• -Ungefähr 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-induzierenden oder –hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sollte der Talspiegel gemessen werden. Eine Begleittherapie mit Antikonvulsiva könnte den Metabolismus von Everolimus beeinflussen (siehe «Interaktionen»).
• +Ungefähr 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-induzierenden oder -hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sollte der Talspiegel gemessen werden. Eine Begleittherapie mit Antikonvulsiva könnte den Metabolismus von Everolimus beeinflussen (siehe «Interaktionen»).
• -In Fällen mit schweren Symptomen (Grad 3 und 4) einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte die Behandlung mit Votubia abgesetzt werden. Das Vorliegen einer infektiösen Ursache ist auszuschliessen. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 3 kann nach Abklingen der Symptome mit Erreichen eines Grad 0-1 die Behandlung mit Votubia abhängig von den individuellen klinischen Gegebenheiten mit einer im Vergleich zur bisherigen Dosis um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder begonnen werden.
• -Falls die Toxizität den Grad 3 wieder erreicht, ist ein endgültiger Abbruch der Behandlung zu erwägen. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 4 ist die Behandlung mit Votubia abzubrechen. Kortikosteroide können bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein. Das Auftreten von Pneumonitis wurde auch bei reduzierten Dosen berichtet. Bei Patienten, die zur Behandlung einer nicht-infektiösen Pneumonitis Kortikosteroide benötigen, kann eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Erwägung gezogen werden.
• +In Fällen mit schweren Symptomen (Grad 3 und 4) einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte die Behandlung mit Votubia abgesetzt werden. Das Vorliegen einer infektiösen Ursache ist auszuschliessen. Der Einsatz von Kortikosteroiden kann bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 3 kann nach Abklingen der Symptome mit Erreichen eines Grad 0-1 die Behandlung mit Votubia abhängig von den individuellen klinischen Gegebenheiten mit einer im Vergleich zur bisherigen Dosis um ca. 50% reduzierten Tagesdosis wieder begonnen werden. Falls die Toxizität den Grad 3 wieder erreicht, ist ein endgültiger Abbruch der Behandlung zu erwägen. Bei einer nicht-infektiösen Pneumonitis vom Grad 4 ist die Behandlung mit Votubia abzubrechen. Kortikosteroide können bis zum Verschwinden der klinischen Symptome indiziert sein. Das Auftreten von Pneumonitis wurde auch bei reduzierten Dosen berichtet. Bei Patienten, die zur Behandlung einer nicht-infektiösen Pneumonitis Kortikosteroide benötigen, kann eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Erwägung gezogen werden.
• -• Nierenfunktion: Bei Patienten unter Votubia wurde über einen – meist geringfügigen – Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Urineiweiss und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
• -• Serumglukose und -lipide: Bei Patienten unter Votubia wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Nüchternglukose vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Votubia erreicht werden.
• -• Blutfett: Über Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterolämie und Hypertriglyceridämie) wurde bei Patienten unter Votubia berichtet. Eine Überwachung des Blutcholesterins und der Triglyceride vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.
• -• Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Votubia kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
• -• Eingeschränkte Leberfunktion:
• +·Nierenfunktion: Bei Patienten unter Votubia wurde über einen - meist geringfügigen - Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Urineiweiss und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
• +·Serumglukose und -lipide: Bei Patienten unter Votubia wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Nüchternglukose vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Votubia erreicht werden.
• +·Blutfett: Über Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterolämie und Hypertriglyceridämie) wurde bei Patienten unter Votubia berichtet. Eine Überwachung des Blutcholesterins und der Triglyceride vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.
• +·Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Votubia kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
• +Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Koadministration einer oralen Dosis von Midazolam mit Everolimus kommt es zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% sowie zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Midazolam um 30%. Das metabolische Verhältnis der AUC(0-inf) (1-Hydroxy-Midazolam/Midazolam) sowie die terminale t von Midazolam waren jedoch unverändert. Dies lässt vermuten, dass die erhöhte Exposition gegenüber Midazolam durch die Wirkungen von Everolimus im Gastrointestinaltrakt verursacht wird, wenn beide Arzneimittel zur gleichen Zeit eingenommen werden.
• +Bei Koadministration einer oralen Dosis von Midazolam mit Everolimus kommt es zu einer Zunahme der Cmax von Midazolam um 25% sowie zu einer Zunahme der AUC(0-inf) von Midazolam um 30%. Das metabolische Verhältnis der AUC(0-inf) (1-Hydroxy-Midazolam/Midazolam) sowie die terminale t½ von Midazolam waren jedoch unverändert. Dies lässt vermuten, dass die erhöhte Exposition gegenüber Midazolam durch die Wirkungen von Everolimus im Gastrointestinaltrakt verursacht wird, wenn beide Arzneimittel zur gleichen Zeit eingenommen werden.
• -Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Votubia bei Schwangeren. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Votubia sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Männliche Patienten, die Votubia einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.
• +Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Votubia bei Schwangeren. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Votubia sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Männliche Patienten, die Votubia einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.
• -Die häufigsten UAW (Inzidenz ≥1/10 und Verdacht des Prüfarztes auf einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung) sind (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Amenorrhö, Infektionen der oberen Luftwege, Hypercholesterinämie, Nasopharyngitis, Akne, unregelmässige Menstruation, Sinusitis und Pneumonie.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3/4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10 und Verdacht des Prüfarztes auf einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung) waren Stomatitis, Neutropenie, Amenorrhö und virale Gastroenteritis.
• -Die UAW sind nach Organklassen entsprechend dem MedDRA-System geordnet. Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100); selten (≥1/10‘000 bis <1/1‘000); sehr selten (<1/10‘000); unbekannt (kann mittels der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden).
• +Die häufigsten UAW (Inzidenz ≥1/10 und Verdacht des Prüfarztes auf einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung) sind (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Amenorrhö, Infektionen der oberen Luftwege, Hypercholesterinämie, Nasopharyngitis, unregelmässige Menstruation, Akne, Sinusitis, Otitis media und Pneumonie.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3/4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10 und Verdacht des Prüfarztes auf einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung) waren Stomatitis, Amenorrhö, Pneumonie, Neutropenie, Pyrexie, virale Gastroenteritis und Zellulitis.
• +Die UAW sind nach Organklassen entsprechend dem MedDRA-System geordnet. Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann mittels der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden).
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (18%), Nasopharyngitis (15%), Sinusitis (10%), Pneumonie (10%).
• -Häufig: Otitis media, Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Zellulitis, Streptokokken-Pharyngitis, virale Gastroenteritis, Gingivitis.
• -Gelegentlich: Herpes zoster, Bronchitis.
• -Immunsystem
• +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (20%), Nasopharyngitis (18%), Sinusitis (12%), Otitis media (11%), Pneumonie (10%).
• +Häufig: Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Zellulitis, Streptokokken-Pharyngitis, virale Gastroenteritis, Gingivitis, Herpes zoster.
• +Gelegentlich: Bronchitis.
• +Immunsystem:
• -Sehr häufig: Hypercholesterinämie (17%).
• -Häufig: Hyperlipidämie, verminderter Appetit, Hypertriglyceridämie, Hyperphosphatämie.
• +Sehr häufig: Hypercholesterinämie (19%).
• +Häufig: Hyperlipidämie, verminderter Appetit, Hypertriglyceridämie, Hyperphosphatämie, Hyperglykämie.
• -Häufig: Schlaflosigkeit.
• -Gelegentlich: Aggression.
• +Häufig: Irritabilität, Aggression.
• +Gelegentlich: Schlaflosigkeit.
• -Sehr häufig: Stomatitis (inkl. sehr häufig: Stomatitis, Ulzerationen im Mund; häufig: aphthöse Stomatitis; gelegentlich: schmerzhaftes Zahnfleisch, Glossitis, Lippenulzeration) (70.5%).
• +Sehr häufig: Stomatitis (inkl. sehr häufig: Stomatitis, Ulzerationen im Mund; häufig: aphthöse Stomatitis; gelegentlich: schmerzhaftes Zahnfleisch, Glossitis, Lippenulzeration) (87.3%).
• -Häufig: Erschöpfung, Pyrexie, Irritabilität.
• +Häufig: Erschöpfung, Pyrexie.
• -a Häufigkeit beruht auf der Anzahl an Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren im Kollektiv zur Ermittlung der Sicherheit.
• +a Häufigkeit beruht auf der Anzahl an Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren im Kollektiv zur Ermittlung der Sicherheit
• -Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Bei Verdachtsfällen auf Überdosierung ist die Überprüfung des Everolimus-Blutspiegels zwingend erforderlich. In allen Fällen von Überdosierung sollten allgemein unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.
• -Everolimus gilt nicht als in relevantem Mass dialysierbar (bei der Hämodialyse wurden in einem Zeitraum von 6 Stunden weniger als 10% entfernt).
• +Bei Verdachtsfällen auf Überdosierung ist die Überprüfung des Everolimus-Blutspiegels zwingend erforderlich. In allen Fällen von Überdosierung sollten allgemein unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Everolimus gilt nicht als in relevantem Mass dialysierbar (bei der Hämodialyse wurden in einem Zeitraum von 6 Stunden weniger als 10% entfernt).
• -Es wurde eine doppelblinde, multizentrische, vergleichende Studie mit Votubia vs. Placebo (Verhältnis 2:1) bei Patienten mit TSC (n= 113) bzw. sporadischer LAM (n= 5) mit renalen Angiomyolipomen durchgeführt.
• +Es wurde eine doppelblinde, multizentrische, vergleichende Studie mit Votubia vs. Placebo (Verhältnis 2:1) bei Patienten mit TSC (n=113) bzw. sporadischer LAM (n=5) mit renalen Angiomyolipomen durchgeführt.
• -Die Ansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 41.8% (95% KI: 30.8-53.4), verglichen mit 0% im Placeboarm (95% KI: 0-9.0). Keiner der unter Votubia stehenden Patienten benötigte eine chirurgische Therapie oder Embolisierung, wohingegen bei einem Patienten aus der Placebogruppe eine bilaterale renale Embolisierung nötig wurde.
• +Die Ansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 41.8% (95% KI: 30.8-53.4), verglichen mit 0% im Placeboarm (95% KI: 0–9.0). Keiner der unter Votubia stehenden Patienten benötigte eine chirurgische Therapie oder Embolisierung, wohingegen bei einem Patienten aus der Placebogruppe eine bilaterale renale Embolisierung nötig wurde.
• -Die mediane Zeit bis zur Progression der Angiomyolipome betrug im Placeboarm 11.4 Monate und wurde mit Votubia noch nicht erreicht (HR 0.08; 95% KI 0.02-0.37; p<0,0001). Bei 3.8% der Patienten im Behandlungsarm mit Votubia kam es zu einer Progression, verglichen mit 20.5% im Placebo-Arm.
• -Die Ansprechrate von Hautläsionen betrug 26,0% (95% KI: 16.6-37.2), verglichen mit 0% (95% KI: 0-9.5) im Placeboarm. Alle Ansprechraten der Hautläsionen waren partiell, definiert als visuelle Verbesserung bei 50%-99% der Hautläsionen und unter Berücksichtigung aller Hautläsionen, die seit mindestens 8 Wochen bestanden (Physician's global Assessment of Clinical Condition).
• -Verlaufsbeobachtung (die mittlere Expositionsdauer ist auf 126 Wochen Verlaufsbeobachtung angestiegen)
• +Die mediane Zeit bis zur Progression der Angiomyolipome betrug im Placeboarm 11.4 Monate und wurde mit Votubia noch nicht erreicht (HR 0.08; 95% KI 0.02–0.37; p<0.0001). Bei 3.8% der Patienten im Behandlungsarm mit Votubia kam es zu einer Progression, verglichen mit 20.5% im Placebo-Arm.
• +Die Ansprechrate von Hautläsionen betrug 26.0% (95% KI: 16.6–37.2), verglichen mit 0% (95% KI: 0–9.5) im Placeboarm. Alle Ansprechraten der Hautläsionen waren partiell, definiert als visuelle Verbesserung bei 50%-99% der Hautläsionen und unter Berücksichtigung aller Hautläsionen, die seit mindestens 8 Wochen bestanden (Physician's global Assessment of Clinical Condition).
• +Verlaufsbeobachtung (die mittlere Expositionsdauer ist auf 126 Wochen Verlaufsbeobachtung angestiegen):
• -EXIST-1 (Studie CRAD001M2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie wurde in 117 Patienten mit tuberöser Sklerose und Riesenzellatrozytom-Patienten (Votubia n= 78, Placebo n= 39), durchgeführt. Unter 3 Jahre alt waren 20 Patienten, zwischen 3 und 18 Jahre alt waren 81 Patienten. Das mediane Alter betrug 9.5 Jahre (Bereich 0.8 bis 26.6).
• -Einschlusskriterium war das Vorliegen wenigstens einer SEGA-Läsion von ≥1,0 cm im längsten Durchmesser (mittels MRT, basierend auf lokaler radiologischer Beurteilung). Zusätzlich wurde eine fortlaufende Röntgenkontrolle des Wachstums der SEGA-Läsion, des Auftretens einer neuen SEGA-Läsion von ≥1,0 cm im längsten Durchmesser oder eines neuen oder sich verschlechternden Hydrocephalus für den Einschluss in die Studie gefordert.
• +EXIST-1 (Studie CRAD001M2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie wurde in 117 Patienten mit tuberöser Sklerose und Riesenzellatrozytom-Patienten (Votubia n=78, Placebo n=39), durchgeführt. Unter 3 Jahre alt waren 20 Patienten, zwischen 3 und 18 Jahre alt waren 81 Patienten. Das mediane Alter betrug 9.5 Jahre (Bereich 0.8 bis 26.6).
• +Einschlusskriterium war das Vorliegen wenigstens einer SEGA-Läsion von ≥1.0 cm im längsten Durchmesser (mittels MRT, basierend auf lokaler radiologischer Beurteilung). Zusätzlich wurde eine fortlaufende Röntgenkontrolle des Wachstums der SEGA-Läsion, des Auftretens einer neuen SEGA-Läsion von ≥1.0 cm im längsten Durchmesser oder eines neuen oder sich verschlechternden Hydrocephalus für den Einschluss in die Studie gefordert.
• -Verlaufsbeobachtung (die mittlere Expositionsdauer ist auf 127 Wochen Verlaufsbeobachtung angestiegen)
• -Bei der primären Analyse der doppelblinden Phase wiesen 73.0% der Patientenzum Zeitpunkt der ersten radiologischen Verlaufsbeurteilung (Woche 12) eine Reduktion um ≥30% des SEGA Volumens und 29.7% um ≥50% des SEGA Volumens auf. In Woche 24 wiesen 78.4% der Patienten eine Reduktion um ≥30% des SEGA Volumens und 41.9% um ≥50% des SEGA Volumens auf.
• -Im erweiterten Kollektiv der offenen Verlängerungsphase nach dem Crossover der Placebopatienten zu Everolimus konnte eine ≥50% Reduktion der Summe der Volumina der Ziel-SEGA-Läsionen nach 48 Wochen bei 48/104 Patienten (46.2%) festgestellt werden und nach 96 Wochen bei 36/76 Patienten (47.4%). Bei 9 Studienpatienten trat im Langzeitverlauf eine Tumorprogression auf.
• -Bei keinem Patienten war während der Studie eine chirurgische Intervention bei SEGA nötig.
• -Unter Votubia kam es auch zu klinisch bedeutungsvollen Verbesserungen in Bezug auf das Ansprechen der Hautläsionen (nicht-adjustiert, p= 0.0004). Die Ansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 41.7% (95% KI: 30.2-53. 9), verglichen mit 10.5% (95% KI: 2.9-24.8) unter Placebo.
• +Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der SEGA-Progression zu Everolimus wechseln und als festgestellt wurde, dass die Behandlung mit Everolimus der Behandlung mit Placebo überlegen war. Alle Patienten, die mindestens eine Dosis Everolimus erhalten hatten, wurden bis zum Absetzen des Medikaments oder bis zum Abschluss der Studie nachbeobachtet. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.9 Wochen (Spanne von 8.1 bis 253.7). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 57.7% (95%-KI: 47.9, 67.0) gestiegen.
• +Während der gesamten Studie war bei keinem Patienten ein chirurgischer Eingriff aufgrund von SEGA erforderlich.
• +Während des doppelblinden Zeitraums, war die Reduzierung des SEGA-Volumens innerhalb der ersten 12 Wochen der Behandlung mit Votubia offensichtlich: 29.7% (22/74) der Patienten wiesen eine Volumenreduzierung von ≥50% und 73.0% (54/74) der Patienten eine Volumenreduzierung von ≥30% auf. Eine nachhaltige Reduzierung war in Woche 24 ersichtlich, 41.9% (31/74) der Patienten wiesen eine Reduzierung von ≥50% und 78.4% (58/74) der Patienten eine Reduzierung von ≥30% des SEGA-Volumens auf.
• +In der mit Everolimus behandelten Population (N=111) der Studie, einschliesslich der Patienten, die von der Placebogruppe gewechselt sind, wurde das Tumoransprechen, das bereits nach 12-wöchiger Behandlung mit Everolimus einsetzte, zu späteren Zeitpunkten beibehalten. Der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 50% erreichten, lag bei 45.9% (45/98) und 62.1% (41/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung. Ähnlich lag der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 30% erreichten, bei 71.4% (70/98) und 77.3% (51/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung.
• +Zusätzliche klinische Nutzen von Votubia, wie Reduzierung des Schweregrads von Hautläsionen und der Grösse der renalen Angiomyolipomen, wurden ebenfalls beobachtet.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse zeigte Votubia klinisch bedeutsame Verbesserungen des Ansprechens bei Hautläsionen, mit Ansprechraten von 41.7% (95%-KI: 30.2, 53.9) im Votubia-Arm und 10.5% (95%-KI: 2.9, 24.8) im Placebo-Arm. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse stieg die Ansprechrate der Hautläsionen auf 58.1% (95%-KI: 48.1, 67.7).
• +Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse erreichten von den 41 TSC-SEGA-Patienten, bei denen zu Beginn der Everolimus-Behandlung Angiomyolipom-Läsionen vorhanden waren, 30 Patienten (73.2%; 95%-KI: 57.1, 85.8) mindestens eine 50%ige Reduzierung der Summe der Angiomyolipom-Volumina als bestes Gesamtansprechen. Unter den 37 Patienten mit auswertbaren Angiomyolipom-Tumorbewertungen, hatten 35 Patienten (94.6%) eine Reduzierung der Summe der Ziel-Angiomyolipom-Volumina im Vergleich zu Baseline als beste prozentuale Veränderung. Während der gesamten Studiendauer wurden weder neue Angiomyolipom-Läsionen beobachtet noch Fälle von Blutungsepisoden mit Grad 2 oder schlechter gemeldet.
• -Auch bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Votubia dispergierbare Tabletten von 9 mg (3× 3 mg) zu sich genommen hatten, reduzierten fettreiche Mahlzeiten den AUC-Wert um 11,7% und die Cmax um 59,8%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten den AUC-Wert um 29,5% und die Cmax um 50,2%. Um diese Abweichungen zu minimieren, sollte Votubia konsequent mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
• +Auch bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Votubia dispergierbare Tabletten von 9 mg (3× 3 mg) zu sich genommen hatten, reduzierten fettreiche Mahlzeiten den AUC-Wert um 11.7% und die Cmax um 59.8%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten den AUC-Wert um 29.5% und die Cmax um 50.2%. Um diese Abweichungen zu minimieren, sollte Votubia konsequent mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
• -Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Votubia wurden in zwei Studien mit einer oralen Einzeldosis an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. In einer Studie betrug die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) das Zweifache von derjenigen, die bei den 8 Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden wurde. In einer zweiten Studie mit 34 Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsstörungen kam es im Vergleich zu normalen Probanden bei Probanden mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion zu einer 1.6-, 3.3- bzw. 3.6-fachen Zunahme der Exposition (d. h. AUC(0-inf)). Simulationen der Pharmakokinetik multipler Dosen unterstützen die Anwendung der Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion basierend auf ihrem Child-Pugh-Status. Anhand der Metaanalyse dieser beiden Studien wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von Votubia wurden in zwei Studien mit einer oralen Einzeldosis an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. In einer Studie betrug die durchschnittliche AUC von Everolimus bei 8 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) das Zweifache von derjenigen, die bei den 8 Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden wurde. In einer zweiten Studie mit 34 Patienten mit unterschiedlichen Leberfunktionsstörungen kam es im Vergleich zu normalen Probanden bei Probanden mit leicht (Child-Pugh A), mässig (Child-Pugh B) und schwer (Child-Pugh C) eingeschränkter Leberfunktion zu einer 1.6-, 3.3- bzw. 3.6-fachen Zunahme der Exposition (d.h. AUC(0-inf)). Simulationen der Pharmakokinetik multipler Dosen unterstützen die Anwendung der Dosierungsempfehlungen für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion basierend auf ihrem Child-Pugh-Status. Anhand der Metaanalyse dieser beiden Studien wird für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion eine Dosisanpassung empfohlen (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -November 2014.
• +Dezember 2015.