• +Keytruda est indiqué dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) au stade avancé, métastatique après chimiothérapie préalable chez des adultes dont la tumeur exprime PD-L1. Les patients avec aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK doivent de plus avoir reçu un traitement autorisé pour ces aberrations avant d'être traités par Keytruda.
• +Test PD-L1 pour les patients avec CPNPC
• +Pour le traitement du CPNPC par Keytruda, les patients doivent présenter une expression positive de PD-L1, confirmée par un test validé pour Keytruda (voir «Propriétés/Effets»).
• -·Pneumopathie inflammatoire – modérée (Grade 2 selon les Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 3) de l'US National Cancer Institute [NCI-CTCAE])
• +·Pneumopathie inflammatoire – modérée (Grade 2 selon les Common Terminology Criteria for Adverse Events (version 4) de l'US National Cancer Institute [NCI-CTCAE])
• -Des effets indésirables d'origine immunologique se sont produits chez des patients traités par pembrolizumab. Dans les études cliniques, la plupart des effets indésirables d'origine immunologique étaient réversibles et pris en charge par une interruption de pembrolizumab, l'administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support.
• -En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient de faire une évaluation appropriée pour confirmer l'étiologie ou éliminer d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, pembrolizumab doit être suspendu et des corticostéroïdes doivent être administrés. En cas d'amélioration au Grade 1, une diminution progressive de la corticothérapie doit être initiée et poursuivie sur une période d'au moins 1 mois. Sur la base de données limitées issues d'études cliniques menées chez des patients dont les effets indésirables d'origine immunologique ne pouvaient pas être contrôlés par des corticostéroïdes, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée. Le traitement par pembrolizumab peut être repris si l'effet indésirable est stabilisé au Grade ≤1. En cas de récurrence d'un effet indésirable sévère, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Des effets indésirables d'origine immunologique se sont produits chez des patients traités par pembrolizumab. Dans les études cliniques, la plupart des effets indésirables d'origine immunologique étaient réversibles et pris en charge par une interruption de pembrolizumab, l'administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support. Des effets indésirables d'origine immunologique concernant plus d'un système d'organes peuvent apparaître simultanément.
• +En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient de faire une évaluation appropriée pour confirmer l'étiologie ou éliminer d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, pembrolizumab doit être suspendu et des corticostéroïdes doivent être administrés. En cas d'amélioration au Grade 1, une diminution progressive de la corticothérapie doit être initiée et poursuivie sur une période d'au moins 1 mois. Sur la base de données limitées issues d'études cliniques menées chez des patients dont les effets indésirables d'origine immunologique ne pouvaient pas être contrôlés par des corticostéroïdes, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée. Le traitement par pembrolizumab peut être repris si l'effet indésirable est stabilisé au Grade ≤1 après le sevrage progressif de la corticothérapie. En cas de récurrence d'un effet indésirable sévère, pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Des cas de ces effets indésirables d'origine immunologique dont certains étaient graves ont été rapportés dans le cadre d'essais cliniques où après mise sur le marché.
• +
• -La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des essais cliniques chez 1567 patients avec trois doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents (>10%) avec pembrolizumab étaient: prurit, toux, arthralgie, rash, dorsalgies et douleurs abdominales. La plupart des effets indésirables rapportés étaient d'une sévérité de Grade 1 ou 2.
• +Le pembrolizumab est le plus souvent associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart de ces effets indésirables, y compris les effets indésirables graves, ont régressé après l'introduction d'un traitement médical adéquat ou après l'arrêt de pembrolizumab (voir «Effets indésirables, Effets indésirables d'origine immunologique»).
• +La sécurité de pembrolizumab a été évaluée dans des essais cliniques chez 2799 patients atteints d'un mélanome ou d'un CPNPC avancés avec trois doses (2 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines). Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents (>10%) avec pembrolizumab étaient: fatigue (24%), rash (19%), prurit (18%), diarrhées (12%), nausées (11%) et arthralgies (10%). La majorité des effets indésirables rapportés étaient d'une sévérité de Grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions sévères liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Les effets indésirables survenus chez 1567 patients atteints de mélanome avancé, traités par pembrolizumab, sont récapitulés dans le tableau 1. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000).
• -Tableau 1: Effets indésirables chez des patients atteints d'un mélanome avancé, traités par pembrolizumab
• +Les effets indésirables rapportés chez 2799 patients traités par pembrolizumab dans les essais cliniques sont rapportés dans le tableau 1. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1'000), très rares (<1/10'000). A l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans l'ordre décroissant de la sévérité.
• +Tableau 1: Effets indésirables chez des patients traités par pembrolizumab dans le cadre des essais cliniques
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Fréquents anémie
• +Occasionnels neutropénie, leucopénie, thrombopénie, lymphopénie, éosinophilie
• +Rares purpura thrombopénique immunologique, anémie hémolytique
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquents réactions liées à la perfusiona
• -Fréquent Hyperthyroïdie, hypothyroïdie
• -Occasionnel Hypophysite y compris hypopituitarisme
• +Fréquents hyperthyroïdie, hypothyroïdieb
• +Occasionnels hypophysitec, insuffisance surrénalienne, thyroïdite
• -Fréquent Hyponatrémie
• -Occasionnel Diabète de type 1 y compris acidocétose
• +Fréquents diminution de l'appétit
• +Occasionnels diabète de type Id, hyponatrémie, hypokaliémie, hypocalcémie
• +Affections psychiatriques
• +Occasionnels insomnie
• -Rare Syndrome de Guillain-Barré
• +Fréquents céphalées, étourdissements, dysgueusie
• +Occasionnels épilepsie, léthargie, neuropathie périphérique
• +Rares syndrome de Guillain-Barré, syndrome myasthénique
• -Occasionnel Uvéitea
• +Fréquents sécheresse oculaire
• +Occasionnels uvéitee
• +Affections vasculaires
• +Occasionnels hypertension
• -Très fréquent Toux (21,3%)
• -Fréquent Pneumopathie
• +Fréquents pneumopathie inflammatoiref, dyspnée, toux
• -Très fréquent Douleurs abdominales (10,9%)
• -Fréquent Coliteb, sécheresse buccale
• -Occasionnel Pancréatite
• +Très fréquents diarrhées (12%), nausées (11%)
• +Fréquents coliteg, vomissements, douleurs abdominalesh, constipation, sécheresse buccale
• +Occasionnels pancréatitei
• +Rares perforation de l'intestin grêle
• -Fréquent Hépatite, y compris des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse
• +Occasionnels hépatitej
• -Très fréquent Prurit (24,3%), rash (19,7%)
• -Fréquent Réactions cutanées sévèresc, vitiligo
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Très fréquent Arthralgie (20,0%), dorsalgies (12,0%)
• -Occasionnel Myosited
• +Très fréquents rashk (19%), pruritl (18%)
• +Fréquents réactions cutanées sévèresm, vitiligon, dermatite acnéiforme, sécheresse cutanée, érythème, eczéma
• +Occasionnels kératose lichénoïdeo, psoriasis, alopécie, érythème noueux, dermatite, modification de la couleur des cheveux, papules
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents arthralgies (10%)
• +Fréquents Myositep, douleurs musculo-squelettiquesq, douleurs aux extrémités, arthriter
• +Occasionnels ténosynovites
• -Occasionnel Néphritee
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
• -Occasionnel Réactions sévères liées à la perfusionf
• +Occasionnels néphritet
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents fatigue (24%)
• +Fréquents asthénie, œdèmesu, pyrexie, syndrome pseudo-grippal, frissons
• +Investigations
• +Fréquents augmentation de l'ALAT, augmentation de l'ASAT, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la créatinine dans le sang
• +Occasionnels augmentation de l'amylase, augmentation de la bilirubine dans le sang, hypercalcémie
• -a L'uvéite inclut l'irite et l'iridocyclite;
• -b La colite inclut la colite microscopique et l'entérocolite;
• -c Les réactions cutanées sévères incluent la dermatite bulleuse, la dermatite exfoliante, l'érythème polymorphe, le rash exfoliant, le syndrome de Stevens-Johnson et les événements de Grade ≥3 suivants: prurit, rash, éruption cutanée généralisée et éruption maculo-papuleuse;
• -d La myosite inclut la myopathie et la rhabdomyolyse;
• -e La néphrite inclut la néphrite auto-immune, l'insuffisance rénale, l'insuffisance rénale aiguë, la néphrite tubulo-interstitielle;
• -f Les réactions sévères liées à la perfusion incluent les événements de Grade ≥3 suivants: hypersensibilité médicamenteuse et réaction anaphylactique.
• +Termes désignant plutôt un groupe d'effets associés dans le cadre d'une affection que des événements isolés.
• +a réactions liées à la perfusion (hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique, hypersensibilité et «Syndrome de libération de cytokines»)
• +b hypothyroïdie (myxœdème)
• +c hypophysite (hypopituitarisme)
• +d diabète de type 1 (acidocétose diabétique)
• +e uvéite (iritis et iridocyclite)
• +f pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle)
• +g colite (colite microscopique et entérocolite)
• +h douleurs abdominales (troubles abdominaux, douleurs de l'abdomen supérieur et inférieur)
• +i pancréatite (pancréatite autoimmune et pancréatite aiguë)
• +j hépatite (hépatite autoimmune et atteinte hépatique d'origine médicamenteuse)
• +k rash (éruption cutanée érythémateuse, éruption folliculaire, éruption cutanée généralisée, éruption maculeuse, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculaire et éruption génitale)
• +l prurit (urticaire, urticaire papuleuse, prurit généralisé et prurit génital)
• +m réactions cutanées sévères (dermatite exfoliative, érythème polymorphe, rash exfoliatif, pemphigoïde, syndrome de Stevens-Johnson et effets indésirables suivants de Grade ≥3: prurit, rash, éruption cutanée généralisée et éruption maculo-papuleuse)
• +n vitiligo (dépigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée et hypopigmentation de la paupière)
• +o kératose lichénoïde (lichen plan et lichen scléreux)
• +p myosite (myalgies, myopathie, pseudo-polyarthrite rhizomélique et rhabdomyolyse)
• +q douleurs musculo-squelettiques (troubles musculo-squelettiques, dorsalgie, raideur musculo-squelettique, douleur thoracique musculo-squelettique et torticolis)
• +r arthrite (gonflement articulaire, polyarthrite et épanchement articulaire)
• +s ténosynovite (tendinite, synovite et douleurs tendineuses)
• +t nephrite (néphrite autoimmune, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale ou insuffisance rénale aiguë avec signes de néphrite)
• +u oedèmes (oedèmes périphériques, oedèmes généralisés, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, œdèmes palpébraux et œdèmes des lèvres, œdème du visage, œdèmes localisés et œdèmes périorbitaires)
• -Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 32 (2,0%) patients, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez respectivement 13 (0,8%) et 6 (0,4%) patients sous pembrolizumab. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire était de 4,3 mois (de 2 jours à 19,3 mois). La durée médiane était de 2,6 mois (de 2 jours à 15,1 mois). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 9 patients (0,6%). La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 21 patients.
• +Une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 94 (3,4%) patients, y compris des cas de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 36 (1,3%), 25 (0,49%), 7 (0,3%) et 4 (0,1%) patients sous pembrolizumab. Lors de mélanome, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 40 (2,6%) patients sur 1567, y compris de Grade 2 et 3 chez respectivement 17 (1,1%) et 11 (0,7%) patients sous pembrolizumab. Lors de CPNPC, une pneumopathie inflammatoire est survenue chez 54 (4,4%) patients sur 1232, y compris de Grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 19 (1,5%), 14 (1,1%), 7 (0,6%) et 4 (0,3%) patients sous pembrolizumab. Le délai d'apparition médian d'une pneumopathie inflammatoire était de 3,3 mois (de 2 jours à 19,3 mois). La durée médiane était de 1,5 mois (de 1 jour à 17,2+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une irradiation thoracique (6,9%) que chez les patients sans irradiation thoracique préalable (2,9%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 36 patients (1,3%). La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 55 patients, 1 patient ayant conservé des séquelles.
• -Une colite est survenue chez 31 (2,0%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 8 (0,5%), 18 (1,1%) et 2 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une colite était de 3,4 mois (de 10 jours à 9,7 mois). La durée médiane était de 1,4 mois (de 1 jour à 7,2 mois). Une colite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 14 patients (0,9%). La colite s'est résolue chez 27 patients.
• +Une colite est survenue chez 48 (1,7%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 10 (0,4%), 31 (1,1%) et 2 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une colite était de 3,5 mois (de 10 jours à 16,2 mois). La durée médiane était de 1,3 mois (de 1 jour à 8,7+ mois). Une colite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 15 patients (0,5%). La colite s'est résolue chez 41 patients.
• -Une hépatite est survenue chez 16 (1,0%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 2 (0,1%), 11 (0,7%) et 2 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hépatite était de 0,8 mois (de 1,1 semaine à 21,4 mois). La durée médiane était de 1,2 mois (de 1,1 semaine à 4,7 mois). Une hépatite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 6 patients (0,4%). L'hépatite s'est résolue chez 14 patients.
• +Une hépatite est survenue chez 19 (0,7%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 4 (0,1%), 12 (0,4%) et 2 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hépatite était de 1,3 mois (de 1,1 semaine à 21,4 mois). La durée médiane était de 1,8 mois (de 1,1 semaine à 20,9+ mois). Une hépatite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 6 patients (0,2%). L'hépatite s'est résolue chez 15 patients.
• -Une néphrite est survenue chez 7 (0,4%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 3 (0,2%), 3 (0,2%) et 1 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une néphrite était de 5,1 mois (de 1,7 semaine à 12,8 mois). La durée médiane était de 1,1 mois (de 3 jours à 3,3 mois). Une néphrite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (0,1%). La néphrite s'est résolue chez 4 patients.
• +Une néphrite est survenue chez 9 (0,3%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 3 (0,1%), 4 (0,1%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une néphrite était de 5,1 mois (de 1,7 semaine à 12,8 mois). La durée médiane était de 3,3 mois (de 12 jours à 8,9+ mois). Une néphrite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 3 patients (0,1%). La néphrite s'est résolue chez 5 patients.
• -Une hypophysite est survenue chez 13 (0,8%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 5 (0,3%), 5 (0,3%) et 1 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypophysite était de 3,3 mois (de 1 jour à 7,2 mois). La durée médiane était de 2,7 mois (de 1,7 semaine à 12,7 mois). Une hypophysite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 4 patients (0,3%). L'hypophysite s'est résolue chez 7 patients.
• -Une hyperthyroïdie est survenue chez 51 (3,3%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez respectivement 9 (0,6%) et 2 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 21,9 mois). La durée médiane était de 1,7 mois (de 1 jour à 12,8 mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (0,1%). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 36 patients.
• -Une hypothyroïdie est survenue chez 127 (8,1%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 3 chez 2 patients (0,1%). Le délai d'apparition médian d'une hypothyroïdie était de 3,3 mois (de 5 jours à 18,9 mois). La durée médiane était de 5,4 mois (de 6 jours à 24,3 mois). Une hypothyroïdie n'a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez aucun patient. L'hypothyroïdie s'est résolue chez 24 patients.
• +Une hypophysite est survenue chez 17 (0,6%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 6 (0,2%), 8 (0,3%) et 1 (<0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypophysite était de 3,7 mois (de 1 jour à 11,9 mois). La durée médiane était de 4,7 mois (de 1,7+ semaine à 12,7+ mois). Une hypophysite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 4 patients (0,1%). L'hypophysite s'est résolue chez 7 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles.
• +Une hyperthyroïdie est survenue chez 96 (3,4%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez respectivement 22 (0,8%) et 4 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 21,9 mois). La durée médiane était de 2,1 mois (de 3 jours à 15,0+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 2 patients (0,1%). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 71 patients.
• +Une hypothyroïdie est survenue chez 237 (8,5%) patients recevant pembrolizumab, y compris des cas de Grade 2 ou 3 chez respectivement 174 (6,2%) et 3 (0,1%) patients. Le délai d'apparition médian d'une hypothyroïdie était de 3,5 mois (de 1 jour à 18,9 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 27,7+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez un (0,1%) patient. L'hypothyroïdie s'est résolue chez 48 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles.
• +Immunogénicité
• +Dans les études cliniques menées chez les patients traités par pembrolizumab à la dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines ou de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines, 19 (1,7%) des 1087 patients évaluables ont été testés positifs pour des anticorps associés au traitement. Il n'a pas été mis en évidence de modification du profil pharmacocinétique ou de sécurité en rapport avec le développement des anticorps anti-pembrolizumab.
• -Immunogénicité
• -Dans les études cliniques, l'un (0,3%) des 376 patients évaluables a été testé positif pour des anticorps anti-pembrolizumab apparus au cours du traitement. Dans ce cas isolé, il a été montré que les anticorps neutralisaient pembrolizumab, sans toutefois entraîner d'effets cliniques observables.
• -Chez les patients recevant le schéma posologique de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, aucun des 220 patients évaluables traités par Keytruda n'a été testé positif pour des anticorps anti-pembrolizumab apparus au cours du traitement.
• -Dans les études menées chez des patients atteints d'un mélanome au stade avancé, aucune différence cliniquement significative n'a été observée par rapport à la sécurité et de l'efficacité entre les dosages de pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 10 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines. La posologie recommandée de 2 mg/kg toutes les 3 semaines est par ailleurs confortée par des analyses de relation exposition-réponse.
• +Dans les études aucune différence cliniquement significative n'a été observée par rapport à la sécurité et à l'efficacité entre les dosages de pembrolizumab à 2 mg/kg toutes les 3 semaines, 10 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines. La posologie recommandée de 2 mg/kg toutes les 3 semaines est par ailleurs confortée par des analyses de relation exposition-réponse.
• -Des réactions atypiques (à savoir une augmentation initiale passagère de la taille de la tumeur ou l'apparition de novo de petites lésions durant les premiers mois, suivie d'une diminution de la tumeur) ont été observées pendant le traitement des patients atteints d'un mélanome maligne. Les patients cliniquement stables chez qui des premiers signes d'une progression de la maladie ont été observés devraient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression de la maladie.
• +Des réactions atypiques (à savoir une augmentation initiale passagère de la taille de la tumeur ou l'apparition de novo de petites lésions durant les premiers mois, suivie d'une diminution de la tumeur) ont été observées. Les patients cliniquement stables chez qui des premiers signes d'une progression de la maladie ont été observés devraient poursuivre le traitement jusqu'à la confirmation de la progression de la maladie.
• +Mélanome
• +
• -La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été étudiées dans l'étude KEYNOTE-006, une étude multicentrique contrôlée de phase III pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients naïfs à l'ipilimumab n'ayant reçu aucun traitement systémique antérieur ou ayant reçu un traitement systémique antérieur. Les patients randomisés (1:1:1) ont reçu l'un des traitements suivants: pembrolizumab à une dose de 10 mg/kg toutes les deux (n=279) ou trois (n=277) semaines ou ipilimumab (n=278). La randomisation était stratifiée selon la ligne de traitement, l'indice de performance ECOG et le statut d'expression de PD-L1. Les patients souffrant d'affections auto-immunes ou sous immunosuppresseurs, ainsi que les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux ou infectés par le VIH, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C, étaient exclus de l'étude. Pour les patients souffrant d'un mélanome avec la mutation BRAF-V600E, un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF n'était pas exigé.
• +La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été étudiées dans l'étude KEYNOTE-006, une étude multicentrique contrôlée de phase III pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients naïfs à l'ipilimumab n'ayant reçu aucun traitement systémique antérieur ou ayant reçu un traitement systémique antérieur. Les patients randomisés (1:1:1) ont reçu l'un des traitements suivants: pembrolizumab à une dose de 10 mg/kg toutes les deux (n=279) ou trois (n=277) semaines ou ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines (n=278). La randomisation était stratifiée selon la ligne de traitement, l'indice de performance ECOG et le statut d'expression de PD-L1. Les patients souffrant d'affections auto-immunes ou sous immunosuppresseurs, ainsi que les patients présentant des antécédents d'hypersensibilité sévère à d'autres anticorps monoclonaux ou infectés par le VIH, le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C, étaient exclus de l'étude. Pour les patients souffrant d'un mélanome avec la mutation BRAF-V600E, un traitement préalable par un inhibiteur de BRAF n'était pas exigé.
• -Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS), évaluée selon une revue clinico-radiologique («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») selon les critères RECIST 1.1 «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1).
• -Le hazard ratio de l'OS chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines par rapport à l'ipilimumab était de 0,65 (IC à 95%: 0,52; 0,83; P=0,0002). Les taux d'OS à 12 mois étaient de 71% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 58% chez les patients sous ipilimumab. L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun bras de traitement au moment de l'analyse. Le hazard ratio de la PFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,48; 0,7; P<0,0001). La PFS médiane était de 4,4 mois (IC à 95%: 3,7; 6,4) chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 2,8 mois (IC à 95%: 2,8; 2,9) chez les patients sous ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois s'élevaient à 47% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 27% chez les patients sous ipilimumab et à respectivement 41% par rapport à 16% à 9 mois.
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS), évaluée selon une revue clinico-radiologique («Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review») selon les critères RECIST 1.1 «Response Evaluation Criteria in Solid Tumors» (RECIST 1.1). Le hazard ratio de l'OS chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines par rapport à l'ipilimumab était de 0,65 (IC à 95%: 0,52; 0,83; P=0,0002). Les taux d'OS à 12 mois étaient de 71% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 58% chez les patients sous ipilimumab. L'OS médiane n'a été atteinte dans aucun bras de traitement au moment de l'analyse. Le hazard ratio de la PFS était de 0,58 (IC à 95%: 0,48; 0,7; P<0,0001). La PFS médiane était de 4,4 mois (IC à 95%: 3,7; 6,4) chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 2,8 mois (IC à 95%: 2,8; 2,9) chez les patients sous ipilimumab. Les taux de PFS à 6 mois s'élevaient à 47% chez les patients recevant 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 2 ou 3 semaines, par rapport à 27% chez les patients sous ipilimumab et à respectivement 41% par rapport à 16% à 9 mois.
• -Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 et l'OS. Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient la PFS selon évaluation du médecin investigateur sur la base des critères RECIST-1.1, le taux de réponse global (Overall Response Rate, ORR) et la durée de la réponse. Le hazard ratio de la PFS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,57 (IC 0,45; 0,73; P<0,0001). La survie sans progression (PFS) médiane était de 2,9 mois (IC 95%: 2,8; 3,8) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 2,7 mois (IC 95%: 2,5; 2,8) chez les patients traités par chimiothérapie. La survie sans progression (PFS) moyenne était de 5,4 mois (IC 95%: 4,7; 6,0) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 3,6 mois (IC 95%: 3,2; 4,1) chez les patients traités par chimiothérapie. Le taux de PFS à 6 mois était de 34% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 16% sous chimiothérapie et, au bout de 9 mois, le taux de PFS était de 24% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 8% sous chimiothérapie. Les données de survie globale n'étaient pas encore entièrement établies au moment de l'analyse de la PFS.
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient la PFS, évaluée selon une revue IRO en utilisant les critères RECIST 1.1 et l'OS. Le hazard ratio de la PFS chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à la chimiothérapie était de 0,57 (IC 0,45; 0,73; P<0,0001). La survie sans progression (PFS) médiane était de 2,9 mois (IC 95%: 2,8; 3,8) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 2,7 mois (IC 95%: 2,5; 2,8) chez les patients traités par chimiothérapie. La survie sans progression (PFS) moyenne était de 5,4 mois (IC 95%: 4,7; 6,0) chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 3,6 mois (IC 95%: 3,2; 4,1) chez les patients traités par chimiothérapie. Le taux de PFS à 6 mois était de 34% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 16% sous chimiothérapie et, au bout de 9 mois, le taux de PFS était de 24% chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, par rapport à 8% sous chimiothérapie. Les données de survie globale n'étaient pas encore entièrement établies au moment de l'analyse de la PFS.
• +CPNPC
• +Keynote-010: Etude contrôlée chez des patients atteints d'un CPNPC traité précédemment par une chimiothérapie
• +La sécurité et l'efficacité de pembrolizumab ont été examinées dans l'étude Keynote-010, une étude multicentrique, en ouverte, contrôlée ayant porté sur le traitement du CPNPC au stade avancé ou métastatique chez des patients ayant reçu auparavant une chimiothérapie à base de platine et présentant une progression de la maladie. Les patients avaient été testés positifs pour l'expression de PD-L1 (Tumour proportion score [TPS]≥1% sur la base du kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM). Les patients porteurs d'aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK présentaient de plus une progression de la maladie sous un traitement autorisé pour ces aberrations avant de recevoir pembrolizumab. Les patients ont été randomisés (1:1:1) et ont reçu pembrolizumab à une dose de 2 (n=344) ou 10 mg/kg (n=346) toutes les 3 semaines ou docétaxel à la dose de 75 mg/m2 (n=343) toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
• +L' étude excluait notamment des patients atteints d'une maladie autoimmune ou ceux dont l'état clinique nécessitait un immunosuppresseur ou ceux qui avaient reçu plus de 30 Gy d'irradiation thoracique dans les 26 semaines précédentes. Une évaluation du status tumoral était réalisée toutes les 9 semaines.
• +Les caractéristiques à l'inclusion pour cette population (TPS≥1%) étaient les suivantes: âge médian de 63 ans (42% âgés de 65 ans ou plus), 61% d'hommes, 72% de type caucasien et 21% de type asiatique. Le statut de performance ECOG était de 0 et 1 chez 34% et 66% des patients, respectivement. Les caractéristiques de la maladie étaient: histologie épidermoïde (21%) et non épidermoïde (70%); M1 (91%); stade IIIB (6,7%), stade IV (91,3%), métastases cérébrales (15%) et la fréquence des aberrations génomiques était EGFR (8%) ou ALK (1%). Les traitements antérieurs comprenaient une chimiothérapie en doublet à base de platine (100%); les patients avaient reçu un (69%) ou au moins deux (29%) traitements préalables.
• +Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient l'OS et la PFS tels qu' évaluée en aveugle par une revue centralisée indépendante (BICR) utilisant les critères RECIST 1.1.
• +Le hazard ratio de l'OS chez les patients avec un TPS≥1%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel, était 0,71 (IC 95% 0,58; 0,88; p<0,001). L'OS médiane était de 10,4 mois (IC 95% 9,4; 11,9) dans cette population de patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 8,5 mois (IC 95% 7,5; 9,8) sous docétaxel. Dans la population TPS≥1%, les taux d'OS après 12 mois étaient de 43% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 35% sous docétaxel. Le hazard ratio de la PFS des patients avec un TPS≥1%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel était 0,88 (IC 95% 0,73; 1,04; p<0,068). La PFS médiane était de 3,9 mois (IC 95% 3,1; 4,1) dans la population des patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 4 mois (IC 95% 2,6; 4,3) sous docétaxel.
• +Le hasard ratio de l'OS chez les patients avec un TPS≥50%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel, était 0,54 (IC 95% 0,38; 0,77; p<0,001). L'OS médiane était de 14,9 mois (IC 95% 10,4; non atteint) dans la population de patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 8,2 mois (IC 95% 6,4; 10,7) sous docétaxel. Dans la population avec TPS ≥50%, les taux d'OS après 12 mois étaient de 53% chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 38% sous docétaxel. Le hazard ratio de la PFS chez les patients avec un TPS≥50%, traités par 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines versus docétaxel était 0,58 (IC 95% 0,43; 0,77; p<0,001). La PFS médiane était de 5,2 mois (IC 95% 4,0; 6,5) chez les patients sous 2 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par rapport à 4,1 mois (IC 95% 3,6; 4,3) sous docétaxel.
• +Les résultats de l'efficacité étaient consistants pour l'OS, indépendamment de l'ancienneté de la biopsie tumorale (fraiche vs archivée).
• +
• -La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 1622 patients atteints de mélanome métastatique ou non résécable ou de carcinome, recevant des doses de 1 à 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines.
• +La pharmacocinétique de pembrolizumab a été étudiée chez 2195 patients atteints de mélanome métastatique ou non résécable, de CPNPC ou de carcinome, recevant des doses de 1 à 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines.
• -En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab a l'état d'équilibre est faible (~7 L; coefficient de variation CV: 19%). Pembrolizumab ne se lie pas aux protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.
• +En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution de pembrolizumab a l'état d'équilibre est faible (~7,4 L; coefficient de variation CV: 19%). Pembrolizumab ne se lie pas aux protéines plasmatiques de manière spécifique, ce qui est prévisible pour un anticorps.
• -L'exposition à pembrolizumab, exprimée par la concentration maximale (Cmax) ou par l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, a augmenté proportionnellement à la dose administrée dans l'intervalle des doses efficaces. Après administrations répétées, il a été mis en évidence que la clairance du pembrolizumab était indépendante du temps, et que son accumulation systémique était d'approximativement 2,2 fois lorsque le médicament était administré toutes les 3 semaines. Les concentrations de pembrolizumab à l'état d'équilibre étaient atteintes en 19 semaines; la concentration minimale Cmin moyenne à l'état d'équilibre était de 26 µg/ml dans le schéma d'administration de 2 mg/kg toutes les 3 semaines.
• +L'exposition à pembrolizumab, exprimée par la concentration maximale (Cmax) ou par l'aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, a augmenté proportionnellement à la dose administrée dans l'intervalle des doses efficaces. Après administrations répétées, il a été mis en évidence que la clairance du pembrolizumab était indépendante du temps, et que son accumulation systémique était d'approximativement 2,2 fois lorsque le médicament était administré toutes les 3 semaines. Les concentrations de pembrolizumab à l'état d'équilibre étaient atteintes en 19 semaines; la concentration minimale Cmin médiane à l'état d'équilibre était de 26 µg/ml dans le schéma posologique de 2 mg/kg toutes les 3 semaines.
• -Mars 2016.
• -S-CCDS-MK3475-IV-082015/3475-CHE-2016-012464
• +Septembre 2016.
• +CCDS-MK3475-IV-072016/MK3475-CHE-2016-013618