• -Die Dosierung einer antihyperglykämischen Therapie mit Vokanamet sollte individuell auf Basis des bisherigen Therapieregimes des Patienten entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit festgelegt werden. Die empfohlene Höchstdosis von 150 mg Canagliflozin und 1000 mg Metformin zweimal täglich darf nicht überschritten werden.
• +Die Dosierung einer antihyperglykämischen Therapie mit Vokanamet sollte individuell auf Basis des bisherigen Therapieregimes des Patienten entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit festgelegt werden. Die empfohlene Höchstdosis von 150 mg Canagliflozin und 1000 mg Metformin zweimal täglich darf nicht überschritten werden. Die Filmtabletten müssen als Ganzes geschluckt werden.
• -·diabetischer Ketoazidose, diabetischem Präkoma;
• +·diabetischer Ketoazidose (DKA), diabetischem Präkoma;
• -Vokanamet wurde nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 untersucht und ist daher bei diesen Patienten nicht zur Anwendung empfohlen.
• -Vokanamet sollte nicht zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden, da es unter diesen Bedingungen nicht wirksam ist.
• +Vokanamet sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angewendet werden, da keine Daten aus klinischen Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit in dieser Population vorliegen.
• +Diabetische Ketoazidose
• +Vokanamet sollte nicht zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden, da es unter diesen Bedingungen nicht wirksam ist.
• +In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 traten bei 0,09% (10/10’687) der Canagliflozin-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA, Ketoazidose, metabolischer Azidose und Azidose als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit Hospitalisierung auf. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle von DKA für Canagliflozin-behandelte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Deshalb muss bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Canagliflozin eine DKA auch bei Fehlen einer ausgeprägten Hyperglykämie in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst Atembeschwerden, Verwirrtheit, fruchtig riechender Atem, ungewöhnliche Erschöpfung oder Müdigkeit aufweisen. Bei Canagliflozin-behandelten Patienten mit dieser Symptomatik sollte unabhängig vom Blutzuckerwert umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden.
• +Bei Vorliegen einer DKA sollte die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit Canagliflozin sofort beendet werden. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schwerwiegenden Erkrankung stationär behandelt werden, sollte eine Unterbrechung der Behandlung mit Canagliflozin in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Canagliflozin kann fortgesetzt werden, nachdem sich der Zustand des betreffenden Patienten wieder stabilisiert hat.
• +Ein höheres Risiko für das Auftreten einer DKA unter der Behandlung mit einem SGLT2-Inhibitor (z.B. Canagliflozin) könnte für Patienten bestehen, die sich gleichzeitig sehr kohlenhydratarm ernähren (zusätzliche Begünstigung von Stoffwechselaktivität unter Bildung von Ketonkörpern), für stark dehydrierte Patienten, für Patienten mit einer DKA in der Anamnese und für Patienten mit signifikant verringerter Beta-Zell-Funktion. Canagliflozin sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei der Reduzierung der Insulindosis von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die Canagliflozin zusätzlich zu Insulin erhalten.
• +Diabetische Ketoazidose
• +Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden Fälle von diabetischer Ketoazidose bei Patienten beobachtet, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Canagliflozin behandelt wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer laufenden Studie, in der das kardiovaskuläre Risiko von Canagliflozin bei 4327 Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung untersucht wird, betrugen die Inzidenzraten von Knochenfrakturen 16,3 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Canagliflozin 100 mg, 16,4 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Canagliflozin 300 mg sowie 10,8 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Placebo. Die entsprechende Hazard Ratiobetrug 1,52 [1,0; 2,3]95%CI resp HR1,50 [0,99; 2,27] 95%CI. Die Imbalance der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In anderen Studien, welche eine allgemeine Diabetespopulation von etwa 5800 Patienten umfassten, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Canagliflozin gegenüber der Kontrolle beobachtet. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• +In einer laufenden Studie, in der das kardiovaskuläre Risiko von Canagliflozin bei 4327 Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung untersucht wird, betrugen die Inzidenzraten von Knochenfrakturen 16,3 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Canagliflozin 100 mg, 16,4 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Canagliflozin 300 mg sowie 10,8 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Placebo. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin100 mg/Placebo betrug 1,52 [1,0; 2,3]95%CI resp HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,50 [0,99; 2,27] 95%CI. Die Imbalance der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In anderen Studien, welche eine allgemeine Diabetespopulation von etwa 5800 Patienten umfassten, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Canagliflozin gegenüber der Kontrolle beobachtet. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• -Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria
• +Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.
• +Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung
• +Nach Markteinführung von Vokanamet gab es Spontanmeldungen zu unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht beobachtet worden waren. Die Häufigkeiten sind nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig ≥1/10 (≥10%), häufig ≥1/100 und <1/10 (≥1% und <10%), gelegentlich ≥1/1000 und <1/100 (≥0,1% und <1%), selten ≥1/10000 und <1/1000 (≥0,01% und <0,1%), sehr selten <1/10000, einschliesslich von Einzelfällen (<0,01%) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Canagliflozin
• +Unerwünschte Reaktionen, die im Rahmen der Anwendung von Canagliflozin nach der Markteinführung beobachtet worden sind (Häufigkeitskategorie abgeschätzt ausgehend von der Häufigkeit der Spontanmeldungen)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr selten: Diabetische Ketoazidose.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr selten: Angioödem.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr selten: Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Volumendepletion).
• -Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady State nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei gesunden Probanden betrug 119 l, was auf eine extensive Gewebeverteilung hinweist. Canagliflozin wird extensiv an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist unabhängig von den Plasmakonzentrationen von Canagliflozin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht relevant verändert. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war schwach ausgeprägt.
• +Das mittlere Verteilungsvolumen von Canagliflozin im Steady State nach einer einzelnen intravenösen Infusion bei gesunden Probanden betrug 83.5 l, was auf eine extensive Gewebeverteilung hinweist. Canagliflozin wird extensiv an Plasmaproteine gebunden (99%), hauptsächlich an Albumin. Die Proteinbindung ist unabhängig von den Plasmakonzentrationen von Canagliflozin. Die Plasmaproteinbindung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht relevant verändert. Der enterohepatische Kreislauf von Canagliflozin war schwach ausgeprägt.
• -Die apparente terminale Halbwertszeit (t) betrug für die Dosis von 100 mg 10,6 Stunden und für die Dosis von 300 mg 13,1 Stunden.
• +Die apparente terminale Halbwertszeit (t½) betrug für die Dosis von 100 mg 10,6 Stunden und für die Dosis von 300 mg 13,1 Stunden.
• -Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Canagliflozin betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC von Canagliflozin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu den Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion 107% bzw. 110% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 96% bzw. 111%.
• +Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Canagliflozin betrug das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax und der AUC∞ von Canagliflozin bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu den Werten bei Probanden mit normaler Leberfunktion 107% bzw. 110% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) 96% bzw. 111%.
• -März 2015.
• +April 2016.