• -Viekirax sollte über die verordnete Dauer hinweg ohne Therapieunterbrechung verordnungsgemäss eingenommen werden. Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Exviera oder Exviera und Ribavirin sollten Exviera und Ribavirin ebenso lange wie Viekirax eingenommen werden.
• +Viekirax sollte über die verordnete Dauer hinweg ohne Therapieunterbrechung oder Dosierungsänderung verordnungsgemäss eingenommen werden. Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Exviera oder Exviera und Ribavirin sollten Exviera und Ribavirin ebenso lange wie Viekirax eingenommen werden.
• -Starke CYP3A-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Ombitasvir, Paritaprevir und Dasabuvir führen und sollten nicht gemeinsam mit Viekirax angewendet werden. Starke CYP2C8-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir führen und sollten nicht gemeinsam mit Viekirax in Kombination mit Exviera angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• +Moderate oder starke CYP3A-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Ombitasvir, Paritaprevir und Dasabuvir führen und sollten nicht gemeinsam mit Viekirax angewendet werden. Starke CYP2C8-Induktoren können zu einer erheblichen Senkung der Plasmakonzentrationen von Dasabuvir führen und sollten nicht gemeinsam mit Viekirax in Kombination mit Exviera angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -In klinischen Studien mit Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin entwickelten circa 1% (35 von 3‘039) der Studienteilnehmer vorübergehende ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN). Diese ALT Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen und ohne gleichzeitige Erhöhung der Bilirubin-Serumwerte auf und nahmen innerhalb circa 2 Wochen nach Einsetzen bei fortgeführter Therapie mit Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin wieder ab.
• +In klinischen Studien mit Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin entwickelten circa 1% (35 von 3‘039) der Studienteilnehmer vorübergehende ALT-Serumspiegelerhöhungen über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese ALT Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen und ohne gleichzeitige Erhöhung der Bilirubin-Serumwerte auf und nahmen innerhalb circa 2 Wochen nach Einsetzen bei fortgeführter Therapie mit Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin wieder ab.
• -Anwenderinnen ethinylestradiolhaltiger Präparate (d.h. die meisten oralen Kombinationskontrazeptive oder kontrazeptive Vaginalringe) müssen diese vor Beginn der Therapie mit Viekirax und Exviera absetzen bzw. auf eine alternative Verhütungsmethode wechseln (z.B. Progesteronmonopräparate oder nicht-hormonale Methoden) (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Anwenderinnen von anderen, üblicherweise in der Hormonersatztherapie eingesetzten Östrogenen (z.B. orales und topisches Estradiol und konjugierte Östrogene) sollten diese während der Therapiedauer von Viekirax und Exviera absetzen. Andernfalls sollten diesen Patientinnen besonders überwacht werden und die Leberenzyme sollten während der Therapie regelmässig kontrolliert werden.Obwohl die ALT-Erhöhungen unter Viekirax und Exviera asymptomatisch waren, sollten die Patienten grundsätzlich angewiesen werden, auf frühe Warnzeichen einer Leberentzündung, beispielsweise Müdigkeit, Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie spätere Anzeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl zu achten, und bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Eine routinemässige Kontrolle der Leberenzyme ist nicht notwendig (ausser in oben genannten Fällen).
• +Anwenderinnen ethinylestradiolhaltiger Präparate (d.h. die meisten oralen Kombinationskontrazeptive oder kontrazeptive Vaginalringe) müssen diese ca. 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit Viekirax und Exviera absetzen bzw. auf eine alternative Verhütungsmethode wechseln (z.B. Progesteronmonopräparate oder nicht-hormonale Methoden) (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die Therapie mit ethinylestradiolhaltigen Arzneimitteln kann ungefähr 2 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit Viekirax und Exviera wiederaufgenommen werden.
• +Anwenderinnen von anderen, üblicherweise in der Hormonersatztherapie eingesetzten Östrogenen (z.B. orales und topisches Estradiol und konjugierte Östrogene) sollten diese während der Therapiedauer von Viekirax und Exviera absetzen. Andernfalls sollten diesen Patientinnen besonders überwacht werden und die Leberenzyme sollten während der Therapie regelmässig kontrolliert werden. Obwohl die ALT-Erhöhungen unter Viekirax und Exviera asymptomatisch waren, sollten die Patienten grundsätzlich angewiesen werden, auf frühe Warnzeichen einer Leberentzündung, beispielsweise Müdigkeit, Schwächegefühl, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen sowie spätere Anzeichen wie Ikterus und entfärbter Stuhl zu achten, und bei Auftreten solcher Symptome unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Eine routinemässige Kontrolle der Leberenzyme ist nicht notwendig (ausser in oben genannten Fällen).
• -Ribavirin kann Geburtsfehler bzw. den Tod des Fötus nach Exposition verursachen (siehe «Kontraindikationen»). Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Ribavirin müssen weibliche Patienten sowie Partnerinnen männlicher Patienten unbedingt dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, da bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten signifikante teratogene bzw. embryozide Wirkungen aufgezeigt worden sind. Mit der Anwendung von Viekirax in Kombination mit Ribavirin sollte nicht begonnen werden, sofern nicht unmittelbar vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftsbefund vorliegt. Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre Partner sowie männliche Patienten und ihre Partnerinnen müssen während der Behandlung und während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Für zusätzliche sicherheitsrelevante Informationen zu speziellen hormonellen Verhütungsmitteln siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen». In dieser Zeit müssen routinemässig monatlich Schwangerschaftstests durchgeführt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und Fachinformation von Ribavirin).
• +Ribavirin kann Geburtsfehler bzw. den Tod des Fötus nach Exposition verursachen (siehe «Kontraindikationen»). Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Ribavirin müssen weibliche Patienten sowie Partnerinnen männlicher Patienten unbedingt dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, da bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten signifikante teratogene bzw. embryozide Wirkungen aufgezeigt worden sind. Mit der Anwendung von Viekirax in Kombination mit Ribavirin sollte nicht begonnen werden, sofern nicht unmittelbar vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftsbefund vorliegt. Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihre Partner sowie männliche Patienten und ihre Partnerinnen müssen während der Behandlung und während mindestens 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung mindestens zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Für zusätzliche sicherheitsrelevante Informationen zu speziellen hormonellen Verhütungsmitteln siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – Erhöhungen des ALT Serumspiegels» und «Interaktionen». In dieser Zeit müssen routinemässig monatlich Schwangerschaftstests durchgeführt werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und Fachinformation von Ribavirin).
• +Anwendung mit Quetiapin
• +Die Anwendung von Viekirax und Exviera zusammen mit Quetiapin ist nicht zu empfehlen, da sich die Quetiapin-Exposition dadurch erhöht. Wenn eine gemeinsame Verabreichung dieser Arzneimittel erforderlich ist, reduzieren Sie die Quetiapin-Dosis auf 1/6 der bisherigen Dosis und überwachen Sie den Patienten im Hinblick auf quetiapin-assoziierte unerwünschte Wirkungen. Empfehlungen zur Überwachung von Patienten auf unerwünschte Wirkungen finden Sie in der Fachinformation zu Quetiapin.
• +
• -Die gemeinsame Anwendung von Viekirax und Exviera mit starken Inhibitoren von CYP3A kann die Konzentration von Paritaprevir ansteigen lassen. Die gemeinsame Anwendung von Viekirax und Exviera mit CYP3A-Induktoren dürfte die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir und damit auch deren therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern. Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Exviera mit CYP2C8-Inhibitoren kann sich die Plasmakonzentration von Dasabuvir erhöhen. Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Exviera mit CYP2C8-Induktoren dürften sich die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir und damit auch dessen therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern.
• +Die gemeinsame Anwendung von Viekirax und Exviera mit starken Inhibitoren von CYP3A kann die Konzentration von Paritaprevir ansteigen lassen. Die gemeinsame Anwendung von Viekirax und Exviera mit moderaten oder starken CYP3A-Induktoren dürfte die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir, Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir und damit auch deren therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern. Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Exviera mit CYP2C8-Inhibitoren kann sich die Plasmakonzentration von Dasabuvir erhöhen. Bei gemeinsamer Anwendung von Viekirax und Exviera mit CYP2C8-Induktoren dürften sich die Plasmakonzentrationen von Dasabuvir und damit auch dessen therapeutische Wirkung voraussichtlich verringern.
• -Die gemeinsame Anwendung starker CYP2C8-Inhibitoren oder CYP3A/2C8-Induktoren mit Viekirax und Exviera wird nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die gemeinsame Anwendung starker CYP2C8-Inhibitoren oder CYP2C8-Induktoren mit Viekirax und Exviera wird nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»). Die Verabreichung moderater/starker CYP3A4-Induktoren zusammen mit Viekirax mit oder ohne Exviera ist nicht zu empfehlen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Amiodaron†, Bepridil†, Lidocain (systemisch)†, Quinidin†, Disopyramid†, Propafenon† ↑ Antiarrhythmika Bei Antiarrhythmika, die zusammen mit Viekirax und Exviera verabreicht werden, ist Vorsicht geboten und eine Überwachung der therapeutischen Konzentration (soweit möglich) zu empfehlen.
• -Atazanavir/Ritonavir300/100 mgeinmal täglich am Abend ↑Atazanavir 1,02(0,92-1,13) 1,19(1,11-1,28) 1,68(1,44-1,95) Die Anwendung von Atazanavir und Ritonavir zusammen mit Viekirax + Exviera wird nicht empfohlen.Mechanismus: Die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition ist möglicherweise auf die Hemmung von CYP3A/Effluxtransportern durch die zusätzliche Ritonavirdosis am Abend und die mögliche Hemmung von OATP1B durch Atazanavir zurückzuführen.
• +Atazanavir/Ritonavir300/100 mgeinmal täglich am Abend ↑ Atazanavir 1,02(0,92-1,13) 1,19(1,11-1,28) 1,68(1,44-1,95) Die Anwendung von Atazanavir und Ritonavir zusammen mit Viekirax + Exviera wird nicht empfohlen.Mechanismus: Die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition ist möglicherweise auf die Hemmung von CYP3A/Effluxtransportern durch die zusätzliche Ritonavirdosis am Abend und die mögliche Hemmung von OATP1B durch Atazanavir zurückzuführen.
• -Ciclosporin30 mg einmal täglich als Einzeldosis 2,3 ↑ Ciclosporin 1,01(0,85-1,20) 5.82(4.73, 7.14) 15,8(13,8-18.1) Bei Beginn der gemeinsamen Anwendung mit Viekirax + Exviera einen Fünftel der Tagesgesamtdosis von Ciclosporin einmal täglich verabreichen. Ciclosporin-Konzentrationen überwachen und Dosis bzw. Dosierungshäufigkeit nach Bedarf anpassen.Mechanismus: Der Einfluss auf Ciclosporin ist auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir zurückzuführen, während die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition möglicherweise auf die Hemmung von OATP1B/BCRP/P-gp durch Ciclosporin zurückzuführen ist.
• +Ciclosporin30 mg einmal täglich als Einzeldosis 2,3 ↑ Ciclosporin 1,01(0,85-1,20) 5,82(4,73, 7,14) 15,8(13,8-18,1) Bei Beginn der gemeinsamen Anwendung mit Viekirax + Exviera einen Fünftel der Tagesgesamtdosis von Ciclosporin einmal täglich verabreichen. Ciclosporin-Konzentrationen überwachen und Dosis bzw. Dosierungshäufigkeit nach Bedarf anpassen.Mechanismus: Der Einfluss auf Ciclosporin ist auf die Hemmung von CYP3A4 durch Ritonavir zurückzuführen, während die Erhöhung der Paritaprevir-Exposition möglicherweise auf die Hemmung von OATP1B/BCRP/P-gp durch Ciclosporin zurückzuführen ist.
• +† nicht untersucht
• +
• -Weibliche Patienten und Partnerinnen männlicher Patienten müssen unter allen Umständen dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, wenn Viekirax in Kombination mit Ribavirin eingenommen wird. Bei allen Tierarten, denen Ribavirin verabreicht wurde, sind signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt worden. Ribavirin ist daher bei Schwangeren sowie bei männlichen Partnern schwangerer Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner sollten nicht mit Ribavirin behandelt werden, es sei denn, sie wenden während der Behandlung mit Ribavirin und während 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung zwei zuverlässige Verhütungsmethoden an.
• +Weibliche Patienten und Partnerinnen männlicher Patienten müssen unter allen Umständen dafür sorgen, dass eine Schwangerschaft vermieden wird, wenn Viekirax in Kombination mit Ribavirin eingenommen wird. Bei allen Tierarten, denen Ribavirin verabreicht wurde, sind signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt worden. Ribavirin ist daher bei Schwangeren sowie bei Männern mit schwangerer Partnerin kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter und ihre männlichen Partner sollten nicht mit Ribavirin behandelt werden, es sei denn, sie wenden während der Behandlung mit Ribavirin und während 6 Monaten nach Abschluss der Behandlung zwei zuverlässige Verhütungsmethoden an.
• -In klinischen Studien mit Viekirax und Exviera mit und ohne Ribavirin entwickelten weniger als 1% der Patienten, die keine begleitenden systemischen östrogenhaltigen Präparate anwendeten, nach Behandlungsbeginn vorübergehende ALT-Serumspiegel über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN). Diese Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen auf, wobei sich die Werte im weiteren Verlauf der Therapie wieder normalisierten. Die Erhöhungen des ALT-Spiegels waren im Allgemeinen nicht von Erhöhungen des Bilirubin-Serumwerts begleitet. Zirrhose war kein Risikofaktor für eine Erhöhung des ALT-Werts. Bei den meisten Patienten ist keine spezielle Überwachung der Leberwerte erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien mit Viekirax und Exviera mit und ohne Ribavirin entwickelten weniger als 1% der Patienten, die keine begleitenden ethinylestradiolhaltige Präparate anwendeten, nach Behandlungsbeginn vorübergehende ALT-Serumspiegel über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Kontraindikationen»). Diese Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen auf, wobei sich die Werte im weiteren Verlauf der Therapie wieder normalisierten. Die Erhöhungen des ALT-Spiegels waren im Allgemeinen nicht von Erhöhungen des Bilirubin-Serumwerts begleitet. Zirrhose war kein Risikofaktor für eine Erhöhung des ALT-Werts(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Zungen- und Lippenschwellung) wurden beobachtet.
• -Die Auswirkung einer Kombination von Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) QT-Studie mit 4-Fach-Crossover bei 60 gesunden Probanden nach Gabe von Paritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir und Dasabuvir untersucht. In der Studie hatten supratherapeutische Dosen von 50 mg Ombitasvir, 350 mg Paritaprevir, 150 mg Ritonavir und 500 mg Dasabuvir keine klinisch signifikante QT-Verlängerung zur Folge.
• +Die Auswirkung einer Kombination von Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebo- und aktiv kontrollierten (400 mg Moxifloxacin) QT-Studie mit 4-Fach-Crossover bei 60 gesunden Probanden nach Gabe von Paritaprevir, Ritonavir, Ombitasvir und Dasabuvir untersucht. In der Studie hatten supratherapeutische Dosen von 50 mg Ombitasvir, 350 mg Paritaprevir, 150 mg Ritonavir und 500 mg Dasabuvir keine klinisch signifikante QT-Verlängerung zur Folge. Mit diesen Dosen werden Konzentrationen erreicht, die ungefähr 6-, 1,8- bzw. 2-mal so hoch sind wie die therapeutischen Konzentrationen von Paritaprevir, Ombitasvir und Dasabuvir.
• -HCV-Genotyp 1a 308/322 95,7 93,4, 97.9
• +HCV-Genotyp 1a 308/322 95,7 93,4, 97,9
• -In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Viekirax und Exviera mit Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegInterferon und Ribavirin (pegIFN/RBV)) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.
• -Diese Baseline-Faktoren waren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 70%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• -·Virale Faktoren: Genotyp-1-Subtyp, Viruslast zum Studienbeginn.
• -·Wirtsfaktoren: Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, IL28B-Allel, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Fibrosestadium.
• -Patienten mit Baseline BMI ≥30 kg/m2 erreichten hingegen eine SVR12 Rate von 91.5% (95% KI: 85.1, 98.0) gegenüber einer SVR12 Rate von 98.0% (95% KI: 95.4, 98.7) in Patienten mit BMI ≤30 kg/m2.
• +In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Viekirax und Exviera mit Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegInterferon und Ribavirin (pegIFN/RBV)) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.
• +In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 70%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• +·Virale Faktoren: Genotyp-1-Subtyp, Viruslast zum Studienbeginn.
• +·Wirtsfaktoren: Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter, IL28B-Allel, Depression oder bipolare Störung in der Anamnese, Fibrosestadium.
• +Patienten mit Baseline BMI ≥30 kg/m2 erreichten hingegen eine SVR12 Rate von 91,5% (95% KI: 85,1, 98,0) gegenüber einer SVR12 Rate von 98,0% (95% KI: 95,4, 98,7) in Patienten mit BMI ≤30 kg/m2.
• -In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.
• -Diese Baseline-Faktoren waren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 73%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• -·Virale Faktoren: Viruslast zum Studienbeginn.
• +In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• +In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 73%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• +Virale Faktoren: Viruslast zum Studienbeginn.
• -Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1a-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.
• +In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei nicht vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1a-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -Diese Baseline-Faktoren waren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 65%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• +In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 65%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• -Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -Bei keinem der Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen; 2 Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion entwickelten ein Rezidiv.
• +Bei keinem der Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen; 2 Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion entwickelten ein Rezidiv. Die Zahl der Patienten, bei denen sich der ALT-Wert am Ende der Therapie normalisiert hatte, war in der mit Viekirax und Exviera behandelten Gruppe höher (217/224 = 96,9%) als in der Placebogruppe (10/78=12,8%).Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -Die Zahl der Patienten, bei denen sich der ALT-Wert am Ende der Therapie normalisiert hatte, war in der mit Viekirax und Exviera behandelten Gruppe höher (217/224 = 96,9%) als in der Placebogruppe (10/78=12,8%).
• -Diese Baseline-Faktoren waren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 60%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• +In einer ähnlichen Analyse waren diese Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 60%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• -Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose als überlegen.
• -Diese Baseline-Faktoren waren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 64%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• +In der primären Wirksamkeitsanalyse erwiesen sich Viekirax und Exviera mit oder ohne Ribavirin gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) bei vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1b-Infektion ohne Zirrhose als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• +In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 64%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• -Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -In der primären Wirksamkeitsanalyse erwies sich eine 12- oder 24-wöchige Behandlung mit Viekirax und Exviera mit Ribavirin bei nicht vorbehandelten oder bei mit pegIFN/RBV vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion mit Zirrhose gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) als überlegen.
• +In der primären Wirksamkeitsanalyse erwies sich eine 12- oder 24-wöchige Behandlung mit Viekirax und Exviera mit Ribavirin bei nicht vorbehandelten oder bei mit pegIFN/RBV vorbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp-1-Infektion mit Zirrhose gegenüber der historischen Kontrolle (basierend auf der SVR-Rate unter Telaprevir plus pegIFN/RBV) als überlegen. Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• -Diese Baseline-Faktoren waren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 43%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• +In einer ähnlichen Analyse waren die folgenden Baseline-Faktoren in keiner der Teilgruppen mit niedrigeren SVR12-Raten (untere 95-%-Konfidenzgrenze über 43%) assoziiert. Die Teilgruppen waren wie folgt definiert:
• -Ferner wurden bei Patienten, bei denen die Ribavirin-Dosis geändert wurde, keine niedrigeren SVR12-Raten festgestellt.
• - Cmax (ng/ml) AUC (ng*Std./ml)
• + Cmax (ng/ml) (% CV) AUC (ng*Std./ml) (% CV)
• +AUC24 Werte für Ombitasvir, Paritaprevir und Ritonavir; AUC12 für Dasabuvir.
• -Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir werden in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion ist die Plasmaproteinbindung nicht massgeblich verändert. Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis beim Menschen lag im Bereich von 0,5 bis 0,7, d.h. Ombitasvir, Paritaprevir und Dasabuvir sind vorzugsweise im Plasmakompartiment des Vollbluts verteilt. Ombitasvir war im Konzentrationsbereich von 0,09 bis 9 µg/ml beim Menschen zu ca. 99,9% an Plasmaproteine gebunden. Paritaprevir war im Konzentrationsbereich von 0,08 bis 8 µg/ml beim Menschen zu ca. 97 bis 98,6% an Plasmaproteine gebunden. Dasabuvir war im Konzentrationsbereich von 0,05 bis 5 µg/ml beim Menschen zu mehr als 99,5% an Plasmaproteine gebunden. Ritonavir war im Konzentrationsbereich von 0,007 bis 22 µg/ml beim Menschen zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden.
• +Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir werden in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion ist die Plasmaproteinbindung nicht massgeblich verändert. Das Blut-Plasma-Konzentrationsverhältnis beim Menschen lag. bei 0,49, 0,7, 0,6 und 0,7 für Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir und Dasabuvir, d.h. sie sind vorzugsweise im Plasmakompartiment des Vollbluts verteilt. Ombitasvir war im Konzentrationsbereich von 0,09 bis 9 µg/ml beim Menschen zu ca. 99,9% an Plasmaproteine gebunden. Paritaprevir war im Konzentrationsbereich von 0,08 bis 8 µg/ml beim Menschen zu ca. 97 bis 98,6% an Plasmaproteine gebunden. Dasabuvir war im Konzentrationsbereich von 0,15 bis 5 µg/ml beim Menschen zu mehr als 99,5% an Plasmaproteine gebunden. Ritonavir war im Konzentrationsbereich von 0,007 bis 22 µg/ml beim Menschen zu mehr als 99% an Plasmaproteine gebunden.
• -Dasabuvir wird vorwiegend von CYP2C8 und in geringerem Mass von CYP3A metabolisiert. Nach Gabe einer Dosis von 400 mg 14C-Dasabuvir beim Menschen war unverändertes Dasabuvir die Hauptkomponente (ca. 60%) der substanzbedingten Radioaktivität im Plasma. Es wurden sieben Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Der primäre Plasmametabolit war M1, der 23% der substanzbedingten Radioaktivität (AUC) im Blut ausmachte und in vitro ähnliche Aktivität gegen den Genotyp 1 aufweist wie die Muttersubstanz.
• +Dasabuvir wird vorwiegend von CYP2C8 und in geringerem Mass von CYP3A metabolisiert. Nach Gabe einer Dosis von 400 mg 14C-Dasabuvir beim Menschen war unverändertes Dasabuvir die Hauptkomponente (ca. 60%) der substanzbedingten Radioaktivität im Plasma. Es wurden sieben Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Der primäre Plasmametabolit war M1, der 21% der substanzbedingten Radioaktivität (AUC) im Blut ausmachte und in vitro ähnliche Aktivität gegen den Genotyp 1 aufweist wie die Muttersubstanz (nach Korrektur für Plasma-Proteinbindung).
• -Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Ombitasvir ca. 21 bis 25 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 25 mg 14C-Ombitasvir wurden ca. 90,2% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (1,91%) vorhanden war. Unverändertes Ombitasvir und dessen Metaboliten machten 87.8% respektive weniger als 1% der Gesamtdosis in den Fäzes aus. Mehrere unbekannte kleine Metaboliten waren die Hauptbestandteile im Urin, jedes davon trug weniger als 1% der Dosis bei.
• +Nach Dosierung von Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Ombitasvir ca. 21 bis 25 Stunden. Nach Gabe einer Dosis von 25 mg 14C-Ombitasvir wurden ca. 90,2% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (1,91%) vorhanden war. Unverändertes Ombitasvir machten 87,8% der Dosis in den Fäzes und 0,03% im Urin aus. Mehrere unbekannte kleine Metaboliten waren die Hauptbestandteile im Urin, jedes davon trug weniger als 1% der Dosis bei.
• -Nach Gabe einer Dosis von 200 mg 14C-Paritaprevir mit 100 mg Ritonavir wurden ca. 88% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (8,8%) vorhanden war. Unverändertes Paritaprevir und dessen Hydrolyseprodukt M29 machten 1.1% respektive 59.9% der Dosis in den Fäzes aus. Der M13 Metabolit von Paritaprevir war die häufigste Komponente im Urin mit 8.6% der Dosis.
• +Nach Gabe einer Dosis von 200 mg 14C-Paritaprevir mit 100 mg Ritonavir wurden ca. 88% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (8,8%) vorhanden war. Unverändertes Paritaprevir und dessen Hydrolyseprodukt M29 machten 1,1% respektive 59,9% der Dosis in den Fäzes und unverändertes Paritaprevir machte 0,05% der Dosis im Urin aus. Der M13 Metabolit von Paritaprevir war die häufigste Komponente im Urin mit 8,6% der Dosis.
• -Nach Gabe einer Dosis von 400 mg 14C-Dasabuvir wurden ca. 94,4% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (ca. 2%) vorhanden war. Unverändertes Dasabuvir machte dabei 26.2% und M1 31.5% der totalen Dosis in den Fäzes aus. M1 mit 0.9% der Dosis ist die häufigste Komponente im Urin.
• +Nach Gabe einer Dosis von 400 mg 14C-Dasabuvir wurden ca. 94,4% der Radioaktivität in den Fäzes wiedergefunden, während im Urin nur begrenzte Radioaktivität (ca. 2%) vorhanden war. Unverändertes Dasabuvir machte dabei 26,2% und M1 31,5% der Dosis in den Fäzes und unverändertes Dasabuvir machte 0,03% der Dosis im Urin aus. M1 mit 0,9% der Dosis ist die häufigste Komponente im Urin.
• -In einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen war Ombitasvir bis zur höchsten getesteten Dosis (150 mg/kg/Tag; diese Dosis entsprach einer ca. 26 Mal höheren Exposition (AUC) als beim Menschen nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg) nicht karzinogen. Die Studie zur Karzinogenität von Ombitasvir bei Ratten ist noch nicht abgeschlossen.
• +In einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen war Ombitasvir bis zur höchsten getesteten Dosis (150 mg/kg/Tag; diese Dosis entsprach einer ca. 26 Mal höheren Exposition (AUC) als beim Menschen nach Gabe der empfohlenen klinischen Dosis von 25 mg) nicht karzinogen. Ebenso war Ombitasvir in einer 2-jährigen Studie an Ratten bis zur höchsten getesteten Dosis (30 mg/kg/Tag) nicht kanzerogen. Die Ombitasvir-Expositionen waren ungefähr 16-mal höher als jene beim Menschen nach einer Dosis von 25 mg.
• -Januar 2016.
• +März 2016.