• -Lynparza kann bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >50 ml/min) verabreicht werden. Die Anwendung von Lynparza bei Patientinnen mit mittelschwerer (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) wird nicht empfohlen, da für diese Patientinnen nur wenige Daten vorliegen und die Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind.
• +Bei Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 31–50 ml/min) wird eine Lynparza Dosis von 300 mg zweimal täglich empfohlen (entsprechend einer Gesamtdosis von 600 mg am Tag). Die Anwendung von Lynparza wird bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) nicht empfohlen, da für diese Patientinnen keine Daten vorliegen. Lynparza kann bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >51-80 ml/min) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Anwendung von Lynparza bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit nicht erwiesen sind.
• +Lynparza kann bei Patientinnen mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Lynparza bei Patientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patientinnen nicht erwiesen sind.
• -Häufig: Stomatitis , Schmerzen im Oberbauch.
• +Häufig: Stomatitis, Schmerzen im Oberbauch.
• -Lynparza ist ein starker Inhibitor humaner Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3) und hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit gängigen Chemotherapien nachweislich das Wachstum ausgewählter Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo.
• -PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-)Enzyme zu erleichtern. Wenn Lynparza an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für die funktionsfähige Gene BRCA1 und 2 erforderlich sind. Fehlt ein funktionsfähiges BRCA1 oder 2, können DNA-Doppelstrangbrüche nicht über HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Signalwege aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Signalweg (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms bedingen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
• +Olaparib ist ein starker Inhibitor humaner Poly-(ADP-Ribose)-Polymerasen (PARP-1, PARP-2 und PARP-3) und hemmt als Monotherapie oder in Kombination mit gängigen Chemotherapien nachweislich das Wachstum ausgewählter Tumorzelllinien in vitro und das Tumorwachstum in vivo.
• +PARP werden für die effiziente Reparatur von Einzelstrangbrüchen in der DNA benötigt. Ein wichtiger Aspekt der PARP-induzierten Reparatur besteht darin, dass sich PARP nach der Modifikation des Chromatins selbst modifiziert und von der DNA dissoziiert, um den Zugang für Basen-Exzisions-Reparatur-(BER-)Enzyme zu erleichtern. Wenn Olaparib an das aktive Zentrum der DNA-assoziierten PARP bindet, verhindert es die Dissoziation der PARP und hält sie an der DNA gefangen, wodurch die Reparatur blockiert wird. In replizierenden Zellen führt dies zu DNA-Doppelstrangbrüchen (DSB), wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt treffen. In normalen Zellen werden diese DNA-Doppelstrangbrüche über homologe Rekombinationsreparatur (HRR) repariert, für die funktionsfähige Gene BRCA1 und 2 erforderlich sind. Fehlt ein funktionsfähiges BRCA1 oder 2, können DNA-Doppelstrangbrüche nicht über HRR repariert werden. Stattdessen werden alternative und fehleranfällige Signalwege aktiviert, beispielsweise der NHEJ-Signalweg (Non-Homologous End Joining), die eine erhöhte Instabilität des Genoms bedingen. Nach einer Reihe von Replikationsrunden kann die Instabilität des Genoms ein unhaltbares Mass erreichen und zum Absterben von Krebszellen führen, da Krebszellen im Vergleich zu normalen Zellen eine hohe Belastung durch DNA-Schäden aufweisen.
• -In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Olaparib bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) -Patientinnen verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kiterien. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL, Health Related Quality of Life) und krankheitsbedingte Symptome. Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.
• +In der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II-Studie (Studie 19) wurde die Wirksamkeit der Erhaltungstherapie mit Olaparib bis zur Progression bei 265 (136 Olaparib und 129 Placebo) Patientinnen verglichen, die auf eine vorherige platinhaltige Chemotherapie angesprochen hatten (CR [vollständiges Ansprechen] oder PR [partielles Ansprechen]). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS, Progression-Free Survival) auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kiterien. Sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL, Health Related Quality of Life) und krankheitsbedingte Symptome. Ausserdem wurden exploratorische Analysen der Zeit bis zur ersten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TFST) und der Zeit bis zur zweiten nachfolgenden Therapie oder bis zum Tod (TSST – eine Approximation des PFS2) durchgeführt.
• -Es werden 42% der Dosis in den Fäzes und 44% im Urin, überwiegend in Form von Metaboliten, ausgeschieden. Die unveränderte Muttersubstanz beträgt in den Fäces 6% und im Urin 15%.
• +Es werden ~42% der Dosis in den Fäzes und 44% im Urin, überwiegend in Form von Metaboliten, ausgeschieden. Die unveränderte Muttersubstanz beträgt in den Fäces 6% und im Urin 15%.
• -Der Effekt einer Nierenfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Olaparib wurde nicht untersucht.
• +Leichte Nierenfunktionsstörung
• +Nachdem Patientinnen mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 51-80 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib (Tablettenformulierung) erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 24% und die Cmax um 15% verglichen mit Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Für Patientinnen mit einer leichten Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig.
• +Mittelschwere Nierenfunktionsstörung
• +Nachdem Patientinnen mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin Clearance: 31-50 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 44% und die Cmax um 26% verglichen mit Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Für Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung von Lynparza empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Der Effekt einer Leberfunktionsstörung auf die Exposition gegenüber Olaparib wurde nicht untersucht.
• +Leichte Leberfunktionsstörung
• +Nachdem Patientinnen mit einer leichten Leberfunktionsstörung (basierend auf dem Child-Pugh Score) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib (Tablettenformulierung) erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 15% und die Cmax um 13% verglichen mit Patientinnen mit normaler Leberfunktion. Bei Patientinnen mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es liegen keine Daten bei übergewichtigen (BMI>30 kg/m 2) oder untergewichtigen (BMI <18 kg/m2) Patientinnen vor.
• +Es liegen keine Daten bei übergewichtigen (BMI >30 kg/m2) oder untergewichtigen (BMI <18 kg/m2) Patientinnen vor.
• -Januar 2016.
• +April 2017.