• +Lymphome de Hodgkin classique (LHc)
• +OPDIVO est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA) et traitement par brentuximab védotine.
• -OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, CCR)
• +OPDIVO en monothérapie (CBNPC, mélanome, CCR, LHc)
• -Phase de traitement combiné: La dose recommandée de OPDIVO pendant la phase d'association est de 1 mg/kg, administrée par voie intraveineuse durant 60 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, en association avec l'ipilimumab intraveineux à 3 mg/kg, suivie d'une phase en monothérapie. Ipilimumab doit être administré selon l'information professionnelle de YERVOY.
• +Phase de traitement combiné: La dose recommandée d'OPDIVO pendant la phase d'association est de 1 mg/kg, administrée par voie intraveineuse durant 60 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, en association avec l'ipilimumab intraveineux à 3 mg/kg, suivie d'une phase en monothérapie. Ipilimumab doit être administré selon l'information professionnelle de YERVOY.
• -Hypothyroïdie de grade 4 Hyperthyroïdie de grade 4 Hypophysite de grade 4, insuffisance surrénale de grade 3 ou 4 Arrêt définitif du traitement
• +Hypothyroïdie de grade 4 Hyperthyroïdie de grade 4 Hypophysite de grade 4, insuffisance surrénale de grade 3 ou 4 Diabète de grade 4 Arrêt définitif du traitement
• +Encéphalite d'origine immunologique Première survenance de signes ou symptômes neurologiques modérés à sévères Suspendre l'administration jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes
• +Encéphalite d'origine immunologique Arrêt définitif du traitement
• +Les données afférentes aux patients âgés de 65 ans et plus atteints d'un lymphome de Hodgkin classique sont limitées.
• +
• -En cas de diarrhée ou de colite de grade 4, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas de diarrhée de grade 3, qui se présente sous traitement par le nivolumab en association avec l'ipilimumab, le traitement doit également être arrêté définitivement.
• +En cas de diarrhée ou de colite de grade 4, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas de diarrhée de grade 3, qui se présente sous traitement par le nivolumab en association avec l'ipilimumab, le traitement doit également être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.
• -En cas de diabète sucré symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, si nécessaire, une insulinothérapie doit être débutée. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est utilisé.
• +En cas de diabète sucré symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être suspendu et, si nécessaire, une insulinothérapie doit être débutée. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est utilisé. En cas de diabète mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab doit être arrêté définitivement.
• -Autres réactions cutanées graves
• -De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique (y compris d'issue fatale) ont été observés sous traitement par nivolumab. Dès qu'on observe des réactions cutanées ou des réactions des muqueuses qui laissent suggérer de telles réactions graves, il faut définitivement arrêter OPDIVO et immédiatement instaurer des mesures de soutien appropriées.
• +Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrose épidermique toxique (NET; y compris d'issue fatale) ont été observés. En cas de symptômes ou de signes de SSJ ou de NET, il convient de suspendre le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab et le patient doit être renvoyé vers un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si un SSJ ou une NET est confirmé(e) chez le patient, il est conseillé d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab.
• +Encéphalite d'origine immunologique
• +Une encéphalite d'origine immunologique peut survenir sous traitement par le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab. Chez les patients chez qui surviennent pour la première fois des signes ou symptômes neurologiques modérés à sévères, il convient de suspendre le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab. Il convient qu'un bilan soit établi par un spécialiste pour exclure un motif infectieux ou autre de détérioration neurologique modérée à sévère. S'il est possible d'exclure d'autres causes, il convient de traiter les patients atteints d'une encéphalite d'origine immunologique par des corticoïdes à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, suivi d'une diminution progressive du corticoïde. En cas d'encéphalite d'origine immunologique, il convient d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab.
• -Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de Guillain-Barré, hypopituitarisme, syndrome myasthénique et encéphalite.
• -Dans des études cliniques sur le nivolumab en association avec l'ipilimumab, les autres effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients: gastrite, sarcoïdose et duodénite.
• +D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec l'ipilimumab dans les études cliniques à différentes doses et dans différents types de tumeurs: pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de GuillainBarré, hypopituitarisme, syndrome myasthénique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite et rhabdomyolyse.
• +Les patients atteints de maladies auto-immunes, de métastases cérébrales actives et les patients sous immunosuppresseurs systémiques avant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de la participation à toutes les études d'enregistrement du nivolumab ou du nivolumab en association avec l'ipilimumab. Ci-dessous sont décrites pour chaque type de tumeur les populations spécifiques qui ont été exclues des études portant sur le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab.
• +Comme il n'existe pas de données correspondantes pour les patients qui ont été exclus des études portant sur le CBNPC, le mélanome, le CCR et le LHc, le nivolumab devrait être instauré avec prudence dans ces populations de patients, c.-à-d. après avoir soigneusement évalué le rapport individuel entre les risques et les bénéfices.
• -En l'absence de données correspondantes pour les patients, qui ont été exclus des études sur le CBNPC, le mélanome et le CCR, nivolumab doit être utilisé avec prudence chez ces patients, c'est-à-dire après un examen minutieux du rapport bénéfice/risque individuel.
• +Lymphome de Hodgkin classique
• +Les patients atteints d'une maladie auto-immune active et d'une pneumopathie interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques sur le LHc.
• -Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans différents types de tumeurs (n = 1728) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (34%), rash (19%), prurit (14%), diarrhées (13%), nausées (13%) et une diminution de l'appétit (10%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• +Dans l'ensemble des données regroupées de 9 études cliniques concernant le nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans différents types de tumeurs (n = 1991) les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) ont été: fatigue (32%), rash (18%), prurit (13%), diarrhées (13%) et nausées (13%). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).
• -Très fréquents Lymphocytopénie (43%)f, leucopénie (12%)f, thrombopénie (11%)f, anémie (37%)f Lymphocytopénie (38%)f, leucopénie (13%)f, neutropénie (14%)f, thrombopénie (11%)f, anémie (49%)f
• -Fréquents Neutropénief Éosinophilie
• +Très fréquents Lymphocytopénie (41%)f, leucopénie (15%)f, thrombopénie (13%)f, anémie (35%)f, neutropénie (12%)f Lymphocytopénie (38%)f, leucopénie (13%)f, neutropénie (14%)f, thrombopénie (11%)f, anémie (49%)f
• +Fréquents Éosinophilie
• -Fréquents Réaction liée à la perfusionb, hypersensibilitéb Réaction anaphylactique, réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
• +Fréquents Réaction liée à la perfusionb,h, hypersensibilitéb Réaction anaphylactique, réaction liée à la perfusion, hypersensibilité
• -Très fréquents Diminution de l'appétit (10%), hypocalcémie (18%)f, hypercalcémie (11%)f, hyperkaliémie (20%)f, hypokaliémie (10%)f, hypomagnésémie (15%)f, hyponatrémie (28%)f Diminution de l'appétit (15%), hypocalcémie (30%)f, hyperkaliémie (13%)f, hypokaliémie (18%)f, hypomagnésémie (14%)f, hyponatrémie (42%)f
• -Fréquents perte de poids, hypermagnésémief, hypernatrémief Déshydratation, hypercalcémief, hypermagnésémief, hypernatrémief, perte de poids
• +Très fréquents Hypocalcémie (17%)f, hypercalcémie (11%)f, hyperkaliémie (19%)f, hypokaliémie (10%)f, hypomagnésémie (14%)f, hyponatrémie (26%)f Diminution de l'appétit (15%), hypocalcémie (30%)f, hyperkaliémie (13%)f, hypokaliémie (18%)f, hypomagnésémie (14%)f, hyponatrémie (42%)f
• +Fréquents Diminution de l'appétit, perte de poids, hypermagnésémief, hypernatrémief Déshydratation, hypercalcémief, hypermagnésémief, hypernatrémief, perte de poids
• -Fréquents Vision trouble, sécheresse des yeux Uvéite, vision trouble
• -Occasionnels Uvéite
• +Fréquents Sécheresse des yeux Uvéite, vision trouble
• +Occasionnels Uvéite, vision trouble
• -Occasionnels Tachycardie Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, fibrillation auriculaire
• -Rares Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)g, fibrillation auriculaire
• +Occasionnels Tachycardie Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)a, fibrillation auriculaire, myocarditea,d
• +Rares Arythmie (incluant arythmie ventriculaire)g, myocarditea,d, fibrillation auriculaire
• -Fréquents Pneumoniea,b, dyspnée, toux Pneumoniea,b, dyspnée, toux
• +Fréquents Pneumoniea,b, dyspnéea, toux Pneumoniea,b, dyspnée, toux
• -Très fréquents Diarrhées (13%), nausées (13%), élévation des lipases (27%)f, élévation de l'amylase (16%)f Colite (14%), diarrhées (42%), vomissements (14%), nausées (25%), douleurs abdominales (13%), élévation des lipases (39%)f, élévation de l'amylase (25%)f
• +Très fréquents Diarrhées (13%), nausées (13%), élévation des lipases (23%)f, élévation de l'amylase (14%)f Colite (14%), diarrhées (42%), vomissements (14%), nausées (25%), douleurs abdominales (13%), élévation des lipases (39%)f, élévation de l'amylase (25%)f
• -Occasionnels Pancréatite Pancréatite, perforation intestinale, duodénite
• -Rares Gastrite, ulcère duodénal
• +Occasionnels Pancréatite, gastrite Pancréatite, perforation intestinale, duodénite
• +Rares Ulcère duodénal
• -Très fréquents Élévation des ASAT (28%)f, élévation des ALAT (21%)f, élévation de la phosphatase alcaline (25%)f Élévation des ASAT (46%)f, élévation des ALAT (52%)f, élévation de la bilirubine totale (12%)f, élévation de la phosphatase alcaline (37%)f
• +Très fréquents Élévation des ASAT (27%)f, élévation des ALAT (22%)f, élévation de la phosphatase alcaline (24%)f Élévation des ASAT (46%)f, élévation des ALAT (52%)f, élévation de la bilirubine totale (12%)f, élévation de la phosphatase alcaline (37%)f
• -Occasionnels Hépatiteb,
• -Rares Cholestase
• +Occasionnels Hépatiteb, Cholestase
• -Très fréquents Rashc (19%), prurit (14%) Rashc (51%), prurit (35%)
• +Très fréquents Rashc (18%), prurit (13%) Rashc (51%), prurit (35%)
• -Rares Nécrolyse épidermique toxiquea,d Nécrolyse épidermique toxiquea,d
• +Rares Nécrolyse épidermique toxiquea,d, syndrome de Stevens-Johnsona,d Nécrolyse épidermique toxiquea,d, syndrome de Stevens-Johnsona,d
• -Fréquents Douleurs de l'appareil locomoteure, arthralgie Douleurs de l'appareil locomoteure
• -Occasionnels Pseudopolyarthrite rhizomélique, arthrite Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, arthrite, myopathie
• -Rares Myopathie
• +Fréquents Douleurs de l'appareil locomoteure, arthralgie, arthrite Douleurs de l'appareil locomoteure
• +Occasionnels Pseudopolyarthrite rhizomélique Spondylarthropathie, syndrome de Sjögren, arthrite, myopathie, myositea,d, rhabdomyolysea,d
• +Rares Myopathie, myositea,d, rhabdomyolysea,d
• -Très fréquents élévation de la créatinine (23%)f élévation de la créatinine (23%)f
• +Très fréquents Élévation de la créatinine (21%)f élévation de la créatinine (23%)f
• -Très fréquents Fatigue (34%) Fatigue (43%), pyrexie (19%),
• +Très fréquents Fatigue (32%) Fatigue (43%), pyrexie (19%),
• +h Des réactions à la perfusion ont été plus souvent observées dans l'étude portant sur le LHc qu'en cas de tumeurs solides. Nous attirons l'attention à ce sujet sur la sous-rubrique «Réactions à la perfusion» dans la rubrique «Description des effets indésirables sélectionnés - nivolumab en monothérapie».
• +
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle, a été de 3,2% (56/1728). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 0,7% (12/1728) et 1,7% (29/1728) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,8% (14/1728) et <0,1% (1/1728) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 3,6 mois (entre 0,4 et 19,6). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 14 patients (0,8%). 41 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,5 et 17,6) pour une durée totale médiane de 3,6 semaines (entre 0,1 et 13,1). Les symptômes ont disparu chez 47 patients (84%) dans un délai médian de 5,3 semaines (entre 0,6 et 53,1+); + correspond à une observation censurée.
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de pneumonies, dont la pneumopathie interstitielle et d'infiltration pulmonaire, a été de 3,1% (62/1991). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 0,7% (13/1991) et 1,7% (34/1991) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7% (14/1991) et <0,1% (1/1991) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 3,5 mois (entre 0,0 et 19,6). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 14 patients (0,7%), dont 13 avec une sévérité de grade 3 et 1 avec une sévérité de grade 4. 44 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,1 mg/kg (entre 0,5 et 17,6) pour une durée totale médiane de 3,4 semaines (entre 0,1 et 13,1). Les symptômes ont disparu chez 50 patients (80,6%) dans un délai médian de 5,3 semaines (entre 0,1+ et 53,1+); + correspond à une observation censurée.
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de diarrhées ou de colites a été de 13,6% (235/1728). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 9,0% (156/1728) et 3,0% (52/1728) des patients. Des cas de grade 3 ont été rapportés chez 1,6% (27/1728) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,8 mois (entre 0,0 et 20,9). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 12 patients (0,7%). 34 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 3,0 semaines (entre 0,4 et 40,3). Les symptômes ont disparu chez 207 patients (89%) dans un délai médian de 2,1 semaines (entre 0,1 et 88,3+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de diarrhées, de colites ou de selles fréquentes a été de 13,3% (264/1991). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 8,9% (178/1991) et 2,9% (58/1991) des patients. Des cas de grade 3 ont été rapportés chez 1,4% (28/1991) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,5 mois (entre 0,0 et 20,9). Le nivolumab a dû être arrêté définitivement chez 12 patients (0,6%). 35 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 2,7 semaines (entre 0,4 et 40,3). Les symptômes ont disparu chez 233 patients (89,6%) dans un délai médian de 1,9 semaines (entre 0,1 et 88,3+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 7,0% (121/1728). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,9% (68/1728) et 1,3% (22/1728) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,4% (25/1728) et 0,3% (6/1728) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,9 mois (entre 0,0 et 18,7). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 15 patients (0,9%) présentant des anomalies des paramètres de la fonction hépatique, dont 11 avec une sévérité de grade 3 et 4 avec une sévérité de grade 4. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,0 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 4,0 semaines (entre 0,4 et 8,9). Les symptômes ont disparu chez 95 patients (79%) dans un délai médian de 5,1 semaines (entre 0,1 et 82,6+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de modifications des valeurs hépatiques a été de 6,9% (137/1991). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,8% (75/1991) et 1,3% (25/1991) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,5% (30/1991) et 0,4% (7/1991) des patients. Dans ces études, aucun cas de sévérité de grade 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,9 mois (entre 0,0 et 18,7). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 18 patients (0,9%) présentant des anomalies des paramètres de la fonction hépatique, dont 14 avec une sévérité de grade 3 et 4 avec une sévérité de grade 4. 23 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 1,2 mg/kg (entre 0,4 et 4,7) pour une durée totale médiane de 3,1 semaines (entre 0,4 et 8,9). Les symptômes ont disparu chez 102 patients (75%) dans un délai médian de 5,4 semaines (entre 0,1 et 82,6+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 3,2% (55/1728). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 1,9% (32/1728) et 0,8% (14/ 1728) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,5% (8/1728) et <0,1% (5/1322) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 0,0 et 18,2). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez deux patients (0,1%) présentant une néphrite ou des troubles de la fonction rénale, dont un avec une sévérité de grade 3 et un avec une sévérité de grade 4. 15 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 2,1) pour une durée totale médiane de 3,0 semaines (entre 0,1 et 67,0). Les symptômes ont disparu chez 33 patients (62%) dans un délai médian de 11,1 semaines (entre 0,1 et 77,1+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de néphrite et d'insuffisance rénale a été de 3,0% (59/1991). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 1,7% (34/1991) et 0,8% (15/1991) des patients. Des cas de grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,5% (9/1991) et <0,1% (1/1991) des patients. Aucun cas de néphrite ni d'insuffisance rénale de grade 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 2,3 mois (entre 0,0 et 18,2). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez deux patients (0,1%) présentant une néphrite ou des troubles de la fonction rénale, dont un avec une sévérité de grade 3 et un avec une sévérité de grade 4. 15 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 2,1) pour une durée totale médiane de 3,0 semaines (entre 0,1 et 67,0). Les symptômes ont disparu chez 35 patients (61,4%) dans un délai médian de 11,1 semaines (entre 0,1+ et 77,1+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de dysfonctionnement de la fonction thyroïdienne, incluant l'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie, a été de 8,6% (149/1728). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,6% (62/1728) et 4,9% (85/1728) des patients.Ont été rapportés: hypophysite (1 cas de grade 1, 1 cas de grade 2 et 3 cas de grade 3), insufissance surrénale (1 cas de grade 1, 5 cas de grade 2 et 4 cas de grade 3), diabète sucré (1 cas de grade 2) et acidocétose diabétique (2 cas de grade 3). Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,4 et 14,0). Deux patients (0,1%) présentant une endocrinopathie de grade 3 ont dû arrêter le nivolumab. 11 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 2,2) pendant 1,6 semaines (entre 0,1 et 4,9). Les symptômes ont disparu chez 74 patients (45%) dans un délai médian de 66,6 semaines (entre 0,4 et 96,1+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de dysfonctionnement de la fonction thyroïdienne, incluant l'hyperthyroïdie et l'hypothyroïdie, a été de 8,7% (173/1991). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 ou 2 chez respectivement 3,6% (72/1991) et 5,0% (99/1991) des patients. Des troubles fonctionnels de la thyroïde de grade 3 ont été rapportés chez 0,1% (2/1991) des patients. Hypophysite (1 cas de grade 1, 1 cas de grade 2 et 3 cas de grade 3), insufissance surrénale (1 cas de grade 1, 5 cas de grade 2 et 4 cas de grade 3), diabète sucré (1 cas de grade 2) et acidocétose diabétique (2 cas de grade 3) ont été rapportés. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces endocrinopathies était de 2,8 mois (entre 0,0 et 14,0). Deux patients (0,1%) présentant une endocrinopathie de grade 3 ont dû arrêter le nivolumab. 11 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,8 mg/kg (entre 0,5 et 2,2) pendant 1,6 semaines (entre 0,1 et 4,9). Les symptômes ont disparu chez 86 patients (46%) dans un délai médian de 44,1 semaines (entre 0,4 et 96,1+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de rash a été de 28,0% (484/1728). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 chez 21,9% (378/1728) des patients. Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 5,2% (89/1728) et 1,0% (17/1728) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• -Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 0,0 et 17,2). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 3 patients (0,2%) présentant un rash de grade 3. 18 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 2,7) pour une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 38,7). Les symptômes ont disparu chez 295 patients (62%) dans un délai médian de 18,1 semaines (entre 0,1 et 113,7+).
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence de rash a été de 26,7% (532/1991). La majorité des cas ont été rapportés avec une sévérité de grade 1 chez 20,7% (412/1991) des patients. Des cas de grade 2 et 3 ont été rapportés chez 5,0% (100/1991) et 1,0% (20/1991) des patients. Aucun cas de grade 4 ou 5 n'a été rapporté.
• +Le délai médian jusqu'à l'apparition était de 1,4 mois (entre 0,0 et 17,2). Le nivolumab a dû être définitivement arrêté chez 3 patients (0,2%) présentant un rash de grade 3. 19 patients ont reçu des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent) avec une dose initiale médiane de 0,9 mg/kg (entre 0,4 et 2,8) pour une durée totale médiane de 2,1 semaines (entre 0,1 et 38,7). Les symptômes ont disparu chez 326 patients (62,1%) dans un délai médian de 16,1 semaines (entre 0,1 et 113,7+).
• -Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des réactions d'hypersensibilité/à la perfusion, y compris réaction anaphylactique, a été de 4,1% (71/1728) incluant 3 cas de grade 3 et 2 cas de grade 4. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• +Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des réactions d'hypersensibilité/à la perfusion, y compris réaction anaphylactique, a été de 5,4% (108/1991) incluant 5 cas de grade 3 et 2 cas de grade 4. Aucun cas de grade 5 n'a été rapporté.
• +Des réactions à la perfusion ont été plus souvent observées dans l'étude portant sur le LHc qu'avec les tumeurs solides. L'incidence des réactions à la perfusion dans l'étude CA209205 s'élevait à 12,9% (31/240) dans la population totale et 20,0% (16/80) dans la cohorte traitée par nivolumab à la suite d'une GCSA et de brentuximab védotine. Un cas (0,4%) avec un degré de gravité 3-4 a été rapporté.
• +
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 1408 patients traités par nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-médicament, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 155 patients (11%). Seulement 2 patients (0,1%) sont restés positifs. Neuf patients (0,6%) ont présenté des anticorps neutralisants.
• +Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 1586 patients traités par nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-médicament, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) a été positif chez 157 patients (9,9%). Neuf patients (0,6%) ont présenté des anticorps neutralisants.
• -Chez les patients exprimant PD-L1 dans le groupe OPDIVO, la probabilité d'une survie plus longue était plus élevée que chez les patients du groupe docétaxel; pour les patients n'exprimant pas PD-L1, la survie a été similaire que chez les patients sous traitement par docétaxel.
• +Chez les patients avec une expression tumorale du PD-L1, dans le groupe sous OPDIVO la probabilité d'une survie plus longue était plus élevée que dans le groupe docétaxel, tandis que chez les patients avec une expression tumorale du PD-L1 limitée voire nulle, la survie était comparable au traitement par docétaxel.
• -Tolérance et efficacité chez les patients âgés
• -Dans l'ensemble, aucune différence en termes de tolérance et d'efficacité n'a été signalée entre les sujets âgés (≥65 ans) et jeunes (<65 ans).
• +Lymphome de Hodgkin classique
• +La sécurité et l'efficacité du nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du LHc récidivant ou réfractaire suite à une ASCT et traitement par brentuximab védotine ont été évaluées dans une étude en cohortes multiples de phase II, à un seul bras, menée en ouvert, multicentrique et mondiale (CA209205).
• +80 patients ont été inclus dans la cohorte B et recevaient, après une ASCT et un traitement par brentuximab védotine, du nivolumab en monothérapie toutes les 2 semaines à une dose de 3 mg/kg par intraveineuse pendant 60 minutes. Les premières évaluations tumorales ont été menées 9 semaines après le début du traitement et ont été poursuivies ensuite jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'interruption du traitement.
• +Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse globale (overall response rate, ORR), déterminé par un comité d'examen radiologique indépendant (Independent Radiological Review Committee, IRRC). La durée de la réponse constituait un autre critère d'évaluation de l'efficacité. Au moment de la soumission des données, le suivi n'était pas encore clôturé.
• +L'âge médian était de 37 ans (entre 18 et 72 ans). La majorité des patients étaient des hommes (64%). L'indice fonctionnel ECOG à l'inclusion était de 0 (52,5%) ou 1 (47,5%). 49% des patients avaient reçu ≥5 cycles thérapeutiques systémiques préalables. 92,5% des patients avaient une ASCT antérieure et 7,5% avaient ≥2 ASCT antérieures. La durée médiane de la greffe la plus récente jusqu'à la première dose du traitement à l'étude était de 3,4 ans (dispersion: 0,2-19,0).
• +Dans la cohorte B de cette étude, 66% (IC à 95%: 55; 76) des patients ont atteint une réponse objective, dont 9% (IC à 95%: 4; 17) une rémission complète et 58% (IC à 95%: 46; 69) une rémission partielle. La durée de réponse médiane était de 7,8 mois (IC à 95%: 6,6; NE; dispersion: 0,0+; 9,5+). Le temps médian jusqu'à la réponse a été signalé comme étant de 2,1 mois (dispersion: 1,6; 5,7) avec une durée de suivi médiane de 8,9 mois (dispersion: 1,9; 11,7).
• +CA209039 était une étude de soutien de phase Ib, multidose et avec augmentation de la dose, menée en ouvert et multicentrique portant sur le nivolumab en cas de malignités hématologiques récidivantes/réfractaires chez 23 patients LHc qui étaient traités par le nivolumab en monothérapie à une dose de 3 mg/kg, dont 15 patients avaient reçu précédemment un traitement par brentuximab védotine comme traitement de secours suite à une ASCT, ce qui était comparable à la cohorte B de l'étude CA209205. Les premières évaluations tumorales ont été menées 4 semaines après le début du traitement et ont été poursuivies ensuite jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'interruption du traitement. Le critère d'évaluation principal était l'ORR jugé par le médecin investigateur, qui était évalué rétrospectivement par l'IRRC.
• +Dans cette étude, 9 des 15 patients (60%) avec un traitement préalable par brentuximab védotine comme traitement de secours après une ASCT avaient atteint une réponse objective, qui a été classée comme rémission partielle dans tous les cas.
• +Tolérance et efficacité chez les patients âgés
• +Dans l'ensemble, aucune différence en termes de tolérance et d'efficacité n'a été signalée entre les sujets âgés (≥65 ans) et jeunes (<65 ans).
• +Les données afférentes aux patients à partir de 65 ans atteints d'un lymphome de Hodgkin classique sont trop limitées pour pouvoir tirer une conclusion pour la population de patients.
• +
• -Une analyse pharmacocinétique de population suggère que les facteurs suivants n'avaient pas d'incidence sur la CL du nivolumab: âge, sexe, race, type de tumeur et taille de la tumeur.
• +Une analyse PK de population n'a pas permis d'indiquer une clairance différente (CL) du nivolumab en fonction de l'âge, du sexe, de la race, du type de tumeur solide, de la taille de la tumeur et de l'insuffisance hépatique. Bien que l'indice ECOG, le débit de filtration glomérulaire (DFG) à la référence, l'albumine, le poids corporel et l'insuffisance hépatique légère avaient des effets sur la clairance du nivolumab, ces effets ont été considérés comme cliniquement non pertinents. La clairance du nivolumab chez les patients LHc était quelque 32% inférieure par rapport à ceux atteints de CBNPC. Cette baisse de la clairance a été considérée comme cliniquement non pertinente.
• -Conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
• +Conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C).
• -Après la préparation de la perfusion: L'administration d'OPDIVO doit avoir lieu dans les 24 heures suivant la préparation. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée dans le réfrigérateur (entre 2°C et 8°C) et à l'abri de la lumière, pendant maximum 24 heures (dont maximum 4 heures à température ambiante, entre 15°C et 25°C et à la lumière ambiante - cette durée maximale de 4 heures à température et à la lumière ambiantes doit inclure le temps d'administration du produit).
• +Après la préparation de la perfusion: L'administration d'OPDIVO doit avoir lieu dans les 24 heures suivant la préparation. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée dans le réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) et à l'abri de la lumière, pendant maximum 24 heures (dont maximum 4 heures à température ambiante, entre 15 °C et 25 °C et à la lumière ambiante - cette durée maximale de 4 heures à température et à la lumière ambiantes doit inclure le temps d'administration du produit).
• -Septembre 2016.
• +Décembre 2016.