• -Behandlung erwachsener Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation.
• +Behandlung erwachsener Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL):
• +·die nicht vorbehandelt sind und für die eine Fludarabin-basierte Immunchemotherapie in voller Dosis nicht in Frage kommt oder
• +·die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben oder
• +·die eine 17p-Deletion oder eine TP53-Mutation aufweisen
• +siehe Klinische Wirksamkeit CLL
• -Die Behandlung mit IMBRUVICA sollte bis zur Krankheitsprogression, bzw. bis der Patient die Behandlung nicht länger toleriert, fortgesetzt werden.
• +In klinischen Studien mit Imbruvica wurden die Patienten bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei Neuauftreten oder Verschlimmerung von nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3, von Neutropenie vom Grad ≥3, die mit einer Infektion oder Fieber einhergeht, oder von hämatologischen Toxizitäten vom Grad 4 sollte die Therapie mit IMBRUVICA ausgesetzt werden. Nach Rückgang der Symptome auf Grad 1 oder Rückkehr zur Baseline (Abklingen) kann die Therapie mit IMBRUVICA mit der Startdosis wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität ist die Dosis um eine Kapsel (140 mg) pro Tag zu reduzieren. Bei Bedarf kann eine zweite Dosisreduktion um 140 mg erwogen werden. Wenn die Toxizitäten nach zwei Dosisreduktionen fortbestehen oder erneut auftreten, ist die Behandlung mit IMBRUVICA abzubrechen.
• +Bei Neuauftreten oder Verschlimmerung von nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3, von Neutropenie vom Grad ≥3, die mit einer Infektion oder Fieber einhergeht, oder von hämatologischen Toxizitäten vom Grad 4 sollte die Therapie mit IMBRUVICA ausgesetzt werden. Nach Rückgang der Symptome auf Grad 1 oder Rückkehr zur Baseline (Abklingen) kann die Therapie mit IMBRUVICA mit der Startdosis wiederaufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität ist die Dosis um eine Kapsel (140 mg) pro Tag zu reduzieren. Bei Bedarf kann eine zweite Dosisreduktion um 140 mg erwogen werden. Wenn die Toxizitäten nach zwei Dosisreduktionen fortbestehen oder erneut auftreten, ist die Behandlung mit IMBRUVICA abzubrechen.
• -Ibrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrome P450 Enzym 3A metabolisiert.
• +Ibrutinib wird hauptsächlich durch das Cytochrome P450 Enzym 3A (CYP3A) metabolisiert.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP 3A-Inhibitor, an 18 gesunde Probanden erhöhte die Exposition (Cmax und AUC0last) gegenüber Ibrutinib um das 29- bzw. 24-Fache. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von IMBRUVICA und starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon und Cobicistat) und mässigen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Voriconazol, Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil, Amiodaron, Dronedaron) vermieden werden. Falls ein starker CYP3A-Inhibitoreingesetzt werden muss, sollte die Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen werden (für 7 Tage oder weniger). Nur falls der Nutzen das Risiko überwiegt, sollte die Dosis von IMBRUVICA während der Zeit der Anwendung auf 140 mg reduziert werden. Falls die Anwendung eines mässigen CYP3A-Inhibitors unvermeidbar ist, sollte die Dosis von IMBRUVICA während dessen Anwendungsdauer auf 140 mg reduziert werden. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Während einer Behandlung mit IMBRUVICA sind Grapefruitsaft und Bitterorangen zu meiden, da sie mässige CYP3A-Inhibitoren enthalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP 3A-Inhibitor, an 18 gesunde Probanden erhöhte die Exposition (Cmax und AUC0-last) gegenüber Ibrutinib um das 29- bzw. 24-Fache. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von IMBRUVICA und starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon und Cobicistat) und mässigen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Voriconazol, Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil, Amiodaron, Dronedaron) vermieden werden. Falls ein starker CYP3A-Inhibitoreingesetzt werden muss, sollte die Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen werden (für 7 Tage oder weniger). Nur falls der Nutzen das Risiko überwiegt, sollte die Dosis von IMBRUVICA während der Zeit der Anwendung auf 140 mg reduziert werden. Falls die Anwendung eines mässigen CYP3A-Inhibitors unvermeidbar ist, sollte die Dosis von IMBRUVICA während dessen Anwendungsdauer auf 140 mg reduziert werden. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Während einer Behandlung mit IMBRUVICA sind Grapefruitsaft und Bitterorangen zu meiden, da sie mässige CYP3A-Inhibitoren enthalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Männern sollte davon abgeraten werden während der Behandlung mit IMBRUVICA und bis 3 Monate nach Beendigung der Therapie, Kinder zu zeugen oder Sperma zu spenden (siehe «Präklinische Daten – Fertilität»).
• +
• -Fertilität
• -Mit Ibrutinib wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt.
• -Männern sollte davon abgeraten werden während der Behandlung mit IMBRUVICA und bis 3 Monate nach Beendigung der Therapie, Kinder zu zeugen.
• -Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 420 Patienten, die mit IMBRUVICA in drei klinischen Phase-II-Studien und einer randomisierten Phase-III-Studie behandelt wurden, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Patienten mit einem MCL erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren Neutropenie, Anämie, Diarrhö, muskuloskelettale Schmerzen, Infektion der oberen Atemwege, Blutergüsse, Hautausschläge, Übelkeit und Fieber. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3/4 (≥5%) waren: Anämie, Neutropenie, Pneumonie und Thrombozytopenie.
• +Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 981 Patienten, die mit IMBRUVICA in drei klinischen Phase-II-Studien und vier randomisierten Phase-III-Studien behandelt wurden, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Patienten mit einem MCL erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥20%) waren Diarrhö, Neutropenie, Blutung, Blutergüsse, muskuloskelettale Schmerzen, Hautausschläge, Übelkeit und Fieber. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3/4 (≥5%) waren: Neutropenie, Pneumonie, Thrombozytopenie und febrile Neutropenie.
• -Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen bei MCL, CLL oder MW sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000). In jeder Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
• -Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit MCL, CLL oder MW, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (N = 420):
• +Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Ibrutinib bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, und unerwünschte Wirkungen aus Erfahrungen nach Markteinführung sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000). In jeder Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
• +Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit B-Zell-Malignomen, die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung gemeldet wurden:
• -Sehr häufig: Pneumonie (20%)*, Infektionen der oberen Atemwege (26%), Harnwegsinfektion (13%), Sinusitis (18%)*, Infektion der Haut (12%)*.
• -Häufig: Sepsis*.
• +Sehr häufig: Pneumonie (16%)*, Infektionen der oberen Atemwege (19%), Sinusitis (11%)*, Infektion der Haut (10%)*.
• +Häufig: Sepsis*, Harnwegsinfektion.
• -Sehr häufig: Neutropenie (22%), Thrombozytopenie (18%), Anämie (21%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (30%), Thrombozytopenie (20%).
• -Gelegentlich: Leukostase.
• +Gelegentlich: Leukostasesyndrom.
• -Häufig: Dehydration, Hyperurikämie.
• -Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.
• -
• +Häufig: Tumorlyse-Syndrom, Hyperurikämie.
• -Sehr häufig: Schwindel (15%), Kopfschmerz (15%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (13%).
• +Häufig: Schwindel.
• +
• -Sehr häufig: Blutung (40%)*, Nasenbluten (11%), Bluterguss (29%)*, Petechien (12%).
• -Häufig: Subdurales Hämatom.
• +Sehr häufig: Blutung (30%)*, Bluterguss (22%)*.
• +Häufig: Subdurales Hämatom, Nasenbluten, Petechien, Bluthochdruck*.
• -Sehr häufig: Diarrhö (50%), Erbrechen (18%), Stomatitis (18%)*, Übelkeit (29%), Obstipation (20%).
• -Häufig: Mundtrockenheit.
• -
• +Sehr häufig: Diarrhö (41%), Erbrechen (14%), Stomatitis (13%)*, Übelkeit (27%), Obstipation (16%).
• -Sehr häufig: Hautausschlag (24%)*.
• -Gelegentlich: Angioödem, Urtikaria.
• -Sehr selten: Erythem.
• +Sehr häufig: Hautausschlag (22%)*.
• +Häufig: Urtikaria, Erythem.
• +Gelegentlich: Angioödem.
• -Sehr häufig: Arthralgie (17%), muskuloskelettale Schmerzen (30%)*.
• +Sehr häufig: Arthralgie (12%), Muskelkrämpfe (14%), muskuloskelettale Schmerzen (28%)*.
• -Sehr häufig: Fieber (22%), periphere Ödeme (19%).
• +Sehr häufig: Fieber (20%), periphere Ödeme (14%).
• -Von den 420 Patienten, die mit IMBRUVICA bei CLL, MCL oder MW behandelt wurden, brachen 4% die Behandlung primär aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Diese schlossen Infektionen und subdurale Hämatome ein. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 7% der Patienten auf.
• +Von den 981 Patienten, die mit IMBRUVICA bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, brachen 5% die Behandlung primär aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Diese schlossen Pneumonie, Vorhofflimmern und Blutung ein. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 5% der Patienten auf.
• -Von den 420 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 59% über 65 Jahre alt.
• -Unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher traten häufiger bei älteren Patienten auf, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (53% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 42% der jüngeren Patienten). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Grad 3 oder höher, die häufiger bei älteren Patienten auftraten, waren Pneumonie, Vorhofflimmern und Harnwegsinfektion.
• +Von den 981 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 62% 65 Jahre alt oder älter.
• +Pneumonien vom Grad 3 oder höher traten häufiger bei älteren Patienten auf, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (13% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 7% der Patienten <65 Jahre).
• +Lymphozytose
• +Nach Einleitung der Behandlung wurde bei den meisten der mit IMBRUVICA als Einzelwirkstoff behandelten CLL/SLL-Patienten (66%), eine vorübergehende Phase mit erhöhten Lymphozytenwerten (d.h. Zunahme von ≥50% über Baseline und einer absoluten Lymphozytenzahl >5'000/µl), häufig mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einhergehend, beobachtet. Dieser Effekt wurde auch bei einigen (35%) der mit IMBRUVICA behandelten MCL-Patienten beobachtet. Die beobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte bei Abwesenheit von sonstigen klinischen Symptomen nicht als Krankheitsprogression angesehen werden. Bei beiden Erkrankungen setzt die Lymphozytose typischerweise während des ersten Monates der Therapie mit IMBRUVICA ein und klingt unter der Behandlung nach einer medianen Dauer von 8.0 Wochen bei Patienten mit MCL und 14 Wochen bei Patienten mit CLL/SLL (Bereich 0,1 bis 104 Wochen) ab.
• +Bei einigen Patienten wurde eine starke Zunahme an zirkulierenden malignen Zellen (z.B. >400'000/µl) beobachtet.
• +Bei Patienten mit MW, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, wurde keine Lymphozytose beobachtet.
• +Bei Verabreichung von IMBRUVICA zusammen mit einer Chemoimmuntherapie traten Lymphozytosen selten auf (7% unter IMBRUVICA + BR versus 6% unter Placebo + BR).
• -ATC Code: L01XE27
• +ATC-Code: L01XE27
• -Lymphozytose
• -Nach Einleitung der Behandlung wurde bei den meisten der mit IMBRUVICA behandelten CLL/SLL-Patienten (75%), eine vorübergehende Phase mit erhöhten Lymphozytenwerten (d.h. Zunahme von ≥50% über Baseline und einer absoluten Lymphozytenzahl >5'000/µl), häufig mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einhergehend, beobachtet. Dieser Effekt wurde auch bei einigen (35%) der mit IMBRUVICA behandelten MCL-Patienten beobachtet. Die beobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte bei Abwesenheit von sonstigen klinischen Symptomen nicht als Krankheitsprogression angesehen werden. Bei beiden Erkrankungen setzt die Lymphozytose typischerweise während der ersten Wochen (Median 1.1 Wochen) der Therapie mit IMBRUVICA ein und klingt unter der Behandlung nach einer medianen Dauer von 8.0 Wochen bei Patienten mit MCL und 18.7 Wochen bei Patienten mit CLL/SLL ab.
• -Bei einigen Patienten wurde eine starke Zunahme an zirkulierenden malignen Zellen (z.B. >400'000/µl) beobachtet.
• -Bei Patienten mit MW, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, wurde keine Lymphozytose beobachtet.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei rezidivierendem oder refraktärem MCL wurde in einer einzelnen offenen, multizentrischen Phase-2-Studie bei 111 behandelten Patienten beurteilt, die entweder noch nie Bortezomib erhalten hatten (n = 63) oder mit Bortezomib vorbehandelt waren (n = 48, vorausgegangene Behandlung mit mindestens zwei Zyklen Bortezomib). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 40 bis 84 Jahre), die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 42 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 3 (Bereich 1 bis 5 Behandlungen), darunter 35% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 24% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 11% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings hatten 39% der Patienten Tumoren ≥5 cm (Bulky Disease), 49% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten internationalen prognostischen Index bei MCL (MIPI = MCL International Prognostic Index) und 72% eine fortgeschrittene Erkrankung (extranodale und/oder Knochenmarksbeteiligung).
• -IMBRUVICA wurde in einer Dosierung von 560 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den revidierten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Primärer Endpunkt dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR = overall response rate). Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• -Gesamtansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DOR) basierend auf der Beurteilung des Prüfers bei Patienten mit Mantelzelllymphom
• - Nicht mit Bortezomib vorbehandelt N = 63 Mit Bortezomib vorbehandelt N = 48 Gesamt N = 111
• -ORR (%) 68,3 66,7 67,6
• -95% KI (56,8; 79,8) (53,3; 80,0) (58,9; 76,3)
• -CR (%) 19,0 22,9 20,7
• -PR (%) 49,2 43,8 46,8
• -Mediane DOR (CR + PR) (Monate) 15,8 (5,6; NE) NE (NE; NE) 17,5 (15,8; NE)
• -Mediane Zeit bis zum initialen Ansprechen, Monate (Bereich) 1,9 (1,4; 11,1) 1,8 (1,6; 13,7) 1,9 (1,4; 13,7)
• -Mediane Zeit bis zum CR, Monate (Bereich) 6,7 (1,7; 11.5) 5,3 (1,7; 11,1) 5,5 (1,7; 11,5)
• -
• -ORR = Gesamtansprechrate, DOR = Dauer des Ansprechens, KI = Konfidenzintervall; CR = komplettes Ansprechen; PR = partielles Ansprechen; NE = nicht erreicht.
• -Die Daten zur Wirksamkeit wurden darüber hinaus durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC) beurteilt. Diese Beurteilung ergab eine ORR von 69% bei einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 48%. Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 19.6 Monate.
• -Das Gesamtansprechen auf IMBRUVICA war unabhängig von einer vorausgegangenen Behandlung mit Bortezomib und Lenalidomid sowie von dem zugrunde liegenden Risiko/der Prognose, dem Vorhandensein einer Tumormasse (Bulky Disease), Geschlecht oder Alter.
• -Chronische lymphatische Leukämie CLL
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei rezidivierendem oder refraktärem MCL wurde in einer einzelnen offenen, multizentrischen Phase-2-Studie (PCYC-1104-CA) bei 111 behandelten Patienten beurteilt, die entweder noch nie Bortezomib erhalten hatten (n = 63) oder mit Bortezomib vorbehandelt waren (n = 48, vorausgegangene Behandlung mit mindestens zwei Zyklen Bortezomib). Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 40 bis 84 Jahre), die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 42 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 3 (Bereich 1 bis 5 Behandlungen), darunter 35% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 43% mit vorgängiger Behandlung mit Bortezomib, 24% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 11% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings hatten 39% der Patienten Tumoren ≥5 cm (Bulky Disease), 49% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten internationalen prognostischen Index bei MCL (MIPI = MCL International Prognostic Index) und 72% eine fortgeschrittene Erkrankung (extranodale und/oder Knochenmarksbeteiligung).
• +IMBRUVICA wurde in einer Dosierung von 560 mg einmal täglich bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den revidierten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Primärer Endpunkt dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR = overall response rate). Die Beurteilung durch die unabhängige Prüfkommission (IRC) ergab eine ORR von 69% (mit einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 48%). Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 19.6 Monate. Das Ansprechen auf IMBRUVICA ist in der nächsten Tabelle dargestellt.
• +Das Gesamtansprechen auf IMBRUVICA war unabhängig von einer vorausgegangenen Behandlung mit Bortezomib und Lenalidomid sowie von dem zugrundeliegenden Risiko/der Prognose, dem Vorhandensein einer Tumormasse (Bulky Disease), Geschlecht oder Alter.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei rezidivierendem oder refraktärem MCL wurden auch in einer unverblindeten, multizentrischen Phase-2-Studie (MCL2001) bei 120 behandelten Patienten gezeigt, die mindestens eine vorgängige Therapie mit Rituximab erhalten hatten und bei denen nach mindestens zwei vorgängigen Therapiezyklen mit Bortezomib eine Krankheitsprogression dokumentiert worden war. Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich: 35 bis 85 Jahre), und die mediane Anzahl an Vortherapien betrug 2 (Bereich: 1 bis 8 Therapien). Alle Patienten hatten vorgängig eine Behandlung mit Rituximab und Bortezomib erhalten. Beim Screening hatten 78% der Teilnehmer eine Krankheit im Stadium IV.
• +Es wurde einmal täglich 560 mg IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität verabreicht. Das Tumoransprechen wurde gemäss den überarbeiteten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilt. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR). Die Beurteilung durch die unabhängige Prüfkommission (IRC) ergab eine ORR von 63% (mit einer CR-Rate von 21% und einer PR-Rate von 42%). Die durch die IRC geschätzte mediane DOR betrug 14.9 Monate.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei MCL wurde in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie bei 280 Patienten gezeigt, die mindestens eine vorgängige Behandlung erhalten hatten (Studie MCL3001). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit 560 mg IMBRUVICA einmal täglich oral im 21-tägigen Zyklus oder Temsirolimus intravenös zugewiesen. Die Behandlung wurde in beiden Armen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität durchgeführt. Das mediane Alter der Patienten betrug 68 Jahre (Bereich 34 bis 88 Jahre), 74% waren männlich und 87% Kaukasier. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 43 Monate, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 9 Behandlungen), darunter 51% mit vorgängiger Hochdosis-Chemotherapie, 18% mit vorgängiger Behandlung mit Bortezomib, 5% mit vorgängiger Behandlung mit Lenalidomid und 24% mit vorgängiger Stammzelltransplantation. Zum Zeitpunkt des Screenings wiesen 53% der Patienten Tumore ≥5 cm (Bulky Disease), 21% einen Hochrisiko-Score gemäss dem vereinfachten MIPI, 60% eine extranodale Erkrankung und 54% eine Beteiligung des Knochenmarks auf.
• +Das durch die IRC gemäss den revidierten Kriterien der International Working Group (IWG) für Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte bei den Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod oder Progression um 57% gegenüber Temsirolimus. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie MCL3001 sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• +Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie MCL3001, Studie MCL2001 und Studie PCYC-1104-CA
• + Studie MCL3001 Studie MCL2001 Studie PCYC-1104-CA
• + Ibrutinib Ibrutinib Ibrutinib
• +Progressionsfreies Überleben gemäss IRCa
• +Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 139 120 111
• +- Ereignisse 73 (52.5%) 68 (56.7%) 57 (51.4%)
• +- Median (95%-KI), Monate 14.59 (10.41, n.a.) 10.48 (4.37, 14.98) 13.90 (7.00, n.a.)
• +Gesamtansprechrate gemäss IRC
• +Analysegruppe: ITT/Alle behandelten und bzgl. des Ansprechens auswertbare Studienteilnehmer 139 110 111
• +- ORR gemäss IRC (CR, PR) 100 (71.9%) 69 (62.7%) 76 (68.5%)
• +Gesamtüberleben
• +Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 139 120 111
• +- Todesfälle 59 (42.4%) 44 (36.7%) 41 (36.9%)
• +- Median (95%-KI), Monate n. a. (18.63, n.a.) n. a. (18.53, n.a.) n.a. (13.24, n.a.)
• +KI = Konfidenzintervall, CR = Complete Response (komplettes Ansprechen), IRC = Independent Review Committee (unabhängige Prüfkommission), ITT = Intent-to-Treat, n.a.=nicht abschätzbar, PR=Partial Response (partielles Ansprechen). a Das Ergebnis von Studie 1104 beruht auf Prüfarztbeurteilungen
• +
• +Chronische lymphatische Leukämie (CLL)/kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (SLL)
• +Einzelwirkstoff
• +Patienten mit nicht vorbehandelter CLL/SLL
• +Eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-3-Studie (PCYC-1115-CA) mit IMBRUVICA im Vergleich zu Chlorambucil wurde bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter mit nicht vorbehandelter CLL/SLL durchgeführt. Die Patienten (n = 269) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder einer Behandlung mit 420 mg/Tag IMBRUVICA bis zur Progression der Erkrankung oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität zugewiesen oder einer Behandlung mit Chlorambucil bei einer Startdosis von 0,5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 jedes 28tägigen Zyklus während höchstens zwölf Zyklen mit der Möglichkeit von individuellen Dosiserhöhungen auf bis zu 0,8 mg/kg in Abhängigkeit von der Verträglichkeit. Nach bestätigter Progression der Erkrankung konnten die mit Chlorambucil behandelten Patienten zu Ibrutinib wechseln.
• +Das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 65 bis 90 Jahre), 63% waren männlich, 91% Kaukasier. 91% der Patienten wiesen bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 auf, und 9% hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. In die Studie wurden 269 Patienten mit CLL (n=249) oder SLL (n=20) aufgenommen. Zu Beginn der Studie befanden sich 45% in einem fortgeschrittenen klinischen Stadium (Rai-Stadium III oder IV), 35% der Patienten wiesen mindestens einen Tumor ≥5 cm auf, 39% eine Baseline-Anämie, 23% eine Baseline-Thrombozytopenie, 65% erhöhte β2-Mikroglobulin-Spiegel >3500 µg/l, 47% eine CrCl <60 ml/min und 20% eine 11q-Deletion.
• +Das durch eine unabhängige Prüfkommission (IRC) gemäss den IWCLL-Kriterien beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod oder Progression von 84% im IMBRUVICA-Arm. Das mediane PFS wurde im Ibrutinib-Arm bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 18 Monaten nicht erreicht; im Chlorambucil-Arm betrug es 19 Monate. Im Ibrutinib-Arm wurden signifikante Verbesserungen der ORR (82%) im Vergleich zum Chlorambucil-Arm (35%) beobachtet. Die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) ergab im Imbruvica-Arm ebenfalls eine statistisch signifikante Verringerung des Risikos für Tod von 84%. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie PCYC-1115-CA sind in nachfolgender Tabelle dargestellt.
• +In der ITT-Population wurde eine statistisch signifikante anhaltende Verbesserung der Thrombozytenzahlen bzw. Hämoglobinwerte zugunsten Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil beobachtet. Bei Patienten mit Baseline-Zytopenien wurden folgende hämatologische Verbesserungen unter Ibrutinib im Vergleich zu Chlorambucil beobachtet: Thrombozyten 77% versus 43%; Hämoglobin 84% versus 45%.
• +Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie PCYC-1115-CA
• +Endpunkt IMBRUVICA N=136 Chlorambucil N=133
• +Progressionsfreies Überlebena
• +- Anzahl der Ereignisse (%) 15 (11,0) 64 (48,1)
• +- Median (95%-KI), Monate Nicht erreicht 18,9 (14,1; 22,0)
• +- HRb (95%-KI) 0,161 (0.091; 0,283)
• +Gesamtansprechratea (CR +PR) 82,4% 35,3%
• +- p-Wert <0,0001
• +Gesamtüberlebenc
• +- Anzahl der Todesfälle (%) 3 (2,2) 17 (12,8)
• +- HR (95%-KI) 0,163 (0,048; 0,558)
• +- p-Wert <0.005
• +adurch ein IRC beurteilt; b HR = Hazard-Ratio; c Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht.
• +
• +Patienten mit CLL/SLL, die mindestens eine vorgängige Therapie erhalten hatten
• -Ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) untersuchte das progressionsfreie Überleben (Progression free survival, PFS) gemäss IWCLL Kriterien und zeigte bei Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Mortalitäts- oder Progressionsrisikos um 78%. Die Analyse des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) zeigte bei Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 57%. Wirksamkeitsdaten der Studie PCYC-1112-CA sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
• -Wirksamkeitsdaten bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie/kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (Studie PCYC-1112-CA)
• -Endpunkt IMBRUVICA N = 195 Ofatumumab N = 196
• -Mittleres progressionsfreies Überleben Nicht erreicht 8,1 Monate
• -HR=0,215 [95%-KI: 0,146; 0,317]
• -Gesamtüberlebena HR=0,434 [95%-KI: 0,238; 0,789]b HR=0,387 [95%-KI: 0,216; 0,695]c
• -Gesamtansprechrated,e (%) 42,6 4,1
• -Gesamtansprechrate, einschliesslich partielles Ansprechen mit Lymphozytose (Partial Response with Lymphocytosis, PRL) (%) 62,6 4,1
• -
• -a Mittleres Gesamtüberleben in beiden Armen nicht erreicht.
• -b Patienten, welche in die Ofatumumab-Gruppe randomisiert worden waren und bei denen sich eine Krankheitsprogression einstellte, wurden ggf. bei Beginn einer Ibrutinibbehandlung zensiert.
• -c Sensitivitätsanalyse, bei der Crossover-Patienten aus dem Ofatumumab-Arm zum Zeitpunkt der ersten Dosis IMBRUVICA nicht zensiert wurden.
• -d Gemäss IRC. Wiederholte CT-Scans zur Bestätigung des Ansprechens erforderlich.
• -e Partielles Ansprechen bei allen erreicht. p<0.0001 für Gesamtansprechrate.
• -Die Wirksamkeit war in allen untersuchten Untergruppen vergleichbar, einschliesslich bei Patienten mit oder ohne 17p-Deletion (vorgegebener Stratifizierungsfaktor).
• -Subgruppenanalyse des progressionsfreien Überlebens (Studie PCYC-1112-CA)
• - N Hazard Ratio 95% KI
• -Alle Patienten 391 0,210 (0,143; 0,308)
• -Del17p
• -Ja 127 0,247 (0,136; 0,450)
• -Nein 264 0,194 (0,117; 0,323)
• -Refraktär auf Purin-Analoga
• -Ja 175 0,178 (0,100; 0,320)
• -Nein 216 0,242 (0,145; 0,404)
• -Alter
• -<65 152 0,166 (0,088; 0,315)
• -≥65 239 0,243 (0,149; 0,395)
• -Anzahl Vortherapien
• -<3 198 0,189 (0,100; 0,358)
• -≥3 193 0,212 (0,130; 0,344)
• -Bulk-Tumor
• -<5 cm 163 0,237 (0,127; 0,442)
• -≥5 cm 225 0,191 (0,117; 0,311)
• +Ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) untersuchte das progressionsfreie Überleben (Progression free survival, PFS) gemäss IWCLL Kriterien und zeigte bei Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Mortalitäts- oder Progressionsrisikos um 78%. Die Analyse des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) zeigte bei Patienten im IMBRUVICA-Arm eine statistisch signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos um 57%. Wirksamkeitsdaten der Studie PCYC-1112-CA sind in der nächsten Tabelle zusammengefasst.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von IMBRUVICA bei CLL/SLL vorbehandelten Patienten wurde ausserdem in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden Phase-3-Studie mit IMBRUVICA in Kombination mit BR im Vergleich zu Placebo + BR beurteilt (Studie CLL3001). Die Patienten (n=578) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit 420 mg IMBRUVICA täglich oder Placebo in Kombination mit BR bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität zugewiesen. Alle Patienten erhielten BR während maximal sechs 28-tägigen Zyklen. Bendamustin wurde in einer Dosierung von 70 mg/m2 als intravenöse Infusion während 30 Minuten an den Tagen 2 und 3 des ersten Zyklus und an den Tagen 1 und 2 der Zyklen 2–6 während bis zu sechs Zyklen verabreicht. Rituximab wurde in einer Dosierung von 375 mg/m2 am Tag 1 des ersten Zyklus und in einer Dosierung von 500 mg/m2 am Tag 1 der Zyklen 2 bis 6 verabreicht. Neunzig der dem Arm mit Placebo und BR zugewiesenen Patienten wechselten nach IRC-bestätigter Krankheitsprogression zur Behandlung mit IMBRUVICA. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich 31 bis 86 Jahre), 66% waren männlich und 91% Kaukasier. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die mediane Zeit seit der Diagnose betrug 5,9 Jahre, und die mediane Anzahl der vorgängigen Behandlungen betrug 2 (Bereich 1 bis 11 Behandlungen). Bei Studienbeginn wiesen 56% der Patienten mindestens einen Tumor >5 cm und 26% eine 11q-Deletion auf.
• +Das durch die IRC gemäss den IWCLL-Kriterien beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos für Tod oder Progression um 80%. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie CLL3001 sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
• +Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie CLL3001 und Studie PCYC-1112-CA
• + Studie CLL3001 Studie PCYC-1112-CA
• + Ibrutinib + BR Placebo + BR Ibrutinib Ofatumumab
• +Progressionsfreies Überleben per IRC
• +Analysegruppe: ITT 289 289 195 196
• +- Ereignisse 56 (19.4%) 183 (63.3%) 35 (17.9%) 111 (56.6%)
• +- Median (95%-KI), Monate n.a. (24.90, n.a.) 13.34 (11.30, 13.90) n.a. (n.a., n.a.) 8.08 (7.23, 8.28)
• +- p-Wert <0.0001 <0.0001
• +- Hazard-Ratio (95%-KI) 0.203 (0.150, 0.276) 0.215 (0.146, 0.317)
• +Gesamtansprechrate per IRC
• +Analysegruppe: ITT 289 289 195 196
• +Gesamtansprechrate (CR, CRi, nPR, PR) 239 (82.7%) 196 (67.8%) 83 (42.6%) 8 (4.1%)
• +- Relatives Risiko (KI) 1.22 (1.11, 1.34) 10.44 (5.19, 20.98)
• +- p-Wert <0.0001 <0.0001
• +Gesamtüberleben
• +Analysegruppe: ITT 289 289 195 196
• +- Todesfälle 27 (9.3%) 40 (13.8%) 16 (8.2%) 33 (16.8%)
• +- Median (95%-KI), Monate n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• +- p-Wert 0.0598 0.0049
• +- Hazard-Ratio (95%-KI) 0.628 (0.385, 1.024) 0.434 (0.238, 0.789)
• +BR = Bendamustin+Rituximab, CR = Complete Response (komplettes Ansprechen), CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds, nPR = noduläres partielles Ansprechen, PR = Partial Response (partielles Ansprechen).
• +
• +An der Studie PCYC-1112-CA nahmen 127 Patienten mit CLL/SLL mit Deletion 17p teil. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich: 30 bis 84 Jahre), 62% waren männlich und 88% waren Kaukasier. Der ECOG-Performance-Status zum Studienbeginn war bei allen Teilnehmenden 0 oder 1. Die Beurteilung des PFS und der ORR erfolgte durch die IRC. Die Wirksamkeit war in allen untersuchten Untergruppen vergleichbar, einschliesslich bei Patienten mit oder ohne 17p-Deletion (vorgegebener Stratifizierungsfaktor). An der Studie PCYC-1117-CA nahmen 144 Patienten mit CLL/SLL mit Deletion 17p teil. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 36 bis 89 Jahre), 67% waren männlich und 91% waren Kaukasier. Der ECOG-Performance-Status bei Studienbeginn war bei allen Studienteilnehmern 0 oder 1, ausser bei einem Studienteilnehmer. Die Beurteilung des PFS und der ORR erfolgte durch die IRC. In der folgenden Tabelle sind die Wirksamkeitsergebnisse bei CLL/SLL mit Deletion 17p gezeigt.
• +Wichtigste Wirksamkeitsbeurteilungen – Studie PCYC-1112-CA (Teilnehmer mit del17p) und Studie PCYC-1117-CA
• + Studie PCYC-1112-CA Studie PCYC-1117-CA
• + Ibrutinib Ofatumumab Ibrutinib
• +Progressionsfreies Überleben gemäss IRC
• +Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 63 64 144
• +- Ereignisse 16 (25.4%) 38 (59.4%) 52 (36.1%)
• +Median (95%-KI), Monate n.a. (10.84, n.a.) 5.85 (5.26, 7.85) 14.98 (13.77, n. a.)
• +- p-Wert <0.0001
• +- Hazard-Ratio (95%-KI) 0.241 (0.132, 0.440)
• +Gesamtansprechrate per IRC
• +Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 63 64 144
• +Gesamtansprechrate (CR, CRi, nPR, PR) 30 (47.6%) 3 (4.7%) 92 (63.9%)
• +- Relatives Risiko (KI) 10.16 (3.27, 31.61)
• +- p-Wert <0.0001
• +Gesamtüberleben
• +Analysegruppe: ITT/Alle behandelten Studienteilnehmer 63 64 144
• +- Todesfälle 8 (12.7%) 16 (25.0%) 23 (16.0%)
• +- Median (95%-KI), Monate n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.) n.a. (n.a., n.a.)
• +- p-Wert 0.0584
• +- Hazard-Ratio (95%-KI) 0.449 (0.191, 1.052)
• +KI = Konfidenzintervall, CR = Complete Response (komplettes Ansprechen), CRi = komplettes Ansprechen mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds, nPR = noduläres partielles Ansprechen, PR = Partial Response (partielles Ansprechen).
• -Die Hazard Ratio basiert auf nichtstratifizierten Analysen.
• +Ibrutinib wurde ausserdem in Dosen von 5, 15 und 45 mg/kg/Tag oral an trächtige Kaninchen während der Phase der Organogenese verabreicht. In Dosen von 15 mg/kg/Tag oder höher ging Ibrutinib mit Fehlbildungen des Skeletts (Verschmelzung der Sternebrae) einher; in der Dosis 45 mg/kg/Tag war Ibrutinib mit erhöhten Postimplantationsverlusten verbunden. Ibrutinib verursachte bei Kaninchen Fehlbildungen in einer Dosis von 15 mg/kg/Tag (entsprechend ungefähr dem 2-fachen der Exposition (AUC) bei Patienten mit MCL unter 560 mg/Tag Ibrutinib bzw. dem 2,8-fachen der Exposition bei Patienten mit CLL oder MW unter 420 mg/Tag Ibrutinib).
• -Mit Ibrutinib wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt.
• +Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bis zur höchsten getesteten Dosis, 100 mg/kg/Tag, keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Reproduktionsleistung beobachtet.
• +Bei männlichen bzw. weiblichen Ratten entsprach der auf den AUC-Wert bezogene MOE (Margin of Exposure) bei dieser Dosisstufe dem 6- bzw. 22-fachen der mittleren im Steady State erzielten Exposition bei MCL-Patienten und dem 8- bzw. 30-fachen der mittleren im Steady State erzielten Expositionen bei CLL- oder MW-Patienten (MOE-Werte extrapoliert aus einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie bei Ratten).
• -August 2016.
• +Januar 2017.