• -Principe actif: ponatinib sous forme de chlorhydrate de ponatinib.
• -Excipients: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc, macrogol, poly (alcool vinylique); colorant: dioxyde de titane (E171).
• +Principe actif : ponatinib sous forme de chlorhydrate de ponatinib
• +Excipients : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc, macrogol, poly (alcool vinylique); colorant: dioxyde de titane (E171)
• -Comprimés pelliculés de 15 mg et 45 mg.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• +Comprimés pelliculés de 15 mg, 30 mg et 45mg
• +Indications/ Possibilités d’emploi
• -·Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie (Ph+) (en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique) qui expriment la mutation T315I ou leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ qui expriment la mutation T315I, ou
• -·leucémie myéloïde chronique Ph+ (en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique) ou leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ pour qui un traitement par d'autres inhibiteurs de c-abl tyrosine kinase n'est pas approprié.
• -Posologie/Mode d’emploi
• +-Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie (Ph+) (en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique) qui expriment la mutation T315I ou leucémie aigue lymphoblastique Ph+ qui expriment la mutation T315I, ou
• +leucémie myéloïde chronique Ph+ (en phase chronique, en phase accéléré ou en phase blastique) ou leucémie aigue lymphoblastique Ph+ pour qui un traitement par d’autres inhibiteurs de c-abl tyrosine kinase n’est pas approprié.
• +Posologie/ Mode d’emploi
• -La dose initiale recommandée d'Iclusig est de un comprimé pelliculé à 45 mg une fois par jour. La dose maximale journalière est 45 mg. Le traitement doit se poursuivre tant qu'aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient.
• +La dose initiale recommandée d'Iclusig est de un comprimé pelliculé à 45 mg une fois par jour. La dose maximale journalière est 45 mg. Le traitement doit se poursuivre tant qu’aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient.
• -Envisager l'arrêt d'Iclusig si une réponse hématologique complète n'est pas obtenue à 3 mois de traitement (90 jours).
• -Il est probable que le risque d'événements vasculaires occlusifs soit dose-dépendant. Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour établir une recommandation formelle sur une réduction de la dose (en l'absence d'effets indésirables). Une réduction de dose doit cependant être envisagée chez les patients atteints de LMC en phase chronique (PC) qui ont obtenu une réponse cytogénétique majeure. En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée.
• +Envisager l’arrêt d’Iclusig si une réponse hématologique complète n’est pas obtenue à 3 mois de traitement (90 jours).
• +Il est probable que le risque d’événements vasculaires occlusifs soit dosedépendant. Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour établir une recommandation formelle sur une réduction de la dose (en l’absence d’effets indésirables). Une réduction de dose doit cependant être envisagée chez les patients atteints de LMC en phase chronique (PC) qui ont obtenu une réponse cytogénétique majeure. En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée.
• -Des modifications de la dose d'Iclusig doivent être envisagées pour la prise en charge de la toxicité thérapeutique. Pour une dose de 30 mg ou de 15 mg une fois par jour, il existe des comprimés pelliculés à 15 mg.
• +Des modifications de la dose d’Iclusig doivent être envisagées pour la prise en charge de la toxicité thérapeutique. Pour une dose de 30 mg ou de 15 mg une fois par jour, il existe des comprimés pelliculés à 15 mg et 30 mg.
• -Les modifications de la dose en présence de neutropénie (ANC* <1,0× 109/l) et de thrombocytopénie (plaquettes sanguines <50× 109/l) non associées à la leucémie sont résumées dans le Tableau 1.
• -Tableau 1: Modifications de la dose en cas de myélosuppression
• -ANC* <1,0× 109/louplaquettes sanguines <50× 109/l Première apparition:·Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre la dose initiale de 45 mg dès que l'ANC est ≥1,5× 109/l et le nombre de plaquettes sanguines est ≥75× 109/l
• -Seconde apparition:·Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre la dose de 30 mg dès que l'ANC est ≥1,5× 109/l et le nombre de plaquettes sanguines est ≥75× 109/l
• -Troisième apparition:·Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre la dose de 15 mg dès que l'ANC est ≥1,5× 109/l et le nombre de plaquettes sanguines est ≥75× 109/l
• +Les modifications de la dose en présence de neutropénie (ANC* < 1,0 x 109/l) et de thrombocytopénie (plaquettes sanguines < 50 x 109/l) non associées à la leucémie sont résumées dans le Tableau 1.
• +Tableau 1 Modifications de la dose en cas de myélosuppression
• +ANC* < 1,0 x 109/l ou plaquettes sanguines < 50 x 109/l Première apparition : ·Suspendre la prise d’Iclusig et reprendre la dose initiale de 45 mg dès que l’ANC est ≥ 1,5 x 109/l et le nombre de plaquettes sanguines est ≥ 75 x 109/l
• +Seconde apparition : ·Suspendre la prise d’Iclusig et reprendre la dose de 30 mg dès que l’ANC est ≥ 1,5 x 109/l et le nombre de plaquettes sanguines est ≥ 75 x 109/l
• +Troisième apparition : ·Suspendre la prise d’Iclusig et reprendre la dose de 15 mg dès que l’ANC est ≥ 1,5 x 109/l et le nombre de plaquettes sanguines est ≥ 75 x 109/l
• +*ANC = absolute neutrophil count = nombre absolu de neutrophiles
• +
• -* ANC = absolute neutrophil count = nombre absolu de neutrophiles.
• -Effets indésirables autres qu'hématologiques
• -Suspendre la prise du médicament en cas de survenue d'un effet indésirable autre qu'hématologique. Dès que l'effet indésirable s'est dissipé ou que sa sévérité est moindre, reprendre Iclusig à la même dose ou à une dose réduite, en fonction du grade initial de l'effet indésirable. Dans le cas des patients dont les effets indésirables se sont dissipés, on peut envisager d'augmenter à nouveau la dose jusqu'à 45 mg une fois par jour, si cela est approprié sur le plan clinique.
• +Effets indésirables autres qu’hématologiques
• +Suspendre la prise du médicament en cas de survenue d’un effet indésirable autre qu’hématologique. Dès que l’effet indésirable s’est dissipé ou que sa sévérité est moindre, reprendre Iclusig à la même dose ou à une dose réduite, en fonction du grade initial de l'effet indésirable. Dans le cas des patients dont les effets indésirables se sont dissipés, on peut envisager d’augmenter à nouveau la dose jusqu’à 45 mg une fois par jour, si cela est approprié sur le plan clinique.
• -Chez les patients suspectés de développer des événements thrombotiques artériels, interrompre immédiatement Iclusig. La décision de reprendre un traitement par Iclusig doit être guidée par une estimation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• -Envisager une modification de la dose ou une interruption d'Iclusig chez les patients qui développent une thromboembolie veineuse grave (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Chez les patients suspectés de développer des événements thrombotiques artériels, interrompre immédiatement Iclusig. La décision de reprendre un traitement par Iclusig doit être guidée par une estimation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
• +Envisager une modification de la dose ou une interruption d’Iclusig chez les patients qui développent une thromboembolie veineuse grave (voir rubriques Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
• -Une hypertension (y compris une crise hypertensive) est apparue en cours de traitement chez des patients traités par Iclusig. Les patients peuvent nécessiter une prise en charge en cas d'hypertension associée à une confusion, des céphalées, des douleurs thoraciques ou une dyspnée.
• +Une hypertension (y compris une crise hypertensive) est apparue en cours de traitement chez des patients traités par Iclusig. Les patients peuvent nécessiter une prise en charge en cas d’hypertension associée à une confusion, des céphalées, des douleurs thoraciques ou une dyspnée.
• -Envisager l'interruption d'Iclusig chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque congestive grave (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +Envisager l’interruption d’Iclusig chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque congestive grave (voir rubriques Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
• -En cas de suspicion de neuropathie, envisager l'interruption d'Iclusig (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
• +En cas de suspicion de neuropathie, envisager l’interruption d’Iclusig (voir rubriques Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
• -Tableau 2: Modifications de la dose en cas de pancréatite
• -Augmentation du taux de lipase/amylase <2,0× ULN Continuer à prendre Iclusig à la même dose.
• -Augmentation asymptomatique du taux de lipase >2,0× ULN Survenue avec 45 mg:·Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 30 mg dès le retour à <1,5× ULNSurvenue avec 30 mg:·Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 15 mg dès dès le retour à <1,5× ULNSurvenue avec 15 mg:·Envisager l'interruption définitive du traitement par Iclusig
• -Pancréatite de grade 3 (avec douleur, nausée, vomissement et/ou en CT gonflement ou nécrose du pancréas) Survenue avec 45 mg:·Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 30 mg dès le retour à un grade < grade 2Survenue avec 30 mg:·Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 15 mg dès le retour à un grade < grade 2Survenue avec 15 mg:·Envisager l'interruption définitive du traitement par Iclusig
• -Pancréatite de grade 4 (avec des complications graves potentiellement létales) Interrompre définitivement le traitement par Iclusig.
• +Tableau 2 Modifications de la dose en cas de pancréatite
• +augmentation du taux de lipase/amylase < 2,0 x ULN Continuer à prendre Iclusig à la même dose.
• +augmentation asymptomatique du taux de lipase > 2,0 x ULN Survenue avec 45 mg : · Suspendre la prise d’Iclusig et reprendre à la dose de 30 mg dès le retour à < 1,5 x ULN Survenue avec 30 mg : · Suspendre la prise d’Iclusig et reprendre à la dose de 15 mg dès dès le retour à < 1,5 x ULN Survenue avec 15 mg : · Envisager l’interruption définitive du traitement par Iclusig
• +Pancréatite de grade 3 (avec douleur, nausée, vomissement et/ou en CT gonflement ou nécrose du pancréas) Survenue avec 45 mg : · Suspendre la prise d’Iclusig et reprendre à la dose de 30 mg dès le retour à un grade < grade 2 Survenue avec 30 mg: · Suspendre la prise d’Iclusig et reprendre à la dose de 15 mg dès le retour à un grade < grade 2 Survenue avec 15 mg : · Envisager l’interruption définitive du traitement par Iclusig
• +Pancréatite de grade 4 (avec des complications graves potentiellement létales) Interrompre définitivement le traitement par Iclusig.
• -La sécurité et l'efficacité d'Iclusig chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +La sécurité et l’efficacité d’Iclusig chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
• -Par comparaison aux patients <65 ans, les patients plus âgés sont plus susceptibles d'être affectés par des effets indésirables.
• +Par comparaison aux patients < 65 ans, les patients plus âgés sont plus susceptibles d’être affectés par des effets indésirables.
• -L'élimination hépatique est la voie principale d'excrétion d'Iclusig. La dose initiale recommandée chez des patients présentant une insuffisance hépatique (classes de Child-Pugh A, B ou C) est de 30 mg une fois par jour. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L’élimination hépatique est la voie principale d’excrétion d’Iclusig. La dose initiale recommandée chez des patients présentant une insuffisance hépatique (classes de Child-Pugh A, B ou C) est de 30 mg une fois par jour. La prudence s’impose lors de l’administration d’Iclusig à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• -L'excrétion rénale n'est pas une voie importante d'élimination du ponatinib. Iclusig n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine estimée est ≥50 ml/min devraient pouvoir recevoir Iclusig en toute sécurité sans avoir à en ajuster la dose. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min, ou dont l'insuffisance rénale est terminale.
• +L’excrétion rénale n’est pas une voie importante d’élimination du ponatinib. Iclusig n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine estimée est ≥ 50 ml/min devraient pouvoir recevoir Iclusig en toute sécurité sans avoir à en ajuster la dose. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, ou dont l’insuffisance rénale est terminale.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
• -Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'AVC, sauf si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque potentiel.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.
• +Antécédents d’infarctus du myocarde ou d’AVC, sauf si le bénéfice potentiel du traitement l’emporte sur le risque potentiel.
• -Des thromboses et occlusions artérielles et veineuses, y compris infarctus du myocarde fatal, AVC, sténose de grandes artères cérébrales, artériopathie périphérique sévère, sténose de l’artère rénale (associée à une aggravation d'une hypertension labile ou résistante aux traitements) et la nécessité de procédures urgentes de revascularisation sont survenus chez les patients traités par Iclusig. Ces événements se sont manifestés chez des patients présentant ou non des facteurs de risque cardiovasculaire, y compris des patients de 50 ans ou moins. L’occlusion vasculaire est plus fréquente avec l’augmentation de l’âge et chez les patients présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie.
• -Avant l'instauration du traitement par le ponatinib, l'état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l'examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d'appoint des facteurs de risque cardio-vasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib.
• -Rechercher les signes de thromboembolie et d'occlusion vasculaire et interrompre immédiatement le traitement par Iclusig en cas d'occlusion vasculaire. La décision de reprendre un traitement par Iclusig doit être guidée par une estimation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• -Des événements de thromboembolie veineuse sont survenus chez les patients traités par Iclusig. Envisager une modification de la dose ou une interruption d'Iclusig chez les patients qui développent une thromboembolie veineuse grave (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Des thromboses et occlusions artérielles et veineuses, y compris infarctus du myocarde fatal, AVC, sténose de grandes artères cérébrales, artériopathie périphérique sévère, sténose de l’artère rénale (associée à une aggravation d'une hypertension labile ou résistante aux traitements) et la nécessité de procédures urgentes de revascularisation sont survenus chez les patients traités par Iclusig. Dans certains cas, les occlusions vasculaires périphériques dans les membres inférieurs ont conduit à des amputations.
• +Ces événements se sont manifestés chez des patients présentant ou non des facteurs de risque cardiovasculaire, y compris des patients de 50 ans ou moins. L’occlusion vasculaire est plus fréquente avec l’augmentation de l’âge et chez les patients présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie.
• +Avant l’instauration du traitement par le ponatinib, l’état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l’examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d’appoint des facteurs de risque cardio-vasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib.
• +Rechercher les signes de thromboembolie et d’occlusion vasculaire et interrompre immédiatement le traitement par Iclusig en cas d’occlusion vasculaire. La décision de reprendre un traitement par Iclusig doit être guidée par une estimation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques Posologie/ Mode d’emploi et Effets indésirables).
• +Des événements de thromboembolie veineuse sont survenus chez les patients traités par Iclusig. Envisager une modification de la dose ou une interruption d’Iclusig chez les patients qui développent une thromboembolie veineuse grave (voir rubriques Posologie/ Mode d’emploi et Effets indésirables).
• -L’hypertension peut contribuer au risque d’événements thrombotiques artériels, y compris une sténose de l’artère rénale. Pendant le traitement par Iclusig, surveiller et prendre en charge les élévations de pression artérielle et traiter l’hypertension jusqu’à normalisation. Interrompre temporairement le traitement par Iclusig si l’hypertension n’est pas médicalement contrôlée (voir rubrique Posologie/Mode d’emploi).
• +L’hypertension peut contribuer au risque d’événements thrombotiques artériels, y compris une sténose de l’artère rénale. Pendant le traitement par Iclusig, surveiller et prendre en charge les élévations de pression artérielle et traiter l’hypertension jusqu’à normalisation. Interrompre temporairement le traitement par Iclusig si l’hypertension n’est pas médicalement contrôlée (voir rubrique Posologie/ Mode d’emploi).
• -Des cas d'insuffisance cardiaque congestive, y compris des décès, se sont produits chez les patients traités par Iclusig. Surveiller et traiter la fonction cardiaque selon le tableau clinique. Envisager l'interruption d'Iclusig chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque congestive grave (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Des cas d’insuffisance cardiaque congestive, y compris des décès, se sont produits chez les patients traités par Iclusig. Surveiller et traiter la fonction cardiaque selon le tableau clinique. Envisager l’interruption d’Iclusig chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque congestive grave (voir rubriques Posologie/ Mode d’emploi et Effets indésirables).
• -Des toxicités oculaires vasculaires conduisant à la cécité ou à une vision trouble sont survenues chez les patients traités par Iclusig. Des cas de toxicités rétiniennes, y compris d'œdème maculaire, d'occlusion veineuse ou artérielle rétinienne et d'hémorragie rétinienne ont été signalés. Il convient d'effectuer des examens ophtalmologiques complets lors de la visite initiale et périodiquement pendant le traitement (voir rubrique Effets indésirables).
• +Des toxicités oculaires vasculaires conduisant à la cécité ou à une vision trouble sont survenues chez les patients traités par Iclusig. Des cas de toxicités rétiniennes, y compris d’œdème maculaire, d’occlusion veineuse ou artérielle rétinienne et d’hémorragie rétinienne ont été signalés. Il convient d’effectuer des examens ophtalmologiques complets lors de la visite initiale et périodiquement pendant le traitement (voir rubrique Effets indésirables).
• -Des neuropathies périphériques et crâniennes se sont produites chez les patients traités par Iclusig. Il convient de pratiquer une surveillance des symptômes de neuropathie tels qu'une hypoesthésie, une hyperesthésie, une paresthésie, une gêne, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Si ces symptômes surviennent, envisager l'interruption d'Iclusig et évaluer les signes de neuropathie (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Des neuropathies périphériques et crâniennes se sont produites chez les patients traités par Iclusig. Il convient de pratiquer une surveillance des symptômes de neuropathie tels qu’une hypoesthésie, une hyperesthésie, une paresthésie, une gêne, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Si ces symptômes surviennent, envisager l’interruption d’Iclusig et évaluer les signes de neuropathie (voir rubriques Posologie/ Mode d’emploi et Effets indésirables).
• -L'administration d'Iclusig est associée à la survenue de pancréatites. La fréquence d'une pancréatite est plus élevée durant les deux premiers mois d'utilisation. Contrôler le taux de lipase sérique toutes les 2 semaines durant les deux premiers mois, puis périodiquement par la suite. Il sera parfois nécessaire de suspendre ou de réduire la dose. Si l'augmentation du taux sérique de lipase s'accompagne de symptômes abdominaux, il convient d'interrompre l'administration d'Iclusig et d'évaluer le patient pour détecter tout signe de pancréatite (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère devront être pris en charge de façon appropriée afin de diminuer le risque de pancréatite.
• +L’administration d’Iclusig est associée à la survenue de pancréatites. La fréquence d’une pancréatite est plus élevée durant les deux premiers mois d'utilisation. Contrôler le taux de lipase sérique toutes les 2 semaines durant les deux premiers mois, puis périodiquement par la suite. Il sera parfois nécessaire de suspendre ou de réduire la dose. Si l’augmentation du taux sérique de lipase s’accompagne de symptômes abdominaux, il convient d’interrompre l’administration d’Iclusig et d’évaluer le patient pour détecter tout signe de pancréatite (voir rubrique posologie). La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d'abus d’alcool. Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère devront être pris en charge de façon appropriée afin de diminuer le risque de pancréatite.
• -Iclusig peut provoquer une augmentation du taux d'ALT, d'AST, de bilirubine et de phosphatase alcaline. Des insuffisances hépatiques (ayant entrainé un décès dans certains cas) ont été observées. Il convient d'effectuer au début du traitement et de surveiller périodiquement les paramètres de l'exploration fonctionnelle hépatique et le taux de transaminase, si cela est indiqué sur le plan clinique. Une interruption transitoire ou définitive du traitement peut être nécessaire.
• -La forme d'hépatotoxicité la plus fréquente a été une augmentation des paramètres de l'exploration fonctionnelle hépatique et du taux de transaminase. Les augmentations des taux d'ALT, de phosphatase alcaline, d'AST et de bilirubine tous grades confondus se sont produites respectivement chez 40% (178/449), 37% (168/449), 35% (155/449), 12% (54/449) des patients.
• -Les augmentations de grade 3 ou 4 des taux d'ALT, de phosphatase alcaline, d'AST et de bilirubine se sont produites respectivement chez 6% (26/449), 2% (8/449), 4% (17/449), 1% (4/449) des patients.
• -Une interruption définitive de traitement liée à une hépatotoxicité s'est produite chez 2 patients: une interruption due à des paramètres anormaux de l'exploration fonctionnelle hépatique et une interruption due à une augmentation du taux de gamma-glutamyltransferase.
• +Iclusig peut provoquer une augmentation du taux d’ALT, d’AST, de bilirubine et de phosphatase alcaline. Des insuffisances hépatiques (ayant entrainé un décès dans certains cas) ont été observées. Il convient d’effectuer au début du traitement et de surveiller périodiquement les paramètres de l’exploration fonctionnelle hépatique et le taux de transaminase, si cela est indiqué sur le plan clinique. Une interruption transitoire ou définitive du traitement peut être nécessaire.
• +La forme d’hépatotoxicité la plus fréquente a été une augmentation des paramètres de l’exploration fonctionnelle hépatique et du taux de transaminase. Les augmentations des taux d’ALT, de phosphatase alcaline, d’AST et de bilirubine tous grades confondus se sont produites respectivement chez 40% (178/449), 37% (168/449), 35% (155/449), 12% (54/449) des patients.
• +Les augmentations de grade 3 ou 4 des taux d’ALT, de phosphatase alcaline, d’AST et de bilirubine se sont produites respectivement chez 6% (26/449), 2% (8/449), 4% (17/449), 1% (4/449) des patients.
• +Une interruption définitive de traitement liée à une hépatotoxicité s’est produite chez 2 patients : une interruption due à des paramètres anormaux de l’exploration fonctionnelle hépatique et une interruption due à une augmentation du taux de gamma-glutamyltransferase.
• -Du fait du risque d'hémorragie et de réactions hématologiques liées à la maladie sous-jacente et à la myélosuppression induite par le ponatinib, il convient de procéder à une numération des cellules sanguines et/ou à la réalisation d'autres tests appropriés à intervalles réguliers. Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique formelle portant sur le ponatinib associé à des anticoagulants n'a été conduite. L'utilisation concomitante de ponatinib et d'anticoagulants (tels que le clopidogrel, le prasugrel, l'acide acétylsalicylique) doit être abordée avec prudence chez les patients susceptibles de présenter un risque d'événements hémorragiques.
• +Du fait du risque d’hémorragie et de réactions hématologiques liées à la maladie sous-jacente et à la myélosuppression induite par le ponatinib, il convient de procéder à une numération des cellules sanguines et/ou à la réalisation d’autres tests appropriés à intervalles réguliers. Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique formelle portant sur le ponatinib associé à des anticoagulants n’a été conduite. L’utilisation concomitante de ponatinib et d’anticoagulants (tels que le clopidogrel, le prasugrel, l’acide acétylsalicylique) doit être abordée avec prudence chez les patients susceptibles de présenter un risque d’événements hémorragiques.
• -Iclusig est associé à de sévères thrombocytopénie, neutropénie et anémie (grade 3 ou 4 selon les critères CTCAE du NCI). La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA) ou de LMC en phase blastique (LMC-PB)/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d'effectuer un hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite ou quand cela est indiqué sur le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste normalement à suspendre temporairement l'administration d'Iclusig ou bien à en réduire la dose (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Allongement de l'intervalle QT
• -Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par Iclusig a été évalué chez 39 patients leucémiques: aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Toutefois, aucune étude approfondie n'a été réalisée en ce qui concerne l'intervalle QT; on ne peut donc pas exclure un effet d'importance clinique sur ce dernier.
• +Iclusig est associé à de sévères thrombocytopénie, neutropénie et anémie (grade 3 ou 4 selon les critères CTCAE du NCI). La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA) ou de LMC en phase blastique (LMC-PB)/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d’effectuer un hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite ou quand cela est indiqué sur le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste normalement à suspendre temporairement l’administration d’Iclusig ou bien à en réduire la dose (voir rubrique posologie).
• +Allongement de l’intervalle QT
• +Le potentiel d’allongement de l’intervalle QT par Iclusig a été évalué chez 39 patients leucémiques : aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT n’a été observé (voir rubrique propriétés/effets). Toutefois, aucune étude approfondie n’a été réalisée en ce qui concerne l’intervalle QT; on ne peut donc pas exclure un effet d’importance clinique sur ce dernier.
• +Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
• +Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR) aussi connu sous le nom de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible ont été rapportés chez des patients traités par Iclusig après commercialisation du produit. Le SEPR est un trouble neurologique présentant des signes et des symptômes tels que convulsion, céphalée, diminution de la vigilance, altération de l’état mental, perte de la vision et autres troubles visuels et neurologiques.
• +Si le diagnostic de SEPR est établi, interrompre le traitement par Iclusig et reprendre le traitement seulement après résolution de l’évènement et si le bénéfice du traitement l’emporte sur le risque de SEPR.
• +Réactivation de l'hépatite B
• +Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez les patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale.
• +Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par Iclusig. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Iclusig et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique Effets indésirables).
• -Une dose quotidienne de 45 mg de ce médicament contient 120 mg de lactose monohydraté. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares, tels qu'une intolérance au galactose, une carence en lactase de Lapp ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Fécondité
• -L'effet d'Iclusig sur la fécondité masculine et féminine n'est pas connu.
• +Une dose quotidienne de 45 mg de ce médicament contient 120 mg de lactose monohydraté. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares, tels qu’une intolérance au galactose, une carence en lactase de Lapp ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Fertilité
• +L’effet d’Iclusig sur la fertilité masculine et féminine n’est pas connu. Des données expérimentales chez le rat suggèrent que le ponatinib pourrait diminuer la fertilité féminine (voir « Données précliniques »).
• -Substances susceptibles d'augmenter la concentration sérique du ponatinib:
• +Substances susceptibles d’augmenter la concentration sérique du ponatinib:
• -Le ponatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A est donc susceptible d'augmenter la concentration plasmatique de ponatinib.
• -Dans une étude in vivo chez des sujets volontaires sains, la co-administration d'une seule dose orale de 15 mg d'Iclusig en présence de kétoconazole (400 mg par jour), qui est un puissant inhibiteur du CYP3A, a provoqué une modeste augmentation de l'exposition systémique au ponatinib, les valeurs ASC0-∞ et Cmax du ponatinib étant plus élevées de 78% et 47%, respectivement, que celles relevées quand le ponatinib était administré seul.
• -La prudence s'impose et une réduction de la dose initiale de ponatinib à 30 mg doit être considérée lors de l'utilisation concomitante d'Iclusig et d'inhibiteurs du CYP3A puissants comme la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole et le jus de pamplemousse.
• -Substances susceptibles de réduire la concentration sérique du ponatinib:
• +Le ponatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A est donc susceptible d’augmenter la concentration plasmatique de ponatinib.
• +Dans une étude in vivo chez des sujets volontaires sains, la co-administration d’une seule dose orale de 15 mg d’Iclusig en présence de kétoconazole (400 mg par jour), qui est un puissant inhibiteur du CYP3A, a provoqué une modeste augmentation de l’exposition systémique au ponatinib, les valeurs ASC0-∞ et Cmax du ponatinib étant plus élevées de 78 % et 47 %, respectivement, que celles relevées quand le ponatinib était administré seul.
• +La prudence s’impose et une réduction de la dose initiale de ponatinib à 30 mg doit être considérée lors de l’utilisation concomitante d’Iclusig et d’inhibiteurs du CYP3A puissants comme la clarithromycine, l’indinavir, l’itraconazole, le kétoconazole, le néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole et le jus de pamplemousse.
• +Substances susceptibles de réduire la concentration sérique du ponatinib :
• -Chez 19 sujets volontaires sains, la co-administration d'une seule dose de 45 mg d'Iclusig en présence de rifampicine (600 mg par jour), qui est un puissant inducteur du CYP3A, a provoqué une diminution respective des valeurs ASC0-∞ et Cmax du ponatinib de 62% et 42%, par rapport à celles relevées quand le ponatinib était administré seul.
• -L'utilisation concomitante d'Iclusig et d'inducteurs puissants du CYP3A comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis perforé doit être évitée sauf si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque potentiel d'une sous-exposition à ponatinib.
• +Chez 19 sujets volontaires sains, la co-administration d’une seule dose de 45 mg d’Iclusig en présence de rifampicine (600 mg par jour), qui est un puissant inducteur du CYP3A, a provoqué une diminution respective des valeurs ASC0-∞ et Cmax du ponatinib de 62 % et 42 %, par rapport à celles relevées quand le ponatinib était administré seul.
• +L'utilisation concomitante d'Iclusig et d’inducteurs puissants du CYP3A comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis perforé doit être évitée sauf si le bénéfice potentiel du traitement l’emporte sur le risque potentiel d’une sous-exposition à ponatinib.
• -Iclusig peut être administré en concomitance avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique sans ajuster la dose de ponatinib ou l'administrer séparément.
• +Iclusig peut être administré en concomitance avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique sans ajuster la dose de ponatinib ou l’administrer séparément.
• -In vitro, le ponatinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine résistante au cancer du sein (BCRP). De ce fait, le ponatinib pourrait avoir le potentiel d'augmenter la concentration plasmatique de substrats coadministrés de la P-gp (par exemple digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) ou de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine) et pourrait amplifier leur effet thérapeutique et les effets indésirables. Une surveillance clinique étroite est recommandée quand le ponatinib est administré avec ces médicaments.
• -Grossesse/Allaitement
• +In vitro, le ponatinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine résistante au cancer du sein (BCRP). De ce fait, le ponatinib pourrait avoir le potentiel d’augmenter la concentration plasmatique de substrats coadministrés de la P-gp (par exemple digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) ou de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine) et pourrait amplifier leur effet thérapeutique et les effets indésirables. Une surveillance clinique étroite est recommandée quand le ponatinib est administré avec ces médicaments.
• +Grossesse / Allaitement
• -Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation d'Iclusig chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Iclusig ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• -Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
• -Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par Iclusig de ne pas débuter une grossesse, et aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement.
• +Il n’existe pas de données adéquates sur l’utilisation d’Iclusig chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données précliniques).
• +Le risque potentiel pour l’être humain n'est pas connu. Iclusig ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• +Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
• +Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par Iclusig de ne pas débuter une grossesse, et aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement.
• -On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacologiques et toxicologiques disponibles ne peuvent exclure l'excrétion potentielle dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Iclusig.
• +On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacologiques et toxicologiques disponibles ne peuvent exclure l’excrétion potentielle dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Iclusig.
• -Iclusig a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• +Iclusig a une légère influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
• -Résumé du profil d'innocuité
• -Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés durant un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique ayant porté sur 449 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ présentant une résistance ou une intolérance au traitement antérieur par ITK, dont certains exprimaient la mutation T315I BCR-ABL. Tous les patients ont reçu la dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour. Des ajustements de la dose jusqu'à 30 mg une fois par jour ou 15 mg une fois par jour étaient autorisées en cas de toxicité liée au traitement.
• -Les effets indésirables les plus fréquents (>10%) étaient les suivants: thrombopénie (43.4%), rash (40.1%), douleurs abdominales (39.9%), céphalées (36.3%), constipation (35.9%), sécheresse cutanée (35.6%), fatigue (29.2%), pyrexie (27.4%), nausée (26.7%), occlusion vasculaire (20.3% - combinant thromboses ou occlusions artérielles ou veineuses incluant infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire et arthériopathie périphérique oblitérante), arthralgie (26.5%), neutropénie (24.9%), hypertension (24.3%), anémie (21.8%), myalgie (20.7%), augmentation du taux de lipase (20.5%), vomissement (19.8%), diarrhée (19.6%), douleurs dans les extrémités (17.1%), œdème périphérique (16.9%), douleurs dorsales (16.7%), toux (15.8%), augmentation de l'alanine aminotransférase (15.4%), dyspnée (15.1%), asthénie (14.3%), augmentation de l'aspartate aminotransférase (13.4%), perte d'appétit (12.5%), douleurs osseuses (12.2%), infection des voies respiratoires supérieures (10.7%), étourdissement (10.7%), spasmes musculaires (10.5%), douleurs (10.2%) et nasopharyngite (10.0%).
• +Résumé du profil d’innocuité
• +Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés durant un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique ayant porté sur 449 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ présentant une résistance ou une intolérance au traitement antérieur par ITK, dont certains exprimaient la mutation T315I BCR-ABL. Tous les patients ont reçu la dose de 45 mg d’Iclusig une fois par jour. Des ajustements de la dose jusqu’à 30 mg une fois par jour ou 15 mg une fois par jour étaient autorisées en cas de toxicité liée au traitement.
• +Les effets indésirables les plus fréquents (>10%) étaient les suivants : thrombopénie (43.4 %), rash (40.1 %), douleurs abdominales (39.9 %), céphalées (36.3 %), constipation (35.9 %), sécheresse cutanée (35.6%), fatigue (29.2%), pyrexie (27.4%), nausée (26.7 %), occlusion vasculaire (20.3% - combinant thromboses ou occlusions artérielles ou veineuses incluant infarctus du myocarde, accident cérébrovasculaire et arthériopathie périphérique oblitérante) , arthralgie (26.5%), neutropénie (24.9% %), hypertension (24.3% %), anémie (21.8%), myalgie (20.7%), augmentation du taux de lipase (20.5 %), vomissement (19.8 %), diarrhée (19.6 %), douleurs dans les extrémités (17.1%), œdème périphérique (16.9%), douleurs dorsales (16.7%), toux (15.8%), augmentation de l’alanine aminotransférase (15.4%), dyspnée (15.1%), asthénie (14.3%), augmentation de l’aspartate aminotransférase (13.4%), perte d’appétit (12.5%), douleurs osseuses (12.2%), infection des voies respiratoires supérieures (10.7%), étourdissement (10.7%), spasmes musculaires (10.5%), douleurs (10.2%) et nasopharyngite (10.0%).
• -Evènements vasculaires occlusifs graves (combinaison de termes relatifs aux thromboses artérielles (cardiovasculaire, cérébrovasculaire ou périphérique) ou thromboses ou évènements occlusifs veineux) 13.8%: cardiovasculaires 6.2%; cérébrovasculaires 4.0%; vasculaires périphériques 3.6%, veineux 2.9%; certains patients ayant plus d'un type d'évènement).
• -Les effets indésirables graves les plus communs (≥1%) sont: pneumonie 6.2%, pancréatite 5.6%, fièvre (4.2%), douleurs abdominales (4.0%), fibrillation auriculaire (3.3%), anémie (3.3%), infarctus du myocarde aigu/infarctus du myocarde (3.1%), thrombopénie (3.1%), neutropénie fébrile (2,9%), coronaropathie (2.2%), accident cérébro-vasculaire (2.0%), insuffisance cardiaque (1.8%), hypertension (1.8%), augmentation du taux de lipase (1.8%), septicémie (1.8%), insuffisance cardiaque congestive (1.6%), déshydratation (1.6%), diarrhée (1.6%), dyspnée (1.6%), angor (1.3%), cellulite (1.3%), épanchement péricardique (1.3%), diminution des polynucléaires neutrophiles (1.3%), pancytopénie (1.3%), épanchement pleural (1.3%), artériopathie périphérique oblitérante (1.1%) et embolie pulmonaire (1.1%).
• -L'incidence des événements indésirables ayant entraîné une interruption de traitement était de 10% dans le groupe LMC-PC, de 7% dans le groupe LMC-PA et de 3% dans celui des LMC-PB/LAL Ph+.
• -Les catégories de fréquence sont: très fréquent (≥1/10) fréquent (≥1/100 à <1/10) et peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• +Evènements vasculaires occlusifs graves (combinaison de termes relatifs aux thromboses artérielles (cardiovasculaire, cérébrovasculaire ou périphérique) ou thromboses ou évènements occlusifs veineux) 13.8% : cardiovasculaires 6.2% ; cérébrovasculaires 4.0% ; vasculaires périphériques 3.6%, veineux 2.9% ; certains patients ayant plus d’un type d’évènement).
• +Les effets indésirables graves les plus communs (≥1%) sont : pneumonie 6.2%, pancréatite 5.6%, fièvre (4.2%), douleurs abdominales (4.0%), fibrillation auriculaire (3.3%), anémie (3.3%), infarctus du myocarde aigu/ infarctus du myocarde (3.1%), thrombopénie (3.1%), neutropénie fébrile (2,9 %), coronaropathie (2.2%), accident cérébro-vasculaire (2.0%), insuffisance cardiaque (1.8%), hypertension (1.8%), augmentation du taux de lipase (1.8%), septicémie (1.8%), insuffisance cardiaque congestive (1.6%), déshydratation (1.6%), diarrhée (1.6%), dyspnée (1.6%), angor (1.3%), cellulite (1.3%), épanchement péricardique (1.3%), diminution des polynucléaires neutrophiles (1.3%), pancytopénie (1.3%), épanchement pleural (1.3%), artériopathie périphérique oblitérante (1.1%) et embolie pulmonaire (1.1%).
• +L’incidence des événements indésirables ayant entraîné une interruption de traitement était de 10 % dans le groupe LMC-PC, de 7 % dans le groupe LMC-PA et de 3 % dans celui des LMC-PB/LAL Ph+.
• +Les catégories de fréquence sont : très fréquent (≥ 1/10) fréquent (≥1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare ( ≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
• -Très fréquent: infection des voies respiratoires hautes (10.7%), nasopharyngite (10.0%).
• -Fréquent: pneumonie, septicémie, folliculite.
• +Très fréquent : infection des voies respiratoires hautes (10.7%), nasopharyngite (10.0%).
• +Fréquent : pneumonie, septicémie, folliculite
• -Très fréquent: thrombopénie (43.4%), neutropénie (24.9%), anémie (21.8%).
• -Fréquent: pancytopénie, neutropénie fébrile, leucopénie, lymphopénie.
• -Peu fréquent: infarctus splénique.
• +Très fréquent : thrombopénie (43.4 %), neutropénie (24.9 %), anémie (21.8 %),
• +Fréquent : pancytopénie, neutropénie fébrile, leucopénie, lymphopénie
• +Peu fréquent : infarctus splénique,
• -Très fréquent: perte de l'appétit (12.5%).
• -Fréquent: déshydratation, hypercholestérolémie, rétention hydrique, hypocalcémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypophosphatémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie, perte de poids, hyponatrémie, hyperkaliémie augmentation de la créatinémie.
• +Très fréquent : perte de l’appétit (12.5 %)
• +Fréquent : déshydratation, hypercholestérolémie, rétention hydrique, hypocalcémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypophosphatémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie, perte de poids, hyponatrémie, hyperkaliémie augmentation de la créatinémie
• -Fréquent: insomnie, état confusionnel.
• +Fréquent : insomnie, état confusionnel
• -Très fréquent: céphalées (36.3%), étourdissement (10.7%).
• -Fréquent: accident vasculaire cérébral, neuropathie périphérique, léthargie, migraine, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, dysgueusie.
• -Peu fréquent: infarctus cérébral, sténose de l'artère cérébrale, ischémie cérébrale, sensation de brûlure, neuropathie sensitive périphérique, névralgie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivo-motrice périphérique, polyneuropathie, paralysie du troisième nerf crânien, paralysie du quatrième nerf crânien, paralysie du septième nerf crânien, hémorragie cérébrale.
• +Très fréquent : céphalées (36.3 %), étourdissement (10.7%),
• +Fréquent : accident vasculaire cérébral, neuropathie périphérique, léthargie, migraine, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, dysgueusie
• +Peu fréquent : infarctus cérébral, sténose de l’artère cérébrale, ischémie cérébrale, sensation de brûlure, neuropathie sensitive périphérique, névralgie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivo-motrice périphérique, polyneuropathie, paralysie du troisième nerf crânien, paralysie du quatrième nerf crânien, paralysie du septième nerf crânien, hémorragie cérébrale
• -Fréquent: vision trouble, sécheresse oculaire, œdème périorbitaire, conjonctivite.
• -Peu fréquent: thrombose de la veine rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, occlusion de l'artère rétinienne, œdème maculaire cystoïde, œdème palpébral, déficience visuelle, diplopie, cécité unilatérale.
• +Fréquent : vision trouble, sécheresse oculaire, œdème périorbitaire, conjonctivite
• +Peu fréquent : thrombose de la veine rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, occlusion de l’artère rétinienne, œdème maculaire cystoïde, œdème palpébral, déficience visuelle, diplopie, cécité unilatérale
• -Fréquent: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, coronaropathie, angor, épanchement péricardique, fibrillation auriculaire, fraction d'éjection diminuée, palpitations.
• -Peu fréquent: ischémie myocardique, syndrome coronarien aigu, malaise cardiaque, cardiomyopathie ischémique, angor de Prinzmetal, dysfonctionnement du ventricule gauche, flutter auriculaire.
• +Fréquent : insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, coronaropathie, angor, épanchement péricardique, fibrillation auriculaire, fraction d’éjection diminuée, palpitations
• +Peu fréquent : ischémie myocardique, syndrome coronarien aigu, malaise cardiaque, cardiomyopathie ischémique, angor de Prinzmetal, dysfonctionnement du ventricule gauche, flutter auriculaire
• -Très fréquent: hypertension (24.3%).
• -Fréquent: artériopathie oblitérante périphérique, ischémie périphérique, claudication intermittente, thrombose veineuse profonde, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices.
• -Peu fréquent: sténose artérielle périphérique, mauvaise circulation périphérique, embolie veineuse, thrombose veineuse, crise hypertensive, sténose de l’artère rénale.
• +Très fréquent : hypertension (24.3 %)
• +Fréquent : artériopathie oblitérante périphérique (conduisant parfois à une amputation), ischémie périphérique, claudication intermittente, thrombose veineuse profonde, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices
• +Peu fréquent : sténose artérielle périphérique, mauvaise circulation périphérique, embolie veineuse, thrombose veineuse, crise hypertensive, sténose de l’artère rénale
• -Très fréquent: dyspnée (15.1%), toux (15.8%).
• -Fréquent: embolie pulmonaire, épanchement pleural, épistaxis, dysphonie, hypertension pulmonaire.
• +Très fréquent : Dyspnée (15.1 %), toux (15.8 %)
• +Fréquent : embolie pulmonaire, épanchement pleural, épistaxis, dysphonie, hypertension pulmonaire
• -Très fréquent: douleurs abdominales (39.9%), constipation (35.9%), nausée (26.7%), taux de lipase augmenté (20.5%), vomissement (19.8%), diarrhée (19.6%).
• -Fréquent: pancréatite, taux d'amylase augmentée, reflux gastroœsophagien, stomatite, dyspepsie, ballonnement abdominal, gêne abdominale, sécheresse buccale.
• -Peu fréquent: hémorragie gastrique.
• +Très fréquent : Douleurs abdominales (39.9 %), constipation (35.9 %), nausée (26.7 %), taux de lipase augmenté (20.5 %), vomissement (19.8 %), diarrhée (19.6 %),
• +Fréquent : Pancréatite, taux d’amylase augmentée, reflux gastroœsophagien, stomatite, dyspepsie, ballonnement abdominal, gêne abdominale, sécheresse buccale
• +Peu fréquent : Hémorragie gastrique
• -Très fréquent: alanine amino-transférase augmentée (15.4%), aspartate amino-transférase augmentée (13.4%).
• -Fréquent: bilirubine augmentée, phosphatase alcaline augmentée, gamma-glutamyl-transférase augmentée.
• -Peu fréquent: hépatotoxicité, insuffisance hépatique, jaunisse.
• +Très fréquent : Alanine aminotransférase augmentée (15.4%), aspartate aminotransférase augmentée (13.4 %)
• +Fréquent : Bilirubine augmentée, phosphatase alcaline augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée
• +Peu fréquent : Hépatotoxicité, insuffisance hépatique, jaunisse
• -Très fréquent: rash (40.1%), sécheresse cutanée (35.6%).
• -Fréquent: prurit transitoire, éruption cutanée exfoliative, érythème, alopécie, prurit, exfoliation cutanée, sueurs nocturnes, hyperhidrose, pétéchies, ecchymoses, hyperkératose, douleurs cutanées, dermatite exfoliative, hyperpigmentation cutanée.
• +Très fréquent : rash (40.1 %), sécheresse cutanée (35.6 %)
• +Fréquent : Prurit transitoire, éruption cutanée exfoliative, érythème, alopécie, prurit, exfoliation cutanée, sueurs nocturnes, hyperhidrose, pétéchies, ecchymoses, hyperkératose, douleurs cutanées, dermatite exfoliative, hyperpigmentation cutanée
• -Très fréquent: arthralgie (26.5%), myalgie (20.7%), douleurs dans les extrémités (17.1%), douleurs dorsales (16.7%) douleurs osseuses (12.2%), spasmes musculaires (10.5%).
• -Fréquent: douleurs musculo-squelettiques, douleurs cervicales, douleurs thoraciques musculo-squelettiques.
• +Très fréquent : arthralgie (26.5 %), myalgie (20.7 %), douleurs dans les extrémités (17.1 %), douleurs dorsales (16.7 %) douleurs osseuses (12.2 %), spasmes musculaires (10.5%)
• +Fréquent : Douleurs musculo-squelettiques, douleurs cervicales, douleurs thoraciques musculo-squelettiques,
• -Fréquent: dysfonctionnement érectile.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Très fréquent: fatigue (29.2%), asthénie (14.3%), œdème périphérique (16.9%), pyrexie (27.4%), douleurs (10.2%).
• -Fréquent: frissons, syndrome pseudo-grippale, douleur thoracique autre que cardiaque, masse, œdème facial, malaise.
• -Peu fréquent: syndrome de lyse tumorale, œdème localisé.
• +Fréquent : Dysfonctionnement érectile
• +Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• +Très fréquent : Fatigue (29.2 %), asthénie (14.3 %), œdème périphérique (16.9 %), pyrexie (27.4 %), douleurs (10.2%)
• +Fréquent : Frissons, syndrome pseudo-grippale, douleur thoracique autre que cardiaque, masse, œdème facial, malaise
• +Peu fréquent : Syndrome de lyse tumorale, œdème localisé
• +Réactivation de l'hépatite B
• +Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• +Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
• +Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR) aussi connu sous le nom de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible ont été rapportés chez des patients traités par Iclusig après commercialisation du produit (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• -Des cas isolés de surdosage accidentel par Iclusig ont été rapportés durant les essais cliniques. Des doses uniques de 165 mg et une dose estimée de 540 mg chez deux patients n'ont provoqué aucun effet indésirable d'importance clinique. Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours chez un patient ont causé une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique, une fibrillation auriculaire et un épanchement péricardique modéré asymptomatique. Le traitement a été interrompu, les effets indésirables se sont dissipés et Iclusig a été réinstauré à la dose de 45 mg une fois par jour. En cas de surdosage par Iclusig, il convient de surveiller le patient et d'administrer un traitement symptomatique approprié.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: L01XE24
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamique
• -Le ponatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase BCR-ABL. Il possède des éléments structurels, notamment une triple liaison carbone-carbone, qui lui confèrent une forte affinité de liaison à la fois à la protéine BCR-ABL native et aux formes mutantes de l'ABL-kinase (concentrations inhibitrices CI50 de 0,4 et 2,0 nM). Le ponatinib inhibe l'activité d'autres kinases ayant un rôle cliniquement pertinent avec des valeurs CI50 inférieures à 20 nM incluant les membres des récepteurs VEGFR, PDGFR FGFR et EPH et les familles des SRC kinases ainsi que les kinases KIT, RET, TIE2 et FLT3.
• -Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l'imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de la BCR-ABL. La concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de >50% la viabilité des cellules exprimant toutes les BCR-ABL mutantes testées (y compris T315I) est 40 nM. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation dans BCR-ABL susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n'a été détectée et 20 nM de ponatinib ont permis de supprimer tous les mutants à l'exception de T315I et d'E255V. Ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABL T315I. Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l'état d'équilibre étaient supérieures à 11 ng/ml (20 nM) à des doses de 15 mg ou plus et généralement supérieures à 21 ng/ml (40 nM) à des doses de 30 mg ou plus. Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94%) ont démontré une réduction ≥50% de l'activité de phosphorylation CRKL, un biomarqueur de l'inhibition de la BCR-ABL, au niveau des cellules périphériques mononucléées du sang. La relation dose/toxicité a indiqué des augmentations significatives des événements indésirables (événements thrombotiques artériels, thrombocytopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d'ALT, augmentation du taux d'AST, augmentation du taux de lipase, myélosuppression) avec une dose supérieure à l'intervalle de doses de 15 à 45 mg par jour.
• +Des cas isolés de surdosage accidentel par Iclusig ont été rapportés durant les essais cliniques. Des doses uniques de 165 mg et une dose estimée de 540 mg chez deux patients n’ont provoqué aucun effet indésirable d’importance clinique. Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours chez un patient ont causé une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique, une fibrillation auriculaire et un épanchement péricardique modéré asymptomatique. Le traitement a été interrompu, les effets indésirables se sont dissipés et Iclusig a été réinstauré à la dose de 45 mg une fois par jour. En cas de surdosage par Iclusig, il convient de surveiller le patient et d’administrer un traitement symptomatique approprié.
• +Propriétés / Effets
• +Code ATC : L01XE24
• +Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• +Le ponatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase BCR-ABL. Il possède des éléments structurels, notamment une triple liaison carbone-carbone, qui lui confèrent une forte affinité de liaison à la fois à la protéine BCR-ABL native et aux formes mutantes de l’ABL-kinase (concentrations inhibitrices CI50 de 0,4 et 2,0 nM). Le ponatinib inhibe l’activité d’autres kinases ayant un rôle cliniquement pertinent avec des valeurs CI50 inférieures à 20 nM incluant les membres des récepteurs VEGFR, PDGFR FGFR et EPH et les familles des SRC kinases ainsi que les kinases KIT, RET, TIE2 et FLT3.
• +Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l’imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de la BCR-ABL. La concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50 % la viabilité des cellules exprimant toutes les BCR-ABL mutantes testées (y compris T315I) est 40 nM. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation dans BCR-ABL susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n’a été détectée et 20 nM de ponatinib ont permis de supprimer tous les mutants à l’exception de T315I et d’E255V. Ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABL T315I. Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l’état d’équilibre étaient supérieures à 11 ng/ml (20 nM) à des doses de 15 mg ou plus et généralement supérieures à 21 ng/ml (40 nM) à des doses de 30 mg ou plus. Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94 %) ont démontré une réduction ≥ 50 % de l’activité de phosphorylation CRKL, un biomarqueur de l’inhibition de la BCR-ABL, au niveau des cellules périphériques mononucléées du sang. La relation dose/toxicité a indiqué des augmentations significatives des événements indésirables (événements thrombotiques artériels, thrombocytopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d’ALT, augmentation du taux d’AST, augmentation du taux de lipase, myélosuppression) avec une dose supérieure à l’intervalle de doses de 15 à 45 mg par jour.
• -La tolérance et l'efficacité d'Iclusig chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par des inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK) ont été évaluées dans le cadre d'un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique. Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l'augmenter. Les patients étaient répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC; LMC-PA; ou LMC-PB/LAL Ph+), la résistance ou l'intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I. L'essai est toujours en cours.
• -La majorité des patients avaient été traités par l'imatinib puis par le nilotinib ou le dasatinib, certains patients ayant pris les 3 ITK.
• -Dans le cas de la LMC-PC, la résistance était définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique complète (dans les 3 mois), d'une réponse cytogénétique mineure (dans les 6 mois), ou d'une réponse cytogénétique majeure (dans les 12 mois) lorsque traité par le dasatinib ou le nilotinib. Les patients atteints de LMC-PC en perte de réponse ou ayant développé une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse cytogénétique complète ou dont la maladie a progressé vers une LMC-PA ou une LMC-PB, à tout moment durant le traitement par le dasatinib ou le nilotinib, ont aussi été considérés résistants. Dans le cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, la résistance était définie soit comme la non obtention d'une réponse hématologique majeure (LMC-PA dans les 3 mois, LMC-PB/LAL Ph+ dans le mois), la perte d'une réponse hématologique majeure (quel qu'en soit le moment), ou le développement d'une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse hématologique majeure lors du traitement par le dasatinib ou le nilotinib.
• -L'intolérance était définie comme l'interruption de la prise du dasatinib ou du nilotinib en raison de toxicités malgré une prise en charge optimale, et ce, en l'absence d'une réponse cytogénétique complète pour les patients atteints de LMC-PC, ou d'une réponse hématologique majeure pour les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB ou de LAL Ph+.
• -Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité, dans le cas de la LMC-PC, était la réponse cytogénétique majeure (MCyR), soit la somme des réponses cytogénétiques complète et partielle (CCyR et PCyR). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient, dans le cas de la LMC-PC, la réponse hématologique complète (CHR) et la réponse moléculaire majeure (MMR).
• -Dans les cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la réponse hématologique majeure (MaHR), définie comme une réponse hématologique complète (CHR), ou par l'absence de signes de leucémie (NEL). Dans ces mêmes pathologies, les critères d'évaluation secondaires d'efficacité étaient la MCyR et la MMR.
• -Pour tous les patients, les critères secondaires additionnels d'évaluation de l'efficacité incluaient: la MCyR confirmée, le délai d'obtention d'une réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression de la maladie et la survie globale.
• -L'essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour l'analyse: 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I: n = 203, cohorte T315I: n = 64), 83 patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I: n = 65, cohorte T315I: n = 18) et 62 patients atteints de LMC-PB (cohorte R/I: n = 38, cohorte T315I: n = 24), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte R/I: n = 10, cohorte T315I: n = 22). Sur les 427 patients ayant indiqué avoir reçu un traitement antérieur par ITK, 374 patients (88%) étaient résistants au traitement par ITK antérieur et 7%, 35% et 58% de ces 427 patients avaient reçu respectivement un, deux ou au moins 3 traitements antérieurs par ITK. Une MCyR antérieure au minimum (MCyR, MMR ou CMR) au dasatinib ou au nilotinib n'a été obtenue que chez 26% des patients atteints de LMC-PC et une MaHR antérieure au minimum (MaHR, MCyR, MMR ou CMR) n'a été obtenue que chez 21% et 24% des patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement.
• -Dans l'ensemble, 55% des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL à l'inclusion, les plus fréquentes étant: T315I (29%), F317L (8%), E255L (4%) et E359V (4%). Chez 67% des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n'avait été détectée lors de l'admission à l'étude.
• -Au moment de l'analyse, les patients étaient suivis pendant au moins 6 mois (suivi médian: 10 mois).
• -Au moment de l'analyse, la durée médiane du traitement par Iclusig était de 281 jours chez les patients atteints de LMC-PC, de 286 jours chez ceux atteints de LMC-PA et de 89 jours chez ceux atteints de LMC-PB, et 81 jours chez ceux atteints de LAL Ph+.
• -LMC phase chronique:
• -Les résultats sur l'efficacité ont montré une réponse cytogénétique majeure (MCyR) ou réponse cytogénétique complète et réponse moléculaire majeure dans la population globale (N=267) de 54%, 44% et 30%, chez les patients sans mutation T315I (N=203): 49%, 37% et 23%, et chez les patients présentant la mutation T315I (N = 64) 70%, 66% et 50%.
• -Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux ou trois ITK, 81% (13/16), 61% (65/105) et 46% (66/143) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par Iclusig, respectivement.
• -Parmi les patients atteints de LMC-PC chez qui aucune mutation n'avait été détectée à l'inclusion, 46% (63/136) ont obtenu une MCyR.
• -Pour chacune des mutations de BCR-ABL détectées chez plus d'un patient atteint de LMC-PC à l'inclusion, une MCyR a été obtenue suite au traitement par Iclusig.
• -Chez les patients qui ont obtenu une MCyR, le délai médian de la réponse était de 84 jours et chez ceux ayant obtenu une MMR, le délai médian de la réponse était de 167 jours. Au moment du rapport d'étude, les durées médianes de la MCyR et de la MMR n'avaient pas encore été atteintes.
• -LMC phase accélérée:
• -Les résultats sur l'efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et cytogénétique majeure dans la population globale (N=83), de 58%, 47% et 39%, chez les patients sans mutation T315I (N = 65), 60%, 46% et 34%, et chez les patients avec la mutation T315I (N = 18) 50%, 50% et 56%.
• -LMC phase blastique:
• -Les résultats sur l'efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et réponse cytogénétique majeure dans la population globale (N = 62) de 31%, 21% et 23%, chez les patients sans mutation T315I (N = 38), 32%, 24% et 18%, et chez les patients avec T315I (N = 24) 29%, 17% et 29%.
• -LAL à chromosome Philadelphie:
• -Les résultats sur l'efficacité chez les patients résistants ou intolérants atteints de LAL Ph+ ont montré une réponse hématologique majeure (MaHR) de 41% dans la population globale (N=32), une réponse hématologique complète de 34% et une réponse cytogénétique majeure de 47%.
• -Le délai médian d'obtention de la MaHR était 20 jours (intervalle: 11 à 168 jours).
• -Pour tous les patients inclus dans l'essai de phase 2, la relation entre l'intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression) sur l'intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.
• -L'analyse du rapport entre l'intensité de la dose et la tolérance dans l'essai de phase 2 a conclu, après ajustement avec les covariables, à une association significative entre l'intensité globale de la dose et un risque accru d'occlusion vasculaire, avec un odds ratio d'environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistique portant sur les données relatives aux patients inclus dans l'essai de phase 1 suggèrent l'existence d'une relation entre l'exposition systémique (AUC) et la survenue d'événements thrombotiques artériels. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d'événements occlusifs vasculaires. Cependant, l'analyse a révélé l'existence possible d'un «Effet de report» (effet rémanent) aux doses les plus élevées, de sorte qu'un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu'une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d'événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d'ischémie et l'âge.
• +La tolérance et l'efficacité d'Iclusig chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par des inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK) ont été évaluées dans le cadre d’un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique. Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l’augmenter. Les patients étaient répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC ; LMC-PA ; ou LMC-PB/LAL Ph+), la résistance ou l’intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I. L’essai est toujours en cours.
• +La majorité des patients avaient été traités par l’imatinib puis par le nilotinib ou le dasatinib, certains patients ayant pris les 3 ITK.
• +Dans le cas de la LMC-PC, la résistance était définie comme la non-obtention d’une réponse hématologique complète (dans les 3 mois), d’une réponse cytogénétique mineure (dans les 6 mois), ou d’une réponse cytogénétique majeure (dans les 12 mois) lorsque traité par le dasatinib ou le nilotinib. Les patients atteints de LMC-PC en perte de réponse ou ayant développé une mutation du domaine kinase en l’absence d’une réponse cytogénétique complète ou dont la maladie a progressé vers une LMC-PA ou une LMC-PB, à tout moment durant le traitement par le dasatinib ou le nilotinib, ont aussi été considérés résistants. Dans le cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, la résistance était définie soit comme la non obtention d’une réponse hématologique majeure (LMC-PA dans les 3 mois, LMC-PB/LAL Ph+ dans le mois), la perte d’une réponse hématologique majeure (quel qu’en soit le moment), ou le développement d'une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse hématologique majeure lors du traitement par le dasatinib ou le nilotinib.
• +L’intolérance était définie comme l’interruption de la prise du dasatinib ou du nilotinib en raison de toxicités malgré une prise en charge optimale, et ce, en l'absence d'une réponse cytogénétique complète pour les patients atteints de LMC-PC, ou d’une réponse hématologique majeure pour les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB ou de LAL Ph+.
• +Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité, dans le cas de la LMC-PC, était la réponse cytogénétique majeure (MCyR), soit la somme des réponses cytogénétiques complète et partielle (CCyR et PCyR). Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité étaient, dans le cas de la LMC-PC, la réponse hématologique complète (CHR) et la réponse moléculaire majeure (MMR).
• +Dans les cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, le critère d’évaluation primaire de l’efficacité était la réponse hématologique majeure (MaHR), définie comme une réponse hématologique complète (CHR), ou par l’absence de signes de leucémie (NEL). Dans ces mêmes pathologies, les critères d’évaluation secondaires d’efficacité étaient la MCyR et la MMR.
• +Pour tous les patients, les critères secondaires additionnels d’évaluation de l’efficacité incluaient : la MCyR confirmée, le délai d’obtention d’une réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression de la maladie et la survie globale.
• +L’essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour l’analyse : 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I : n = 203, cohorte T315I : n = 64), 83 patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I : n = 65, cohorte T315I : n = 18) et 62 patients atteints de LMC-PB (cohorte R/I : n = 38, cohorte T315I : n = 24) ), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte R/I : n = 10, cohorte T315I : n = 22). Sur les 427 patients ayant indiqué avoir reçu un traitement antérieur par ITK, 374 patients (88 %) étaient résistants au traitement par ITK antérieur et 7 %, 35 % et 58 % de ces 427 patients avaient reçu respectivement un, deux ou au moins 3 traitements antérieurs par ITK. Une MCyR antérieure au minimum (MCyR, MMR ou CMR) au dasatinib ou au nilotinib n’a été obtenue que chez 26 % des patients atteints de LMC-PC et une MaHR antérieure au minimum (MaHR, MCyR, MMR ou CMR) n'a été obtenue que chez 21 % et 24 % des patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement.
• +Dans l’ensemble, 55 % des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL à l’inclusion, les plus fréquentes étant : T315I (29 %), F317L (8 %), E255L (4 %) et E359V (4 %). Chez 67 % des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n’avait été détectée lors de l’admission à l’étude.
• +Au moment de l'analyse, les patients étaient suivis pendant au moins 6 mois (suivi médian : 10 mois).
• +Au moment de l’analyse, la durée médiane du traitement par Iclusig était de 281 jours chez les patients atteints de LMC-PC, de 286 jours chez ceux atteints de LMC-PA et de 89 jours chez ceux atteints de LMC-PB, et 81 jours chez ceux atteints de LAL Ph+.
• +LMC Phase chronique :
• +Les résultats sur l’efficacité ont montré une réponse cytogénétique majeure (MCyR) ou réponse cytogénétique complète et réponse moléculaire majeure dans la population globale (N=267) de 54 %, 44 % et 30 %, chez les patients sans mutation T315I (N=203) : 49 %, 37 % et 23 %, et chez les patients présentant la mutation T315I (N = 64) 70 %, 66 % et 50 %.
• +Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux ou trois ITK, 81 % (13/16), 61 % (65/105) et 46 % (66/143) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par Iclusig, respectivement.
• +Parmi les patients atteints de LMC-PC chez qui aucune mutation n’avait été détectée à l’inclusion, 46 % (63/136) ont obtenu une MCyR.
• +Pour chacune des mutations de BCR-ABL détectées chez plus d’un patient atteint de LMC-PC à l’inclusion, une MCyR a été obtenue suite au traitement par Iclusig.
• +Chez les patients qui ont obtenu une MCyR, le délai médian de la réponse était de 84 jours et chez ceux ayant obtenu une MMR, le délai médian de la réponse était de 167 jours. Au moment du rapport d’étude, les durées médianes de la MCyR et de la MMR n'avaient pas encore été atteintes.
• +LMC Phase accélérée :
• +Les résultats sur l’efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et cytogénétique majeure dans la population globale (N=83), de 58 %, 47 % et 39 %, chez les patients sans mutation T315I (N = 65), 60 %, 46 % et 34 %, et chez les patients avec la mutation T315I (N = 18) 50 %, 50 % et 56 %.
• +LMC Phase blastique :
• +Les résultats sur l’efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et réponse cytogénétique majeure dans la population globale (N = 62) de 31 %, 21 % et 23 %, chez les patients sans mutation T315I (N = 38), 32 %, 24 % et 18 %, et chez les patients avec T315I (N = 24) 29 %, 17 % et 29 %.
• +LAL à Chromosome Philadelphie :
• +Les résultats sur l’efficacité chez les patients résistants ou intolérants atteints de LAL Ph+ ont montré une réponse hématologique majeure (MaHR) de 41 % dans la population globale (N=32), une réponse hématologique complète de 34 % et une réponse cytogénétique majeure de 47 %.
• +Le délai médian d’obtention de la MaHR était 20 jours (intervalle : 11 à 168 jours).
• +Pour tous les patients inclus dans l’essai de phase 2, la relation entre l’intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥ 3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d’ALAT, augmentation du taux d’ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression) sur l’intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.
• +L’analyse du rapport entre l’intensité de la dose et la tolérance dans l’essai de phase 2 a conclu, après ajustement avec les covariables, à une association significative entre l’intensité globale de la dose et un risque accru d’occlusion vasculaire, avec un odds ratio d’environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistique portant sur les données relatives aux patients inclus dans l’essai de phase 1 suggèrent l’existence d’une relation entre l’exposition systémique (AUC) et la survenue d’événements thrombotiques artériels. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d’événements occlusifs vasculaires. Cependant, l’analyse a révélé l’existence possible d’un « effet de report » (effet rémanent) aux doses les plus élevées, de sorte qu’un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu’une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d’événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d’ischémie et l’âge.
• -Il n'y a pas de données disponibles sur la biodisponibilité absolue et relative. Les concentrations maximales du ponatinib (Tmax) sont obtenues approximativement 4 heures après son administration par voie orale. Entre les limites de doses pertinentes sur le plan clinique évaluées chez les patients (15 à 60 mg), le ponatinib a provoqué des augmentations proportionnelles à la dose administrée de la Cmax et de l'ASC. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmax et des expositions ASC(0-τ) atteintes avec 45 mg de ponatinib par jour, étaient à l'équilibre respectivement de 77 ng/ml (50%) et de 1296 ng•h/ml (48%). Après des doses uniques ou répétées de 15 à 45 mg d'Iclusig, la demi-vie d'élimination terminale du ponatinib est de 20-30 heures, et l'état d'équilibre est normalement atteint en 1 semaine après une administration continue (facteur d'accumulation de 1,5 à 2). Après un repas riche en matières grasses et un repas pauvre en matières grasses, les expositions au ponatinib plasmatique (Cmax et ASC) n'étaient pas différentes de celles obtenues à jeun. Iclusig peut être administré au moment ou en dehors des repas. La co-administration d'Iclusig et d'inhibiteurs puissants de la sécrétion d'acide gastrique a entrainé une réduction mineure du Cmax de ponatinib sans réduction de l'ASC0-∞.
• +Il n’y a pas de données disponibles sur la biodisponibilité absolue et relative. Les concentrations maximales du ponatinib (Tmax) sont obtenues approximativement 4 heures après son administration par voie orale. Entre les limites de doses pertinentes sur le plan clinique évaluées chez les patients (15 à 60 mg), le ponatinib a provoqué des augmentations proportionnelles à la dose administrée de la Cmax et de l’ASC. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmax et des expositions ASC(0-τ) atteintes avec 45 mg de ponatinib par jour, étaient à l’équilibre respectivement de 77 ng/ml (50 %) et de 1296 ng•h/ml (48 %). Après des doses uniques ou répétées de 15 à 45 mg d’Iclusig, la demi-vie d’élimination terminale du ponatinib est de 20-30 heures, et l’état d’équilibre est normalement atteint en 1 semaine après une administration continue (facteur d’accumulation de 1,5 à 2). Après un repas riche en matières grasses et un repas pauvre en matières grasses, les expositions au ponatinib plasmatique (Cmax et ASC) n’étaient pas différentes de celles obtenues à jeun. Iclusig peut être administré au moment ou en dehors des repas. La co-administration d’Iclusig et d’inhibiteurs puissants de la sécrétion d’acide gastrique a entrainé une réduction mineure du Cmax de ponatinib sans réduction de l’ASC0-∞.
• -La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l'équilibre (Vss) est de 1101 l. La liaison du ponatinib aux protéines plasmatiques est très importante (>99%) in vitro. Le rapport sang/plasma du ponatinib est de 0,96. La liaison de ponatinib aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée suite à une administration concomitante d'ibuprofène, de nifédipine, de propranolol, d'acide salicylique ou de warfarine. Il n'y a pas de données disponibles sur un éventuel passage dans le liquide céphalorachidien.
• +La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l’équilibre (Vss) est de 1101 l. La liaison du ponatinib aux protéines plasmatiques est très importante (> 99 %) in vitro. Le rapport sang/plasma du ponatinib est de 0,96. La liaison de ponatinib aux protéines plasmatiques n’est pas modifiée suite à une administration concomitante d’ibuprofène, de nifédipine, de propranolol, d’acide salicylique ou de warfarine. Il n’y a pas de données disponibles sur un éventuel passage dans le liquide céphalorachidien.
• -Le ponatinib est métabolisé par des estérases et/ou amidases pour donner un acide carboxylique inactif, et par le CYP3A4 pour donner un métabolite Ndesméthyle qui est 4 fois moins actif que le ponatinib. L'acide carboxylique et le métabolite N-desméthyle représentent 58% et 2% des taux de ponatinib en circulation.
• +Le ponatinib est métabolisé par des estérases et/ou amidases pour donner un acide carboxylique inactif, et par le CYP3A4 pour donner un métabolite Ndesméthyle qui est 4 fois moins actif que le ponatinib. L’acide carboxylique et le métabolite N-desméthyle représentent 58 % et 2 % des taux de ponatinib en circulation.
• -Le ponatinib est principalement éliminé par voie fécale. Après une seule dose orale de ponatinib marqué au [14C], approximativement 87% de la dose radioactive sont retrouvés dans les selles et environ 5% dans les urines. Le ponatinib sous forme inchangée représente respectivement 24% et <1% de la dose administrée dans les selles et les urines, le reste de la dose étant composé des métabolites.
• +Le ponatinib est principalement éliminé par voie fécale. Après une seule dose orale de ponatinib marqué au [14C], approximativement 87 % de la dose radioactive sont retrouvés dans les selles et environ 5 % dans les urines. Le ponatinib sous forme inchangée représente respectivement 24 % et < 1 % de la dose administrée dans les selles et les urines, le reste de la dose étant composé des métabolites.
• -Iclusig n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien que l'excrétion rénale ne soit pas une voie importante d'élimination du ponatinib, les répercussions que pourrait avoir une insuffisance rénale modérée ou sévère sur l'élimination hépatique n'ont pas été déterminées (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Iclusig n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien que l’excrétion rénale ne soit pas une voie importante d’élimination du ponatinib, les répercussions que pourrait avoir une insuffisance rénale modérée ou sévère sur l’élimination hépatique n’ont pas été déterminées (voir rubrique posologie).
• -L'élimination hépatique est la voie principale d'excrétion du ponatinib. Une seule dose de 30 mg d'Iclusig a été administrée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (classes de Child-Pugh A, B & C) et chez des sujets sains (groupe contrôle). Dans l'ensemble, il n'y a pas eu de différence majeure de la pharmacocinétique de ponatinib observée chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, en comparaison aux sujets sains. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• +L’élimination hépatique est la voie principale d’excrétion du ponatinib. Une seule dose de 30 mg d’Iclusig a été administrée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (classes de Child-Pugh A, B & C) et chez des sujets sains (groupe contrôle). Dans l’ensemble, il n’y a pas eu de différence majeure de la pharmacocinétique de ponatinib observée chez les patients présentant différents degrés d’insuffisance hépatique, en comparaison aux sujets sains. La prudence s’impose lors de l’administration d’Iclusig à des patients atteints d’une insuffisance hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions).
• -Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer les effets du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel sur la pharmacocinétique du ponatinib. Une analyse pharmacocinétique intégrée de population réalisée pour le ponatinib semble indiquer que l'âge permettrait de prévoir la variabilité de la clairance orale apparente du ponatinib (CL/F). Le sexe, la race et le poids corporel ne permettaient pas d'expliquer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle du ponatinib.
• +Aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer les effets du sexe, de l’âge, de la race et du poids corporel sur la pharmacocinétique du ponatinib. Une analyse pharmacocinétique intégrée de population réalisée pour le ponatinib semble indiquer que l’âge permettrait de prévoir la variabilité de la clairance orale apparente du ponatinib (CL/F). Le sexe, la race et le poids corporel ne permettaient pas d’expliquer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle du ponatinib.
• -Iclusig a été évalué dans le cadre d'études de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction et phototoxicité.
• -Le ponatinib n'a pas montré de propriétés génotoxiques sur des modèles in vitro et in vivo standards.
• -Les effets indésirables qui n'ont pas été observés durant les études cliniques, mais qui ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux observés chez l'homme et qui pourraient avoir une signification clinique sont présentés ci-dessous.
• -Une déplétion dans les organes lymphoïdes a été observée dans les études de toxicité à doses répétées chez les rats et les singes Cynomolgus. On a constaté que ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement.
• -Des changements pathologiques du cartilage de conjugaison fémoral (hyperplasie cartilagineuse ou réduction du nombre de chondrocytes et de l'os trabéculaire) et de la moelle osseuse (hyperplasie myéloïde) étaient évidents durant les études de toxicité à dose répétée chez le rat.
• -Au cours des études de toxicité à dose répétées, des apparitions isolées d'inflammation ont été observées dans le pancréas chez les singes traités par ponatinib; celles-ci étaient caractérisées comme étant de nature aiguë (nécrose des cellules acineuses, œdème, inflammation fibrineuse, fibroplasie interstitielle, lipase sérique augmentée) ou chronique (atrophie des cellules acineuses, fibrose interstitielle).
• -Chez le rat, on a observé des changements inflammatoires, accompagnés d'augmentations du nombre de neutrophiles, de monocytes, d'éosinophiles et du taux de fibrinogène dans les glandes préputiale et clitoridienne après une administration chronique.
• -Des changements cutanés sous la forme de croûtes, d'hyperkératose ou d'érythème ont été observés durant les études de toxicité réalisées chez le singe Cynomolgus. Chez le rat, durant les études de toxicité, on a observé une peau sèche et squameuse.
• -Durant une étude chez le rat, on a observé un œdème cornéen diffus avec infiltration de neutrophiles, et des changements hyperplasiques dans l'épithélium cristallinien, ce qui suggère qu'une légère réaction phototoxique s'est produite chez les animaux ayant été traité avec 5 et 10 mg/kg de ponatinib.
• -Chez les singes Cynomolgus, des souffles cardiaques systoliques sans corrélation avec les observations macroscopiques ou microscopiques ont été constatés chez certains animaux individuels traités avec 5 et 45 mg/kg durant une étude de toxicité à dose unique, et dans l'étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines avec respectivement des doses de 1, 2,5 et 5 mg/kg. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.
• -Chez les singes Cynomolgus, durant l'étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines, on a observé une atrophie folliculaire de la thyroïde, s'accompagnant principalement d'une réduction du taux de T3 et d'une tendance à l'augmentation du taux de TSH.
• +Iclusig a été évalué dans le cadre d’études de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction, de phototoxicité et de cancérogénèse.
• +Le ponatinib n’a pas montré de propriétés génotoxiques sur des modèles in vitro et in vivo standards.
• +Les effets indésirables qui ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux observés chez l’homme et qui pourraient avoir une signification clinique sont présentés ci-dessous.
• +Une déplétion dans les organes lymphoïdes a été observée dans les études de toxicité à doses répétées chez les rats et les singes Cynomolgus. On a constaté que ces effets étaient réversibles après l’arrêt du traitement.
• +Des changements pathologiques du cartilage de conjugaison fémoral (hyperplasie cartilagineuse ou réduction du nombre de chondrocytes et de l’os trabéculaire) et de la moelle osseuse (hyperplasie myéloïde) étaient évidents durant les études de toxicité à dose répétée chez le rat.
• +Au cours des études de toxicité à doses répétées, des apparitions isolées d’inflammation ont été observées dans le pancréas chez les singes traités par le ponatinib ; celles-ci étaient caractérisées comme étant de nature aiguë (nécrose des cellules acineuses, œdème, inflammation fibrineuse, fibroplasie interstitielle, lipase sérique augmentée) ou chronique (atrophie des cellules acineuses, fibrose interstitielle).
• +Chez le rat, on a observé des changements inflammatoires, accompagnés d'augmentations du nombre de neutrophiles, de monocytes, d’éosinophiles et du taux de fibrinogène dans les glandes préputiale et clitoridienne après une administration chronique.
• +Des changements cutanés sous la forme de croûtes, d’hyperkératose ou d’érythème ont été observés durant les études de toxicité réalisées chez le singe Cynomolgus. Chez le rat, durant les études de toxicité, on a observé une peau sèche et squameuse.
• +Durant une étude chez le rat, on a observé un œdème cornéen diffus avec infiltration de neutrophiles, et des changements hyperplasiques dans l’épithélium cristallinien, ce qui suggère qu’une légère réaction phototoxique s’est produite chez les animaux ayant été traités avec 5 et 10 mg/kg de ponatinib.
• +Chez les singes Cynomolgus, des souffles cardiaques systoliques sans corrélation avec les observations macroscopiques ou microscopiques ont été constatés chez certains animaux traités avec 5 et 45 mg/kg dans une étude de toxicité à dose unique, et dans l’étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines avec des doses de 1, 2.5 et 5 mg/kg. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.
• +Chez les singes Cynomolgus, durant l’étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines, on a observé une atrophie folliculaire de la thyroïde, s’accompagnant principalement d’une réduction du taux de T3 et d’une tendance à l’augmentation du taux de TSH.
• -Aux doses de 3, 10 et 30 mg/kg, le ponatinib a entraîné des augmentations du débit urinaire et des excrétions d'électrolytes et provoqué une réduction de la vidange gastrique durant les études de pharmacologie de sécurité chez le rat.
• -Chez le rat, on a observé une toxicité embryo-fœtale sous la forme de perte post-implantation, de poids corporel réduit du fœtus, et de multiples altérations squelettiques et des tissus mous avec des doses toxiques pour la mère. On a également observé de multiples altérations squelettiques et des tissus mous avec des doses non toxiques pour la mère.
• -Chez les jeunes rats, on a observé une mortalité liée à des effets inflammatoires chez les animaux traités avec 3 mg/kg/jour, et des réductions de la prise de poids ont été observées à des doses de 0,75, 1,5 et 3 mg/kg/jour au cours du traitement durant la phase de pré sevrage et la phase précoce de post sevrage. Le ponatinib n'a pas altéré de paramètres importants du développement dans l'étude de toxicité ayant porté sur les animaux juvéniles.
• +Aux doses de 3, 10 et 30 mg/kg, le ponatinib a entraîné des augmentations du débit urinaire et des excrétions d’électrolytes et provoqué une réduction de la vidange gastrique durant les études de pharmacologie de sécurité chez le rat.
• +Chez le rat, on a observé une toxicité embryo-fœtale sous la forme de perte postimplantatoire, de réduction du poids corporel du fœtus, et de multiples altérations squelettiques et des tissus mous à des doses toxiques pour la mère. On a également observé de multiples altérations squelettiques et des tissus mous à des doses non toxiques pour la mère.
• +Durant une étude de fertilité chez les rats mâles et femelles, une réduction des paramètres de fertilité chez les femelles a été observée à des doses correspondant à des expositions systémiques inférieures aux expositions cliniques à la dose de 45 mg par jour. Des pertes d’embryons pré- et post-implantatoires ont été rapportées chez les rats femelles. Le ponatinib peut par conséquent altérer la fertilité féminine. Aucun effet sur les paramètres de fertilité chez les rats mâles n’a été constaté. La pertinence clinique de ces observations sur la fertilité humaine reste inconnue.
• +Chez les jeunes rats, on a observé une mortalité liée à des effets inflammatoires chez les animaux traités avec 3 mg/kg/jour, et des réductions de la prise de poids ont été observées à des doses de 0.75, 1.5 et 3 mg/kg/jour au cours du traitement durant la phase de présevrage et la phase précoce de postsevrage. Le ponatinib n’a pas altéré de paramètres importants du développement dans l’étude de toxicité ayant porté sur les animaux juvéniles.
• +Durant une étude de cancérogénèse de deux ans chez le rat, l’administration orale de ponatinib à 0.05, 0.1, 0.2 mg/kg/jour chez les mâles et à 0.2 et 0.4 mg/kg/jour chez les femelles n’a pas entrainé d’effet carcinogène. Par contre, une dose de 0.8 mg/kg/jour chez les femelles, correspondant à une exposition systémique inférieure à l’exposition humaine à la dose de 45 mg par jour a mis en évidence une augmentation statistiquement significative de l’incidence de carcinomes à cellules squameuses de la glande clitoridienne. La pertinence clinique de cette observation pour l’espèce humaine reste inconnue. En outre, des hyperplasies et des tumeurs bénignes du stroma et des cordons sexuels dans les ovaires ont été observées déjà à partir de 0.4 mg/kg/jour. Un risque de carcinogénicité du ponatinib pour l’espèce humaine ne peut pas être totalement exclu.
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• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après mention «EXP» sur l'emballage.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après mention « EXP » sur l’emballage.
• -Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15-25 °C), hors de portée des enfants. Bien refermer le récipient après usage.
• +Conserver dans l’emballage d’origine à température ambiante (15-25°C), hors de portée des enfants. Bien refermer le récipient après usage.
• +Iclusig, flacon de 30 comprimés pelliculés de 30 mg (A)
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• -ARIAD Pharmaceuticals (Europe) Sàrl, 1066 Epalinges.
• +Incyte Biosciences International Sàrl, 1066 Epalinges
• -Février 2016.
• +Septembre 2016