• -Donepezil Helvepharm sollte einmal täglich abends – unmittelbar vor dem Schlafengehen – eingenommen werden. Beim Auftreten von Schlafstörungen kann die Tabletteneinnahme auf den Morgen verschoben werden, sofern dies nicht durch die cholinergen Nebenwirkungen limitiert ist.
• +Donepezil Helvepharm sollte einmal täglich abends unmittelbar vor dem Schlafengehen - eingenommen werden. Beim Auftreten von Schlafstörungen kann die Tabletteneinnahme auf den Morgen verschoben werden, sofern dies nicht durch die cholinergen Nebenwirkungen limitiert ist.
• -Donepezil 5 mg 1,0% (2/198) p= 0,17* 1,9% (4/208) p= 0,37* 1,7% (11/648) p <0,02*
• -Donepezil 10 mg 2,4% (5/206) p= 0,57* 1,4% (3/215) p= 0,63* –
• -Placebo 3,5% (7/199) 0,5% (1/193) 0,0% (0/326)
• +Donepezil 5 mg 1.0% (2/198); p=0.17* 1.9% (4/208); p=0.37* 1.7% (11/648); p<0.02*
• +Donepezil 10 mg 2.4% (5/206); p=0.57* 1.4% (3/215); p=0.63*
• +Placebo 3.5% (7/199) 0.5% (1/193) 0.0% (0/326)
• - 
• - Studien 1–3 kombiniert
• -Donepezil 5 mg + 10 mg 1,7% (25/1475); p= 0,35*
• -Placebo 1,1% (8/718)
• + Studien 1-3 kombiniert
• +Donepezil 5 mg & 10 mg 1.7% (25/1475); p=0.35*
• +Placebo 1.1% (8/718)
• -* Fisher's Exact Test (zweiseitig).
• +* Fisher's Exact Test (zweiseitig)
• -In gepoolten Alzheimer-Studien (n= 4146) und wenn diese Studien mit anderen Demenz-Studien, einschliesslich der Studien zu vaskulärer Demenz, gepoolt werden (n= 6888), ist die Mortalitätsrate in der Placebogruppe numerisch höher im Vergleich zu den Donepezil-Gruppen.
• +In gepoolten Alzheimer-Studien (n = 4146) und wenn diese Studien mit anderen Demenz-Studien, einschliesslich der Studien zu vaskulärer Demenz, gepoolt werden (n = 6888), ist die Mortalitätsrate in der Placebogruppe numerisch höher im Vergleich zu den Donepezil-Gruppen.
• -Der Metabolismus von Donepezil ist langsam und scheint bei therapeutischen Dosen nicht sättigbar zu sein. Dies steht im Einklang mit der Beobachtung, dass Donepezil und/oder irgendeiner seiner Metaboliten den Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin, Digoxin, Risperidon, Sertralin oder Ketoconazol beim Menschen nicht hemmt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Donepezil Helvepharm mit Digoxin, Cimetidin, Thioridazin, Risperidon, Carbidopa/Levodopa oder Sertralin wird der Metabolismus von Donepezil Helvepharm nicht beeinflusst. In einer Studie mit Parkinsonpatienten, welche optimal mit Carbidopa/Levodopa eingestellt waren, wurden durch die Verabreichung von Donepezil über 21 Tage die Blutspiegel von Levodopa oder Carbidopa erhöht. Bei Levodopa betrug die Erhöhung 20–30%, sie war jedoch klinisch nicht relevant. In dieser Studie wurden keine Effekte auf die motorische Aktivität beobachtet.
• +Der Metabolismus von Donepezil ist langsam und scheint bei therapeutischen Dosen nicht sättigbar zu sein. Dies steht im Einklang mit der Beobachtung, dass Donepezil und/oder irgendeiner seiner Metaboliten den Metabolismus von Theophyllin, Warfarin, Cimetidin, Digoxin, Risperidon, Sertralin oder Ketoconazol beim Menschen nicht hemmt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Donepezil Helvepharm mit Digoxin, Cimetidin, Thioridazin, Risperidon, Carbidopa/Levodopa oder Sertralin wird der Metabolismus von Donepezil Helvepharm nicht beeinflusst. In einer Studie mit Parkinsonpatienten, welche optimal mit Carbidopa/Levodopa eingestellt waren, wurden durch die Verabreichung von Donepezil über 21 Tage die Blutspiegel von Levodopa oder Carbidopa erhöht. Bei Levodopa betrug die Erhöhung 20-30%, sie war jedoch klinisch nicht relevant. In dieser Studie wurden keine Effekte auf die motorische Aktivität beobachtet.
• -In einer Studie mit 12 gesunden Probanden beeinflusste die wiederholte Verabreichung von 5 mg Donepezil (Steadystate-Bedingungen) die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg Thioridazin nicht wesentlich.
• +In einer Studie mit 12 gesunden Probanden beeinflusste die wiederholte Verabreichung von 5 mg Donepezil (Steady-state-Bedingungen) die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 50 mg Thioridazin nicht wesentlich.
• -Unerwünschte Wirkungen, die öfter als vereinzelt aufgetreten sind, sind nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% - <10%), gelegentlich (≥0.1% - <1%), selten (≥0.01% - <0.1%), sehr selten (<0.01%).
• -Infektionen
• +Unerwünschte Wirkungen, die öfter als vereinzelt aufgetreten sind, sind nach Organklassen aufgeführt und nach Häufigkeitsgrad gewichtet, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Nervensystem
• -Häufig: Synkope, Schwindel, Schlaflosigkeit.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (10%).
• +Häufig: Synkope, Schwindel, Schlaflosigkeit, Müdigkeit.
• -Herz
• +Herzerkrankungen
• -Gastrointestinale Störungen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Leber und Gallenerkrankungen
• -In Fällen unerklärter Leberdysfunktion sollte ein Absetzen von Donepezil Helvepharm erwogen werden.
• -Haut
• +In Fällen unerklärter Leberdysfunktion sollte ein Absetzen von Aricept erwogen werden.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Muskelskelettsystem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Nieren und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (10%).
• -Häufig: Müdigkeit, Schmerzen.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Häufig: Schmerzen.
• -Verletzungen
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -In klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten führte die einmal tägliche Einnahme von Donepezil im Steady-State zu einer Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivität von 63,5% bei 5 mg Dosierung, respektive 77,3% bei 10 mg Dosierung. Die Aktivität wurde dabei nach der Verabreichung von Donepezil in den Erythrozytenmembranen gemessen. Die durch Donepezil hervorgerufene Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutzellen korreliert eng mit den Wirkungen in der Hirnrinde. Zusätzlich konnte eine signifikante Korrelation zwischen den Donepezil-Plasmaspiegeln, der AChE-Hemmung und den Veränderungen auf der ADAScog Skala (Alzheimer Disease Assesment Scale, Cognitive Subscale) gezeigt werden. Das ADAScog Testverfahren ist sensitiv und gut validiert. Es prüft gewisse kognitive Leistungen, insbesondere Gedächtnis, Orientierung, Aufmerksamkeit, Verstand, Sprache und praktisches Verhalten.
• -Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischen Donepezil (5 und 10 mg 1x täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden «Untersuchungsverfahren der primären Wirkung» (ADAScog (siehe oben) und CIBI-C plus [Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus Version]). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der «Funktionsfähigkeit» der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivität im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental State Examination) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale – Sum of the boxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Donepezil beeinflusst den degenerativen Prozess der Alzheimerschen Krankheit nicht.
• +In klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten führte die einmal tägliche Einnahme von Donepezil im Steady-State zu einer Hemmung der Acetylcholinesteraseaktivität von 63.5% bei 5 mg Dosierung, respektive 77.3% bei 10 mg Dosierung. Die Aktivität wurde dabei nach der Verabreichung von Donepezil in den Erythrozytenmembranen gemessen. Die durch Donepezil hervorgerufene Hemmung der Acetylcholinesterase (AChE) in den roten Blutzellen korreliert eng mit den Wirkungen in der Hirnrinde. Zusätzlich konnte eine signifikante Korrelation zwischen den Donepezil Plasmaspiegeln, der AChE-Hemmung und den Veränderungen auf der ADAS-cog Skala (Alzheimer Disease Assesment Scale, Cognitive Subscale) gezeigt werden. Das ADAS-cog Testverfahren ist sensitiv und gut validiert. Es prüft gewisse kognitive Leistungen, insbesondere Gedächtnis, Orientierung, Aufmerksamkeit, Verstand, Sprache und praktisches Verhalten.
• +Zwei randomisierte, doppelblinde Studien (Therapiedauer 12 bzw. 24 Wochen) zeigten statistisch signifikante Unterschiede zwischen Donepezil (5 und 10 mg 1× täglich) und Placebo bei allen Messungen mit den beiden «Untersuchungsverfahren der primären Wirkung» (ADAS-cog (siehe oben) und CIBI-C plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-Plus Version)). Das CIBI-C Plus misst global die Veränderungen der «Funktionsfähigkeit» der Patienten. Diese wird durch die Prüfung von vier Hauptfunktionsgebieten erhoben (Allgemeines, Wahrnehmung, Verhalten und Aktivität im täglichen Leben). Die Analysen der sekundären Wirkungsvariablen MMSE (Mini Mental State Examination) und CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of the boxes) unterstützt die Resultate der Analyse der primären Wirkung. In beiden Studien konnten die kognitiven Leistungen von Alzheimer-Patienten vorübergehend verbessert, resp. eine Verschlechterung der Symptome verzögert werden. Donepezil beeinflusst den degenerativen Prozess der Alzheimerschen Krankheit nicht.
• -Die orale Verabreichung von Donepezil Helvepharm führt zu reproduzierbaren Plasmaspiegeln. Die maximale Konzentration wird 3 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, so dass die Verabreichung bei 1× täglicher Dosierung allmählich zum Erreichen der «steady-state» Plasmakonzentration führt. Diese wird ca. 2–3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des «steady states» schwankt die Donepezil-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität nur gering. Dabei liegt die durchschnittliche maximale Konzentration bei 34,1 ng/ml für die 5 mg Dosis und bei 60,5 ng/ml für die 10 mg Dosis.
• +Die orale Verabreichung von Donepezil Helvepharm führt zu reproduzierbaren Plasmaspiegeln. Die maximale Konzentration wird 3 bis 4 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die Plasmakonzentration und die AUC steigen proportional zur verabreichten Dosis. Die terminale Halbwertszeit liegt bei ungefähr 70 Stunden, so dass die Verabreichung bei 1× täglicher Dosierung allmählich zum Erreichen der «steady-state» Plasmakonzentration führt. Diese wird ca. 2-3 Wochen nach Beginn der Therapie erreicht. Nach Erreichen des «steady states» schwankt die Donepezil-Plasmakonzentration und die damit verbundene pharmakodynamische Aktivität nur gering. Dabei liegt die durchschnittliche maximale Konzentration bei 34.1 ng/ml für die 5 mg Dosis und bei 60.5 ng/ml für die 10 mg Dosis.
• -Das Verteilungsvolumen im «steady state» beträgt 12 l/kg. Donepezil wird zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine (hauptsächlich an Albumin zu ca. 75% und an alpha-1-saures Glycoprotein zu ca. 21% über Konzentrationen von 2–1000 ng/ml) gebunden. Die Verteilung von Donepezil in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschliessend untersucht. In einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezil 28% der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezil und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.
• -Das durchschnittliche Verhältnis Liquorkonzentration/Plasmakonzentration lag bei 15,7%.
• +Das Verteilungsvolumen im «steady state» beträgt 12 l/kg. Donepezil wird zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine (hauptsächlich an Albumin zu ca. 75% und an alpha-1-saures Glycoprotein zu ca. 21% über Konzentrationen von 2-1000 ng/ml) gebunden. Die Verteilung von Donepezil in die verschiedenen Körpergewebe wurde nicht abschliessend untersucht. In einer Studie mit gesunden männlichen Freiwilligen blieben jedoch 240 Stunden nach einer einmaligen Dosis von 5 mg 14C-markiertem Donepezil 28% der Radioaktivität unauffindbar. Dies legt die Vermutung nahe, dass Donepezil und/oder seine Metaboliten länger als 10 Tage im Körper verbleiben können.
• +Das durchschnittliche Verhältnis Liquorkonzentration/Plasmakonzentration lag bei 15.7%.
• -Nach einer Einzeldosis war die Donepezil-Clearance bei Patienten mit stabiler Alkohol-Zirrhose (SGOT, SGPT: normal bis ungefähr viermal obere Normgrenze) um ca. 20% reduziert im Vergleich zu lebergesunden Patienten. Bei Frauen mit stabiler Leberzirrhose (Child Pugh A und B) wurde eine Verdoppelung der AUC von Donepezil festgestellt. Eine Anpassung der initialen Dosis (5 mg) ist nicht nötig. Eine allfällige Dosissteigerung auf 10 mg (siehe «Dosierung/Anwendung») erfordert eine besonders sorgfältige Überwachung. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Donepezil Helvepharm behandelt werden.
• +Nach einer Einzeldosis war die Donepezil-Clearance bei Patienten mit stabiler Alkohol-Zirrhose (SGOT,SGPT: normal bis ungefähr viermal obere Normgrenze) um ca. 20% reduziert im Vergleich zu lebergesunden Patienten. Bei Frauen mit stabiler Leberzirrhose (Child Pugh A und B) wurde eine Verdoppelung der AUC von Donepezil festgestellt. Eine Anpassung der initialen Dosis (5 mg) ist nicht nötig. Eine allfällige Dosissteigerung auf 10 mg (siehe «Dosierung/Anwendung») erfordert eine besonders sorgfältige Überwachung. Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose (Child Pugh C) sollten nicht mit Donepezil Helvepharm behandelt werden.
• -Juni 2013.
• +Dezember 2017.