ex. fièvre, frissons, forte coloration rouge ou œdème) ou en cas de difficulté à fléchir le doigt après la disparition de la tuméfaction (symptôme d’une rupture tendineuse).
• +-Environ 24 à 72 heures après l’injection, il faut consulter le médecin opérateur afin qu’il examine la possibilité d‘une procédure d’extension du doigt pour rompre la corde.
• +Procédure d’extension du doigt
• +1.Lors de la consultation de contrôle environ 24 à 72 heures après l’injection, il sera évalué si la contracture a disparu. Si la contracture de la corde persiste, le médecin tentera de provoquer une rupture de la corde par une extension passive du doigt.
• +2.Si nécessaire, l’extension du doigt peut avoir lieu sous anesthésie locale.
• +3.Le poignet du patient maintenu en flexion, exercez une légère pression extensive sur la corde injectée en étirant le doigt pendant environ 10-20 secondes. Pour les cordes affectant les IPP, pratiquez l’extension du doigt sur l’articulation MP fléchie.
• +4.Si la première procédure d’extension ne rompt pas la corde, on peut la répéter deux à trois fois à 5-10 minutes d’intervalle. Il n’est pas recommandé de procéder à plus de 3 essais par articulation touchée.
• +5.Si la corde n’est pas rompue après 3 essais d’extension, il faut procéder à un nouvel examen environ 4 semaines après l‘injection. Si la corde contractée persiste lors de cet examen ultérieur, on peut procéder à une injection et à une procédure d’extension du doigt supplémentaire.
• +6.Après la procédure d’extension du doigt, une attelle sera mise en place (l’articulation traitée y est maintenue en extension maximale) et le patient devra observer les instructions suivantes:
• +-Aucune activité pénible sollicitant la main traitée ne sera pratiquée sans autorisation du médecin.
• +-L’attelle doit être portée la nuit pour une durée allant jusqu’à 4 mois
• +-Pendant plusieurs mois, des séries d‘exercices de flexion et d’extension seront pratiquées plusieurs fois par jour.
• -·Marquez ce point à l'aide d'un feutre chirurgical. Ce point correspond à la zone cible de la plaque où doit se faire le dépôt de Xiapex.
• -Procédure d'injection
• -1.La solution reconstituée de Xiapex doit être transparente. Inspectez visuellement la solution pour vérifier l'absence de particules et de coloration avant l'administration. Si la solution contient des particules, est trouble ou colorée, n'injectez pas la solution reconstituée.
• -2.Appliquez un antiseptique sur le site d'injection et laissez la peau sécher.
• +·Marquez ce point à l’aide d’un feutre chirurgical. Ce point correspond à la zone cible de la plaque où doit se faire le dépôt de Xiapex.
• +Procédure d’injection
• +1.La solution reconstituée de Xiapex doit être transparente. Inspectez visuellement la solution pour vérifier l’absence de particules et de coloration avant l’administration. Si la solution contient des particules, est trouble ou colorée, n’injectez pas la solution reconstituée.
• +2.Appliquez un antiseptique sur le site d’injection et laissez la peau sécher.
• -4.Au moyen d'une nouvelle seringue permettant une injection sans volume mort (seringue «hubless») graduée tous les 0,01 ml avec une aiguille fixe de 12 ou 13 mm et de calibre 27 (non fournie), prélevez un volume de 0,25 ml de solution reconstituée (contenant 0,58 mg de Xiapex).
• -5.Le pénis doit être flaccide avant l'injection de Xiapex. Placez la pointe de l'aiguille sur le côté de la plaque cible, alignée sur le point de concavité maximale. Orientez l'aiguille de façon à qu'elle pénètre la plaque par le côté et NON vers le bas ou perpendiculairement aux corps caverneux.
• -6.Piquez et introduisez l'aiguille de façon transversale sur la largeur de la plaque, en direction du côté opposé de la plaque, sans la traverser entièrement. Pour évaluer et confirmer le bon positionnement de l'aiguille, notez attentivement la résistance ressentie en tirant de façon minime sur le piston de la seringue.
• -7.Une fois la pointe de l'aiguille placée à l'intérieur de la plaque, débutez l'injection en appliquant une pression constante pour injecter lentement le médicament dans la plaque. Retirez lentement l'aiguille de façon à déposer l'ensemble de la dose le long du trajet de l'aiguille à l'intérieur de la plaque. Lorsque la plaque a une largeur de quelques millimètres seulement, la distance couverte lors du retrait de l'aiguille peut être très limitée. Le but est dans tous les cas de déposer la totalité de la dose à l'intérieur de la plaque.
• -8.Une fois l'aiguille entièrement retirée, exercez une légère pression sur le site d'injection. Appliquez un pansement, si nécessaire.
• +4.Au moyen d'une nouvelle seringue permettant une injection sans volume mort (seringue « hubless ») graduée tous les 0,01 ml avec une aiguille fixe de 12 ou 13 mm et de calibre 27 (non fournie), prélevez un volume de 0,25 ml de solution reconstituée (contenant 0,58 mg de Xiapex).
• +5.Le pénis doit être flaccide avant l’injection de Xiapex. Placez la pointe de l’aiguille sur le côté de la plaque cible, alignée sur le point de concavité maximale. Orientez l’aiguille de façon à qu’elle pénètre la plaque par le côté et NON vers le bas ou perpendiculairement aux corps caverneux.
• +6.Piquez et introduisez l’aiguille de façon transversale sur la largeur de la plaque, en direction du côté opposé de la plaque, sans la traverser entièrement. Pour évaluer et confirmer le bon positionnement de l’aiguille, notez attentivement la résistance ressentie en tirant de façon minime sur le piston de la seringue.
• +7.Une fois la pointe de l’aiguille placée à l’intérieur de la plaque, débutez l’injection en appliquant une pression constante pour injecter lentement le médicament dans la plaque. Retirez lentement l’aiguille de façon à déposer l’ensemble de la dose le long du trajet de l’aiguille à l’intérieur de la plaque. Lorsque la plaque a une largeur de quelques millimètres seulement, la distance couverte lors du retrait de l’aiguille peut être très limitée. Le but est dans tous les cas de déposer la totalité de la dose à l’intérieur de la plaque.
• +8.Une fois l’aiguille entièrement retirée, exercez une légère pression sur le site d’injection. Appliquez un pansement, si nécessaire.
• -Le modelage du pénis contribue à atténuer la courbure anormale et à redresser le corps du pénis. Lors de la visite de contrôle, 1 à 3 jours après la seconde injection de chaque cycle de traitement, le médecin pratique une procédure de modelage du pénis (telle que décrite ci-dessous) sur le pénis flaccide afin d'étirer et d'allonger la plaque qui a été rompue par Xiapex:
• +Le modelage du pénis contribue à atténuer la courbure anormale et à redresser le corps du pénis. Lors de la visite de contrôle, 1 à 3 jours après la seconde injection de chaque cycle de traitement, le médecin pratique une procédure de modelage du pénis (telle que décrite ci-dessous) sur le pénis flaccide afin d’étirer et d’allonger la plaque qui a été rompue par Xiapex:
• -·Après s'avoir revêtu des gants, le médecin saisit le pénis flaccide au niveau de la plaque ou de la zone indurée, à une distance proximale et distale de 1 cm autour du site d'injection. Éviter toute pression directe sur le site d'injection.
• -·Utiliser la plaque cible comme point d'appui et, avec les deux mains, exercer une pression ferme et constante de façon à allonger et étirer la plaque. Le but est d'obtenir progressivement une déviation dans la direction opposée à la courbure pénienne du patient, en étirant jusqu'à ressentir une résistance modérée. Maintenir la pression pendant 30 secondes, puis relâcher.
• +·Après s’avoir revêtu des gants, le médecin saisit le pénis flaccide au niveau de la plaque ou de la zone indurée, à une distance proximale et distale de 1 cm autour du site d’injection. Éviter toute pression directe sur le site d’injection.
• +·Utiliser la plaque cible comme point d’appui et, avec les deux mains, exercer une pression ferme et constante de façon à allonger et étirer la plaque. Le but est d’obtenir progressivement une déviation dans la direction opposée à la courbure pénienne du patient, en étirant jusqu’à ressentir une résistance modérée. Maintenir la pression pendant 30 secondes, puis relâcher.
• -·D'une main, tenez le bout de votre pénis avec vos doigts. De l'autre main, tenez la base du pénis avec les doigts (voir l'illustration ci-dessous).
• -·Tirez délicatement sur votre pénis pour l'allonger jusqu'à son maximum et tenez-le ainsi étiré pendant 30 secondes.
• +·D’une main, tenez le bout de votre pénis avec vos doigts. De l’autre main, tenez la base du pénis avec les doigts (voir l’illustration ci-dessous).
• +·Tirez délicatement sur votre pénis pour l’allonger jusqu’à son maximum et tenez-le ainsi étiré pendant 30 secondes.
• -Redressez délicatement votre pénis une fois par jour. Effectuez cette manipulation uniquement lorsque vous avez une érection en dehors de toute activité sexuelle (érection spontanée). Le redressement du pénis ne doit pas provoquer de douleur ou d'inconfort.
• -·Tenez votre pénis d'une main. De l'autre main, poussez délicatement votre pénis dans le sens opposé à la courbure (voir l'illustration ci-dessous). Tenez le pénis dans cette position plus redressée pendant 30 secondes, puis relâchez.
• +Redressez délicatement votre pénis une fois par jour. Effectuez cette manipulation uniquement lorsque vous avez une érection en dehors de toute activité sexuelle (érection spontanée). Le redressement du pénis ne doit pas provoquer de douleur ou d’inconfort.
• +·Tenez votre pénis d’une main. De l’autre main, poussez délicatement votre pénis dans le sens opposé à la courbure (voir l’illustration ci-dessous). Tenez le pénis dans cette position plus redressée pendant 30 secondes, puis relâchez.
• -61390 (Swissmedic).
• +61390 (Swissmedic)
• -Medius AG, Muttenz.
• +Swedish Orphan Biovitrum AG, Luzern
• -Juin 2016.
• +Juin 2016