• -Viekirax doit être pris sans interruption pendant toute la durée prescrite et conformément aux prescriptions. En cas de traitement combiné par Viekirax et Exviera ou par Exviera plus ribavirine, Exviera et la ribavirine doivent être pris aussi longtemps que Viekirax.
• +Viekirax doit être pris sans interruption et sans modification de la dose pendant toute la durée prescrite et conformément aux prescriptions. En cas de traitement combiné par Viekirax et Exviera ou par Exviera plus ribavirine, Exviera et la ribavirine doivent être pris aussi longtemps que Viekirax.
• -Les inducteurs puissants du CYP3A peuvent provoquer une diminution importante des concentrations plasmatiques de l'ombitasvir, du paritaprévir et du dasabuvir et ne doivent pas être administrés en même temps que Viekirax. Les inducteurs puissants du CYP2C8 peuvent entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques du dasabuvir et ne doivent pas être administrés en même temps que la combinaison Viekirax plus Exviera (voir «Interactions»).
• +Les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A peuvent provoquer une diminution importante des concentrations plasmatiques de l'ombitasvir, du paritaprévir et du dasabuvir et ne doivent pas être administrés en même temps que Viekirax. Les inducteurs puissants du CYP2C8 peuvent entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques du dasabuvir et ne doivent pas être administrés en même temps que la combinaison Viekirax plus Exviera (voir «Interactions»).
• -Dans les études cliniques avec Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine, environ 1% (35 sur 3'039) des participants ont développé des augmentations passagères des concentrations sériques d’ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Ces augmentations de l’ALAT étaient asymptomatiques et sont en général survenues durant les 4 premières semaines de traitement, sans augmentation concomitante des taux sériques de bilirubine, et se sont normalisées en l’espace d’environ 2 semaines lors de la poursuite du traitement combiné par Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine.
• +Dans les études cliniques avec Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine, environ 1% (35 sur 3'039) des participants ont développé des augmentations passagères des concentrations sériques d’ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) (voir «Effets indésirables»). Ces augmentations de l’ALAT étaient asymptomatiques et sont en général survenues durant les 4 premières semaines de traitement, sans augmentation concomitante des taux sériques de bilirubine, et se sont normalisées en l’espace d’environ 2 semaines lors de la poursuite du traitement combiné par Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine.
• -Les utilisatrices de préparations contenant de l’éthinylestradiol (autrement dit la majorité des contraceptifs oraux combinés et des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent interrompre celles-ci avant de commencer un traitement par Viekirax et Exviera ou doivent passer à une autre méthode contraceptive (p.ex. préparations progestatives pures ou méthodes non-hormonales) (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Les utilisatrices de préparations contenant de l’éthinylestradiol (autrement dit la majorité des contraceptifs oraux combinés et des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent interrompre celles-ci environ 2 semaines avant de commencer un traitement par Viekirax et Exviera ou doivent passer à une autre méthode contraceptive (p.ex. préparations progestatives pures ou méthodes non hormonales) (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Le traitement par des médicaments contenant de l'éthinylestradiol peut être repris environ 2 semaines après l'arrêt du traitement par Viekirax et Exviera.
• +Utilisation avec la quétiapine
• +L'utilisation de Viekirax et d'Exviera en association avec la quétiapine n'est pas recommandée en raison d’une exposition accrue à la quétiapine. Si une telle association est nécessaire, il faut réduire la dose de quétiapine à 1/6 de la dose utilisée jusque-là et surveiller l'apparition d'effets indésirables liés à la quétiapine. Veuillez consulter l'information professionnelle de la quétiapine pour les recommandations concernant la surveillance des patients quant aux effets indésirables.
• -L'utilisation simultanée de Viekirax et d'Exviera avec des inhibiteurs puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations du paritaprévir. L'utilisation simultanée de Viekirax et d'Exviera avec des inducteurs du CYP3A abaisse probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ces derniers. L'utilisation simultanée de Viekirax et d'Exviera avec des inhibiteurs du CYP2C8 peut augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir. L'utilisation simultanée de Viekirax et d'Exviera avec des inducteurs du CYP2C8 réduit probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ce dernier.
• +L'utilisation simultanée de Viekirax et d'Exviera avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations du paritaprévir. L'utilisation simultanée de Viekirax et d'Exviera avec des inducteurs du CYP3A abaisse probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ces derniers. L'utilisation simultanée de Viekirax et d'Exviera avec des inhibiteurs du CYP2C8 peut augmenter les concentrations plasmatiques du dasabuvir. L'utilisation simultanée de Viekirax et d'Exviera avec des inducteurs du CYP2C8 réduit probablement les concentrations plasmatiques du dasabuvir, diminuant donc vraisemblablement aussi l'efficacité thérapeutique de ce dernier.
• -En revanche, l'administration conjointe d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 ou d'inducteurs puissants du CYP3A/2C8 avec Viekirax et Exviera n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»).
• +En revanche, l'administration conjointe d'inhibiteurs puissants du CYP2C8 ou d'inducteurs puissants du CYP2C8 avec Viekirax et Exviera n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»). L'administration d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 avec Viekirax avec ou sans Exviera n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»).
• +Amiodarone†, bépridil†, lidocaïne (systémique)†, quinidine†, disopyramide†, propafénone† ↑ antiarythmiques La prudence est de mise avec les antiarythmiques administrés en association avec Viekirax et Exviera; une surveillance des concentrations thérapeutiques (dans la mesure du possible) est recommandée.
• -Furosémide(dose unique de 20mg) ↑ Furosémide 1,42(1,17-1,72) 1,08(1,00-1,17) n.c. Suivant la réponse clinique, on peut envisager une réduction des doses pouvant aller jusqu'à 50%. Une surveillance clinique des patients est recommandée.Mécanisme: Peut-être dû à l'inhibition de l'UGT1A1 par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir.
• +Furosémide(dose unique de 20 mg) ↑ Furosémide 1,42(1,17-1,72) 1,08(1,00-1,17) n.c. Suivant la réponse clinique, on peut envisager une réduction des doses pouvant aller jusqu'à 50%. Une surveillance clinique des patients est recommandée.Mécanisme: Peut-être dû à l'inhibition de l'UGT1A1 par le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir.
• -Ciclosporine30 mg une fois par jour sous forme de dose unique2,3 ↑ Ciclosporine 1,01(0,85-1,20) 5.82 (4.73, 7.14) 15,8(13,8-18,1) Au début de la comédication avec Viekirax et d'Exviera, administrer un cinquième de la dose journalière totale de ciclosporine une fois par jour. Surveiller les concentrations de ciclosporine et adapter les doses ou la fréquence des doses selon besoin.Mécanisme: L'influence sur la ciclosporine est due à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir, tandis que l'augmentation de l'exposition au paritaprévir est éventuellement due à l'inhibition de l'OATP1B/BCRP/P-gp par la ciclosporine.
• +Ciclosporine30 mg une fois par jour sous forme de dose unique2,3 ↑ Ciclosporine 1,01(0,85-1,20) 5,82 (4,73, 7,14) 15,8(13,8-18,1) Au début de la comédication avec Viekirax et d'Exviera, administrer un cinquième de la dose journalière totale de ciclosporine une fois par jour. Surveiller les concentrations de ciclosporine et adapter les doses ou la fréquence des doses selon besoin.Mécanisme: L'influence sur la ciclosporine est due à l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir, tandis que l'augmentation de l'exposition au paritaprévir est éventuellement due à l'inhibition de l'OATP1B/BCRP/P-gp par la ciclosporine.
• +† non étudié
• +
• -Les patientes et les partenaires féminines des patients doivent impérativement veiller à éviter une grossesse au cours de la prise de Viekirax associé à la ribavirine. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été rapportés chez toutes les espèces animales ayant reçu de la ribavirine. La ribavirine est par conséquent contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins des femmes enceintes (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ne doivent pas être traités par la ribavirine, à moins qu'ils/elles utilisent deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par la ribavirine et durant les 6 mois qui suivent son arrêt.
• +Les patientes et les partenaires féminines des patients doivent impérativement veiller à éviter une grossesse au cours de la prise de Viekirax associé à la ribavirine. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été rapportés chez toutes les espèces animales ayant reçu de la ribavirine. La ribavirine est par conséquent contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les hommes dont la partenaire est enceinte (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ne doivent pas être traités par la ribavirine, à moins qu'ils/elles utilisent deux méthodes contraceptives fiables pendant le traitement par la ribavirine et durant les 6 mois qui suivent son arrêt.
• -** Effets indésirables pour lesquels un rapport de causalité éventuel avec l’administration de Viekirax et Exviera et ribavirine est suspecté, compte tenu d’une fréquence >5 % par rapport au placebo (SAPPHIRE I et II).
• +** Effets indésirables pour lesquels un rapport de causalité éventuel avec l’administration de Viekirax et Exviera et ribavirine est suspecté, compte tenu d’une fréquence >5% par rapport au placebo (SAPPHIRE I et II).
• -Dans les études cliniques menées avec Viekirax et Exviera avec et sans ribavirine, moins de 1% des patients ne recevant pas simultanément de préparations systémiques à base d'œstrogènes ont présenté à la suite de l'instauration du traitement des augmentations passagères de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) des taux sériques d'ALAT. Ces augmentations ont été asymptomatiques et sont survenues en règle générale pendant les 4 premières semaines de traitement, après quoi les valeurs se sont à nouveau normalisées lors de la poursuite du traitement. Les augmentations des taux d'ALAT ne se sont généralement pas accompagnées d'une augmentation des taux de bilirubine. La cirrhose ne constituait pas un facteur de risque d'augmentation des taux d'ALAT. Chez la plupart des patients, les paramètres hépatiques ne requièrent pas de surveillance particulière (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Dans les études cliniques menées avec Viekirax et Exviera avec et sans ribavirine, moins de 1% des patients ne recevant pas simultanément de préparations contenant de l'éthinylestradiol ont présenté à la suite de l'instauration du traitement des augmentations passagères de plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) des taux sériques d'ALAT (voir «Contre-indications»). Ces augmentations ont été asymptomatiques et sont survenues en règle générale pendant les 4 premières semaines de traitement, après quoi les valeurs se sont à nouveau normalisées lors de la poursuite du traitement. Les augmentations des taux d'ALAT ne se sont généralement pas accompagnées d'une augmentation des taux de bilirubine. La cirrhose ne constituait pas un facteur de risque d'augmentation des taux d'ALAT (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections du système immunitaire: des réactions d'hypersensibilité (y compris gonflement de la langue et des lèvres) ont été observées.
• -58 (H58D) 243 66%
• +58 (H58D) 243 66% - -
• -L'effet d'une combinaison d'ombitasvir, de paritaprévir, de ritonavir et de dasabuvir sur l'intervalle QTc a fait l'objet d'une étude du QT, randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo et substance active (400 mg de moxifloxacine), en quadruple crossover chez 60 volontaires sains après prise de paritaprévir, de ritonavir, d'ombitasvir et de dasabuvir. Dans cette étude, des doses suprathérapeutiques de 50 mg d'ombitasvir, de 350 mg de paritaprévir, de 150 mg de ritonavir et de 500 mg de dasabuvir n'ont pas induit d'allongement cliniquement significatif du QT.
• +L'effet d'une combinaison d'ombitasvir, de paritaprévir, de ritonavir et de dasabuvir sur l'intervalle QTc a fait l'objet d'une étude du QT, randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo et substance active (400 mg de moxifloxacine), en quadruple crossover chez 60 volontaires sains après prise de paritaprévir, de ritonavir, d'ombitasvir et de dasabuvir. Dans cette étude, des doses suprathérapeutiques de 50 mg d'ombitasvir, de 350 mg de paritaprévir, de 150 mg de ritonavir et de 500 mg de dasabuvir n'ont pas induit d'allongement cliniquement significatif du QT. Ces doses conduisent à des concentrations correspondant approximativement à 6, 1,8 et 2 fois les concentrations thérapeutiques de paritaprévir, d'ombitasvir et de dasabuvir.
• -Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera plus ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus interféron pégylé et ribavirine (pegIFN/RBV)) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1 du VHC et sans cirrhose.
• -Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 70%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• +On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• +Le nombre de patients chez qui les valeurs d'ALAT s'étaient normalisées à la fin de l'étude était plus élevé (352/363 = 97%) dans le groupe traité par Viekirax et Exviera que dans le groupe placebo (18/114=15,8%).
• +Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera plus ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus interféron pégylé et ribavirine (pegIFN/RBV)) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1 du VHC et sans cirrhose.
• +Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 70%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• -On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• -Le nombre de patients chez qui les valeurs d'ALAT s'étaient normalisées à la fin de l'étude était plus élevé (352/363=97%) dans le groupe traité par Viekirax et Exviera que dans le groupe placebo (18/114=15,8%).
• -Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1b du VHC et sans cirrhose.
• -Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 73%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• +Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1b du VHC et sans cirrhose. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• +Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 73%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• -On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• -Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1a du VHC et sans cirrhose.
• +Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients non prétraités, infectés par le génotype 1a du VHC et sans cirrhose. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• -Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 65%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• +Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 65%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• -On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• -Résultat du traitement Viekirax et Exviera avec RBV durant 12 semaines
• +Résultat du traitement Viekirax et Exviera avec RBV durant 12 semaines
• -Un échec virologique n'a été observé chez aucun des patients infectés par le VHC de génotype 1b; 2 patients infectés par le VHC de génotype 1b ont développé une récidive.
• +Un échec virologique n'a été observé chez aucun des patients infectés par le VHC de génotype 1b; 2 patients infectés par le VHC de génotype 1b ont développé une récidive. Le nombre de patients chez qui les valeurs d'ALAT s'étaient normalisées à la fin de l'étude était plus élevé (217/224 = 96,9%) dans le groupe traité par Viekirax et Exviera plus ribavirine que dans le groupe placebo (10/78=12,8%). On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• -Le nombre de patients chez qui les valeurs d'ALAT s'étaient normalisées à la fin de l'étude était plus élevé (217/224 = 96,9%) dans le groupe traité par Viekirax et Exviera plus ribavirine que dans le groupe placebo (10/78=12,8%).
• -Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 60%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• +Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 60%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• -On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• -Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients prétraités avec infection par le génotype 1b du VHC et sans cirrhose.
• -Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 64%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• +Dans l'analyse primaire d'efficacité, Viekirax et Exviera avec ou sans ribavirine se sont avérés supérieurs au contrôle historique (sur la base des taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients prétraités avec infection par le génotype 1b du VHC et sans cirrhose. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• +Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 64%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• -On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• -Dans l'analyse primaire d'efficacité, le traitement par Viekirax et Exviera plus ribavirine durant 12 ou 24 semaines s'est avéré supérieur au contrôle historique (basé sur les taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, avec cirrhose et non prétraités ou traités antérieurement par pegIFN/RBV.
• -Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur par pegIFN/RBV, le taux de RVS12 après 12 semaines de traitement était nettement plus faible qu'après 24 semaines de traitement (80% contre 92,9%).
• -Ces facteurs initiaux n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 43%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• +Dans l'analyse primaire d'efficacité, le traitement par Viekirax et Exviera plus ribavirine durant 12 ou 24 semaines s'est avéré supérieur au contrôle historique (basé sur les taux de RVS sous télaprévir plus pegIFN/RBV) chez les patients infectés par le VHC de génotype 1, avec cirrhose et non prétraités ou traités antérieurement par pegIFN/RBV. On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• +Chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a et qui n'ont pas répondu à un traitement antérieur par pegIFN/RBV, le taux de RVS12 après 12 semaines de traitement était nettement plus faible qu’après 24 semaines de traitement (80% contre 92,9%).
• +Dans une analyse similaire, les facteurs initiaux suivants n'ont été associés à des taux de RVS12 plus faibles dans aucun des groupes partiels (limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% supérieure à 43%). Les groupes partiels étaient définis de la manière suivante:
• -On n'a par ailleurs pas constaté de taux de RVS12 plus faibles chez les patients dont les doses de ribavirine ont été modifiées.
• - Cmax (ng/ml) AUC (ng*h/ml)
• + Cmax (ng/ml) (CV%) AUC (ng*h/ml) (CV%)
• +Valeurs d'AUC24 pour l'ombitasvir, le paritaprévir et le ritonavir, valeur d'AUC12 pour le dasabuvir
• -L'ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir sont fortement liés aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques ne change pas significativement chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Chez l'homme, le rapport entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de l'ordre de 0,5 à 0,7, autrement dit l'ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir sont préférentiellement distribués dans le compartiment plasmatique du sang complet. Dans l'intervalle de concentrations de 0,09 à 9 µg/ml, l'ombitasvir était lié à environ 99,9% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,08 à 8 µg/ml, le paritaprévir était lié à environ 97 à 98,6% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,05 à 5 µg/ml, le dasabuvir était lié à plus de 99,5% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,007 à 22 µg/ml, le ritonavir était lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques chez l'homme.
• +L'ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir sont fortement liés aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines plasmatiques ne change pas significativement chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Chez l'homme, le rapport entre les concentrations sanguines et plasmatiques était de 0,49, 0,7, 0,6 et 0,7 pour l'ombitasvir, le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir, c'est-à-dire que ces principes actifs sont préférentiellement distribués dans le compartiment plasmatique du sang complet. Dans l'intervalle de concentrations de 0,09 à 9 µg/ml, l'ombitasvir était lié à environ 99,9% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,08 à 8 µg/ml, le paritaprévir était lié à environ 97 à 98,6% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,15 à 5 µg/ml, le dasabuvir était lié à plus de 99,5% aux protéines plasmatiques chez l'homme. Dans l'intervalle de concentrations de 0,007 à 22 µg/ml, le ritonavir était lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques chez l'homme.
• -Le dasabuvir est principalement métabolisé par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A. Après l'administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir chez l'homme, le dasabuvir inchangé était la principale composante (env. 60%) de la radioactivité due à la substance mesurée dans le plasma. Sept métabolites ont été isolés dans le plasma. Le principal métabolite plasmatique était le M1, qui représentait 23% de la radioactivité due à la substance (AUC) dans le sang et dont l'activité in vitro contre le génotype 1 est comparable à celle de la substance mère.
• +Le dasabuvir est principalement métabolisé par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A. Après l'administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir chez l'homme, le dasabuvir inchangé était la principale composante (env. 60%) de la radioactivité due à la substance mesurée dans le plasma. Sept métabolites ont été isolés dans le plasma. Le principal métabolite plasmatique était le M1, qui représentait 21% de la radioactivité due à la substance (AUC) dans le sang et dont l'activité in vitro contre le génotype 1 est comparable à celle de la substance mère (après correction pour la liaison aux protéines plasmatiques).
• -Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie moyenne plasmatique de l'ombitasvir était d'environ 21 à 25 heures. Après administration d'une dose de 25 mg de 14C-ombitasvir, environ 90,2% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 1,91%). L'ombitasvir inchangé et ses métabolites ont représenté respectivement 87,8% et moins de 1% de la dose totale dans les fèces. Plusieurs petits métabolites inconnus ont été les principaux composants dans les urines, chacun d'entre eux ayant représenté moins de 1% de la dose.
• +Après la prise d'ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, la demi-vie moyenne plasmatique de l'ombitasvir était d'environ 21 à 25 heures. Après administration d'une dose de 25 mg de 14C-ombitasvir, environ 90,2% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 1,91%). L’ombitasvir inchangé a représenté 87,8% de la dose dans les fèces et 0,03% de la dose dans les urines. Plusieurs petits métabolites inconnus ont été les principaux composants dans les urines, chacun d’entre eux ayant représenté moins de 1% de la dose.
• -Après administration d'une dose de 200 mg de 14C-paritaprévir avec 100 mg de ritonavir, environ 88% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 8,8%). Le paritaprévir inchangé et son produit d'hydrolyse, le M29, ont représenté respectivement 1,1% et 59,9% de la dose dans les fèces. Le métabolite M13 du paritaprévir a été le composant le plus fréquent dans les urines, avec 8,6% de la dose.
• +Après administration d'une dose de 200 mg de 14C-paritaprévir avec 100 mg de ritonavir, environ 88% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 8,8%). Le paritaprévir inchangé et son produit d'hydrolyse, le M29, ont représenté respectivement 1,1% et 59,9% de la dose dans les fèces, et le paritaprévir inchangé a représenté 0,05% de la dose dans les urines. Le métabolite M13 du paritaprévir a été le composant le plus fréquent dans les urines, avec 8,6% de la dose.
• -Après administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir, environ 94,4% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 2%). Le dasabuvir a représenté 26,2% et le M1 31,5% de la dose totale dans les fèces. Le M1 est le composant le plus fréquent dans les urines, avec 0,9% de la dose.
• +Après administration d'une dose de 400 mg de 14C-dasabuvir, environ 94,4% de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, tandis que la radioactivité était limitée dans l'urine (env. 2%). Le dasabuvir a représenté 26,2% et le M1 31,5% de la dose dans les fèces, et le dasabuvir inchangé a représenté 0,03% de la dose dans les urines. Le M1 est le composant le plus fréquent dans les urines, avec 0,9% de la dose.
• -Dans une étude sur 6 mois chez des souris transgéniques, l'ombitasvir n'a pas eu d'effet carcinogène jusqu'à la dose maximale testée (150 mg/kg/jour; cette dose correspondait à une exposition 26 fois plus élevée (AUC) que celle observée chez l'homme après la dose recommandée en clinique de 25 mg). L'étude de la carcinogénicité de l'ombitasvir chez le rat n'est pas encore terminée.
• +Dans une étude sur 6 mois chez des souris transgéniques, l'ombitasvir n'a pas eu d'effet carcinogène jusqu'à la dose maximale testée (150 mg/kg/jour; cette dose correspondait à une exposition 26 fois plus élevée (AUC) que celle observée chez l'homme après la dose recommandée en clinique de 25 mg). De même, dans une étude de 2 ans chez le rat, l'ombitasvir à la plus forte dose testée (30 mg/kg/jour) n'a pas eu d’effet carcinogène. Les expositions à l'ombitasvir étaient environ 16 fois supérieures à celles obtenues chez l'homme après l'administration d'une dose de 25 mg.
• -Janvier 2016.
• +Mars 2016.