• +Klassisches Hodgkin-Lymphom (classical Hodgkin Lymphoma, cHL)
• +OPDIVO ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL) nach autologer Stammzelltransplantation (autologous stem cell transplant, ASCT) und Behandlung mit Brentuximab Vedotin indiziert.
• -OPDIVO als Monotherapie (NSCLC, Melanom, RCC)
• +OPDIVO als Monotherapie (NSCLC, Melanom, RCC, cHL)
• -Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebennierenrindeninsuffizienz Grad 3 oder 4 Diabetes Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Enzephalitis Erstes Auftreten moderater oder schwerer neurologischer Anzeichen oder Symptome Die Verabreichung aufschieben bis die Symptome abklingen und die Behandlung mit Kortikosteroiden abgeschlossen ist
• +Immunvermittelte Enzephalitis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Daten zu ≥65 Jahre alten Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom sind begrenzt.
• +
• -Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Diarrhö Grad 3, welche unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftritt, muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetzt werden.
• +Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Diarrhö Grad 3, welche unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftritt, muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden.
• -Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• +Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
• -Bei symptomatischem Diabetes mellitus sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird.
• -Immunvermittelter Hautausschlag
• +Bei symptomatischem Diabetes mellitus sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Diabetes muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.
• +Immunvermittelte Hautreaktionen
• -Sonstige schwere Hautreaktionen
• -Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (einschliesslich letaler Verläufe) wurden unter Nivolumab beobachtet. Sobald Haut- bzw. Schleimhautreaktionen auftreten, die Anlass zum Verdacht auf derartige schwerwiegende Reaktionen geben, muss OPDIVO dauerhaft abgesetzt und angemessene unterstützende Massnahmen unverzüglich eingeleitet werden.
• +Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einschliesslich letaler Verläufe) wurden beobachtet. Bei Symptomen oder Anzeichen auf SJS oder TEN sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wird beim Patienten SJS oder TEN bestätigt, so wird empfohlen, Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abzusetzten.
• +Immunvermittelte Enzephalitis
• +Immunvermittelte Enzephalitis kann unter Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftreten. Bei Patienten mit erstem Auftreten von moderaten bis schweren neurologischen Anzeichen oder Symptomen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgeschoben werden. Es soll eine fachärztliche Abklärung stattfinden, um infektiöse oder andere Gründe für eine moderate bis schwere neurologische Verschlechterung auszuschliessen. Falls andere Ursachen ausgeschlossen werden können, sollten Patienten mit immunvermittelter Enzephalitis mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden, gefolgt von einem Ausschleichen des Kortikosteroids. Bei immunvermittelter Enzephalitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden.
• -Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab Monotherapie behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Hypopituitarismus, Myasthenie-Syndrom und Enzephalitis.
• -Bei klinischen Studien von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab wurden die folgenden weiteren klinisch signifikanten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen bei weniger als 1% der Patienten berichtet: Gastritis, Sarkoidose und Duodenititis.
• +Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Hypopituitarismus, Myasthenie-Syndrom, Enzephalitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse.
• +Patienten mit Autoimmunerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen und Patienten unter systemischen Immunsuppresiva vor Studieneinschluss wurden von der Teilnahme an allen Registrierungsstudien von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen. Unten aufgeführt sind für die jeweilige Tumorart die spezifischen Populationen, welche von den Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen wurden.
• +Da keine entsprechenden Daten vorliegen für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC und cHL ausgeschlossen wurden, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Risiko-Nutzen-Verhältnisses, eingesetzt werden.
• -Da keine entsprechenden Daten vorliegen für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom und RCC ausgeschlossen wurden, sollte Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Risiko-Nutzen-Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +Klassisches Hodgkin-Lymphom
• +Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung und symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden aus klinischen Studien zu cHL ausgeschlossen.
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 1728) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (34%), Hautausschlag (19%), Pruritus (14%), Diarrhö (13%),Übelkeit (13%) und verminderter Appetit (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beim Melanom (n = 448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Hautausschlag (51%), Müdigkeit (43%), Diarrhö (42%), Pruritus (35%), Übelkeit (25%), Pyrexie (19%), verminderter Appetit (15%), Hypothyreose (15%), Erbrechen (14%), Kolitis (14%), Bauchschmerzen (13%), Arthralgie (11%) und Kopfschmerzen (11%).
• +Im gepoolten Datensatz von 9 klinischen Studien mit Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 1991) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (32%), Hautausschlag (18%), Pruritus (13%), Diarrhö (13%) und Übelkeit (13%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Hautausschlag (51%), Müdigkeit (43%), Diarrhö (42%), Pruritus (35%), Übelkeit (25%), Pyrexie (19%), verminderter Appetit (15%), Hypothyreose (15%), Erbrechen (14%), Kolitis (14%), Bauchschmerzen (13%), Arthralgie (11%) und Kopfschmerzen (11%).
• -Sehr häufig Lymphozytopenie (43%)f, Leukopenie (12%)f, Thrombozytopenie (11%)f, Anämie (37%)f Lymphozytopenie (38%)f, Leukopenie (13%)f, Neutropenie (14%)f, Thrombozytopenie (11%)f, Anämie (49%)f
• -Häufig Neutropenief Eosinophilie
• +Sehr häufig Lymphozytopenie (41%)f, Leukopenie (15%)f, Thrombozytopenie (13%)f, Anämie (35%)f, Neutropenie (12%)f Lymphozytopenie (38%)f, Leukopenie (13%)f, Neutropenie (14%)f, Thrombozytopenie (11%)f, Anämie (49%)f
• +Häufig Eosinophilie
• -Häufig infusionsbedingte Reaktionb, Hypersensibilitätb anaphylaktische Reaktion, infusionsbedingte Reaktion, Hypersensibilität
• +Häufig infusionsbedingte Reaktionb,h, Hypersensibilitätb anaphylaktische Reaktion, infusionsbedingte Reaktion, Hypersensibilität
• -Sehr häufig verminderter Appetit (10%) Hypokalzämie (18%)f, Hyperkalzämie (11%)f, Hyperkaliämie(20%)f, Hypokaliämie (10%)f, Hypomagnesiämie (15%)f, Hyponatriämie (28%)f Verminderter Appetit (15%), Hypokalzämie (30%)f, Hyperkaliämie (13%)f, Hypokaliämie (18%)f, Hypomagnesiämie (14%)f, Hyponatriämie (42%)f
• -Häufig Gewichtsverlust, Hypermagnesiämief, Hypernatriämief Dehydratation, Hyperkalziämief, Hypermagnesiämief, Hypernatriämief, Gewichtsverlust
• +Sehr häufig Hypokalzämie (17%)f, Hyperkalzämie (11%)f, Hyperkaliämie(19%)f, Hypokaliämie (10%)f, Hypomagnesiämie (14%)f, Hyponatriämie (26%)f Verminderter Appetit (15%), Hypokalzämie (30%)f, Hyperkaliämie (13%)f, Hypokaliämie (18%)f, Hypomagnesiämie (14%)f, Hyponatriämie (42%)f
• +Häufig verminderter Appetit, Gewichtsverlust, Hypermagnesiämief, Hypernatriämief Dehydratation, Hyperkalziämief, Hypermagnesiämief, Hypernatriämief, Gewichtsverlust
• -Häufig verschwommenes Sehen, trockenes Auge Uveitis, verschwommenes Sehen
• -Gelegentlich Uveitis
• +Häufig trockenes Auge Uveitis, verschwommenes Sehen
• +Gelegentlich Uveitis, verschwommenes Sehen
• -Gelegentlich Tachykardie Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Vorhofflimmern
• -Selten Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)g, Vorhofflimmern
• +Gelegentlich Tachykardie Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Vorhofflimmern, Myokarditisa,d
• +Selten Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)g, Myokarditisa,d, Vorhofflimmern
• -Häufig Pneumonitisa,b, Atemnot, Husten Pneumonitisa,b, Atemnot, Husten
• +Häufig Pneumonitisa,b, Atemnota, Husten Pneumonitisa,b, Atemnot, Husten
• -Sehr häufig Diarrhö (13%), Übelkeit (13%), erhöhte Lipasewerte (27%)f, erhöhte Amylase (16%)f Kolitis (14%), Diarrhö (42%), Erbrechen (14%), Übelkeit (25%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (39%)f, erhöhte Amylase (25%)f
• +Sehr häufig Diarrhö (13%), Übelkeit (13%), erhöhte Lipasewerte (23%)f, erhöhte Amylase (14%)f Kolitis (14%), Diarrhö (42%), Erbrechen (14%), Übelkeit (25%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (39%)f, erhöhte Amylase (25%)f
• -Gelegentlich Pankreatitis Pankreatitis, intestinale Perforation, Duodenitis
• -Selten Gastritis, Zwölffingerdarmgeschwür
• +Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis Pankreatitis, intestinale Perforation, Duodenitis
• +Selten Zwölffingerdarmgeschwür
• -Sehr häufig erhöhte AST (28%)f, erhöhte ALT (21%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (25%)f erhöhte AST (46%)f, erhöhte ALT (52%)f, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (37%)f
• +Sehr häufig erhöhte AST (27%)f, erhöhte ALT (22%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (24%)f erhöhte AST (46%)f, erhöhte ALT (52%)f, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12%)f, erhöhte alkalische Phosphatase (37%)f
• -Gelegentlich Hepatitisb
• -Selten Cholestase
• +Gelegentlich Hepatitisb, Cholestase
• +Selten
• +
• -Sehr häufig Rashc (19%), Pruritus (14%) Rashc (51%), Pruritus (35%)
• +Sehr häufig Rashc (18%), Pruritus (13%) Rashc (51%), Pruritus (35%)
• -Selten Toxische epidermale Nekrolysea,d Toxische epidermale Nekrolysea,d
• +Selten Toxische epidermale Nekrolysea,d, Stevens-Johnson Syndroma,d Toxische epidermale Nekrolysea,d, Stevens-Johnson Syndroma,d
• -Häufig Schmerzen im Bewegungsapparate, Arthralgie Schmerzen im Bewegungsapparate
• -Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Arthritis Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie
• -Selten Myopathie
• +Häufig Schmerzen im Bewegungsapparate, Arthralgie, Arthritis Schmerzen im Bewegungsapparate
• +Gelegentlich Polymyalgia rheumatica Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositisa,d, Rhabdomyolysea,d
• +Selten Myopathie, Myositisa,d, Rhabdomyolysea,d
• -Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (23%)f erhöhtes Kreatinin (23%)f
• +Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (21%)f erhöhtes Kreatinin (23%)f
• -Sehr häufig Müdigkeit (34%) Müdigkeit (43%), Pyrexie (19%)
• +Sehr häufig Müdigkeit (32%) Müdigkeit (43%), Pyrexie (19%)
• +h Infusionsreaktionen wurden in der Studie zu cHL häufiger beobachtet als bei soliden Tumoren. Beachten Sie dazu den Unterabschnitt «Infusionsreaktionen» im Abschnitt «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen - Nivolumab Monotherapie».
• +
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 3,2% (56/1728). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils bei 0,7% (12/1728) und 1,7% (29/1728) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,8% (14/1728) und <0.1% (1/1728) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,6 Monate (Bereich: 0,4-19,6). Bei 14 Patienten (0,8%), davon 13 mit Schweregrad 3 und 1 mit Schweregrad 4, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 41 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,6 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 47 Patienten (84%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 5,3 Wochen (Bereich: 0,6-53,1+); + steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung und Lungeninfiltrat, 3,1% (62/1991). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils bei 0,7% (13/1991) und 1,7% (34/1991) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,7% (14/1991) und <0.1% (1/1991) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,5 Monate (Bereich: 0,0-19,6). Bei 14 Patienten (0,7%), davon 13 mit Schweregrad 3 und 1 mit Schweregrad 4, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 44 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 50 Patienten (80,6%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 5,3 Wochen (Bereich: 0,1+-53,1+); + steht für eine zensierte Beobachtung.
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 13,6% (235/1728). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 9,0% (156/1728) und 3,0% (52/1728) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 wurden bei 1,6% (27/1728) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,8 Monate (Bereich: 0,0-20,9). Bei 12 Patienten (0,7%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 34 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,0 Wochen (Bereich: 0,4-40,3). Bei 207 Patienten (89%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-88,3+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö, Kolitis oder häufiger Stuhlgang 13,3% (264/1991). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 8,9% (178/1991) und 2,9% (58/1991) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 wurden bei 1,4% (28/1991) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,5 Monate (Bereich: 0,0-20,9). Bei 12 Patienten (0,6%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 35 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,4-40,3). Bei 233 Patienten (89,6%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 1,9 Wochen (Bereich: 0,1-88,3+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 7,0% (121/1728). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,9% (68/1728) und 1,3% (22/1728) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 1,4% (25/1728) und 0,3% (6/1728) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,0-18,7). Bei 15 Patienten (0,9%), davon 11 mit Schweregrad 3 und 4 mit Schweregrad 4 Abweichungen des Leberfunktionstests, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,4-8,9). Bei 95 Patienten (79%) verschwanden die Symptome, mit einer medianen Zeit von 5,1 Wochen (Bereich: 0,1-82,6+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 6,9% (137/1991). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,8% (75/1991) und 1,3% (25/1991) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 1,5% (30/1991) und 0,4% (7/1991) der Patienten berichtet. In diesen Studien wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,9 Monate (Bereich: 0,0-18,7). Bei 18 Patienten (0,9%), davon 14 mit Schweregrad 3 und 4 mit Schweregrad 4 Abweichungen des Leberfunktionstests, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,2 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,1 Wochen (Bereich: 0,4-8,9). Bei 102 Patienten (75%) verschwanden die Symptome, mit einer medianen Zeit von 5,4 Wochen (Bereich: 0,1-82,6+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 3,2% (55/1728). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 1,9% (32/1728) und 0,8% (14/1728) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,5% (8/1728) und <0,1% (1/1728) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,0-18,2). Bei zwei Patienten (0,1%), einem mit Grad 3 und einem mit Grad 4 Nephritis oder Nierenfunktionsstörung, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 15 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-2,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-67,0). Bei 33 Patienten (62%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 11,1 Wochen (Bereich: 0,1-77,1+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 3,0% (59/1991). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 1,7% (34/1991) und 0,8% (15/1991) der Patienten angegeben. Fälle mit Schweregrad 3 und 4 wurden bei jeweils 0,5% (9/1991) und <0,1% (1/1991) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,0-18,2). Bei zwei Patienten (0,1%), einem mit Grad 3 und einem mit Grad 4 Nephritis oder Nierenfunktionsstörung, musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 15 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-2,1) über eine mediane Gesamtdauer von 3,0 Wochen (Bereich: 0,1-67,0). Bei 35 Patienten (61,4%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 11,1 Wochen (Bereich: 0,1+-77,1+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung, inklusive Hypothyreose oder Hyperthyreose, 8,6% (149/1728). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,6% (62/1728) und 4,9% (85/1728) der Patienten angegeben. Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 3 wurden bei 0,1% (2/1728) der Patienten berichtet. Hypophysitis (1 Grad 1, 1 Grad 2 und 3 Grad 3), Nebenniereninsuffizienz (1 Grad 1, 5 Grad 2 und 4 Grad 3), Diabetes mellitus (1 Grad 2) und diabetische Ketoazidose (2 Grad 3) wurden berichtet. Es wurden keine Fälle mit Grad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,4-14,0). Bei zwei Patienten (0,1%) mit Grad 3 Endokrinopathien musste Nivolumab abgesetzt werden. 11 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-2,2) über eine Dauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,1-4,9). Bei 74 Patienten (45%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 66,6 Wochen (Bereich: 0,4-96,1+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung, inklusive Hypothyreose oder Hyperthyreose, 8,7% (173/1991). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 oder 2 bei jeweils 3,6% (72/1991) und 5,0% (99/1991) der Patienten angegeben. Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 3 wurden bei 0,1% (2/1991) der Patienten berichtet. Hypophysitis (1 Grad 1, 1 Grad 2 und 3 Grad 3), Nebenniereninsuffizienz (1 Grad 1, 5 Grad 2 und 4 Grad 3), Diabetes mellitus (1 Grad 2) und diabetische Ketoazidose (2 Grad 3) wurden berichtet. Es wurden keine Fälle mit Grad 4 oder 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,0-14,0). Bei zwei Patienten (0,1%) mit Grad 3 Endokrinopathien musste Nivolumab abgesetzt werden. 11 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,8 mg/kg (Bereich: 0,5-2,2) über eine Dauer von 1,6 Wochen (Bereich: 0,1-4,9). Bei 86 Patienten (46%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 44,1 Wochen (Bereich: 0,4-96,1+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 28,0% (484/1728). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 bei 21,9% (378/1728) der Patienten angegeben. Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 5,2% (89/1728) und 1,0% (17/1728) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-17,2). Bei 3 Patienten (0,2%) mit Grad 3 Hautausschlag musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 18 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-2,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-38,7). Bei 295 Patienten (62%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 18,1 Wochen (Bereich: 0,1-113,7+).
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 26,7% (532/1991). Die Mehrheit der Fälle wurde mit einem Schweregrad 1 bei 20,7% (412/1991) der Patienten angegeben. Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 5,0% (100/1991) und 1,0% (20/1991) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0-17,2). Bei 3 Patienten (0,2%) mit Grad 3 Hautausschlag musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 19 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-2,8) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-38,7). Bei 326 Patienten (62,1%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 16,1 Wochen (Bereich: 0,1-113,7+).
• -Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktion, 4,1% (71/1728), inklusive 3 Grad 3 und 2 Grad 4 Fälle. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet.
• +Bei Patienten, welche mit Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktion, 5,4% (108/1991), inklusive 5 Grad 3 und 2 Grad 4 Fälle. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet.
• +Infusionsreaktionen wurden in der Studie zu cHL häufiger beobachtet als in soliden Tumoren. Die Inzidenz von Infusionsreaktionen in der Studie CA209205 betrug 12,9% (31/240) in der Gesamtpopulation und 20,0% (16/80) in der Kohorte welche mit Nivolumab behandelt wurde im Anschluss an eine ASCT und Brentuximab Vedotin. Ein Fall (0,4%) mit Schweregrad 3-4 wurde berichtet.
• +
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 1408 Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Produkt-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 155 (11%) Patienten positiv. Nur 2 Patienten (0,1%) waren anhaltend positiv. Neun (0,6%) wiesen neutralisierende Antikörper auf.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 1586 Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Produkt-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 157 (9,9%) Patienten positiv. Neun (0,6%) wiesen neutralisierende Antikörper auf.
• -Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression in der OPDIVO-Gruppe bestand eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich zu Docetaxel, während das Überleben bei Patienten ohne PD-L1-Expression ähnlich wie unter Docetaxel war.
• +Bei Patienten mit einer tumoralen PD-L1-Expression in der OPDIVO-Gruppe bestand eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich zu Docetaxel, während das Überleben bei Patienten mit geringer oder keiner tumoralen PD-L1-Expression ähnlich wie unter Docetaxel war.
• -Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n = 210), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde oder für Dacarbazin (n = 208), das zu 1000 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde, randomisiert. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Behandlung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäss der «Response Evaluation Criteria in Solid Tumours» (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete progressionsfreie Überleben (progression-free survival = PFS) und die objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR).
• +Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n=210), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde oder für Dacarbazin (n=208), das zu 1000 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde, randomisiert. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Behandlung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäss der «Response Evaluation Criteria in Solid Tumours» (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete progressionsfreie Überleben (progression-free survival = PFS) und die objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR).
• -Zum Zeitpunkt dieser Analyse verzeichneten 76% (138/181) der auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisierten Patienten und 78% (107/131) der auf Nivolumab-Monotherapie randomisierten Patienten fortwährendes Ansprechen, einschliesslich jeweils 123 Patienten und 93 Patienten mit dauerhaftem Ansprechen von 6 Monaten oder länger. Die beobachteten PFS- und ORR-Ergebnisse für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie wurden konsistent bei allen Patienten-Subgruppen gezeigt. Ein Vorteil konnte unabhängig vom BRAF-Status oder PD-L1-Expressionslevel gezeigt werden. Im Vergleich zur gesamten Studienpopulation wurden keine bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheitsprofil beobachtet, welche auf dem BRAF-Status und PD-L1-Expressionslevel basierten.
• +Zum Zeitpunkt dieser Analyse verzeichneten 76% (138/181) der auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisierten Patienten und 78% (107/131) der auf Nivolumab-Monotherapie randomisierten Patienten fortwährendes Ansprechen, einschliesslich jeweils 123 Patienten und 93 Patienten mit dauerhaftem Ansprechen von 6 Monaten oder länger. Die beobachteten PFS- und ORR-Ergebnisse für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie wurden konsistent bei allen Patienten-Subgruppen gezeigt. Ein Vorteil konnte unabhängig vom BRAF-Status oder PD-L1-Expressionslevel gezeigt werden. Im Vergleich zur gesamten Studienpopulation wurden keine bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheitsprofil beobachtet, welche auf dem BRAF-Status und tumorale PD-L1-Expressionslevel basierten.
• -Bei den 38 Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom, bei denen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt wurde, betrug die bestätigte ORR 71% (27/38), wobei 26% (10/38) ein vollständiges Ansprechen (CR) verzeichneten. .
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (<65 Jahre) berichtet.
• +Bei den 38 Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom, bei denen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt wurde, betrug die bestätigte ORR 71% (27/38), wobei 26% (10/38) ein vollständiges Ansprechen (CR) verzeichneten.
• +Klassisches Hodgkin-Lymphom
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären cHL im Anschluss an eine ASCT und die Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurde in einer weltweiten, multizentrischen, offenen, einarmigen Multikohortenstudie der Phase 2 (CA209205) bewertet.
• +In Kohorte B waren 80 Patienten eingeschlossen, die im Anschluss an eine ASCT und Brentuximab Vedotin-Behandlung alle 2 Wochen 3 mg/kg Nivolumab über 60 Minuten intravenös als Monotherapie erhielten. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 9 Wochen nach Behandlungsbeginn durchgeführt und danach bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Abbruch der Behandlung fortgesetzt.
• +Das primäre Wirksamkeitsergebnis war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), bestimmt von einen Independent Radiological Review Committee (IRRC). Als ein weiteres Wirksamkeitskriterium diente die Dauer des Ansprechens. Die Nachbeobachtung war zum Zeitpunkt der Dateneinreichung noch nicht abgeschlossen.
• +Das mediane Alter betrug 37 Jahre (Altersspanne: 18-72). Die Mehrzahl der Patienten war männlich (64%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (52,5%) oder 1 (47,5%). 49% der Patienten hatten ≥5 vorherige systemische Therapiezyklen erhalten. 92,5% der Patienten hatten eine vorherige ASCT und 7,5% hatten ≥2 vorherige ASCT. Die mediane Dauer von der jüngsten Transplantation bis zur ersten Dosis der Studientherapie betrug 3,4 Jahre (Streuung: 0,2-19,0).
• +In Kohorte B dieser Studie erzielten 66% (KI 95%: 55; 76) der Patienten ein objektives Ansprechen, von denen 9% (KI 95%: 4; 17) eine vollständige Remission und 58% (KI 95%: 46; 69) eine teilweise Remission erzielten. Die mediane Ansprechdauer betrug 7,8 Monate (KI 95%: 6,6; NE; Streuung: 0,0+; 9,5+). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,1 Monate (Streuung: 1,6; 5,7) gemeldet mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,9 Monaten (Streuung: 1,9; 11,7).
• +CA209039 war eine unterstützende, offene, multizentrische Dosiseskalations- und Multidosisstudie der Phase 1b zu Nivolumab bei rezidivierenden/refraktären hämatologischen Malignitäten mit 23 cHL-Patienten, die mit 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, von denen 15 Patienten zuvor eine Brentuximab Vedotin-Behandlung als Salvage-Therapie im Anschluss an eine ASCT erhalten hatten, was vergleichbar mit Kohorte B der Studie CA209205 war. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 4 Wochen nach Behandlungsbeginn durchgeführt und danach bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Abbruch der Behandlung fortgesetzt. Die primäre Wirksamkeitsbeurteilung war die vom Prüfarzt beurteilte ORR, die retrospektiv vom IRRC bewertet wurde.
• +In dieser Studie hatten 9 der 15 Patienten (60%) mit vorheriger Brentuximab Vedotin-Behandlung als Salvage-Therapie nach einer ASCT ein objektives Ansprechen erzielt, das bei allen als Teilremission eingestuft wurde.
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• +Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (<65 Jahre) berichtet.
• +Daten zu ≥65 Jahre alten Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom sind zu begrenzt, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation ziehen zu können.
• +
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab keine Hinweise auf eine unterschiedliche CL von Nivolumab basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, Tumorart, und Tumorgrösse.
• +Eine Populations-PK-Analyse ergab keine Hinweise auf eine unterschiedliche CL von Nivolumab basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, solidem Tumortyp, Tumorgrösse und Leberfunktionsstörung. Obwohl der ECOG-Status, die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bei Baseline, Albumin, Körpergewicht und leicht eingeschränkte Leberfunktion Auswirkungen auf die Nivolumab-Clearance hatten, wurden diese Wirkungen als nicht klinisch relevant bewertet. Die Nivolumab-Clearance bei cHL-Patienten war um etwa 32% niedriger im Vergleich zu NSCLC. Diese Clearance-Abnahme wird als nicht klinisch relevant bewertet.
• -September 2016.
• +Dezember 2016.