• +Keytruda ist indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) nach vorangegangener Chemotherapie bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 exprimieren. Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ sollten zudem eine für diese Aberrationen zugelassene Therapie erhalten haben, bevor sie mit Keytruda behandelt werden.
• +PD-L1 Test für Patienten mit NSCLC
• +Für die Behandlung von NSCLC mit Keytruda sollten die Patienten eine positive PD-L1 Expression aufweisen, die durch einen für Keytruda validierten Test bestätigt wurde (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -·Pneumonitis – mässig (Grad 2; gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (Version 3) des US National Cancer Institute [NCI-CTCAE])
• +·Pneumonitis – mässig (Grad 2; gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (Version 4) des US National Cancer Institute [NCI-CTCAE])
• -·Werten der Aspartataminotransferase (AST) oder der Alaninaminotransferase (ALT) über dem Dreifachen bis zum Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (>3-5× ULN) oder Gesamtbilirubinwerten über dem Eineinhalb- bis zum Dreifachen der oberen Normbereichsgrenze (>1,5–3× ULN)
• +·Werten der Aspartataminotransferase (AST) oder der Alaninaminotransferase (ALT) über dem Dreifachen bis zum Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze (>3–5× ULN) oder Gesamtbilirubinwerten über dem Eineinhalb- bis zum Dreifachen der oberen Normbereichsgrenze (>1,5–3× ULN)
• -Bei Patienten unter Pembrolizumab traten immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auf. In klinischen Studien waren die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen reversibel und durch Aussetzen von Pembrolizumab, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen behandelbar.
• -Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen muss mittels adäquater Beurteilung die Ätiologie bestätigt oder andere Ursachen ausgeschlossen werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung muss die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und eine Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden. Nach Erreichen einer Verbesserung auf Grad 1 oder weniger kann die Kortikosteroidbehandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien mit Patienten, bei denen die immunvermittelten unerwünschten Wirkungen nicht mit Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Gabe von anderen systemischen Immunsuppressiva erwogen werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab wird wieder aufgenommen, wenn die unerwünschte Wirkung bei Schweregrad 1 oder weniger verbleibt. Beim Auftreten einer weiteren Episode einer schweren unerwünschten Wirkung ist Pembrolizumab definitiv abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten unter Pembrolizumab traten immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auf. In klinischen Studien waren die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen reversibel und durch Aussetzen von Pembrolizumab, Verabreichung von Kortikosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen behandelbar. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die mehr als ein Organsystem betreffen, können gleichzeitig auftreten.
• +Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen muss mittels adäquater Beurteilung die Ätiologie bestätigt oder andere Ursachen ausgeschlossen werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der unerwünschten Wirkung muss die Behandlung mit Pembrolizumab unterbrochen und eine Kortikosteroidtherapie eingeleitet werden. Nach Erreichen einer Verbesserung auf Grad 1 oder weniger kann die Kortikosteroidbehandlung über einen Zeitraum von mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Basierend auf limitierten Daten aus klinischen Studien mit Patienten, bei denen die immunvermittelten unerwünschten Wirkungen nicht mit Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Gabe von anderen systemischen Immunsuppressiva erwogen werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab wird wieder aufgenommen, wenn die unerwünschte Wirkung nach Ausschleichen der Kortikosteroidbehandlung bei Schweregrad 1 oder weniger verbleibt. Beim Auftreten einer weiteren Episode einer schweren unerwünschten Wirkung ist Pembrolizumab definitiv abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Fälle dieser immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, von denen einige schwerwiegend waren, wurden im Rahmen klinischer Studien oder nach Markteinführung berichtet.
• +
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde bei 1567 Patienten in klinischen Studien über drei Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10%) mit Pembrolizumab: Pruritus, Husten, Arthralgie, Hautausschlag, Rückenschmerzen und Abdominalschmerz. Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2.
• +Pembrolizumab ist am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten dieser unerwünschten Wirkungen, einschliesslich schwerer Reaktionen, klangen nach Einleitung einer adäquaten medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Pembrolizumab ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde bei 2799 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom oder NSCLC in klinischen Studien über drei Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10%) mit Pembrolizumab: Müdigkeit/Erschöpfung (24%), Hautausschlag (19%), Pruritus (18%), Diarrhö (12%), Übelkeit (11%) und Arthralgie (10%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die unerwünschten Wirkungen, die bei 1567 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter Pembrolizumab auftraten, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom unter Behandlung mit Pembrolizumab
• -Endokrine Störungen
• -Häufig Hyperthyreose, Hypothyreose,
• -Gelegentlich Hypophysitis einschliesslich Hypopituitarismus
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig Hyponatriämie
• -Gelegentlich Diabetes mellitus Typ 1 einschliesslich Ketoazidose
• +In Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen der klinischen Studien mit 2799 Patienten unter der Behandlung mit Pembrolizumab berichtet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab in klinischen Studien
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig Anämie
• +Gelegentlich Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Eosinophilie
• +Selten Immunthrombozytopenische Purpura, hämolytische Anämie
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig Infusionsbedingte Reaktionena
• +Endokrine Erkrankungen
• +Häufig Hyperthyreose, Hypothyreoseb
• +Gelegentlich Hypophysitisc, Nebenniereninsuffizienz, Thyreoiditis
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig Verminderter Appetit
• +Gelegentlich Typ-I-Diabetes mellitusd, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypokalzämie
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Gelegentlich Schlaflosigkeit
• -Selten Guillain-Barré Syndrom
• +Häufig Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Dysgeusie
• +Gelegentlich Epilepsie, Lethargie, periphere Neuropathie
• +Selten Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenie-Syndrom
• -Gelegentlich Uveitisa
• +Häufig Trockene Augen
• +Gelegentlich Uveitise
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich Hypertonie
• -Sehr häufig Husten (21,3%)
• -Häufig Pneumonitis
• +Häufig Pneumonitisf, Dyspnoe, Husten
• -Sehr häufig Abdominalschmerz (10,9%)
• -Häufig Kolitisb, Mundtrockenheit
• -Gelegentlich Pankreatitis
• +Sehr häufig Diarrhö (12%), Übelkeit (11%)
• +Häufig Kolitisg, Erbrechen, Abdominalschmerzenh, Obstipation, Mundtrockenheit
• +Gelegentlich Pankreatitisi
• +Selten Dünndarmperforation
• -Häufig Hepatitis einschliesslich arzneimittelbedingte Leberschäden
• +Gelegentlich Hepatitisj
• -Sehr häufig Pruritus (24,3%), Hautausschlag (19,7%)
• -Häufig Schwere Hautreaktionenc, Vitiligo
• +Sehr häufig Hautausschlagk (19%), Pruritusl (18%)
• +Häufig Schwere Hautreaktionenm, Vitiligon, akneiforme Dermatitis, trockene Haut, Erythem, Ekzem
• +Gelegentlich Lichenoide Keratoseo, Psoriasis, Alopezie, Erythema nodosum, Dermatitis, Änderungen der Haarfarbe, Papeln
• -Sehr häufig Arthralgie (20,0%), Rückenschmerzen (12,0%)
• -Gelegentlich Myositisd
• -Erkrankungen der Niere und des Harntraktes
• -Gelegentlich Nephritise
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Gelegentlich Schwere infusionsbedingte Reaktionenf
• +Sehr häufig Arthralgie (10%)
• +Häufig Myositisp, muskuloskelettale Schmerzenq, Schmerzen in den Extremitäten, Arthritisr
• +Gelegentlich Tendosynovitiss
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Gelegentlich Nephritist
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig Müdigkeit/Erschöpfung (24%)
• +Häufig Asthenie, Ödemeu, Fieber, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +Untersuchungen
• +Häufig Erhöhte Werte von ALT, erhöhte Werte von AST, erhöhte Werte von alkalischer Phosphatase im Blut, erhöhte Werte von Kreatinin im Blut
• +Gelegentlich Erhöhte Werte von Amylase, erhöhte Werte von Bilirubin im Blut, Hyperkalzämie
• -a Uveitis beinhaltet Iritis und Iridozyklitis
• -b Kolitis beinhaltet mikroskopische Kolitis und Enterokolitis
• -c Schwere Hautreaktionen beinhalten bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Stevens-Johnson Syndrom und die folgenden Grad ≥3 Begriffe: Pruritis, Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag und makulopapulöser Hautausschlag
• -d Myositis beinhaltet Myopathie und Rhabdomyolyse
• -e Nephritis beinhaltet Autoimmunnephritis, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, tubulo-interstitielle Nephritis
• -f Schwere infusionsbedingte Reaktionen beinhalten die folgenden Grad ≥3 Begriffe: Arzneimittelüberempfindlichkeit und anaphylaktische Reaktion
• +Begriffe, die eher eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse im Rahmen einer Erkrankung beschreiben, als ein bestimmtes Ereignis allein.
• +a Infusionsbedingte Reaktionen (Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel, anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit und «Cytokine-Release-Syndrom» [Zytokinfreisetzung-Syndrom])
• +b Hypothyreose (Myxödem)
• +c Hypophysitis (Hypophysenunterfunktion)
• +d Typ-1-Diabetes mellitus (diabetische Ketoazidose)
• +e Uveitis (Iritis und Iridozyclitis)
• +f Pneumonitis (interstitielle Lungenkrankheit)
• +g Kolitis (mikroskopische Kolitis und Enterokolitis)
• +h Abdominalschmerzen (Abdominalbeschwerden, Oberbauch- und Unterbauchschmerzen)
• +i Pankreatitis (autoimmune Pankreatitis und akute Pankreatitis)
• +j Hepatitis (autoimmune Hepatitis und arzneimittelbedingter Leberschaden)
• +k Hautausschlag (erythematöser Hautausschlag, follikulärer Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, vesikulärer Hautausschlag sowie genitaler Hautausschlag)
• +l Pruritus (Urtikaria, papulöse Urtikaria, generalisierter Pruritus sowie genitaler Pruritus)
• +m Schwere Hautreaktionen (exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Pemphigoid, Stevens-Johnson-Syndrom sowie folgende unerwünschte Wirkungen mit einem Schweregrad ≥3: Pruritus, Hautauschlag, generalisierter Hautausschlag und makulo-papulöser Hautausschlag)
• +n Vitiligo (Hautdepigmentierung, Hauthypopigmentierung sowie Hypopigmentierung des Augenlids)
• +o lichenoide Keratose (Lichen planus und Lichen sclerosus)
• +p Myositis (Myalgie, Myopathie, Polymyalgia rheumatica und Rhabdomyolyse)
• +q muskuloskelettale Schmerzen (muskuloskelettale Beschwerden, Rückenschmerzen, muskuloskelettale Steifheit, muskuloskelettale Brustschmerzen sowie Torticollis)
• +r Arthritis (Gelenkschwellung, Polyarthritis sowie Gelenkerguss)
• +s Tendosynovitis (Tendonitis, Synovitis sowie Sehnenschmerzen)
• +t Nephritis (autoimmune Nephritis, tubulointerstitielle Nephritis und Nierenversagen oder akutes Nierenversagen mit Anzeichen einer Nephritis)
• +u Ödeme (periphere Ödeme, generalisierte Ödeme, Überwässerung, Flüssigkeitsretention, Augenlidödeme und Lippenödeme, Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme sowie periorbitale Ödeme)
• -Pneumonitis trat bei 32 (2,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 13 (0,8%) respektive 6 (0,4%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 4,3 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 19,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,6 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 15,1 Monate). Pneumonitis führte bei 9 (0,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 21 Patienten zurück.
• +Pneumonitis trat bei 94 (3,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 36 (1,3%) respektive 25 (0,49%), 7 (0,3%) und 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 40 (2,6%) von 1567 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 17 (1,1%) respektive 11 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim NSCLC trat Pneumonitis bei 54 (4,4%) von 1232 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 19 (1,5%), 14 (1,1%), 7 (0,6%) respektive 4 (0,3%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 19,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,2+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (6,9%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (2,9%). Pneumonitis führte bei 36 (1,3%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 55 Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Kolitis trat bei 31 (2,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 8 (0,5%), 18 (1,1%) respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 3,4 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 9,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 7,2 Monate). Kolitis führte bei 14 (0,9%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 27 Patienten zurück.
• +Kolitis trat bei 48 (1,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 10 (0,4%), 31 (1,1%) respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 16,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 15 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 41 Patienten zurück.
• -Hepatitis trat bei 16 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 2 (0,1%), 11 (0,7%) respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 0,8 Monate (Zeitspanne: 1,1 Wochen bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,2 Monate (Zeitspanne: 1,1 Wochen bis 4,7 Monate). Hepatitis führte bei 6 (0,4%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 14 Patienten zurück.
• +Hepatitis trat bei 19 (0,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 4 (0,1%), 12 (0,4%) respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1,1 Wochen bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 1,1 Wochen bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 6 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 15 Patienten zurück.
• -Nephritis trat bei 7 (0,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,2%), 3 (0,2%), respektive 1 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 5,1 Monate (Zeitspanne: 1,7 Wochen bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 3,3 Monate). Nephritis führte bei 2 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 4 Patienten zurück.
• +Nephritis trat bei 9 (0,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,1%), 4 (0,1%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 5,1 Monate (Zeitspanne: 1,7 Wochen bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 8,9+ Monate). Nephritis führte bei 3 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 5 Patienten zurück.
• -Hypophysitis trat bei 13 (0,8%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 5 (0,3%), 5 (0,3%), respektive 1 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 7,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,7 Monate (Zeitspanne: 1,7 Wochen bis 12,7 Monate). Hypophysitis führte bei 4 (0,3%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 7 Patienten zurück.
• -Hyperthyreose trat bei 51 (3,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 9 (0,6%), respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,7 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 12,8 Monate). Hyperthyreose führte bei 2 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 36 Patienten zurück.
• -Hypothyreose trat bei 127 (8,1%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 3 bei 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 5 Tage bis 18,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 5,4 Monate (Zeitspanne: 6 Tage bis 24,3 Monate). Hypothyreose führte bei keinem Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 24 Patienten zurück.
• +Hypophysitis trat bei 17 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 6 (0,2%), 8 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 3,7 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 11,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 4,7 Monate (Zeitspanne: 1,7+ Wochen bis 12,7+ Monate). Hypophysitis führte bei 4 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 7 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Hyperthyreose trat bei 96 (3,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 22 (0,8%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 15,0+ Monate). Hyperthyreose führte bei 2 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 71 Patienten zurück.
• +Hypothyreose trat bei 237 (8,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 174 (6,2%) respektive 3 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 18,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 27,7+ Monate). Hypothyreose führte bei einem Patienten (0,1%) zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 48 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Immunogenität
• +In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen, wurden 19 (1,7%) von 1087 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper getestet. Es gab keine Hinweise auf Veränderungen des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Pembrolizumab Antikörpern.
• -Immunogenität
• -In klinischen Studien wurde einer (0,3%) von 376 auswertbaren Patienten während der Behandlung mit Pembrolizumab positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet. In diesem einen Fall erwiesen sich die Antikörper als Pembrolizumab-neutralisierend, führten jedoch nicht zu erkennbaren klinischen Auswirkungen.
• -Bei Patienten mit dem Dosierungsschema 2 mg/kg alle 3 Wochen wurde keiner der 220 auswertbaren Patienten unter der Behandlung mit Keytruda positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet.
• -Wahl des Dosierungsregimen
• -In den Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom wurden für die Pembrolizumab Dosierungen 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Die empfohlene Dosierung 2 mg/kg alle 3 Wochen wird ausserdem durch Exposure-Response Analysen unterstützt.
• +Wahl des Dosierungsregimes
• +In den Studien wurden für die Pembrolizumab Dosierungen 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Die empfohlene Dosierung 2 mg/kg alle 3 Wochen wird ausserdem durch Exposure-Response Analysen unterstützt.
• -Atypische Reaktionen (d.h. vorübergehende anfängliche Zunahme der Tumorgrösse oder Neuauftreten kleiner Läsionen in den ersten Monaten, gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurden während der Behandlung von Patienten mit malignem Melanom beobachtet. Klinisch stabile Patienten, bei denen erste Hinweise auf eine Krankheitsprogression festgestellt wurden, sollten die Behandlung bis zur Sicherung der Krankheitsprogression fortsetzen.
• +Atypische Reaktionen (d.h. vorübergehende anfängliche Zunahme der Tumorgrösse oder Neuauftreten kleiner Läsionen in den ersten Monaten, gefolgt von einer Schrumpfung des Tumors) wurden beobachtet. Klinisch stabile Patienten, bei denen erste Hinweise auf eine Krankheitsprogression festgestellt wurden, sollten die Behandlung bis zur Sicherung der Krankheitsprogression fortsetzen.
• +Melanom
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einer multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht, die keine oder 1 vorhergehende systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei (n=279) oder drei (n=277) Wochen oder Ipilimumab (n=278). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Behandlungslinie, ECOG Performance Status und PD-L1 Expressions-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die Immunsuppressiva erhalten, sowie Patienten mit vorangegangener schwerer Überempfindlichkeit auf andere monoklonale Antikörper und HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektionen. Bei Patienten, mit BRAF-V600E mutiertem Melanom, war eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor nicht Voraussetzung.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einer multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht, die keine oder 1 vorhergehende systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei (n=279) oder drei (n=277) Wochen oder Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (n=278). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Behandlungslinie, ECOG Performance Status und PD-L1 Expressions-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die Immunsuppressiva erhalten, sowie Patienten mit vorangegangener schwerer Überempfindlichkeit auf andere monoklonale Antikörper und HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektionen. Bei Patienten, mit BRAF-V600E mutiertem Melanom, war eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor nicht Voraussetzung.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren PFS gemäss Beurteilung des Prüfarztes unter Anwendung der RECIST-1.1 Kriterien, Gesamtansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens. Das PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,57 (KI 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der PFS Analyse noch nicht ausgereift.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. Das PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,57 (KI 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der PFS Analyse noch nicht ausgereift.
• +NSCLC
• +Keynote-010: Kontrollierte Studie bei Patienten mit NSCLC, die zuvor mit einer Chemotherapie behandelt wurden
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-010 Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC bei Patienten, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (Tumour proportion score [TPS]≥1% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ hatten zudem eine Krankheitsprogression unter zugelassener Therapie für diese Aberrationen, bevor sie Pembrolizumab erhalten haben. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 (n=344) oder 10 mg/kg (n=346) alle 3 Wochen oder Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 (n=343) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogession oder unzumutbarer Toxizität. Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit Autoimmunerkrankungen; mit einer Erkrankung, die eine Immunsupression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
• +Die Baseline-Charakteristika waren in dieser Population (TPS≥1%) wie folgt: Medianes Alter 63 Jahre, (42% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 72% von weisser Hautfarbe und 21% Asiaten; und 34% bzw. 66% hatten ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (21%) und nicht-plattenepithelial (70%); M1 (91%); Stadium IIIB (6,7%), Stadium IV (91,3%), Hirnmetastasen (15%) und die Häufigkeit von genomischen Aberrationen betrug EGFR (8%) oder ALK (1%). Vorherige Therapien beinhalteten platinbasierte Doublet-Chemotherapie (100%); die Patienten erhielten eine (69%) oder mindestens zwei (29%) vorherige Therapien.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien.
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,71 (95% KI 0,58; 0,88; P<0,001). Das mediane OS in dieser Population betrug 10,4 Monate (95% KI 9,4; 11,9) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,5 Monaten (95% KI 7,5; 9,8) unter Docetaxel. In der TPS≥1% Population betrugen die OS Raten nach 12 Monaten 43% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 35% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,88 (95% KI 0,73; 1,04; P<0,068). Das mediane PFS in dieser Population betrug 3,9 Monate (95% KI 3,1; 4,1) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4 Monaten (95% KI 2,6; 4,3) unter Docetaxel
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die behandelt wurden mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,54 (95% KI 0,38; 0,77; P<0,001). Das mediane OS in dieser Population betrug 14,9 Monate (95% KI 10,4; nicht erreicht) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,2 Monaten (95% KI 6,4; 10,7) unter Docetaxel. In der TPS ≥50% Population betrugen die OS Raten nach 12 Monaten 53% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 38% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,58 (95% KI 0,43; 0,77; P<0,001). Das mediane PFS in dieser Population betrug 5,2 Monate (95% KI 4,0; 6,5) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,1 Monaten (95% KI 3,6; 4,3) unter Docetaxel.
• +Die Wirksamkeitsergebnisse für OS waren konsistent, unabhängig vom Alter der Tumorprobe (neu versus archiviert).
• +
• -Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 1622 Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom oder Karzinom untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten.
• +Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 2195 Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom, NSCLC oder Karzinom untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten.
• -Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~7 l; CV: 19%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
• +Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~7,4 l; CV: 19%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
• -Die Exposition gegenüber Pembrolizumab, bezogen auf die Plasma-Spitzenkonzentration (Cmax) oder die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) stieg innerhalb des wirksamen Dosisbereichs dosisproportional an. Bei wiederholter Gabe erwies sich die Pembrolizumab-Clearance als zeitunabhängig, die systemische Akkumulation belief sich bei Verabreichung in dreiwöchigen Abständen auf ca. das 2,2-Fache. Die Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab waren nach 19 Wochen erreicht; die mittlere Cmin im Steady-State betrug unter einem Dosierungsregime von 2 mg/kg alle 3 Wochen 26 µg/ml.
• +Die Exposition gegenüber Pembrolizumab, bezogen auf die Plasma-Spitzenkonzentration (Cmax) oder die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) stieg innerhalb des wirksamen Dosisbereichs dosisproportional an. Bei wiederholter Gabe erwies sich die Pembrolizumab-Clearance als zeitunabhängig, die systemische Akkumulation belief sich bei Verabreichung in dreiwöchigen Abständen auf ca. das 2,2-Fache. Die Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab waren nach 19 Wochen erreicht; die mediane Cmin im Steady-State betrug unter einem Dosierungsregime von 2 mg/kg alle 3 Wochen 26 µg/ml.
• -MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.
• +MSD Merck Sharp & Dohme AG, Luzern.
• -März 2016.
• -S-CCDS-MK3475-IV-082015/3475-CHE-2016-012464
• +September 2016.
• +S-CCDS-MK3475-IV-072016/MK3475-CHE-2016-013618