• +Sicherheitsdaten nach Markteinführung
• +Das Sicherheitsprofil war bei Patienten mit einem LDL-C-Wert von <25 mg/dl (0.65 mmol/l) oder <40 mg/dl (1.03 mmol/l) nach Baseline im Vergleich zu Patienten mit einem höheren LDL-C-Wert (≥40 mg/dl) (1.03 mmol/l) nach Baseline konsistent. Die mediane (Q1, Q3) Dauer der Repatha-Exposition lag in der Patientengruppe, die Repatha weiter einnahm, bei 84.2 (78.1; 89.8) Monaten, und in der Patientengruppe, die Placebo erhielt und in einer offenen Verlängerungsstudie (FOURIER-OLE) auf Repatha umgestellt wurde, bei 59.8 (52.8; 60.3) Monaten.
• +Insgesamt ergaben sich aus den FOURIER-OLE-Studien keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit, auch nicht bei Patienten, die einen LDL-C-Wert von <25 mg/dl (0.65 mmol/l) oder <40 mg/dl (1.03 mmol/l) erreichten.
• -Mit Repatha wurde bereits in Woche 1 eine Senkung des LDL-C-Wertes um rund 55−75% erreicht und diese wurde während der Dauer der Langzeittherapie aufrechterhalten. Das maximale Ansprechen wurde 1 bis 2 Wochen nach der Verabreichung einer Dosis von 140 mg alle 2 Wochen bzw. von 420 mg einmal pro Monat erreicht. Repatha war in allen Untergruppen im Vergleich mit Placebo und Ezetimib wirksam. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den verschiedenen Untergruppen festgestellt.
• +Mit Repatha wurde bereits in Woche 1 eine Senkung des LDL-C-Wertes um rund 55-75% erreicht und diese wurde während der Dauer der Langzeittherapie aufrechterhalten. Das maximale Ansprechen wurde 1 bis 2 Wochen nach der Verabreichung einer Dosis von 140 mg alle 2 Wochen bzw. von 420 mg einmal pro Monat erreicht. Repatha war in allen Untergruppen im Vergleich mit Placebo und Ezetimib wirksam. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den verschiedenen Untergruppen festgestellt.
• -Studie Dosierungsschema LDL-C (%) Non-HDL-C (%) Apo B (%) Gesamtcholesterin (%)
• +Studie Dosierungsschema LDL-C (%) Non-HDL-C (%) ApoB (%) Gesamtcholesterin (%)
• -Bei MENDEL-2 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo- und Ezetimib-kontrollierte, 12-wöchige Studie zu Repatha an 614 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie. Durch Repatha wurde sowohl im Vergleich mit Placebo als auch mit Ezetimib das LDL-C vom Ausgangswert zum Mittelwert aus den Wochen 10 und 12 signifikant (p < 0.001) reduziert (Tabelle 2).
• +Bei MENDEL-2 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo- und Ezetimib-kontrollierte, 12-wöchige Studie zu Repatha an 614 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie. Durch Repatha wurde sowohl im Vergleich mit Placebo als auch mit Ezetimib das LDL-C vom Ausgangswert zum Mittelwert aus den Wochen 10 und 12 signifikant (p<0.001) reduziert (Tabelle 2).
• -Studie Dosierungsschema LDL-C (%) Non-HDL-C (%) Apo B (%) Gesamtcholesterin (%)
• +Studie Dosierungsschema LDL-C (%) Non-HDL-C (%) ApoB (%) Gesamtcholesterin (%)
• -Studie Dosierungsschema LDL-C (%) Non-HDL-C (%) Apo B (%) Gesamtcholesterin (%)
• +Studie Dosierungsschema LDL-C (%) Non-HDL-C (%) ApoB (%) Gesamtcholesterin (%)
• -Patientenpopulation (N) OLV-Woche 12 (n=191) OLV-Woche 24 (n=191) OLV-Woche 36 (n=187) OLV-Woche 48 (n=187) OLV-Woche 96 (n=180) OLV-Woche 144 (n=180) OLV-Woche 192 (n=147) OLV-Woche 216 (n=96)
• +Patientenpopulation (N) OLV-Woche 12 (n = 191) OLV-Woche 24 (n = 191) OLV-Woche 36 (n = 187) OLV-Woche 48 (n = 187) OLV-Woche 96 (n = 180) OLV-Woche 144 (n = 180) OLV-Woche 192 (n = 147) OLV-Woche 216 (n = 96)
• -HAUSER-OLE war eine offene, einarmige, multizentrische, 80-wöchige Studie zu Repatha bei 150 pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit HeFH, die von der Studie HAUSER-RCT übertraten und in die 13 neue pädiatrische HoFH-Patienten aufgenommen wurden. Die Patienten mussten eine fettarme Diät einhalten und eine lipidsenkende Hintergrundtherapie erhalten. Alle HeFH-Patienten in dieser Studie erhielten einmal monatlich 420 mg Repatha subkutan (mediane Dauer der Exposition: 18.4 Monate). Die mittleren (SE) prozentualen Veränderungen des berechneten LDL-C vom Ausgangswert betrugen: -44.1% (1.7%) in Woche 12, -41.0% (2.1%) in Woche 48 und -35.2% (2.5%) in Woche 80. Die mittlere (SE) prozentuale Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 80 bei anderen lipidbezogenen Endpunkten lag bei: -32.1% (2.3%) Non-HDL-C, -25.1% (2.3%) ApoB, -28.5% (2.0%) TC/HDL-C-Verhältnis, -30.3% (2.2 %) ApoB/ApoA1-Verhältnis und -24.9% (1.9%) TC. Repatha hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Konzentrationen von Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K sowie von Steroidhormonen, einschliesslich Östradiol, Testosteron, Cortisol, LH, ACTH, DHEA-S und FSH.
• +HAUSER-OLE war eine offene, einarmige, multizentrische, 80-wöchige Studie zu Repatha bei 150 pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit HeFH, die von der Studie HAUSER-RCT übertraten und in die 13 neue pädiatrische HoFH-Patienten aufgenommen wurden. Die Patienten mussten eine fettarme Diät einhalten und eine lipidsenkende Hintergrundtherapie erhalten. Alle HeFH-Patienten in dieser Studie erhielten einmal monatlich 420 mg Repatha subkutan (mediane Dauer der Exposition: 18.4 Monate). Die mittleren (SE) prozentualen Veränderungen des berechneten LDL-C vom Ausgangswert betrugen: -44.1% (1.7%) in Woche 12, -41.0% (2.1%) in Woche 48 und -35.2% (2.5%) in Woche 80. Die mittlere (SE) prozentuale Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 80 bei anderen lipidbezogenen Endpunkten lag bei: -32.1% (2.3%) Non-HDL-C, -25.1% (2.3%) ApoB, -28.5% (2.0%) TC/HDL-C-Verhältnis, -30.3% (2.2%) ApoB/ApoA1-Verhältnis und -24.9% (1.9%) TC. Repatha hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Konzentrationen von Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K sowie von Steroidhormonen, einschliesslich Östradiol, Testosteron, Cortisol, LH, ACTH, DHEA-S und FSH.
• -Studie Dosisschema LDL-C (%) Non-HDL-C (%) Apo B (%) TC (%) Lp(a) (%) VLDL-C (%) HDL-C (%) TG (%) TC/HDL-C- Verhältnis % ApoB/ ApoA1-Verhältnis %
• +Studie Dosisschema LDL-C (%) Non-HDL-C (%) ApoB (%) TC (%) Lp(a) (%) VLDL-C (%) HDL-C (%) TG (%) TC/HDL-C- Verhältnis % ApoB/ ApoA1-Verhältnis %
• -HoFH (N=106) -18.3 (n=104) -21.8 (n=99) -26.8 (n=94) -25.5 (n=93) -22.5 (n=82) -28.3 (n=79) -30.1 (n=74) -32.2 (n=68)
• -Keine Apherese (N=72) -20.7 (n=70) -28.3 (n=69) -31.9 (n=65) -27.7 (n=64) -22.3 (n=62) -26.6 (n=60) -29.9 (n=55) -32.0 (n=50)
• -Apherese (N=34) -15.1 (n=34) -16.7 (n=30) -13.1 (n=29) -13.7 (n=29) -22.6 (n=20) -34.1 (n=19) -36.9 (n=19) -33.8 (n=18)
• +HoFH (N = 106) -18.3 (n = 104) -21.8 (n = 99) -26.8 (n = 94) -25.5 (n = 93) -22.5 (n = 82) -28.3 (n = 79) -30.1 (n = 74) -32.2 (n = 68)
• +Keine Apherese (N = 72) -20.7 (n = 70) -28.3 (n = 69) -31.9 (n = 65) -27.7 (n = 64) -22.3 (n = 62) -26.6 (n = 60) -29.9 (n = 55) -32.0 (n = 50)
• +Apherese (N = 34) -15.1 (n = 34) -16.7 (n = 30) -13.1 (n = 29) -13.7 (n = 29) -22.6 (n = 20) -34.1 (n = 19) -36.9 (n = 19) -33.8 (n = 18)
• -Die Behandlung mit Repatha reduzierte das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall und koronare Revaskularisation. Hinsichtlich der kardiovaskulären Gesamtmortalität und Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris wurde kein Unterschied festgestellt (Tabelle 7).
• +Die Behandlung mit Repatha reduzierte das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall und koronare Revaskularisation. Hinsichtlich der kardiovaskulären Gesamtmortalität und Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris wurde kein Unterschied festgestellt (Tabelle 7).
• +FOURIER-OLE (Studie 1 und Studie 2) bestand aus zwei offenen, einarmigen, multizentrischen Verlängerungsstudien zur Bewertung der Langzeit-Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Repatha bei Patienten mit nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung, die zuvor die FOURIER-Studie abgeschlossen hatten. Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, erhielten Repatha 140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg einmal monatlich für ungefähr 5 Jahre und setzten eine moderate (22.2%) oder hochintensive (74.8%) Hintergrundtherapie mit Statin fort. Nach Abschluss von Studie 1 und Studie 2 lag die Repatha-Gesamtexposition bei Patienten, die in der FOURIER-Studie Repatha erhielten, bei bis zu 8.4 Jahren bzw. 8.0 Jahren, und bei Patienten, die Placebo erhielten, bei bis zu 5.25 Jahren bzw. 4.9 Jahren.
• +Die mittlere prozentuale Reduktion von LDL-C ab Baseline war während der Dauer der OLE-Studie stabil und lag in Studie 1 zwischen 53.4% und 59.1% und in Studie 2 zwischen 62.5% und 67.2%, unabhängig vom ursprünglichen Behandlungsarm, dem die Patienten in der FOURIER-Studie zugewiesen worden waren. Die Inzidenz der Patienten, die nach Behandlung einen LDL-C-Spiegel von <40 mg/dl (1.03 mmol/l) erreichten, war konsistent, unabhängig vom Behandlungsarm, dem sie in der FOURIER-Studie zugeordnet worden waren, und lag in Studie 1 bei 54.6% bis 62.3% und in Studie 2 bei 66.3% bis 76.1%. Die mit Repatha erzielte Senkung des LDL-Cholesterinspiegels hielt bis zu 8.4 Jahre an.
• +
• -Die Auswirkungen von 420 mg Repatha einmal monatlich auf die koronaratherosklerotischen Plaques, bestimmt anhand optischer Kohärenztomographie (optical coherence tomography, OCT), wurden in einer 52-wöchigen doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Diese schloss erwachsene Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach einem akuten Koronarsyndrom ohne ST-Hebung (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTEACS) mit einer maximal tolerierten Statin-Therapie begonnen hatten, ein. Für den primären Endpunkt der absoluten Änderung der minimalen Dicke der fibrösen Kappe (fibrous cap thickness, FCT) in einem entsprechenden Arteriensegment ab Studienbeginn erhöhte sich der mit der Methode der kleinsten Quadrate ermittelte Mittelwert (95% KI) ab Studienbeginn um 42,7 μm (32,4; 53,1) in der Repatha-Gruppe und um 21,5 μm (10,9; 32,1) in der Placebo-Gruppe, zusätzliche 21,2 μm (4,7; 37,7) im Vergleich zu Placebo (p = 0,015; 38% Unterschied [p = 0,041]). Die berichteten sekundären Ergebnisse zeigen Behandlungsunterschiede einschließlich einer Änderung der mittleren minimalen FCT (Zunahme 32,5 μm (12,7; 52,4); p = 0,016) und einer absoluten Änderung des maximalen Lipidbogens (-26° [-49,6; -2,4]; p = 0,041).
• +Die Auswirkungen von 420 mg Repatha einmal monatlich auf die koronaratherosklerotischen Plaques, bestimmt anhand optischer Kohärenztomographie (optical coherence tomography, OCT), wurden in einer 52-wöchigen doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Diese schloss erwachsene Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach einem akuten Koronarsyndrom ohne ST-Hebung (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTEACS) mit einer maximal tolerierten Statin-Therapie begonnen hatten, ein. Für den primären Endpunkt der absoluten Änderung der minimalen Dicke der fibrösen Kappe (fibrous cap thickness, FCT) in einem entsprechenden Arteriensegment ab Studienbeginn erhöhte sich der mit der Methode der kleinsten Quadrate ermittelte Mittelwert (95%-KI) ab Studienbeginn um 42.7 µm (32.4; 53.1) in der Repatha-Gruppe und um 21.5 µm (10.9; 32.1) in der Placebo-Gruppe, zusätzliche 21.2 µm (4.7; 37.7) im Vergleich zu Placebo (p = 0.015; 38% Unterschied [p = 0.041]). Die berichteten sekundären Ergebnisse zeigen Behandlungsunterschiede einschliesslich einer Änderung der mittleren minimalen FCT (Zunahme 32.5 µm (12.7; 52.4); p = 0.016) und einer absoluten Änderung des maximalen Lipidbogens (-26° [-49.6; -2.4]; p = 0.041).
• -Alle Patienten erhielten Evolocumab, 65% waren bei Baseline mit PCSK9 Inhibitor (PCSK9i) vorbehandelt. PCSK9i-naive Patienten erreichten innerhalb von 3 Monaten nach der Evolocumab-Behandlung eine mittlere LDL-Reduktion um 60%; dies wurde danach aufrechterhalten. 74% der PCSK9i-naiven Patienten erreichten während der Beobachtung mindestens einmal einen LDL-C-Wert von <1.8 mmol/l, 69% erreichten einen Wert von <1.4 mmol/l. Bei den mit PCSKI9i vorbehandelten Patienten blieb der LDL-C-Wert während des gesamten Zeitraums stabil. Bei jeder beliebigen Kombination von Evolocumab, Statinen und/oder Ezetimib erreichten mehr Patienten den Zielwert. Insgesamt gaben 89% der Patienten Therapietreue an. Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TAUE) wurden bei 30% der Patienten berichtet, bei einem Patienten traten zwei schwerwiegende TAUE auf. Drei Patienten brachen die Evolocumab-Behandlung aufgrund von TAUE ab.
• +Alle Patienten erhielten Evolocumab, 65% waren bei Baseline mit PCSK9 Inhibitor (PCSK9i) vorbehandelt. PCSK9i-naive Patienten erreichten innerhalb von 3 Monaten nach der Evolocumab-Behandlung eine mittlere LDL-Reduktion um 60%; dies wurde danach aufrechterhalten. 74% der PCSK9i-naiven Patienten erreichten während der Beobachtung mindestens einmal einen LDL-C-Wert von <1.8 mmol/l, 69% erreichten einen Wert von <1.4 mmol/l. Bei den mit PCSK9i vorbehandelten Patienten blieb der LDL-C-Wert während des gesamten Zeitraums stabil. Bei jeder beliebigen Kombination von Evolocumab, Statinen und/oder Ezetimib erreichten mehr Patienten den Zielwert. Insgesamt gaben 89% der Patienten Therapietreue an. Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TAUE) wurden bei 30% der Patienten berichtet, bei einem Patienten traten zwei schwerwiegende TAUE auf. Drei Patienten brachen die Evolocumab-Behandlung aufgrund von TAUE ab.
• -November 2022
• +März 2023