• -Lynparza peut être administré chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >50 ml/min). Les données sont limitées chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <50 ml/min) ou une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies. Par conséquent, l'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez ces patientes.
• +Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31–50 ml/min), il est recommandé d'administrer une dose de Lynparza de 300 mg deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 600 mg). Les données sont limitées chez les patientes ayant une insuffisance rénale sévère ou un dysfonctionnement rénal au stade terminal (clairance de la créatinine: ≤30 ml/min). Par conséquent, l'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez ces patientes. Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >51-80 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).
• -L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique, car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies.
• +Lynparza peut être administré sans ajustement de la dose chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) (voir «Pharmacocinétique). L'utilisation de Lynparza n'est pas recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, car la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez ces patientes.
• -Lynparza est un puissant inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérases humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie, soit en association avec des chimiothérapies de référence.
• -Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand Lynparza se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par recombinaison homologue (HRR), qui requiert des gènes BRCA1 et 2 fonctionnels, est efficace pour réparer ces cassures double brin de l'ADN. En l'absence de gènes BRCA1 et BRCA2 fonctionnels, ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par recombinaison homologue. A la place de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction des extrémités non-homologues (NHEJ: Non-Homologous End Joining) conduisant à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.
• +L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly(ADP-ribose) polymérases humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3) et il a été montré qu'il inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie, soit en association avec des chimiothérapies de référence.
• +Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l'ADN. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu'après la modification de la chromatine, la PARP s'automodifie et se dissocie de l'ADN pour faciliter l'accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib se lie au site actif de la PARP associé à l'ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l'ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l'ADN (CDB) quand les fourches de réplication rencontrent l'adduit PARP-ADN. Dans les cellules normales, la réparation par recombinaison homologue (HRR), qui requiert des gènes BRCA1 et 2 fonctionnels, est efficace pour réparer ces cassures double brin de l'ADN. En l'absence de gènes BRCA1 et BRCA2 fonctionnels, ces cassures double brin de l'ADN ne peuvent pas être réparées par recombinaison homologue. A la place de cela, des voies alternatives et sujettes à l'erreur sont activées, comme la jonction des extrémités non-homologues (NHEJ: Non-Homologous End Joining) conduisant à une augmentation de l'instabilité génomique. Après un certain nombre de cycles de réplication, l'instabilité génomique peut atteindre des niveaux trop importants et entraîner la mort des cellules cancéreuses, étant donné que les cellules cancéreuses ont une quantité élevée d'ADN endommagé par rapport aux cellules normales.
• -42% de la dose sont éliminés dans les fèces et 44% dans l'urine, la majeure partie sous forme de métabolites. La substance inchangée représente 6% dans les fèces et 15% dans l'urine.
• +~42% de la dose sont éliminés dans les fèces et 44% dans l'urine, la majeure partie sous forme de métabolites. La substance inchangée représente 6% dans les fèces et 15% dans l'urine.
• -L'effet de l'insuffisance rénale sur l'exposition à l'olaparib n'a pas été étudié.
• +Insuffisance rénale légère
• +Chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 51-80 ml/min), l'ASC a augmenté de 24% et la Cmax de 15% après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparativement aux patientes ayant une fonction rénale normale. Aucun ajustement de la dose de Lynparza n'est nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance rénale légère.
• +Insuffisance rénale modérée
• +Chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine: 31-50 ml/min), l'ASC a augmenté de 44% et la Cmax de 26% après l'administration d'une dose orale de 300 mg d'olaparib comparativement aux patientes ayant une fonction rénale normale. Un ajustement de la dose de Lynparza est recommandé chez les patientes ayant une insuffisance rénale modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -L'effet de l'insuffisance hépatique sur l'exposition à l'olaparib n'a pas été étudié.
• +Insuffisance hépatique légère
• +Chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (selon le score de Child-Pugh), l'ASC a augmenté de 15% et la Cmax de 13% après l'administration d'une dose orale unique de 300 mg d'olaparib (en comprimés) comparativement aux patientes ayant une fonction hépatique normale. Un ajustement de la dose de Lynparza n'est pas nécessaire chez les patientes ayant une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Janvier 2016.
• +Avril 2017.