• -Wirkstoff: Ponatinib als Ponatinibhydrochlorid.
• -Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Silizium (kolloidales wasserfreies), Magnesiumstearat, Talkum, Macrogol, Polyvinylalkohol; Farbstoff: Titandioxid (E171).
• +Wirkstoff: Ponatinib als Ponatinibhydrochlorid
• +Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Silizium (kolloidales wasserfreies), Magnesiumstearat, Talkum, Macrogol, Polyvinylalkohol; Farbstoff: Titandioxid (E171)
• -Filmtabletten zu 15 mg und 45 mg.
• +Filmtabletten zu 15 mg, 30 mg und 45 mg
• -·Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise), bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder
• -·Ph+ chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise) oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine Behandlung mit anderen Inhibitoren der c-abl-Tyrosinkinase nicht geeignet ist.
• +-Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise), bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder
• +-Ph+ chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise) oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine Behandlung mit anderen Inhibitoren der c-abl-Tyrosinkinase nicht geeignet ist.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Iclusig beträgt eine 45-mg-Filmtablette einmal täglich. Die maximale Tagesdosis beträgt 45 mg. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient keine Anzeichen einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität zeigt.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Iclusig beträgt eine 45mg-Filmtablette einmal täglich. Die maximale Tagesdosis beträgt 45 mg. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient keine Anzeichen einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität zeigt.
• -Zur Kontrolle von Behandlungstoxizitäten müssen Anpassungen der Dosis von Iclusig in Betracht gezogen werden. Für eine Dosis von 30 mg oder 15 mg einmal täglich stehen 15-mg-Filmtabletten zur Verfügung.
• -Dosisanpassungen oder -modifikationen bei Myelosuppression
• -Dosismodifikationen bei nicht leukämiebedingter Neutropenie (ANC* <1,0× 109/l) und Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <50× 109/l) sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• -Tabelle 1: Dosismodifikationen bei Myelosuppression
• -ANC* <1,0× 109/loderThrombozytenzahl <50× 109/l Erstmaliges Auftreten:·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥1,5× 109/l und Thrombozyten ≥75× 109/l Fortführen der anfänglichen Dosis von 45 mg
• -Zweites Auftreten:·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥1,5× 109/l und Thrombozyten ≥75× 109/l Fortführen mit einer Dosis von 30 mg
• -Drittes Auftreten:·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥1,5× 109/l und Thrombozyten ≥75× 109/l Fortführen mit einer Dosis von 15 mg
• +Zur Kontrolle von Behandlungstoxizitäten müssen Anpassungen der Dosis von Iclusig in Betracht gezogen werden. Für eine Dosis von 30 mg oder 15 mg einmal täglich stehen 15-mg und 30-mg-Filmtabletten zur Verfügung.
• +Dosisanpassungen oder modifikationen bei Myelosuppression
• +Dosismodifikationen bei nicht leukämiebedingter Neutropenie (ANC* < 1,0 x 109/l) und Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
• +Tabelle 1 Dosismodifikationen bei Myelosuppression
• +ANC* < 1,0 x 109/l oder Thrombozytenzahl < 50 x 109/l Erstmaliges Auftreten: ·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozyten ≥ 75 x 109/l Fortführen der anfänglichen Dosis von 45 mg
• +Zweites Auftreten: ·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozyten ≥ 75 x 109/l Fortführen mit einer Dosis von 30 mg
• +Drittes Auftreten: ·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥ 1,5 x 109/l und Thrombozyten ≥ 75 x 109/l Fortführen mit einer Dosis von 15 mg
• +*ANC = absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count)
• +
• -* ANC = absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count).
• -Bei Patienten mit Verdacht auf eine Entwicklung eines arteriellen thrombotischen Ereignisses ist Iclusig unverzüglich abzusetzen. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Iclusig ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.
• +Bei Patienten mit Verdacht auf eine Entwicklung eines arteriellen thrombotischen Ereignisses ist Iclusig unverzüglich abzusetzen. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Iclusig ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“), ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.
• -Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.
• +Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“), ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.
• -Bei Patienten mit Verdacht auf eine Neuropathie (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.
• +Bei Patienten mit Verdacht auf eine Neuropathie (siehe Abschnitte „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“), ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.
• -Tabelle 2: Dosismodifikationen bei Pankreatitis
• -Erhöhte Lipase-/Amylase-Werte <2,0× ULN Fortsetzen von Iclusig in gleicher Dosis.
• -Asymptomatisch erhöhte Lipase-Werte >2,0× ULN Auftreten bei 45 mg:·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf <1,5× ULN Fortführen mit 30 mgAuftreten bei 30 mg:·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf <1,5× ULN Fortführen mit 15 mgAuftreten bei 15 mg:·Absetzen von Iclusig in Betracht ziehen
• -Pankreatitis Grad 3 (mit Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und/oder im CT Schwellung oder Nekrose des Pankreas) Auftreten bei 45 mg:·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf < Grad 2 Fortführen mit 30 mgAuftreten bei 30 mg:·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf < Grad 2 Fortführen mit 15 mgAuftreten bei 15 mg:·Absetzen von Iclusig in Betracht ziehen
• +Tabelle 2 Dosismodifikationen bei Pankreatitis
• +Erhöhte Lipase-/Amylase-Werte < 2,0 x ULN Fortsetzen von Iclusig in gleicher Dosis.
• +Asymptomatisch erhöhte Lipase-Werte > 2,0 x ULN Auftreten bei 45 mg: ·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf < 1,5 x ULN Fortführen mit 30 mg Auftreten bei 30 mg: ·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf < 1,5 x ULN Fortführen mit 15 mg Auftreten bei 15 mg: ·Absetzen von Iclusig in Betracht ziehen
• +Pankreatitis Grad 3 (mit Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und/oder im CT Schwellung oder Nekrose des Pankreas) Auftreten bei 45 mg: ·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf < Grad 2 Fortführen mit 30 mg Auftreten bei 30 mg: ·Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf < Grad 2 Fortführen mit 15 mg Auftreten bei 15 mg: ·Absetzen von Iclusig in Betracht ziehen
• -Im Vergleich mit Patienten <65 Jahren treten bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen auf.
• +Im Vergleich mit Patienten < 65 Jahren treten bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen auf.
• -Die Elimination von Iclusig erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A, B, oder C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 30 mg einmal täglich. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Elimination von Iclusig erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A, B, oder C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 30 mg einmal täglich. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die Elimination von Ponatinib erfolgt vorwiegend nicht über die Nieren. Die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min dürfte die Anwendung von Iclusig auch ohne Dosisanpassung sicher sein. Vorsicht ist geboten für die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <50 ml/min oder einem terminalen Nierenversagen.
• +Die Elimination von Ponatinib erfolgt vorwiegend nicht über die Nieren. Die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥ 50 ml/min dürfte die Anwendung von Iclusig auch ohne Dosisanpassung sicher sein. Vorsicht ist geboten für die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min oder einem terminalen Nierenversagen.
• -Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind arterielle und venöse Thrombosen und Verschlüsse, einschliesslich tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stenose grosser Gehirnarterien, schwere periphere Gefässerkrankungen, Nierenarterienstenose (verbunden mit einer verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie) und die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation aufgetreten. Diese Ereignisse zeigten sich bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschliesslich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Ein Gefässverschluss tritt mit zunehmendem Alter der Patienten und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese häufiger auf.
• +Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind arterielle und venöse Thrombosen und Verschlüsse, einschliesslich tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stenose grosser Gehirnarterien, schwere periphere Gefässerkrankungen, Nierenarterienstenose (verbunden mit einer verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie) und die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation aufgetreten. In einigen Fällen führten die peripheren Gefässverschlüsse in den unteren Extremitäten zu Amputationen.
• +Diese Ereignisse zeigten sich bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschliesslich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Ein Gefässverschluss tritt mit zunehmendem Alter der Patienten und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese häufiger auf.
• -Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Thromboembolie und Gefässverschluss erfolgen, und im Falle eines Gefässverschlusses ist die Behandlung mit Iclusig unverzüglich zu unterbrechen. Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Iclusig wieder aufgenommen werden kann, ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind venöse Thromboembolien aufgetreten. Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Thromboembolie und Gefässverschluss erfolgen, und im Falle eines Gefässverschlusses ist die Behandlung mit Iclusig unverzüglich zu unterbrechen. Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Iclusig wieder aufgenommen werden kann, ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind venöse Thromboembolien aufgetreten. Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ sowie „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Hypertonie kann zum Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse, einschliesslich Nierenarterienstenose, beitragen. Während der Behandlung mit Iclusig sind Blutdruckerhöhungen zu überwachen und zu behandeln, und die Hypertonie sollte auf einen Normalwert eingestellt werden. Wenn die Hypertonie nicht medizinisch unter Kontrolle gebracht werden kann, ist die Behandlung mit Iclusig vorübergehend zu unterbrechen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Hypertonie kann zum Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse, einschliesslich Nierenarterienstenose, beitragen. Während der Behandlung mit Iclusig sind Blutdruckerhöhungen zu überwachen und zu behandeln, und die Hypertonie sollte auf einen Normalwert eingestellt werden. Wenn die Hypertonie nicht medizinisch unter Kontrolle gebracht werden kann, ist die Behandlung mit Iclusig vorübergehend zu unterbrechen (siehe Abschnitt „Dosierung/Anwendung“).
• -Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz, einschliesslich Todesfällen aufgetreten. Die Herzfunktion ist entsprechend dem klinischen Bild zu überwachen und zu behandeln. Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz, einschliesslich Todesfällen aufgetreten. Die Herzfunktion ist entsprechend dem klinischen Bild zu überwachen und zu behandeln. Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind vaskuläre Augentoxizitäten aufgetreten, die zu Erblindung oder Sehstörungen geführt haben. Es wurden Fälle von Retinatoxizität, einschliesslich Makulaödem, Netzhautvenenverschluss oder Netzhautarterienverschluss und Netzhautblutungen berichtet. Beim ersten Besuch und dann in regelmässigen Abständen während der Behandlung sollten vollständige Augenuntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind vaskuläre Augentoxizitäten aufgetreten, die zu Erblindung oder Sehstörungen geführt haben. Es wurden Fälle von Retinatoxizität, einschliesslich Makulaödem, Netzhautvenenverschluss oder Netzhautarterienverschluss und Netzhautblutungen berichtet. Beim ersten Besuch und dann in regelmässigen Abständen während der Behandlung sollten vollständige Augenuntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind periphere und kraniale Neuropathien aufgetreten. Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie überwacht werden, wie Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unbehagen, Brennen, neuropathischen Schmerz oder eine Schwäche. Wenn diese Symptome auftreten, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen und die Anzeichen der Neuropathie sind zu bewerten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind periphere und kraniale Neuropathien aufgetreten. Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie überwacht werden, wie Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unbehagen, Brennen, neuropathischen Schmerz oder eine Schwäche. Wenn diese Symptome auftreten, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen und die Anzeichen der Neuropathie sind zu bewerten (siehe Abschnitte „Dosierung/Anwendung“ und „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Die Verabreichung von Iclusig ist mit dem Auftreten einer Pankreatitis assoziiert. Diese tritt vermehrt in den ersten 2 Anwendungsmonaten auf. Die Serumlipasewerte sollten in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und im Weiteren dann in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Gegebenenfalls kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Wenn erhöhte Serumlipasewerte mit abdominellen Symptomen einhergehen, sollten die Gabe von Iclusig unterbrochen und die betroffenen Patienten auf Anzeichen einer Pankreatitis hin untersucht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese. Patienten mit einer schweren oder sehr schweren Hypertriglyceridämie sollten in geeigneter Weise behandelt werden, um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren.
• +Die Verabreichung von Iclusig ist mit dem Auftreten einer Pankreatitis assoziiert. Diese tritt vermehrt in den ersten 2 Anwendungsmonaten auf. Die Serumlipasewerte sollten in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und im Weiteren dann in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Gegebenenfalls kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Wenn erhöhte Serumlipasewerte mit abdominellen Symptomen einhergehen, sollten die Gabe von Iclusig unterbrochen und die betroffenen Patienten auf Anzeichen einer Pankreatitis hin untersucht werden (siehe Abschnitt „Dosierung“). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese. Patienten mit einer schweren oder sehr schweren Hypertriglyceridämie sollten in geeigneter Weise behandelt werden, um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren.
• -Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP-CML) oder CML in der Blastenkrise (BP-CML)/Ph+ ALL häufiger auf als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein grosses Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und kann in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetzt oder die Dosis reduziert wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP-CML) oder CML in der Blastenkrise (BP-CML)/Ph+ ALL häufiger auf als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein grosses Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und kann in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetzt oder die Dosis reduziert wird (siehe Abschnitt „Dosierung“).
• -Das QT-Zeit verlängernde Potenzial von Iclusig wurde bei 39 Leukämie-Patienten untersucht, und es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung der QT-Zeit festgestellt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine umfassende Studie hinsichtlich der QT-Zeit wurde jedoch nicht durchgeführt. Daher kann eine klinisch relevante Auswirkung darauf nicht ausgeschlossen werden.
• +Das QT-Zeit verlängernde Potenzial von Iclusig wurde bei 39 Leukämie-Patienten untersucht, und es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung der QT-Zeit festgestellt (siehe Abschnitt „Eigenschaften/Wirkungen“). Eine umfassende Studie hinsichtlich der QT-Zeit wurde jedoch nicht durchgeführt. Daher kann eine klinisch relevante Auswirkung darauf nicht ausgeschlossen werden.
• +Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
• +Nach Markteinführung wurden Fälle von reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), das auch als posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bekannt ist, bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, berichtet.
• +RPLS ist eine neurologische Erkrankung mit Anzeichen und Symptomen wie Krampfanfälle, Kopfschmerzen, verminderter Aufmerksamkeit, verändertem psychischem Zustand, Verlust des Sehvermögens und anderer visueller und neurologischer Störungen.
• +Wenn die Diagnose RPLS gestellt wurde, unterbrechen Sie die Behandlung mit Iclusig und nehmen Sie die Behandlung erst wieder auf nachdem das Ereignis abgeklung ist und nur wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko von RPLS überwiegt.
• +Hepatitis-B-Reaktivierung
• +Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.
• +Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Iclusig auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Iclusig behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“).
• +
• -Die Auswirkungen von Iclusig auf die männliche und weibliche Fertilität sind nicht bekannt.
• +Die Auswirkungen von Iclusig auf die männliche und weibliche Fertilität sind nicht bekannt. Experimentelle Daten bei Ratten deuten darauf hin, dass Ponatinib die weibliche Fertilität verringern könnte (siehe Abschnitt "Präklinische Daten").
• -In einer In-vivo-Studie an gesunden Freiwilligen hat die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 15 mg Iclusig zusammen mit Ketoconazol (400 mg pro Tag), einem starken CYP3A-Inhibitor, eine mässige Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Ponatinib bewirkt, wobei die AUC0-∞- und Cmax-Werte von Ponatinib um 78% bzw. 47% höher lagen als bei alleiniger Gabe von Ponatinib.
• +In einer Invivo-Studie an gesunden Freiwilligen hat die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 15 mg Iclusig zusammen mit Ketoconazol (400 mg pro Tag), einem starken CYP3A-Inhibitor, eine mässige Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Ponatinib bewirkt, wobei die AUC0-∞- und Cmax-Werte von Ponatinib um 78 % bzw. 47 % höher lagen als bei alleiniger Gabe von Ponatinib.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung einer Einzeldosis von 45 mg Iclusig mit Rifampin (600 mg täglich), einem starken CYP3A-Induktor, bei 19 gesunden Probanden nahmen die AUC0-∞ und Cmax von Ponatinib, im Vergleich zur Verabreichung von Ponatinib alleine, um 62% bzw. 42% ab.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung einer Einzeldosis von 45 mg Iclusig mit Rifampin (600 mg täglich), einem starken CYP3A-Induktor, bei 19 gesunden Probanden nahmen die AUC0-∞ und Cmax von Ponatinib, im Vergleich zur Verabreichung von Ponatinib alleine, um 62 % bzw. 42 % ab.
• -In vitro ist Ponatinib ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp) und des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP). Daher besitzt Ponatinib möglicherweise das Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Substraten von P-gp (z.B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin) oder BCRP (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin) und somit zur Verstärkung ihrer therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen. Es wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, wenn Ponatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet wird.
• +In vitro ist Ponatinib ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp) und des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP). Daher besitzt Ponatinib möglicherweise das Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Substraten von P-gp (z.B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin) oder BCRP (z. B. Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin) und somit zur Verstärkung ihrer therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen. Es wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, wenn Ponatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet wird.
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Iclusig bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Iclusig bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt „Präklinische Daten“).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen (>10%) waren: Thrombopenie (43,4%), Hautausschlag (40,1%), Bauchschmerzen (39,9%), Kopfschmerzen (36,3%), Verstopfung (35,9%), trockene Haut (35,6%), Abgeschlagenheit (29,2%), Pyrexie (27,4%), Übelkeit (26,7%), Gefässverschluss (20,3% – darunter fallen arterielle oder venöse Thrombosen und Verschlüsse, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit), Arthralgie (26,5%), Neutropenie (24,9%), Bluthochdruck (24,3%), Anämie (21,8%), Myalgie (20,7%), erhöhte Lipasewerte (20,5%), Erbrechen (19,8%), Durchfall (19,6%), Schmerzen in den Gliedmassen (17,1%), peripheres Ödem (16,9%), Rückenschmerzen (16,7%), Husten (15,8%), erhöhte Alaninaminotransferase (15,4%), Dyspnoe (15,1%), Asthenie (14,3%), erhöhte Aspartataminotransferase (13,4%), verminderter Appetit (12,5%), Knochenschmerzen (12,2%), Infektion der oberen Atemwege (10,7%), Benommenheit (10,7%), Muskelkrämpfe (10,5%), Schmerzen (10,2%) und Nasopharyngitis (10,0%).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) waren: Thrombopenie (43,4 %), Hautausschlag (40,1 %), Bauchschmerzen (39,9 %), Kopfschmerzen (36,3 %), Verstopfung (35,9 %), trockene Haut (35,6 %), Abgeschlagenheit (29,2 %), Pyrexie (27,4 %), Übelkeit (26,7 %), Gefässverschluss (20,3 % – darunter fallen arterielle oder venöse Thrombosen und Verschlüsse, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit), Arthralgie (26,5 %), Neutropenie (24,9 %), Bluthochdruck (24,3 %), Anämie (21,8 %), Myalgie (20,7 %), erhöhte Lipasewerte (20,5 %), Erbrechen (19,8 %), Durchfall (19,6 %), Schmerzen in den Gliedmassen (17,1 %), peripheres Ödem (16,9 %), Rückenschmerzen (16,7 %), Husten (15,8 %), erhöhte Alaninaminotransferase (15,4 %), Dyspnoe (15,1 %), Asthenie (14,3 %), erhöhte Aspartataminotransferase (13,4 %), verminderter Appetit (12,5 %), Knochenschmerzen (12,2 %), Infektion der oberen Atemwege (10,7 %), Benommenheit (10,7 %), Muskelkrämpfe (10,5 %), Schmerzen (10,2 %) und Nasopharyngitis (10,0 %).
• -Schwerwiegende Gefässverschlussereignisse (hierunter fallen arterielle Thrombosen (kardiovaskulär, zerebrovaskulär oder peripher) und venöse Thrombosen und Gefässverschlussereignisse) 13,8%: kardiovaskuläre 6,2%; zerebrovaskuläre 4,0%; peripher vaskuläre 3,6%; venöse 2,9%; bei einigen Patienten traten mehr als eine Art dieser Ereignisse auf.
• -Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥1%) sind: Pneumonie (6,2%), Pankreatitis (5,6%), Fieber (4,2%), Bauchschmerzen (4,0%), Vorhofflimmern (3,3%), Anämie (3,3%), akuter Myokardinfarkt/Myokardinfarkt (3,1%), Thrombopenie (3,1%), febrile Neutropenie (2,9%), koronare Herzkrankheit (2,2%), Schlaganfall (2,0%), Herzinsuffizienz (1,8%), Hypertonie (1,8%), erhöhter Lipasewert (1,8%), Sepsis (1,8%), kongestive Herzinsuffizienz (1,6%), Dehydration (1,6%), Durchfall (1,6%), Dyspnoe (1,6%), Angina pectoris (1,3%), Cellulitis (1,3%), Perikarderguss (1,3%), verminderte Neutrophilenzahl (1,3%), Panzytopenie (1,3%), Pleuraerguss (1,3%), periphere arterielle Verschlusskrankheit (1,1%) und Lungenembolie (1,1%).
• -Nebenwirkungen führten mit den folgenden Häufigkeitsraten zum Behandlungsabbruch: 10% bei CP-CML, 7% bei AP-CML und 3% bei BP-CML/Ph+ ALL.
• -Die Häufigkeit wird eingeteilt in sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• +Schwerwiegende Gefässverschlussereignisse (hierunter fallen arterielle Thrombosen (kardiovaskulär, zerebrovaskulär oder peripher) und venöse Thrombosen und Gefässverschlussereignisse) 13,8 %: kardiovaskuläre 6,2 %; zerebrovaskuläre 4,0 %; peripher vaskuläre 3,6 %; venöse 2,9 %; bei einigen Patienten traten mehr als eine Art dieser Ereignisse auf.
• +Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 1 %) sind: Pneumonie (6,2 %), Pankreatitis (5,6 %), Fieber (4,2 %), Bauchschmerzen (4,0 %), Vorhofflimmern (3,3 %), Anämie (3,3 %), akuter Myokardinfarkt/Myokardinfarkt (3,1 %), Thrombopenie (3,1 %), febrile Neutropenie (2,9 %), koronare Herzkrankheit (2,2 %), Schlaganfall (2,0 %), Herzinsuffizienz (1,8 %), Hypertonie (1,8 %), erhöhter Lipasewert (1,8 %), Sepsis (1,8 %), kongestive Herzinsuffizienz (1,6 %), Dehydration (1,6 %), Durchfall (1,6 %), Dyspnoe (1,6 %), Angina pectoris (1,3 %), Cellulitis (1,3 %), Perikarderguss (1,3 %), verminderte Neutrophilenzahl (1,3 %), Panzytopenie (1,3 %), Pleuraerguss (1,3 %), periphere arterielle Verschlusskrankheit (1,1 %) und Lungenembolie (1,1 %).
• +Nebenwirkungen führten mit den folgenden Häufigkeitsraten zum Behandlungsabbruch: 10 % bei CP-CML, 7 % bei AP-CML und 3 % bei BP-CML/Ph+ ALL.
• +Die Häufigkeit wird eingeteilt in sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (10,7%), Nasopharyngitis (10,0%).
• -Häufig: Pneumonie, Sepsis, Follikulitis.
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (10,7 %), Nasopharyngitis (10,0 %)
• +Häufig: Pneumonie, Sepsis, Follikulitis
• -Sehr häufig: Thrombopenie (43,4%), Neutropenie (24,9%), Anämie (21,8%).
• -Häufig: Panzytopenie, febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie.
• -Gelegentlich: Milzinfarkt.
• +Sehr häufig: Thrombopenie (43,4 %), Neutropenie (24,9 %), Anämie (21,8 %)
• +Häufig: Panzytopenie, febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie
• +Gelegentlich: Milzinfarkt
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (12,5%).
• -Häufig: Dehydration, Hypercholesterinämie, Flüssigkeitsretention, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypophosphatämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie, Gewichtsverlust, Hyponaträmie, Hyperkaliämie, Anstieg des Blut-Kreatinins.
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (12,5 %)
• +Häufig: Dehydration, Hypercholesterinämie, Flüssigkeitsretention, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypophosphatämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie, Gewichtsverlust, Hyponaträmie, Hyperkaliämie, Anstieg des Blut-Kreatinins
• -Häufig: Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustand.
• +Häufig: Schlaflosigkeit, Verwirrtheitszustand
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (36,3%), Benommenheit (10,7%).
• -Häufig: Schlaganfall, periphere Neuropathie, Trägheit, Migräne, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Dysgeusie.
• -Gelegentlich: Hirninfarkt, Hirnarterienstenose, zerebrale Ischämie, Brennen, periphere sensorische Neuropathie, Neuralgie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorisch-motorische Neuropathie, Polyneuropathie, Lähmung des 3. Hirnnervs, Lähmung des 4. Hirnnervs, Lähmung des 7. Hirnnervs, Hirnblutung.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (36,3 %), Benommenheit (10,7%)
• +Häufig: Schlaganfall, periphere Neuropathie, Trägheit, Migräne, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Dysgeusie
• +Gelegentlich: Hirninfarkt, Hirnarterienstenose, zerebrale Ischämie, Brennen, periphere sensorische Neuropathie, Neuralgie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorisch-motorische Neuropathie, Polyneuropathie, Lähmung des 3. Hirnnervs, Lähmung des 4. Hirnnervs, Lähmung des 7. Hirnnervs, Hirnblutung
• -Häufig: Verschwommensehen, Augentrockenheit, periorbitales Ödem, Konjunktivitis.
• -Gelegentlich: Retinavenenthrombose, Netzhautvenenverschluss, Verschluss einer Netzhautarterie, zystoides Makulaödem, Augenlidödem, Sehschwäche, Diplopie, unilaterales Erblinden.
• +Häufig: Verschwommensehen, Augentrockenheit, periorbitales Ödem, Konjunktivitis
• +Gelegentlich: Retinavenenthrombose, Netzhautvenenverschluss, Verschluss einer Netzhautarterie, zystoides Makulaödem, Augenlidödem, Sehschwäche, Diplopie, unilaterales Erblinden
• -Häufig: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Perikarderguss, Vorhofflimmern, verminderte Ejektionsfraktion, Herzklopfen.
• -Gelegentlich: Myokardischämie, akutes Koronarsyndrom, Herzbeschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Prinzmetal-Angina, linksventrikuläre Dysfunktion, Vorhofflattern.
• +Häufig: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Perikarderguss, Vorhofflimmern, verminderte Ejektionsfraktion, Herzklopfen
• +Gelegentlich: Myokardischämie, akutes Koronarsyndrom, Herzbeschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Prinzmetal-Angina, linksventrikuläre Dysfunktion, Vorhofflattern
• -Sehr häufig: Hypertonie (24,3%).
• -Häufig: periphere arterielle Verschlusskrankheit, periphere Ischämie, Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung («Flushing»).
• -Gelegentlich: periphere arterielle Stenose, schlechte periphere Durchblutung, venöse Embolie, Venenthrombose, hypertensive Krise, Nierenarterienstenose.
• +Sehr häufig: Hypertonie (24,3 %)
• +Häufig: periphere arterielle Verschlusskrankheit (manchmal mit Amputation als Folge), periphere Ischämie, Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung („Flushing“)
• +Gelegentlich: periphere arterielle Stenose, schlechte periphere Durchblutung, venöse Embolie, Venenthrombose, hypertensive Krise, Nierenarterienstenose
• -Sehr häufig: Dyspnoe (15,1%), Husten (15,8%).
• -Häufig: Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis, Dysphonie, pulmonale Hypertonie.
• +Sehr häufig: Dyspnoe (15,1 %), Husten (15,8 %)
• +Häufig: Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis, Dysphonie, pulmonale Hypertonie
• -Sehr häufig: Bauchschmerzen (39,9%), Verstopfung (35,9%), Übelkeit (26,7%), erhöhte Lipasewerte (20,5%), Erbrechen (19,8%), Durchfall (19,6%).
• -Häufig: Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte, gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis, Dyspepsie, geblähter Bauch, abdominelle Beschwerden, Mundtrockenheit.
• -Gelegentlich: Magenblutung.
• +Sehr häufig: Bauchschmerzen (39,9 %), Verstopfung (35,9 %), Übelkeit (26,7 %), erhöhte Lipasewerte (20,5 %), Erbrechen (19,8 %), Durchfall (19,6 %)
• +Häufig: Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte, gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis, Dyspepsie, geblähter Bauch, abdominelle Beschwerden, Mundtrockenheit
• +Gelegentlich: Magenblutung
• -Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (15,4%), erhöhte Aspartataminotransferase (13,4%).
• -Häufig: erhöhtes Bilirubin, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.
• -Gelegentlich: Hepatotoxizität, Leberversagen, Ikterus.
• +Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (15,4%), erhöhte Aspartataminotransferase (13,4 %)
• +Häufig: erhöhtes Bilirubin, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
• +Gelegentlich: Hepatotoxizität, Leberversagen, Ikterus
• -Sehr häufig: Hautausschlag (40,1%), trockene Haut (35,6%).
• -Häufig: juckender Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, Erythem, Alopezie, Juckreiz, Hautabschälung, nächtliches Schwitzen, Hyperhidrose, Petechien, Ecchymosen, Hyperkeratose, Hautschmerzen, exfoliative Dermatitis, Hyperpigmentierung der Haut.
• +Sehr häufig: Hautausschlag (40,1 %), trockene Haut (35,6 %)
• +Häufig: juckender Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, Erythem, Alopezie, Juckreiz, Hautabschälung, nächtliches Schwitzen, Hyperhidrose, Petechien, Ecchymosen, Hyperkeratose, Hautschmerzen, exfoliative Dermatitis, Hyperpigmentierung der Haut
• -Sehr häufig: Arthralgie (26,5%), Myalgie (20,7%), Schmerzen in den Gliedmassen (17,1%), Rückenschmerzen (16,7%) Knochenschmerzen (12,2%), Muskelkrämpfe (10,5%).
• -Häufig: Schmerzen der Skelettmuskulatur, Nackenschmerzen, Schmerzen der Brustkorbskelettmuskulatur.
• +Sehr häufig: Arthralgie (26,5 %), Myalgie (20,7 %), Schmerzen in den Gliedmassen (17,1 %), Rückenschmerzen (16,7 %) Knochenschmerzen (12,2 %), Muskelkrämpfe (10,5 %)
• +Häufig: Schmerzen der Skelettmuskulatur, Nackenschmerzen, Schmerzen der Brustkorbskelettmuskulatur
• -Häufig: erektile Dysfunktion.
• +Häufig: erektile Dysfunktion
• -Sehr häufig: Abgeschlagenheit (29,2%), Asthenie (14,3%), peripheres Ödem (16,9%), Pyrexie (27,4%), Schmerzen (10,2%).
• -Häufig: Schüttelfrost, grippaler Infekt, nicht kardial bedingte Schmerzen in der Brust, tastbarer Knoten, Gesichtsödem, Unwohlsein.
• -Gelegentlich: Tumor-Lyse-Syndrom, lokalisiertes Ödem.
• -
• +Sehr häufig: Abgeschlagenheit (29,2 %), Asthenie (14,3 %), peripheres Ödem (16,9 %), Pyrexie (27,4 %), Schmerzen (10,2 %)
• +Häufig: Schüttelfrost, grippaler Infekt, nicht kardial bedingte Schmerzen in der Brust, tastbarer Knoten, Gesichtsödem, Unwohlsein
• +Gelegentlich: Tumor-Lyse-Syndrom, lokalisiertes Ödem
• +Hepatitis-B-Reaktivierung
• +In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)
• +Nach Markteinführung wurden Fälle von reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), das auch als posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bekannt ist, bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, berichtet
• +
• -In Zellassays konnte Ponatinib die durch Mutationen der BCR-ABL Kinase-Domäne vermittelte Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-Resistenz überwinden. Eine Ponatinibkonzentration von 40 nM reicht aus, um >50% der Lebensfähigkeit derjenigen Zellen zu hemmen, die sämtliche getesteten BCR-ABL-Mutationen (einschliesslich T315I) exprimierten. In einem zellbasierten beschleunigten Mutagenitätsassay wurde keine Mutation von BCR-ABL gefunden, die bei einer Konzentration von 40 nM Ponatinib den getesteten Zellen eine Resistenz verleihen konnte, und 20 nM Ponatinib erlaubten eine Unterdrückung aller Mutanten mit Ausnahme von T315I und E255V. Ponatinib bewirkte eine Tumorverkleinerung und verlängertes Überleben bei Mäusen mit Tumoren, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten. In klinischen Studien betrugen die Talspiegel von Ponatinib im Steady-State bei Dosen von ≥15 mg mehr als 11 ng/ml (20 nM) und bei Dosen von ≥30 mg im Allgemeinen mehr als 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen ≥15 mg zeigten 32 von 34 Patienten (94%) einen ≥50%igen Rückgang der CRKL-Phosphorylierung, einem Biomarker für die BCR-ABL-Hemmung, in den peripheren mononukleären Blutzellen. Das Dosis/Toxizität-Verhältnis deutete bei einer Dosis von mehr als dem Dosisintervall von 15 bis 45 mg pro Tag auf eine signifikante Erhöhung von Nebenwirkungen hin (arterielle thrombotische Ereignisse, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Hautausschlag, erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, erhöhter Lipasewert, Myelosuppression).
• +In Zellassays konnte Ponatinib die durch Mutationen der BCR-ABL Kinase-Domäne vermittelte Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-Resistenz überwinden. Eine Ponatinibkonzentration von 40 nM reicht aus, um > 50 % der Lebensfähigkeit derjenigen Zellen zu hemmen, die sämtliche getesteten BCR-ABL-Mutationen (einschliesslich T315I) exprimierten. In einem zellbasierten beschleunigten Mutagenitätsassay wurde keine Mutation von BCR-ABL gefunden, die bei einer Konzentration von 40 nM Ponatinib den getesteten Zellen eine Resistenz verleihen konnte, und 20 nM Ponatinib erlaubten eine Unterdrückung aller Mutanten mit Ausnahme von T315I und E255V. Ponatinib bewirkte eine Tumorverkleinerung und verlängertes Überleben bei Mäusen mit Tumoren, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten. In klinischen Studien betrugen die Talspiegel von Ponatinib im Steady-State bei Dosen von ≥ 15 mg mehr als 11 ng/ml (20 nM) und bei Dosen von ≥ 30 mg im Allgemeinen mehr als 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen ≥ 15 mg zeigten 32 von 34 Patienten (94 %) einen ≥ 50%igen Rückgang der CRKL-Phosphorylierung, einem Biomarker für die BCR-ABL-Hemmung, in den peripheren mononukleären Blutzellen. Das Dosis/Toxizität-Verhältnis deutete bei einer Dosis von mehr als dem Dosisintervall von 15 bis 45 mg pro Tag auf eine signifikante Erhöhung von Nebenwirkungen hin (arterielle thrombotische Ereignisse, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Hautausschlag, erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, erhöhter Lipasewert, Myelosuppression).
• -In die Studie wurden 449 Patienten aufgenommen, von denen 444 auswertbar waren: 267 CP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n=203, T315I-Kohorte: n=64), 83 AP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n=65, T315I-Kohorte: n=18), 62 BP-CML (R/I-Kohorte: n=38, T315I-Kohorte: n=24) sowie 32 Ph+ ALL-Patienten (R/I-Kohorte: n=10, T315I-Kohorte: n=22). Von den 427 Patienten mit einer früheren Behandlung mit einem TKI waren 374 Patienten (88%) gegen die frühere Behandlung mit TKI resistent und 7%, 35% bzw. 58% dieser 427 Patienten hatten 1, 2 bzw. mindestens 3 frühere Behandlungen mit TKI erhalten. Ein früheres MCyR oder besser (MCyR, MMR oder CMR) auf Dasatinib oder Nilotinib wurde nur bei 26% der Patienten mit CP-CML erreicht. Ein früheres MaHR oder besser (MaHR, MCyR, MMR oder CMR) wurde nur bei 21% der Patienten mit AP-CML und bei 24% der Patienten mit BP-CML/Ph+ ALL erreicht.
• -Insgesamt wiesen 55% der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme eine oder mehrere Mutationen der BCR-ABL-Kinase-Domäne auf, wobei die häufigsten T315I (29%), F317L (8%), E255L (4%) und E359V (4%) waren. Bei 67% der CP-CML-Patienten in der R/I-Kohorte wurden zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie keine Mutationen festgestellt.
• +In die Studie wurden 449 Patienten aufgenommen, von denen 444 auswertbar waren: 267 CP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n=203, T315I-Kohorte: n=64), 83 AP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n=65, T315I-Kohorte: n=18), 62 BP-CML (R/I-Kohorte: n=38, T315I-Kohorte: n=24) sowie 32 Ph+ ALL-Patienten (R/I-Kohorte: n=10, T315I-Kohorte: n =22). Von den 427 Patienten mit einer früheren Behandlung mit einem TKI waren 374 Patienten (88 %) gegen die frühere Behandlung mit TKI resistent und 7 %, 35 % bzw. 58 % dieser 427 Patienten hatten 1, 2 bzw. mindestens 3 frühere Behandlungen mit TKI erhalten. Ein früheres MCyR oder besser (MCyR, MMR oder CMR) auf Dasatinib oder Nilotinib wurde nur bei 26 % der Patienten mit CP-CML erreicht. Ein früheres MaHR oder besser (MaHR, MCyR, MMR oder CMR) wurde nur bei 21 % der Patienten mit AP-CML und bei 24 % der Patienten mit BP-CML/Ph+ ALL erreicht.
• +Insgesamt wiesen 55 % der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme eine oder mehrere Mutationen der BCR-ABL-Kinase-Domäne auf, wobei die häufigsten T315I (29 %), F317L (8 %), E255L (4 %) und E359V (4 %) waren. Bei 67 % der CP-CML-Patienten in der R/I-Kohorte wurden zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie keine Mutationen festgestellt.
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), ein komplettes zytogenetisches Ansprechen und ein gutes molekulares Ansprechen von 54%, 44% bzw. 30% in der Gesamtpopulation (N=267), 49%, 37% bzw. 23% bei Patienten ohne Mutation T315I (N=203) und 70%, 66% bzw. 50% bei Patienten mit der Mutation T315I (N=64).
• -Von den CP-CML-Patienten, die zuvor mit einem, zwei oder drei TKI behandelt worden waren, erreichten 81% (13/16), 61% (65/105) bzw. 46% (66/143) unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR.
• -Von den CP-CML-Patienten, bei denen bei Aufnahme keine Mutation entdeckt worden war, erreichten 46% (63/136) ein MCyR.
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), ein komplettes zytogenetisches Ansprechen und ein gutes molekulares Ansprechen von 54 %, 44 % bzw. 30 % in der Gesamtpopulation (N=267), 49 %, 37 % bzw. 23 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=203) und 70 %, 66 % bzw. 50 % bei Patienten mit der Mutation T315I (N=64).
• +Von den CP-CML-Patienten, die zuvor mit einem, zwei oder drei TKI behandelt worden waren, erreichten 81 % (13/16), 61 % (65/105) bzw. 46 % (66/143) unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR.
• +Von den CP-CML-Patienten, bei denen bei Aufnahme keine Mutation entdeckt worden war, erreichten 46 % (63/136) ein MCyR.
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen, ein komplettes hämatologisches Ansprechen und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 58%, 47% bzw. 39% in der Gesamtpopulation (N=83), 60%, 46% bzw. 34% bei Patienten ohne Mutation T315I (N=65) und 50%, 50% bzw. 56% bei Patienten mit Mutation T315I (N=18).
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen, ein komplettes hämatologisches Ansprechen und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 58 %, 47 % bzw. 39 % in der Gesamtpopulation (N=83), 60 %, 46 % bzw. 34 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=65) und 50 %, 50 % bzw. 56 % bei Patienten mit Mutation T315I (N=18).
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen, ein komplettes hämatologisches Ansprechen und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 31%, 21% bzw. 23% in der Gesamtpopulation (N=62), 32%, 24% bzw. 18% bei Patienten ohne Mutation T315I (N=38) und 29%, 17% bzw. 29% bei Patienten mit Mutation T315I (N=24).
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen, ein komplettes hämatologisches Ansprechen und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 31 %, 21 % bzw. 23 % in der Gesamtpopulation (N=62), 32 %, 24 % bzw. 18 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=38) und 29 %, 17 % bzw. 29 % bei Patienten mit Mutation T315I (N=24).
• -Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Ph+ALL-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit zeigten in der Gesamtpopulation (N=32) ein gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR) von 41%, ein komplettes hämatologisches Ansprechen von 34% und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 47%.
• +Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Ph+ALL-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit zeigten in der Gesamtpopulation (N=32) ein gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR) von 41 %, ein komplettes hämatologisches Ansprechen von 34 % und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 47 %.
• -Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.
• -Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Gefässverschluss assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienthromboseereignissen nahe. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefässverschlussereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen «Carryover»-Effekt (remanente Wirkung) haben könnten, so dass es bis zu mehrere Monate dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt. Andere Kovariate, die in dieser Analyse eine statistisch relevante Verbindung mit dem Auftreten von Gefässverschlussereignissen zeigen, sind Ischämie in der Anamnese und das Alter.
• +Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥ 3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.
• +Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Gefässverschluss assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienthromboseereignissen nahe. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefässverschlussereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen „Carryover“-Effekt (remanente Wirkung) haben könnten, so dass es bis zu mehrere Monate dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt. Andere Kovariate, die in dieser Analyse eine statistisch relevante Verbindung mit dem Auftreten von Gefässverschlussereignissen zeigen, sind Ischämie in der Anamnese und das Alter.
• -Über die absolute und relative Bioverfügbarkeit sind keine Daten vorhanden. Die Spitzenkonzentrationen von Ponatinib (Tmax) werden etwa 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Innerhalb des Bereiches der bei Patienten untersuchten klinisch relevanten Dosen (15 mg bis 60 mg) zeigte Ponatinib einen dosisproportionalen Anstieg sowohl der Cmax als auch der AUC. Die geometrischen Mittel (CV%) der Cmax- und AUC(0-τ)-Spiegel, die für Ponatinib 45 mg einmal täglich im Steady-State erreicht wurden, waren 77 ng/ml (50%) bzw. 1296 ng•h/ml (48%). Nach der Gabe einzelner sowie mehrfacher Dosen von 15 bis 45 mg Iclusig belief sich die terminale Eliminationshalbwertzeit von Ponatinib auf 20-30 Stunden. Der Steady-State wird typischerweise innerhalb 1 Woche unter kontinuierlicher Einnahme erreicht (Akkumulationsfaktor von 1,5 bis 2). Nach einer fettreichen und fettarmen Mahlzeit fanden sich im Plasma keine anderen Ponatinibkonzentrationen (Cmax und AUC) als im nüchternen Zustand. Iclusig kann daher zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Iclusig mit einem potenten Inhibitor der Magensäuresekretion führte zu einer geringfügigen Reduktion der Cmax von Ponatinib ohne Verringerung der AUC0-∞.
• +Über die absolute und relative Bioverfügbarkeit sind keine Daten vorhanden. Die Spitzenkonzentrationen von Ponatinib (Tmax) werden etwa 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Innerhalb des Bereiches der bei Patienten untersuchten klinisch relevanten Dosen (15 mg bis 60 mg) zeigte Ponatinib einen dosisproportionalen Anstieg sowohl der Cmax als auch der AUC. Die geometrischen Mittel (CV%) der Cmax- und AUC(0-τ)-Spiegel, die für Ponatinib 45 mg einmal täglich im Steady-State erreicht wurden, waren 77 ng/ml (50 %) bzw. 1296 ng•h/ml (48 %). Nach der Gabe einzelner sowie mehrfacher Dosen von 15 bis 45 mg Iclusig belief sich die terminale Eliminationshalbwertzeit von Ponatinib auf 20-30 Stunden. Der Steady-State wird typischerweise innerhalb 1 Woche unter kontinuierlicher Einnahme erreicht (Akkumulationsfaktor von 1,5 bis 2). Nach einer fettreichen und fettarmen Mahlzeit fanden sich im Plasma keine anderen Ponatinibkonzentrationen (Cmax und AUC) als im nüchternen Zustand. Iclusig kann daher zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Iclusig mit einem potenten Inhibitor der Magensäuresekretion führte zu einer geringfügigen Reduktion der Cmax von Ponatinib ohne Verringerung der AUC0-∞.
• -Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady-State (Vss) beträgt 1101 l. Ponatinib bindet in vitro in hohem Masse (>99%) an Plasmaproteine. Der Blut/Plasma-Quotient für Ponatinib beträgt 0,96. Ponatinib wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Ibuprofen, Nifedipin, Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin nicht verdrängt. Bezüglich eines möglichen Übergangs in die Zerebrospinalflüssigkeit liegen keinerlei Daten vor.
• +Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady-State (Vss) beträgt 1101 l. Ponatinib bindet in vitro in hohem Masse (> 99 %) an Plasmaproteine. Der Blut/Plasma-Quotient für Ponatinib beträgt 0,96. Ponatinib wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Ibuprofen, Nifedipin, Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin nicht verdrängt. Bezüglich eines möglichen Übergangs in die Zerebrospinalflüssigkeit liegen keinerlei Daten vor.
• -Ponatinib wird durch Esterasen und/oder Amidasen zu einer inaktiven Carboxylsäure metabolisiert und durch CYP3A4 zu einem N-Desmethyl-Metaboliten verstoffwechselt, der 4-mal weniger aktiv ist als Ponatinib. Die Carboxylsäure und der N-Desmethyl-Metabolit machen 58% bzw. 2% der im Blut zirkulierenden Ponatinibkonzentration aus.
• +Ponatinib wird durch Esterasen und/oder Amidasen zu einer inaktiven Carboxylsäure metabolisiert und durch CYP3A4 zu einem N-Desmethyl-Metaboliten verstoffwechselt, der 4-mal weniger aktiv ist als Ponatinib. Die Carboxylsäure und der N-Desmethyl-Metabolit machen 58 % bzw. 2 % der im Blut zirkulierenden Ponatinibkonzentration aus.
• -Ponatinib wird vorwiegend über die Faeces eliminiert. Nach der Gabe einer einzelnen oralen Dosis von [14C]-markiertem Ponatinib finden sich circa 87% der radioaktiven Dosis in den Faeces und etwa 5% im Urin wieder. Unverändertes Ponatinib fand sich zu 24% bzw. <1% der verabreichten Dosis in den Faeces bzw. im Urin wieder und die restliche Dosis in Form von Metaboliten.
• +Ponatinib wird vorwiegend über die Faeces eliminiert. Nach der Gabe einer einzelnen oralen Dosis von [14C]-markiertem Ponatinib finden sich circa 87 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und etwa 5 % im Urin wieder. Unverändertes Ponatinib fand sich zu 24 % bzw. < 1 % der verabreichten Dosis in den Faeces bzw. im Urin wieder und die restliche Dosis in Form von Metaboliten.
• -Iclusig wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Obgleich die Elimination von Ponatinib vorwiegend nicht über die Nieren erfolgt, wurde nicht bestimmt, inwieweit sich eine mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz auf die Elimination über die Leber auswirken kann (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Iclusig wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Obgleich die Elimination von Ponatinib vorwiegend nicht über die Nieren erfolgt, wurde nicht bestimmt, inwieweit sich eine mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz auf die Elimination über die Leber auswirken kann (siehe Abschnitt „Dosierung“).
• -Die Elimination von Ponatinib erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Eine einzelne Dosis von 30 mg Iclusig wurde Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A, B & C) und gesunden Probanden (Kontrollgruppe) verabreicht. Insgesamt wurden bei Patienten mit unterschiedlich schwer ausgeprägter Leberinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden keine grossen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ponatinib beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Elimination von Ponatinib erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Eine einzelne Dosis von 30 mg Iclusig wurde Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A, B & C) und gesunden Probanden (Kontrollgruppe) verabreicht. Insgesamt wurden bei Patienten mit unterschiedlich schwer ausgeprägter Leberinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden keine grossen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ponatinib beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Iclusig wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und zur Phototoxizität untersucht.
• +Iclusig wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität, Phototoxizität und zur Karzinogenität untersucht.
• -Unten beschriebene Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten.
• +Unten beschriebene Nebenwirkungen traten bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten.
• -Bei Cynomolgus-Affen wurden systolische Herzgeräusche ohne makroskopische oder mikroskopische Entsprechungen bei einzelnen Tieren festgestellt, die in der Toxizitätsstudie mit Einzeldosen von 5 und 45 mg/kg und in der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit Dosen von 1, 2,5 und 5 mg/kg behandelt wurden. Nicht bekannt ist, welche klinische Relevanz diese Beobachtung hat.
• +Bei Cynomolgus-Affen wurden systolische Herzgeräusche ohne makroskopische oder mikroskopische Entsprechungen bei Tieren festgestellt, die in der Toxizitätsstudie mit Einzeldosen von 5 und 45 mg/kg und in der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit Dosen von 1, 2,5 und 5 mg/kg behandelt wurden. Nicht bekannt ist, welche klinische Relevanz diese Beobachtung hat.
• +In einer Fertilitätsstudie bei männlichen und weiblichen Ratten waren bei Dosierungen, die einer niedrigeren systemischen Exposition als der klinischen Exposition von 45 mg / Tag entsprechen, die weiblichen Fertilitätsparameter erniedrigt. Bei weiblichen Ratten wurden Nachweise für Prä- und Postimplantationsverluste von Embryos berichtet, daher kann Ponatinib die weibliche Fertilität beeinträchtigen. Es gab keine Auswirkungen auf die Fertilitätsparameter von männlichen Ratten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für die menschliche Fertilität ist unbekannt.
• +In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten hatte eine orale Gabe von Ponatinib von 0,05, 0,1 und 0,2 mg/kg/Tag bei männlichen und 0,2 und 0,4 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren keine kanzerogene Wirkung. Andererseits zeigte eine Dosis von 0,8 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, was einer niedrigeren systemischen Exposition als der klinischen Exposition von 45 mg /Tag entspricht, eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen der Klitorisdrüse. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt. Darüber hinaus wurden Hyperplasien und gutartige Tumoren im Stroma und an den Keimsträngen in den Ovarien bereits bei 0,4 mg/kg/Tag beobachtet. Ein kanzerogenes Risiko von Ponatinib für den Menschen kann nicht völlig ausgeschlossen werden.
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -63097 (Swissmedic).
• +63097 (Swissmedic)
• +Iclusig, Flasche mit 30 Filmtabletten zu 30 mg (A)
• -ARIAD Pharmaceuticals (Europe) Sàrl, 1066 Epalinges.
• +Incyte Biosciences International Sàrl, 1066 Epalinges
• -Februar 2016.
• +September 2016