• -Zusammensetzung
• -Wirkstoff: Ixazomibzitrat.
• -Hilfsstoffe: Excip. pro capsula.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -NINLARO 4 mg Hartkapseln
• -Jede Kapsel enthält Ixazomibzitrat entsprechend 4 mg Ixazomib.
• -NINLARO 3 mg Hartkapseln
• -Jede Kapsel enthält Ixazomibzitrat entsprechend 3 mg Ixazomib.
• -NINLARO 2,3 mg Hartkapseln
• -Jede Kapsel enthält Ixazomibzitrat entsprechend 2,3 mg Ixazomib.
• -Jede NINLARO 4 mg Hartkapsel ist eine hellorange Hartgelatinekapsel der Grösse 3, gekennzeichnet mit «Takeda» auf der Kappe und «4 mg» auf dem Körper in schwarzer Tinte.
• -Jede NINLARO 3 mg Hartkapsel ist eine hellgraue Hartgelatinekapsel der Grösse 4, gekennzeichnet mit «Takeda» auf der Kappe und «3 mg» auf dem Körper in schwarzer Tinte.
• -Jede NINLARO 2,3 mg Hartkapsel ist eine hellrosa Hartgelatinekapsel der Grösse 4, gekennzeichnet mit «Takeda» auf der Kappe und «2,3 mg» auf dem Körper in schwarzer Tinte.
• -Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• -NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom indiziert,
• -·die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben und Hochrisikomerkmale aufweisen, oder
• -·die mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten haben.
• -Siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Dosierung/Anwendung
• -Die Behandlung muss unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms begonnen und überwacht werden.
• -Dosierung
• -NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
• -Die empfohlene Anfangsdosis NINLARO beträgt 4 mg (eine Kapsel) oral einmal wöchentlich an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-tägigen Behandlungszyklus.
• -Die empfohlene Anfangsdosis Lenalidomid beträgt 25 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 21 eines 28tägigen Behandlungszyklus.
• -Die empfohlene Anfangsdosis Dexamethason beträgt 40 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 28-tägigen Behandlungszyklus.
• -Dosierungsschema: NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
• -+ Arzneimitteleinnahme
• -28-tägiger Zyklus (4-Wochen-Zyklus)
• - Woche 1 Woche 2 Woche 3 Woche 4
• - Tag 1 Tage 2 bis 7 Tag 8 Tage 9 bis 14 Tag 15 Tage 16 bis 21 Tag 22 Tage 23 bis 28
• +Composition
• +Principe actif: citrate d'ixazomib.
• +Excipients: excip. pro capsula.
• +Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• +NINLARO gélules à 4 mg
• +Chaque gélule contient du citrate d'ixazomib correspondant à 4 mg d'ixazomib.
• +NINLARO gélules à 3 mg
• +Chaque gélule contient du citrate d'ixazomib correspondant à 3 mg d'ixazomib.
• +NINLARO gélules à 2,3 mg
• +Chaque gélule contient du citrate d'ixazomib correspondant à 2,3 mg d'ixazomib.
• +Chaque gélule à 4 mg de NINLARO est une gélule en gélatine, orange clair, de taille 3, portant les inscriptions «Takeda» sur la tête et «4 mg» sur le corps, imprimées à l'encre noire.
• +Chaque gélule à 3 mg de NINLARO est une gélule en gélatine, gris clair, de taille 4, portant les inscriptions «Takeda» sur la tête et «3 mg» sur le corps, imprimées à l'encre noire.
• +Chaque gélule à 2,3 mg de NINLARO est une gélule en gélatine, rose clair, de taille 4, portant les inscriptions «Takeda» sur la tête et «2,3 mg» sur le corps, imprimées à l'encre noire.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple
• +·qui ont reçu au moins un traitement antérieur et présentent des caractéristiques à haut risque ou
• +·qui ont reçu au moins deux traitements antérieurs.
• +Voir rubrique «Propriétés/Effets».
• +Posologie/Mode d’emploi
• +Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance de médecins expérimentés dans le traitement du myélome multiple.
• +Posologie
• +NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone
• +La dose initiale recommandée de NINLARO est de 4 mg (une gélule), administrée par voie orale une fois par semaine aux jours 1, 8 et 15 d'un cycle de traitement de 28 jours.
• +La dose initiale recommandée de lénalidomide est de 25 mg, administrée une fois par jour aux jours 1 à 21 d'un cycle de traitement de 28 jours.
• +La dose initiale recommandée de dexaméthasone est de 40 mg, administrée aux jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle de traitement de 28 jours.
• +Schéma posologique: NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone
• ++ Prise du médicament
• +Cycle de 28 jours (cycle de 4 semaines)
• + Semaine 1 Semaine 2 Semaine 3 Semaine 4
• + Jour 1 Jours 2 à 7 Jour 8 Jours 9 à 14 Jour 15 Jours 16 à 21 Jour 22 Jours 23 à 28
• -Lenalidomid + + Täglich + + Täglich + + Täglich
• -Dexamethason + + + +
• +Lénalidomide + + Tous les jours + + Tous les jours + + Tous les jours
• +De+améthasone + + + +
• -Zusätzliche Informationen zu Lenalidomid und Dexamethason, siehe entsprechende Arzneimittelinformation.
• -Vor Beginn eines neuen Behandlungszyklus:
• -·Die absolute Neutrophilenanzahl muss ≥1 000/mm3 betragen
• -·Die Thrombozytenanzahl muss ≥75 000/mm3 betragen
• -·Nichthämatologische Toxizitäten müssen sich nach Ermessen des Arztes allgemein bis zum Ausgangszustand des Patienten oder ≤ Grad 1 rückbilden.
• -Die Behandlung ist bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortzusetzen.
• -Verspätete oder vergessene Dosis
• -Erfolgte die Einnahme einer Dosis NINLARO verspätet oder wurde sie vergessen, ist die Dosis nur einzunehmen, wenn die nächste geplante Dosis in ≥72 Stunden erfolgt. Eine vergessene Dosis darf nicht innerhalb von 72 Stunden vor der nächsten geplanten Dosis eingenommen werden. Es darf keine doppelte Dosis eingenommen werden, um eine vergessene Dosis nachzuholen.
• -Erbricht ein Patient nach der Einnahme einer Dosis, darf der Patient die Dosis nicht erneut einnehmen, sondern sollte die Einnahme zum Zeitpunkt der nächsten Dosis fortsetzen.
• -Dosisanpassungen
• -Die Reduktionsschritte der NINLARO-Dosis sind in Tabelle 1 dargestellt. Richtlinien zur Dosisanpassung sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Reduktionsschritte der NINLARO-Dosis
• -Empfohlene Anfangsdosis* Erste Reduktion auf Zweite Reduktion auf Absetzen
• +Pour de plus amples informations sur le lénalidomide et la dexaméthasone, voir les informations professionnelles correspondantes.
• +Avant de commencer un nouveau cycle de traitement:
• +·Le nombre absolu de neutrophiles doit être ≥1000/mm3
• +·Le nombre de plaquettes doit être ≥75'000/mm3
• +·Les toxicités non hématologiques doivent de manière générale être revenues à l'état initial du patient ou à un grade ≤1 selon l'appréciation du médecin.
• +Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Retard ou oubli de dose
• +En cas de retard ou d'oubli d'une dose de NINLARO, la dose ne doit être prise que si le délai jusqu'à la dose suivante prévue est ≥72 heures. La dose oubliée ne doit pas être prise si le délai jusqu'à la dose suivante prévue est inférieur à 72 heures. Le patient ne doit pas prendre deux doses pour compenser une dose oubliée.
• +En cas de vomissements après la prise d'une dose, le patient ne doit pas prendre une nouvelle dose, mais prendre la dose suivante au moment prévu.
• +Ajustements posologiques
• +Les paliers de réduction de la dose de NINLARO figurent dans le tableau 1. Les directives relatives à l'ajustement posologique sont mentionnées dans le tableau 2.
• +Tableau 1: Paliers de réduction de la dose de NINLARO
• +Dose initiale recommandée* Première réduction à Deuxième réduction à Arrêt
• -* Empfohlene Anfangsdosis 3 mg bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler dialysepflichtiger Nierenerkrankung (ESRD).
• -Für NINLARO und Lenalidomid wird eine alternierende Dosisänderung aufgrund überlappender Toxizitäten in Form von Thrombozytopenie und Rash empfohlen. Bei diesen Toxizitäten ist der erste Dosisänderungsschritt die Aussetzung oder Reduktion von Lenalidomid. Bezüglich der Dosisreduktionsschritte bei diesen Toxizitäten sowie bei Neutropenie, siehe Fachinformation Lenalidomid, Rubrik «Dosierung/Anwendung».
• -Tabelle 2: Richtlinien zur Dosisanpassung von NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
• -Hämatologische Toxizitäten Empfohlene Massnahmen
• -Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl)
• -Thrombozytenzahl <30 000/mm3 ·NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis Thrombozytenzahl ≥30 000/mm3. ·Bei Normalisierung mit Lenalidomid in der nächst niedrigeren Dosierung gemäss der entsprechenden Fachinformation sowie mit NINLARO in der letzten Dosierung fortfahren. ·Sinkt die Thrombozytenzahl erneut <30 000/mm3, NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis die Thrombozytenzahl ≥30 000/mm3. ·Bei Normalisierung mit NINLARO in der nächst niedrigeren Dosierung sowie mit Lenalidomid in der letzten Dosierung fortfahren. *
• -Nicht-hämatologische Toxizitäten Empfohlene Massnahmen
• +* Dose initiale recommandée de 3 mg chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée à sévère, d'une insuffisance rénale sévère ou d'une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse.
• +Il est recommandé d'ajuster en alternance les doses de NINLARO et de lénalidomide en raison du chevauchement des toxicités de type thrombocytopénie et rash. En présence de ces toxicités, la première étape de l'ajustement posologique consiste à arrêter ou à réduire le lénalidomide. Concernant les paliers de réduction de la dose lors de ces toxicités ainsi que lors d'une neutropénie, voir l'information professionnelle du lénalidomide, rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
• +Tableau 2: Directives relatives à l'ajustement posologique de NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone
• +Toxicités hématologiques Mesures recommandées
• +Thrombocytopénie (nombre de plaquettes)
• +Nombre de plaquettes <30'000/mm3 ·Arrêter NINLARO et le lénalidomide, jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit ≥30'000/mm3. ·En cas de normalisation, reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure selon l'information professionnelle de celui-ci et reprendre NINLARO à la dernière dose utilisée. ·Si le nombre de plaquettes baisse à nouveau à <30'000/mm3, arrêter NINLARO et le lénalidomide, jusqu'à ce que le nombre de plaquettes soit ≥30'000/mm3. ·En cas de normalisation, reprendre NINLARO à la dose immédiatement inférieure et le lénalidomide à la dernière dose utilisée.*
• +Toxicités non hématologiques Mesures recommandées
• -Grad† 2 oder 3 ·Lenalidomid aussetzen, bis Rash sich auf ≤ Grad 1 zurückbildet. ·Bei Normalisierung mit Lenalidomid in der nächst niedrigeren Dosierung gemäss der entsprechenden Fachinformation fortfahren. ·Tritt erneut Rash Grad 2 oder 3 auf, NINLARO und Lenalidomid aussetzen, bis Rash sich auf ≤ Grad 1 zurückbildet. ·Bei Normalisierung mit NINLARO in der nächst niedrigeren Dosierung sowie mit Lenalidomid in der letzten Dosierung fortfahren.*
• -Grad 4 Behandlung unterbrechen.
• -Andere Nicht-hämatologische Toxizitäten
• -Periphere Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder periphere Neuropathie Grad 2 ·NINLARO aussetzen, bis die periphere Neuropathie sich auf ≤ Grad 1 ohne Schmerzen oder bis zum Ausgangszustand des Patienten zurückbildet. ·Bei Normalisierung mit NINLARO in der letzten Dosierung fortfahren.
• -Periphere Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen oder periphere Neuropathie Grad 3 Weitere nicht-hämatologische Toxizitäten Grad 3 oder 4 ·NINLARO aussetzen. Toxizitäten müssen sich nach Ermessen des Arztes/der Ärztin allgemein bis zum Ausgangszustand des Patienten oder ≤ Grad 1 rückbilden, bevor die Behandlung mit NINLARO fortgesetzt wird. ·Bei Normalisierung mit NINLARO in der nächst niedrigeren Dosierung fortfahren.
• -Periphere Neuropathie Grad 4 Behandlung unterbrechen.
• +Grade† 2 ou 3 ·Arrêter le lénalidomide jusqu'à ce que le rash soit de grade ≤1. ·En cas de normalisation, reprendre le lénalidomide à la dose immédiatement inférieure selon l'information professionnelle de celui-ci. ·En cas de réapparition d'un rash de grade 2 ou 3, arrêter NINLARO et le lénalidomide jusqu'à ce que le rash soit de grade ≤1. ·En cas de normalisation, reprendre NINLARO à la dose immédiatement inférieure et le lénalidomide à la dernière dose utilisée.*
• +Grade 4 Arrêter le traitement.
• +Autres toxicités non hématologiques
• +Neuropathie périphérique de grade 1 avec des douleurs ou neuropathie périphérique de grade 2 ·Arrêter NINLARO jusqu'à ce que la neuropathie périphérique soit de grade ≤1 sans douleur ou jusqu'au retour à l'état initial du patient. ·En cas de normalisation, reprendre NINLARO à la dernière dose utilisée.
• +Neuropathie périphérique de grade 2 avec des douleurs ou neuropathie périphérique de grade 3 Autres toxicités non hématologiques de grades 3 ou 4 ·Arrêter NINLARO. Avant de reprendre le traitement par NINLARO, les toxicités doivent de manière générale être revenues à l'état initial du patient ou à un grade ≤1, selon l'appréciation du médecin. ·En cas de normalisation, reprendre NINLARO à la dose immédiatement inférieure.
• +Neuropathie périphérique de grade 4 Arrêter le traitement.
• -* Bei weiteren Ereignissen Dosisanpassung von Lenalidomid und NINLARO alternieren
• -† Einstufung basierend auf Toxizitätskriterien des Nationalen Krebsinstituts der USA (CTCAE) Version 4.03
• -Begleitmedikation
• -Bei Patienten, die mit Ixazomib behandelt werden, sollte eine antivirale Prophylaxe in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer Herpes-Zoster-Reaktivierung zu reduzieren. Bei Patienten, die eine antivirale Prophylaxe erhielten, traten in Studien mit Ixazomib seltener Herpes-Zoster-Infektionen auf als bei Patienten, bei denen keine solche Prophylaxe durchgeführt wurde.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten über 65 Jahren ist basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse keine Dosisanpassung von NINLARO erforderlich. In Studien zu NINLARO gab es keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen Patienten unter 65 Jahren und Patienten über 65 Jahren.
• -Pädiatrische Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von NINLARO bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ obere Normgrenze (ULN) und Aspartataminotransferase (AST) >ULN oder Gesamtbilirubin >1-1,5 x ULN und beliebige AST) ist basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse keine Dosisanpassung von NINLARO erforderlich. Bei Patienten mit mässiger (Gesamtbilirubin >1,5-3 x ULN) oder schwerer (Gesamtbilirubin >3 x ULN) Leberfunktionsstörung wird basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie (siehe Rubrik «Pharmakokinetik») eine niedrigere Anfangsdosis (3 mg) empfohlen.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance ≥30 ml/Min) ist basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse keine Dosisanpassung von NINLARO erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min) oder terminaler dialysepflichtiger Nierenerkrankung (ESRD) wird basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Studie eine geringere Anfangsdosis (3 mg) empfohlen. NINLARO ist nicht dialysierbar und kann daher unabhängig von der Dialysezeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, siehe auch Fachinformation Lenalidomid.
• -Ethnische Herkunft
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit mit einer Anfangsdosis von 4 mg Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wurde in einer globalen klinischen Studie mit asiatischen Patienten nachgewiesen. Bei kaukasischen und asiatischen Patienten gab es eine Überschneidung der AUC von Ixazomib; Jedoch war die mittlere AUC bei asiatischen Patienten um 35% erhöht. Eine genaue Beobachtung dieser Patienten wird empfohlen. Siehe Abschnitt «Dosisanpassungen».
• -Art der Anwendung
• -Oral.
• -NINLARO sollte jeweils etwa zur gleichen Tageszeit an den Tagen 1, 8 und 15 mindestens 1 Stunde vor oder mindestens 2 Stunden nach der Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die Kapsel muss vollständig und mit Wasser geschluckt werden. Die Kapsel darf nicht zerdrückt, zerkaut oder geöffnet werden (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung»).
• -Kontraindikationen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• -Thrombozytopenie
• -Thrombozytopenien wurden unter NINLARO beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Der Thrombozyten-Nadir trat dabei üblicherweise zwischen den Tagen 14-21 des sich wiederholenden 28-tägigen Zyklus auf. Zu Beginn des nächsten Zyklus war der Wert auf die Ausgangszahl zurückgekehrt. Drei Prozent der Patienten unter NINLARO und 1% der Patienten unter Placebo wiesen während der Behandlung eine Thrombozytenzahl ≤10 000/mm3 auf. Weniger als 1% der Patienten unter beiden Behandlungen wiesen während der Behandlung eine Thrombozytenzahl ≤5 000/mm3 auf. Die Thrombozytopenie führte bei <1% der Patienten unter NINLARO und 2% der Patienten unter Placebo zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel. Die Thrombozytopenie führte nicht zu einem Anstieg von hämorrhagischen Ereignissen oder von Thrombozytentransfusionen.
• -Während der Behandlung mit NINLARO ist die Thrombozytenzahl mindestens monatlich zu kontrollieren. Eine häufigere Überwachung sollte gemäss Fachinformation von Lenalidomid während der ersten drei Zyklen in Erwägung gezogen werden. Eine Thrombozytopenie kann mittels Dosisanpassungen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») und Thrombozytentransfusionen entsprechend medizinischer Standardleitlinien gesteuert werden.
• -Gastrointestinale Toxizitäten
• -Über Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe wurde unter NINLARO berichtet. Gelegentlich war die Anwendung von Antiemetika und Antidiarrhoika sowie unterstützender Massnahmen erforderlich. Diarrhoe führte bei 1% der Patienten unter NINLARO und <1% der Patienten unter Placebo zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel. Die Dosis sollte bei schweren Symptomen (Grad 3-4) angepasst werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Periphere Neuropathie
• -Die meisten unerwünschten Reaktionen einer peripheren Neuropathie waren vom Grad 1 (18% im NINLARO- und 14% im Placebo-Regime) und vom Grad 2 (8% im NINLARO- und 5% im Placebo-Regime). Unerwünschte Reaktionen einer peripheren Neuropathie vom Grad 3 wurden bei 2% in beiden Regimen beobachtet; es kam zu keinen Grad-4-Ereignissen oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen.
• -Die am häufigsten berichtete Reaktion war eine periphere sensorische Neuropathie (19% im NINLARO- und 14% im Placebo-Regime). Periphere motorische Neuropathien wurden in beiden Regimen gelegentlich beobachtet (<1%). Periphere Neuropathien führten bei 1% der Patienten in beiden Regimen zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel. Die Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie überwacht werden. Bei Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich.
• -Periphere Ödeme
• -Periphere Ödeme wurden bei 25% der Patienten im NINLARO-Regime und 18% der Patienten im Placebo-Regime berichtet. Die meisten unerwünschten Reaktionen in Form peripherer Ödeme waren vom Grad 1 (16% im NINLARO- und 13% im Placebo-Regime) und vom Grad 2 (7% im NINLARO- und 4% im Placebo-Regime).
• -Periphere Ödeme vom Grad 3 wurden bei 2% der Patienten im NINLARO-Regime und 1% der Patienten im Placebo-Regime berichtet. Es wurden keine peripheren Ödeme vom Grad 4 berichtet. Es wurden keine Behandlungsabbrüche aufgrund peripherer Ödeme berichtet. Die zugrundeliegenden Ursachen sollten untersucht und bei Bedarf unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Die Dosierung von Dexamethason sollte entsprechend der Fachinformation bzw. die Dosierung von NINLARO entsprechend den Dosierungsvorschriften für den Fall des Auftretens von Symptomen vom Grad 3 oder 4 angepasst werden.
• -Schwangerschaft
• -Basierend auf seinem Wirkmechanismus und den Ergebnissen von Tierstudien ist davon auszugehen, dass Ixazomib zu fetalen Schäden führen kann, wenn es Schwangeren verabreicht wird. Gebärfähige Frauen sollten angehalten werden, während der Behandlung mit Ixazomib eine Schwangerschaft zu vermeiden. Falls Ixazomib während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Ixazomib schwanger wird, sollte die Patientin über die potenziellen Gefahren für den Fötus in Kenntnis gesetzt werden. Gebärfähige Frauen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Ixazomib und für 90 Tage nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Frauen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung benutzen. (Siehe Abschnitte «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Starke CYP3A-Induktoren
• -Starke Induktoren können die Wirksamkeit von NINLARO verringern. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskraut (Hypericum perforatum) vermieden werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Falls die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A-Induktors unvermeidlich ist, sollten die Patienten engmaschig auf eine gute Krankheitskontrolle überwacht werden.
• -Interaktionen
• -Starke CYP3A-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren und NINLARO wird nicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von NINLARO und Rifampin nahm die Cmax von Ixazomib um 54% und die AUC um 74% ab.
• -Starke CYP3A Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von NINLARO und Clarithromycin führte nicht zu einer klinisch bedeutsamen Änderung der systemischen Exposition von Ixazomib. Die Cmax von Ixazomib nahm um 4% ab, die AUC um 11% zu. In einer separaten Studie mit Ketoconazol, bei der ein fixed-sequence Design angewendet wurde, wurden bei der gemeinsamen Verabreichung mit Ketoconazol in der zweiten Periode höhere Expositionswerte für Ixazomib festgestellt. Die tatsächliche Auswirkung von Ketoconazol wurde nicht bewertet, da er durch einen Periodeneffekt verfälscht wurde. Aus diesen Gründen ist bei der gemeinsamen Verabreichung von starken CYP3A-Hemmern mit NINLARO Vorsicht geboten.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von NINLARO und Clarithrhomycin kann hingegen ohne Dosisanpassung erfolgen.
• -Starke CYP1A2 Inhibitoren
• -Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP1A2-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung von NINLARO erforderlich. Die gleichzeitige Verabreichung von NINLARO und starken CYP1A2-Inhibitoren führte basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse nicht zu einer klinisch bedeutsamen Änderung der systemischen Exposition von Ixazomib.
• -Wirkung von NINLARO auf andere Arzneimittel
• -Es wird nicht erwartet, dass NINLARO aufgrund CYP-Inhibition oder -Induktion zu Arzneimittelinteraktionen führt.
• -Ixazomib ist kein reversibler oder zeitabhängiger Inhibitor von CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4/5. Ixazomib induzierte keine CYP1A2-, CYP2B6-, und CYP3A4/5-Aktivität oder entsprechende immunreaktive Proteinspiegel.
• -Transporterbasierte Interaktionen
• -Es wird nicht erwartet, dass NINLARO transportervermittelte Interaktionen zwischen Arzneimitteln hervorruft. Ixazomib ist ein Low-Affinity-Substrat von P-gp. Ixazomib ist kein Substrat von BCRP, MRP2 und hepatischen OATPs. Ixazomib ist kein Inhibitor von P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, dem organischen Kationentransporter (OCT)2 oder den organischen Anionentransportern (OAT)1, OAT3, MATE1 oder MATE2-K.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Schwangerschaft
• -Es liegen keine Humandaten hinsichtlich des potenziellen Effekts von Ixazomib auf eine Schwangerschaft oder die Entwicklung des Embryos oder Fötus vor. In tierexperimentellen Studien zur embryonalen und fötalen Entwicklung hat sich jedoch gezeigt, dass Ixazomib einen potenziell letalen Effekt bei Embryonen oder Föten haben kann (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird NINLARO nicht empfohlen.
• -Männliche und weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter müssen während der Behandlung und 90 Tage nach der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
• -Wenn Ixazomib zusammen mit Dexamethason, das als schwacher bis moderater Induktor von CYP3A4 sowie weiterer Enzyme und Transportproteine bekannt ist, verabreicht wird, dann ist das Risiko einer reduzierten Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva in Erwägung zu ziehen. Frauen, die orale hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung benutzen.
• -Stillzeit
• -Es ist nicht bekannt, ob NINLARO oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
• -Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es wird empfohlen, den Nutzen des Stillens für das Kind gegenüber dem Nutzen der Therapie für die Mutter abzuwägen und dementsprechend muss entweder das Stillen unterbrochen oder die Behandlung mit NINLARO abgesetzt bzw. darauf verzichtet werden.
• -Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• -Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen vor.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Die Sicherheitspopulation der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Phase-3-Studie umfasste 720 Patienten mit rezidivierendem und/oder refraktärem multiplem Myelom, die NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (NINLARO-Regime; N=360) oder Placebo in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (Placebo-Regime; N=360) erhielten.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥20%) unter dem NINLARO-Regime umfassten Diarrhoe, Verstopfung, Thrombozytopenie, periphere Neuropathie, Übelkeit, periphere Ödeme, Erbrechen und Rückenschmerzen. Zu den bei ≥2% der Patienten beobachteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zählten Thrombozytopenie (2%) und Diarrhoe (2%). Bei allen unerwünschten Wirkungen wurden bei <1% der Patienten unter dem NINLARO-Regime ein oder mehrere der drei Arzneimittel abgesetzt.
• -Unerwünschte Wirkungen
• -Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen sind geordnet nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000); nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden (alle Schweregrade, Grad 3 und Grad 4).
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig (alle Grade): Infektion der oberen Atemwege (19%).
• -Häufig (alle Grade): Herpes Zoster.
• -Gelegentlich (Grad 3): Infektion der oberen Atemwege, Herpes Zoster.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig (alle Grade): Thrombozytopenie* (28%).
• -Sehr häufig (Grad 3): Thrombozytopenie* (10%).
• -Häufig (Grad 4): Thrombozytopenie*.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig (alle Grade): Periphere Neuropathien* (28%).
• -Häufig (Grad 3): Periphere Neuropathien*.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig (alle Grade): Diarrhoe (42%), Verstopfung (34%), Übelkeit (26%), Erbrechen (22%).
• -Häufig (Grad 3): Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen.
• -Gelegentlich (Grad 3): Verstopfung.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig (alle Grade): Rash* (19%).
• -Häufig (Grad 3): Rash*.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig (alle Grade): Rückenschmerzen (21%).
• -Gelegentlich (Grad 3): Rückenschmerzen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig (alle Grade): Periphere Ödeme (25%).
• -Häufig (Grad 3): Periphere Ödeme.
• -* Stellt eine Zusammenfassung bevorzugter Begriffe dar.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +* En cas d'autres événements, ajuster en alternance les doses de lénalidomide et de NINLARO
• +† Classification reposant sur les critères de toxicité de l'Institut national du cancer des USA (CTCAE) version 4.03
• +Traitements concomitants
• +Chez les patients traités par NINLARO, il faut envisager une prophylaxie antivirale pour diminuer le risque de réactivation du zona. Dans les études portant sur l'ixazomib, la fréquence du zona était plus faible chez les patients ayant reçu une prophylaxie antivirale que chez les patients qui n'en avaient pas reçu.
• +Instructions spéciales pour la posologie
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la dose de NINLARO n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population. Dans les études portant sur NINLARO, aucune différence cliniquement significative concernant la sécurité et l'efficacité n'a été observée entre les patients de moins de 65 ans et ceux de plus de 65 ans.
• +Patients pédiatriques
• +La sécurité et l'efficacité de NINLARO pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans ne sont pas établies. Aucune donnée n'est disponible.
• +Insuffisance hépatique
• +Aucun ajustement de la dose de NINLARO n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) >LSN ou bilirubine totale >1-1,5× LSN et tout taux d'ASAT), selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population. Une dose initiale plus faible (3 mg) est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5-3× LSN) ou sévère (bilirubine totale >3× LSN) selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale
• +Aucun ajustement de la dose de NINLARO n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min), selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population. Une dose initiale plus faible (3 mg) est recommandée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) ou d'une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse, selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique. NINLARO n'est pas dialysable et peut donc être pris indépendamment du moment de la dialyse (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +Concernant les recommandations posologiques chez les patients atteints d'une insuffisance rénale, voir aussi l'information professionnelle du lénalidomide.
• +Origine ethnique
• +La sécurité et l'efficacité d'une dose initiale de 4 mg d'ixazomib en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ont été démontrées dans une étude clinique globale menée auprès de patients asiatiques. Les ASC de l'ixazomib ont été concordantes chez les patients asiatiques et chez les patients caucasiens; l'ASC moyenne était cependant supérieure de 35% chez les patients asiatiques. Une surveillance étroite de ces patients est recommandée. Voir paragraphe «Ajustements posologiques».
• +Mode d'administration
• +Voie orale.
• +NINLARO doit être pris à peu près à la même heure de la journée, aux jours 1, 8 et 15, et au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau. Les gélules ne doivent pas être broyées, mâchées ou ouvertes (voir rubrique «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation»).
• +Contre-indications
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• +Mises en garde et précautions
• +Thrombocytopénie
• +Des thrombocytopénies ont été observées au cours du traitement par NINLARO (voir rubrique «Effets indésirables»). Le nadir du nombre de plaquettes est généralement survenu entre le 14ème et le 21ème jour chaque cycle de 28 jours. Le taux était revenu au taux initial au début du cycle suivant. Trois pour cent des patients traités par NINLARO et 1% des patients ayant reçu le placebo ont présenté un nombre de plaquettes ≤10'000/mm3 au cours du traitement. Moins de 1% des patients des deux groupes de traitement a présenté un nombre de plaquettes ≤5000/mm3 au cours du traitement. La thrombocytopénie a entraîné l'arrêt d'au moins un des trois médicaments chez <1% des patients traités par NINLARO et chez 2% des patients du groupe placebo. La thrombocytopénie n'a entraîné aucune augmentation des événements hémorragiques ou des transfusions de plaquettes.
• +La numération plaquettaire doit être contrôlée au moins une fois par mois au cours du traitement par NINLARO. Selon l'information professionnelle du lénalidomide, une surveillance plus fréquente doit être envisagée au cours des trois premiers cycles. Une thrombocytopénie peut être traitée par des ajustements posologiques (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi») et des transfusions de plaquettes, conformément aux directives médicales standard.
• +Toxicités gastro-intestinales
• +Des nausées, des vomissements et diarrhées ont été rapportés au cours du traitement par NINLARO. L'administration d'antiémétiques et d'antidiarrhéiques ainsi que des mesures de soutien ont occasionnellement été nécessaires. La diarrhée a entraîné l'arrêt d'au moins un des trois médicaments chez 1% des patients traités par NINLARO et chez moins de 1% des patients du groupe placebo. La dose doit être ajustée en cas de symptômes sévères (grades 3-4) (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
• +Neuropathie périphérique
• +La plupart des réactions indésirables de type neuropathie périphérique étaient de grade 1 (18% dans le groupe NINLARO et 14% dans le groupe placebo) et de grade 2 (8% dans le groupe NINLARO et 5% dans le groupe placebo). Des neuropathies périphériques de grade 3 ont été observées chez 2% des patients des deux groupes; aucun événement de grade 4 ni aucun effet indésirable sévère ne sont survenus.
• +La réaction la plus fréquemment rapportée était une neuropathie sensitive périphérique (19% dans le groupe NINLARO et 14% dans le groupe placebo). Des neuropathies motrices périphériques ont été observées occasionnellement dans les deux groupes (<1%). Les neuropathies périphériques ont entraîné l'arrêt d'au moins un des trois médicaments chez 1% des patients des deux groupes de traitement. Il convient de surveiller les patients afin de détecter tout symptôme de neuropathie. Un ajustement posologique peut s'avérer nécessaire en cas d'apparition ou d'aggravation d'une neuropathie périphérique chez un patient.
• +Œdèmes périphériques
• +Des œdèmes périphériques ont été rapportés chez 25% des patients du groupe NINLARO et chez 18% des patients du groupe placebo. La plupart des réactions indésirables de type œdèmes périphériques étaient de grade 1 (16% dans le groupe NINLARO et 13% dans le groupe placebo) et de grade 2 (7% dans le groupe NINLARO et 4% dans le groupe placebo).
• +Des œdèmes périphériques de grade 3 ont été rapportés chez 2% des patients du groupe NINLARO et chez 1% des patients du groupe placebo. Aucun œdème périphérique de grade 4 n'a été rapporté. Aucun arrêt du traitement lié à des œdèmes périphériques n'a été rapporté. Les causes sous-jacentes doivent être déterminées et des mesures de soutien doivent être mises en œuvre si nécessaire. Il convient d'ajuster la posologie de la dexaméthasone conformément à l'information professionnelle et d'ajuster la posologie de NINLARO conformément aux instructions posologiques en présence de symptômes de grades 3 ou 4.
• +Grossesse
• +Compte tenu du mécanisme d'action et des résultats des études chez l'animal, il est possible que l'ixazomib puisse être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter de tomber enceintes pendant le traitement par l'ixazomib. Si l'ixazomib est administré pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par l'ixazomib, la patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par l'ixazomib et pendant les 90 jours suivant la dernière dose. Les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent utiliser une méthode barrière de contraception supplémentaire. (Voir rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»).
• +Inducteurs puissants du CYP3A
• +Les inducteurs puissants peuvent diminuer l'efficacité de NINLARO. L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) doit donc être évitée (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Si l'administration concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A ne peut être évitée, il faut surveiller étroitement le patient afin d'assurer un bon contrôle de la maladie.
• +Interactions
• +Inducteurs puissants du CYP3A
• +L'administration concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A et de NINLARO n'est pas recommandée. Lors de l'administration concomitante de NINLARO et de rifampine, la Cmax de l'ixazomib a diminué 54% et l'ASC de 74%.
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A
• +L'administration concomitante de NINLARO et de clarithromycine n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de l'exposition systémique à l'ixazomib. La Cmax de l'ixazomib a diminué de 4% et l'ASC a augmenté de 11%. Dans une étude séparée menée avec le kétoconazole, dans laquelle un protocole à séquence fixe a été utilisé, les taux d'exposition à l'ixazomib ont été plus élevés lors de l'administration conjointe avec le kétoconazole durant la deuxième période. L'effet réel du kétoconazole n'a pas été évalué, car il a été faussé par un effet de période. La prudence est donc recommandée lors de l'association d'inhibiteurs puissants du CYP3A et de NINLARO.
• +En revanche, l'administration concomitante de NINLARO et de clarithromycine ne nécessite pas d'ajustement posologique.
• +Inhibiteurs puissants du CYP1A2
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 et de NINLARO. L'administration concomitante de NINLARO et d'inhibiteurs puissants du CYP1A2 n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de l'exposition systémique à l'ixazomib selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population.
• +Effets de NINLARO sur d'autres médicaments
• +NINLARO ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses liées à une inhibition ou à une induction du CYP.
• +L'ixazomib n'est pas un inhibiteur réversible ou temps-dépendant des CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4/5. L'ixazomib n'a pas stimulé l'activité des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4/5 ni des protéines immunoréactives correspondantes.
• +Interactions impliquant des transporteurs
• +NINLARO ne devrait pas provoquer d'interactions médicamenteuses médiées par lestransporteurs. L'ixazomib est un substrat de la gp-P à faible affinité. L'ixazomib n'est pas un substrat de la BCRP, de la MRP2 et des OATP hépatiques. L'ixazomib n'est pas un inhibiteur de la gp-P, de la BCRP, de la MRP2, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, du transporteur cationique organique (OCT)2, ou des transporteurs anioniques organiques (OAT)1, OAT3, du MATE1 ou du MATE2-K.
• +Grossesse/Allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe aucune donnée chez l'être humain concernant les effets potentiels de l'ixazomib sur la grossesse et le développement embryonnaire ou fœtal. Les expérimentations animales sur le développement embryonnaire et fœtal ont cependant montré que l'ixazomib a un effet létal potentiel chez l'embryon et le fœtus (voir rubrique «Données précliniques»).
• +NINLARO n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive.
• +Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et les 90 jours suivant l'arrêt de celui-ci.
• +Lorsque l'ixazomib est administré en association avec la dexaméthasone qui est connue pour être un inhibiteur faible à modéré du CYP3A4 et d'autres enzymes et protéines de transport, il convient de tenir compte du risque de réduction de l'efficacité des contraceptifs oraux. Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux oraux doivent utiliser une méthode barrière de contraception supplémentaire.
• +Allaitement
• +On ignore si NINLARO ou ses métabolites passent dans le lait maternel.
• +Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu.
• +Il est recommandé d'évaluer le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère et en conséquence, soit d'interrompre l'allaitement soit d'arrêter ou de s'abstenir du traitement par NINLARO.
• +Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• +Il n'existe aucune donnée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.
• +Effets indésirables
• +Résumé du profil de sécurité
• +La population de sécurité de l'étude clinique de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo a compris 720 patients atteints d'un myélome multiple récidivant et/ou réfractaire qui ont reçu soit NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (groupe NINLARO; N=360) soit un placebo en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (groupe placebo; N=360).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%) dans le groupe NINLARO ont été: diarrhée, constipation, thrombocytopénie, neuropathie périphérique, nausées, œdèmes périphériques, vomissements et douleurs dorsales. Les effets indésirables sévères observés chez ≥2% des patients ont été: thrombocytopénie (2%) et diarrhée (2%). Pour tous les effets indésirables, au moins un des trois médicaments a été arrêté chez <1% des patients du groupe NINLARO.
• +Effets indésirables
• +Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (<1/10, ≥1/100); «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000); «rares» (<1/1000, ≥1/10'000); «très rares» (<1/10'000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Effets indésirables observés chez les patients traités par NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (tous les grades, grade 3 et grade 4).
• +Infections et infestations
• +Très fréquents (tous les grades): infection des voies respiratoires supérieures (19%).
• +Fréquents (tous les grades): zona.
• +Occasionnels (grade 3): infection des voies respiratoires supérieures, zona.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents (tous les grades): thrombocytopénie* (28%).
• +Très fréquents (grade 3): thrombocytopénie* (10%).
• +Fréquents (grade 4): thrombocytopénie*.
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents (tous les grades): neuropathies périphériques* (28%).
• +Fréquents (grade 3): neuropathies périphériques*.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents (tous les grades): diarrhée (42%), constipation (34%), nausées (26%), vomissements (22%).
• +Fréquents (grade 3): diarrhée, nausées, vomissements.
• +Occasionnels (grade 3): constipation.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents (tous les grades): rash* (19%).
• +Fréquents (grade 3): rash*.
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents (tous les grades): douleurs dorsales (21%).
• +Occasionnels (grade 3): douleurs dorsales.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents (tous les grades): œdèmes périphériques (25%).
• +Fréquents (grade 3): œdèmes périphériques.
• +* Représente un résumé des termes préférentiels.
• +Description d'effets indésirables sélectionnés
• -Rash trat bei 19% der Patienten unter dem NINLARO-Regime im Vergleich zu 11% der Patienten unter dem Placebo-Regime auf. Die meisten Rash-Ereignisse entsprachen Grad 1 oder Grad 2. Rash Grad 3 wurde bei 3% der Patienten unter dem NINLARO-Regime im Vergleich zu 1% der Patienten unter dem Placebo-Regime beobachtet. Während der Phase-3-Studie kam es zu keinen Grad-4-Ereignissen oder schweren unerwünschten Reaktionen von Rash. Die am häufigsten unter beiden Regimen beobachteten Rashtypen waren makulopapulöse und makulare Exantheme. Rash führte bei <1% der Patienten unter beiden Behandlungsregimen zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.
• -Ausserhalb der Phase-3-Studie wurden selten folgende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, für welche die Kausalität nicht gezeigt ist, beobachtet: akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet's Syndrom) und Stevens-Johnson-Syndrom.
• -Dermale Ereignisse wurden unter Lenalidomid und Dexamethason beobachtet.
• -Periphere Neuropathie
• -Unerwünschte Wirkungen einer peripheren Neuropathie Grad 3 wurden bei 2% unter beiden Regimen beobachtet; es kam zu keinen Grad-4-Ereignissen oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen. Die am häufigsten berichtete Reaktion war eine periphere sensorische Neuropathie (19% unter dem NINLARO- und 14% unter dem Placebo-Regimen). Periphere motorische Neuropathien wurden unter beiden Regimen nicht häufig beobachtet (<1%). Periphere Neuropathien führten bei 1% der Patienten unter beiden Regimen zu einem Absetzen eines oder mehrerer der drei Arzneimittel.
• -Sonstige unerwünschte Wirkungen
• -Ausserhalb der Phase-3-Studie wurden selten folgende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, für welche die Kausalität nicht gezeigt ist, beobachtet: transverse Myelitis, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Tumorlysesyndrom und thrombotische thrombozytopenische Purpura.
• -Überdosierung
• -Es ist kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von NINLARO bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient zu überwachen und es sind geeignete unterstützende Massnahmen zu ergreifen.
• -Eigenschaften/Wirkungen
• -ATC-Code: L01XX50
• -Wirkungsmechanismus
• -Ixazomibzitrat, eine Prodrug, ist ein Wirkstoff, der unter physiologischen Bedingungen schnell in seine biologisch aktive Form, Ixazomib, hydrolysiert. Die chemische Bezeichnung von Ixazomibzitrat lautet 1,3,2- Dioxaborolan-4,4-Diessigsäure, 2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-Dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3- methylbutyl]-5-oxo-.
• -Ixazomib ist ein oraler, hochselektiver und reversibler Proteasom-Inhibitor. Ixazomib bindet und hemmt bevorzugt die Chymotrypsin-ähnliche Aktivität der Beta-5-Untereinheit des 20S-Proteasoms.
• -Ixazomib induzierte Apoptose einzelner Tumorzelltypen in vitro. Ixazomib zeigte in vitro eine Zytotoxizität gegenüber Myelomzellen von Patienten, bei denen es nach mehreren vorangehenden Therapien, einschliesslich Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason, zu einem Rezidiv kam. Die Kombination von Ixazomib und Lenalidomid zeigte bei mehreren multiplen Myelom-Zelllinien eine synergistische zytotoxische Wirkung. In vivo zeigte Ixazomib eine antitumorale Aktivität bei verschiedenen Tumor-Xenograft-Modellen einschliesslich multiplen Myelom-Modellen.
• -Ixazomib stört auch die Knochenmark-Mikroumgebung. In vitro hemmte Ixazomib die Proliferation multipler Myelomzellen in Co-Kultur mit Knochenmark-Stromazellen. Ixazomib zeigte eine antiangiogene Wirkung in einem In-vitro-Kapillarenausbildungstest. Ixazomib förderte in vitro die Osteoblastogenese und Osteoblastenaktivität und hemmte die Osteoklastogenese und Osteoklastenresorption. Zudem beugte Ixazomib dem Knochenverlust in einem In-vivo-Mausmodell des multiplen Myeloms vor.
• -Pharmakodynamik
• -Kardiale Elektrophysiologie
• -Bei klinisch relevanten Expositionen verlängert NINLARO, basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analyse der Daten von 245 Patienten, das QTc-Intervall nicht. Bei der 4-mg-Dosis wird die mittlere QTcF-Veränderung gegenüber der Baseline auf Grundlage der modellbasierten Analyse auf 0,07 mSek geschätzt (90% Kl; -0,22, 0,36).
• -Es gab keinen erkennbaren Zusammenhang zwischen der Ixazomib-Konzentration und dem RR-Intervall, was auf keine klinisch bedeutsame Wirkung von NINLARO auf die Herzfrequenz hindeutet.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von NINLARO in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wurde in einer internationalen randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multizentrischen Überlegenheitsstudie der Phase 3 bei Patienten mit rezidivierendem und/oder refraktärem multiplem Myelom untersucht, die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten hatten.
• -Insgesamt wurden 722 Patienten (Intention-to-treat Population) in einem 1:1-Verhältnis randomisiert und erhielten entweder die Kombination aus NINLARO, Lenalidomid und Dexamethason (N=360; NINLARO-Regime) oder Placebo, Lenalidomid und Dexamethason (N=362; Placebo-Regime) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität. Die Randomisierung wurde entsprechend der Anzahl vorangegangener Therapielinien (1 gegenüber 2 oder 3), dem Internationalen Myelom-Staging-System (ISS) (Stadium I oder II gegenüber III) und vorangegangenen Therapien mit einem Proteasom-Inhibitor (exponiert oder naiv) stratifiziert.
• -Die in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten ein multiples Myelom, das über Paraprotein im Serum und im Urin oder Bestimmungen der freien Leichtketten messbar war und deren Erkrankung refraktär einschliesslich primär refraktär (d. h., keinerlei Ansprechen auf vorhergehende Therapien) war, bei denen es nach einer vorangegangenen Behandlung zu einem Rezidiv kam oder bei denen es zu einem Rezidiv kam und die Erkrankung refraktär auf alle vorangegangenen Therapien war.
• -Auch Patienten, die die Therapien vor der Krankheitsprogression wechselten, wurden eingeschlossen, ebenso Patienten mit kontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen. Von der Phase-III-Studie ausgeschlossen waren Patienten, die refraktär auf Lenalidomid oder Proteasom-Inhibitoren waren oder mehr als drei vorangegangene Therapien erhalten haben. Da zu diesen Patienten nur begrenzte Daten vorliegen, wird vor Beginn der Behandlung mit NINLARO eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung empfohlen.
• -Entsprechend der Arzneimittelinformation von Lenalidomid wurde für alle Patienten in beiden Behandlungsgruppen eine Thromboseprophylaxe empfohlen. Begleitmedikationen wie Antiemetika, antivirale Arzneimittel und Antihistaminika wurden den Patienten nach Ermessen des Arztes als Prophylaxe und/oder zur Behandlung von Symptomen verabreicht.
• -Die Patienten erhielten NINLARO 4 mg oder Placebo an den Tagen 1, 8 und 15 plus Lenalidomid (25 mg) an den Tagen 1 bis 21 und Dexamethason (40 mg) an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 28-tägigen Zyklus. Patienten mit Nierenfunktionsstörung erhielten eine Anfangsdosis Lenalidomid gemäss der entsprechenden Arzneimittelinformation. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• -Die demographischen und die Krankheitscharakteristika wurden gleich gewichtet und waren zwischen den Studiengruppen vergleichbar. Das mediane Alter lag bei 66 Jahren (Bereich: 38-91 Jahre); 58% der Patienten waren älter als 65 Jahre. 57% der Patienten waren männlich. 85% der Studienpopulation waren kaukasisch, 9% asiatisch und 2% schwarz. 93% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0-1 und 12% befanden sich zu Studienbeginn im ISS-Stadium III (N=90). 25% der Patienten hatten eine Kreatinin-Clearance <60 ml/min. Bei 23% der Patienten lag ein Leichtkettenmyelom vor und bei 12% der Patienten war die Krankheit nur mit einem freien Leichtkettentest nachweisbar. 43% der Gesamtpopulation (N=309) waren Patienten mit erhöhtem zytogenetischem Risiko (hohes Risiko für [del(17), t(4;14), t(14;16)] oder 1q-Amplifikation [1q21]). 19% (N=137) wiesen hochrisikobehaftete zytogenetische Anomalitäten und 10% (N=69) die Deletion del(17) auf. Die Patienten erhielten ein bis drei vorangegangene Therapielinien (median: 1) einschliesslich einer früheren Behandlung mit Bortezomib (69%), Carfilzomib (<1%), Thalidomid (45%), Lenalidomid (12%) und Melphalan (81%). Bei 57% der Patienten war zuvor eine Stammzelltransplantation durchgeführt worden. Bei 77% der Patienten kam es nach vorangegangenen Therapielinien zu einem Rezidiv und 11% der Patienten waren refraktär auf vorangegangene Therapielinien. Primäre Refraktärität (d.h. das beste Ansprechen bei allen vorherigen Therapielinien war eine stabile Erkrankung oder Krankheitsprogression) wurde bei 6% der Patienten dokumentiert.
• -Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss des Konsens der International Myeloma Working Group 2011 (IMWG) über einheitliche Responsekriterien nach Prüfung durch ein unabhängiges Expertenkomitee (IRC) basierend auf zentralen Laborergebnissen. Die Response wurde alle vier Wochen bis zur Krankheitsprogression überprüft.
• -Bei der primären und abschliessenden Analyse für die statistische Prüfung (Folgeuntersuchung im Median nach 14,7 Monaten und mediane Zyklusanzahl 13) wurden für das NINLARO-Behandlungsregime signifikant bessere Ergebnisse mit einem Anstieg des medianen PFS um etwa sechs Monate belegt. Im NINLARO-Regime traten 129 (36%) und im Placebo-Regime 157 (43%) PFS-Ereignisse auf. Das mediane PFS betrug im NINLARO-Regime 20,6 Monate und im Placebo-Regime 14,7 Monate (HR=0,74 [95% CI (0,587, 0,939)]), p-Wert=0,012).
• -Hinweis: Die Hazard Ratio basiert auf dem geschichteten proportionalen Hazard-Regressionsmodell nach Cox; eine Hazard Ratio von weniger als 1 deutet auf eine Überlegenheit der NINLARO-Therapie hin. Der p-Wert basiert auf dem geschichtetem Log-Rank-Test.
• -Die Verbesserung des PFS im NINLARO-Regime wurde durch Verbesserungen der Gesamt-Responserate gestützt.
• -Eine geplante Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (OS) wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten mit 35% der für die finale OS-Analyse erforderlichen Anzahl Todesfälle in der ITT-Population durchgeführt. Im NINLARO-Arm waren 81 Todesfälle, im Placebo-Arm 90 Todesfälle aufgetreten. Das mediane Gesamtüberleben wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Gleichzeitig wurde eine nichtinferentielle exploratorische PFS-Analyse durchgeführt. Das geschätzte mediane progressionsfreie Überleben in der ITT-Population betrug im NINLARO-Arm 20 Monate und im Placebo-Arm 15,9 Monate (HR=0,82 [95%-KI (0,67, 1,0)]).
• -Das Gesamtüberleben in der Untergruppe der Hochrisikopatienten, deren multiples Myelom eine Deletion des Chromosoms 17 (del[17]) in sich birgt, war ebenfalls ein wichtiger sekundärer Endpunkt und wurde zentral in einem CLIA-zertifizierten Labor überprüft. Bei Patienten mit del(17) im Placebo-Ast kam es zu mehr Todesfällen (27,3%) als bei Patienten im NINLARO-Ast (11,1%).
• -Da es sich beim multiplen Myelom um eine heterogene Erkrankung handelt, kann der Nutzen in verschiedenen Untergruppen variieren (siehe Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Forest-Plot des progressionsfreien Überlebens in Untergruppen
• +Un rash est survenu chez 19% des patients du groupe NINLARO contre 11% des patients du groupe placebo. La plupart des événements de type rash étaient de grade 1 ou 2. Un rash de grade 3 a été observé chez 3% des patients du groupe NINLARO contre 1% des patients du groupe placebo. Aucun événement de grade 4 ni aucun effet indésirable sévère de type rash ne sont survenus au cours de l'étude de phase III. Les types de rash les plus fréquemment observés dans les deux groupes étaient des exanthèmes maculopapuleux et maculeux. Un rash a entraîné l'arrêt d'au moins un des trois médicaments chez <1% des patients, dans les deux groupes de traitement.
• +En dehors de l'étude de phase III, les effets indésirables sévères observés dans de rares cas, pour lesquels le lien de causalité n'est pas établi, ont été les suivants: dermatose neutrophile fébrile aiguë (syndrome de Sweet) et syndrome de Stevens-Johnson.
• +Des réactions dermatologiques ont été observées sous lénalidomide et dexaméthasone.
• +Neuropathie périphérique
• +Des effets indésirables de type neuropathie périphérique de grade 3 ont été observés chez 2% des patients des deux groupes; aucun événement de grade 4 ni aucun effet indésirable sévère ne sont survenus. La réaction la plus fréquemment rapportée a été une neuropathie sensitive périphérique (19% dans le groupe NINLARO et 14% dans le groupe placebo). Des neuropathies motrices périphériques n'ont pas été observées fréquemment dans les deux groupes (<1%). Des neuropathies périphériques ont entraîné l'arrêt d'au moins un des trois médicaments chez 1% des patients des deux groupes.
• +Autres effets indésirables
• +En dehors de l'étude de phase III, les événements indésirables sévères observés dans de rares cas, pour lesquels un lien de causalité n'est pas établi, ont été les suivants: myélite transverse, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, syndrome de lyse tumorale et purpura thrombocytopénique thrombotique.
• +Surdosage
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de NINLARO. En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient et mettre en œuvre des mesures de soutien appropriées.
• +Propriétés/Effets
• +Code ATC: L01XX50
• +Mécanisme d'action
• +Le citrate d'ixazomib, une prodrogue, est un principe actif qui, dans des conditions physiologiques, s'hydrolyse rapidement en ixazomib, sa forme biologiquement active. Le nom chimique du citrate d'ixazomib est l'acide 2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acétyl]amino]-3- méthylbutyl]-5-oxo-1,3,2- dioxaborolane-4,4-diacétique.
• +L'ixazomib est un inhibiteur hautement sélectif et réversible du protéasome, administré par voie orale. L'ixazomib se lie de façon préférentielle et inhibe l'activité chymotrysique de la sous-unité bêta 5 du protéasome 20S.
• +In vitro, l'ixazomib a induit l'apoptose de différents types de cellules tumorales. In vitro, l'ixazomib a entraîné une cytotoxicité contre les cellules du myélome de patients ayant présenté une récidive après plusieurs traitements antérieurs, dont le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone. L'association d'ixazomib et de lénalidomide a eu des effets cytotoxiques synergiques dans plusieurs lignées de cellules myélomateuses. In vivo, l'ixazomib a présenté une activité antitumorale dans divers modèles de xénogreffe de tumeur, y compris des modèles de myélome multiple.
• +L'ixazomib altère aussi le micro-environnement médullaire. In vitro, l'ixazomib a inhibé la prolifération de cellules myélomateuses mises en coculture avec des cellules stromales de la moelle osseuse. L'ixazomib a présenté un effet antiangiogénique dans un test in vitro sur la formation de nouveaux capillaires. In vitro, l'ixazomib a stimulé l'ostéoblastogenèse et l'activité ostéoblastique et a inhibé l'ostéoclastogenèse et la résorption ostéoclastique. En outre, l'ixazomib a prévenu la perte osseuse dans un modèle murin de myélome multiple in vivo.
• +Pharmacodynamique
• +Electrophysiologie cardiaque
• +D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique et pharmacodynamique de données de 245 patients, NINLARO n'entraîne pas d'allongement de l'intervalle QTc à des expositions cliniquement significatives. A la dose de 4 mg, la variation moyenne du QTcF par rapport à la valeur initiale, déterminée selon l'analyse basée sur des modèles, a été estimée à 0,07 ms (IC à 90%; -0,22, 0,36).
• +Aucun lien perceptible entre la concentration d'ixazomib et l'intervalle RR n'a été établi, ce qui suggère que NINLARO n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la fréquence cardiaque.
• +Efficacité et sécurité cliniques
• +L'efficacité et la sécurité de NINLARO en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone ont été évaluées dans une étude de supériorité de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients atteints d'un myélome multiple récidivant et/ou réfractaire et ayant reçu au moins un traitement antérieur.
• +Au total, 722 patients (population en intention de traiter) ont été randomisés selon un ratio 1:1 afin de recevoir soit l'association NINLARO-lénalidomide-dexaméthasone (N=360; groupe NINLARO) soit l'association placebo-lénalidomide-dexaméthasone (N=362; groupe placebo) jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon le nombre de lignes de traitement antérieures (1 versus 2 ou 3), le système international de stratification (International Myelom-Staging-System, ISS) (stade I ou II versus III) et les traitements antérieurs par un inhibiteur du protéasome (patients exposés ou naïfs).
• +Les patients inclus dans l'étude avaient un myélome multiple qui était mesurable au moyen du taux de paraprotéine dans le sérum ou l'urine ou par le dosage des chaînes légères libres, étaient atteints d'une maladie réfractaire, y compris réfractaire primaire (c.-à-d. aucune réponse aux traitements antérieurs), avaient présenté une récidive après un traitement antérieur, ou une récidive et une maladie réfractaire à tous les traitements antérieurs.
• +Les patients ayant changé de traitement avant la progression de la maladie, de même que les patients présentant des maladies cardiovasculaires contrôlées ont également été inclus. Les patients qui étaient réfractaires au lénalidomide ou aux inhibiteurs du protéasome ou qui avaient reçu plus de trois traitements antérieurs ont été exclus de l'étude de phase III. Comme les données disponibles chez ces patients sont limitées, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque est recommandée avant l'instauration du traitement.
• +Conformément à l'information professionnelle du lénalidomide, une prophylaxie anti-thrombotique a été recommandée pour tous les patients, dans les deux groupes de traitement. Des traitements associés tels qu'antiémétiques, antiviraux et antihistaminiques ont été administrés aux patients à titre prophylactique et/ou pour traiter leurs symptômes, selon l'appréciation du médecin.
• +Les patients ont reçu 4 mg de NINLARO ou un placebo aux jours 1, 8 et 15 plus le lénalidomide (25 mg) aux jours 1 à 21 et la dexaméthasone (40 mg) aux jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle de 28 jours. Les patients atteints d'une insuffisance rénale ont reçu une dose initiale de lénalidomide correspondant à celle figurant dans l'information professionnelle. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.
• +Les caractéristiques démographiques et de la maladie étaient équilibrées et comparables entre les groupes de l'étude. L'âge médian était de 66 ans (intervalle: 38-91 ans); 58% des patients étaient âgés de plus de 65 ans. 57% des patients étaient des hommes. 85% des patients de la population étudiée étaient caucasiens, 9% asiatiques et 2% noirs. 93% des patients avaient un indice de performance ECOG de 0-1 et 12% avaient un stade ISS III au début de l'étude (N=90). 25% des patients avaient une clairance de la créatinine <60 ml/min. 23% des patients présentaient un myélome à chaînes légères et 12% des patients une maladie mesurable uniquement par le dosage des chaînes légères libres. 43% des patients de la population totale (N=309) avaient un haut risque cytogénétique (risque élevé de [del(17), t(4;14), t(14;16)] ou amplification 1q [1q21]). 19% (N=137) des patients présentaient des anomalies cytogénétiques à haut risque et 10% (N=69) étaient porteurs de la délétion del(17). Les patients avaient reçu une à trois lignes de traitement antérieures (médiane: 1) incluant un traitement antérieur par le bortézomib (69%), le carfilzomib (<1%), le thalidomide (45%), le lénalidomide (12%) et le melphalan (81%). 57% des patients avaient reçu préalablement une greffe de cellules souches. 77% des patients avaient présenté une récidive après les lignes de traitement antérieures et 11% des patients étaient réfractaires aux lignes de traitement antérieures. Une maladie réfractaire primaire (c.-à-d. que la meilleure réponse à toutes les lignes de traitement antérieures était une maladie stable ou une progression de la maladie) a été documentée chez 6% des patients.
• +Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (PFS) établie conformément au consensus de l'International Myeloma Working Group 2011 (IMWG) sur les critères de réponse uniforme, après évaluation par un comité d'experts indépendants (IRC) sur la base des résultats d'un laboratoire central. La réponse a été évaluée toutes les 4 semaines jusqu'à la progression de la maladie.
• +Lors des analyses primaire et finale réalisées pour l'évaluation statistique (examen de suivi après une durée médiane de 14,7 mois et un nombre médian de 13 cycles), des résultats significativement meilleurs ont été mis en évidence dans le groupe traité par NINLARO, la PFS médiane ayant augmenté d'environ six mois. 129 (36%) événements de PFS sont survenus dans le groupe NINLARO et 157 (43%) dans le groupe placebo. La PFS médiane a été de 20,6 mois dans le groupe NINLARO et de 14,7 mois dans le groupe placebo (HR=0,74 [IC à 95% (0,587, 0,939)]), p=0,012).
• +Remarque: Le hazard ratio repose sur le modèle de régression de Cox stratifié; un hazard ratio inférieur à 1 indique une supériorité du traitement par NINLARO. La valeur de p repose sur le test du log-rank stratifié.
• +L'amélioration de la PFS dans le groupe NINLARO a été appuyée par des améliorations du taux de réponse globale.
• +Après un suivi médian de 23 mois, une analyse intermédiaire planifiée de la survie globale (OS) a été réalisée avec 35% du nombre de décès requis pour l'analyse finale de l'OS dans la population ITT. 81 décès sont survenus dans le groupe NINLARO et 90 dans le groupe placebo. La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des deux bras de traitement. Une analyse exploratoire noninférentielle de la PFS a parallèlement été réalisée. La survie sans progression médiane estimée dans la population ITT a été de 20 mois dans le bras NINLARO et de 15,9 mois dans le bras placebo (HR=0,82 [IC à 95% (0,67, 1,0)]).
• +La survie globale dans le sous-groupe des patients à haut risque dont le myélome multiple comporte une délétion du chromosome 17 (del[17]), était également un critère d'évaluation secondaire important et a été déterminée de manière centralisée dans un laboratoire certifié CLIA. Plus de décès sont survenus chez les patients porteurs de la délétion del(17) dans le bras placebo (27,3%) que dans le bras NINLARO (11,1%).
• +Le myélome multiple étant une maladie hétérogène, le bénéfice peut varier dans les différents sous-groupes (voir Figure 1).
• +Figure 1: Forest plot de la survie sans progression dans les sous-groupes
• -Indizierte Population
• -Es wurde eine Analyse zur Ermittlung der klinischen Wirksamkeitsergebnisse anhand festgelegter zytogenetischer und stratifizierten klinisch ungünstigen Risikomerkmalen durchgeführt. In der ITT-Population wurde eine stärkere Verbesserung der Wirksamkeitsergebnisse bei 69% der Patienten (N=501, «indizierte Population») beobachtet, die mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten haben und Hochrisikomerkmale aufwiesen (definiert als erhöhtes zytogenetisches Risiko [hohes Risiko für (del[17], t[4;14], t[14;16]) oder 1q21] oder ISS-Stadium III) oder die mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten haben. In der Primäranalyse traten im NINLARO-Ast 98 (39%) PFS-Ereignisse und im Placebo-Ast 121 (49%) PFS-Ereignisse auf. Das mediane PFS betrug im NINLARO-Ast 18,4 Monate und im Placebo-Ast 12,2 Monate (HR=0,70 [95% CI (0,534, 0,917)]), p-Wert=0,009).
• -Die Verbesserung des PFS im NINLARO-Arm wurde durch Verbesserungen der Gesamtansprechrate in der indizierten Population gestützt.
• -Zum Zeitpunkt der geplanten OS-Interimsanalyse waren in der indizierten Population im NINLARO-Arm 58 Todesfälle und im Placebo-Arm 76 Todesfälle aufgetreten. Das mediane Gesamtüberleben wurde im NINLARO-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 30,9 Monate (HR=0,706; [95% KI (0.499, 0.998)]). Die Ergebnisse der nichtinferentiellen exploratorischen PFS-Analyse zeigten ein geschätztes medianes PFS in der ITT-Population von 18,9 Monaten im NINLARO-Arm und von 12,9 Monaten im Placebo-Arm (HR=0,745 [95%-KI (0,587, 0,946)]). Diese Ergebnisse stimmen mit der Schlussfolgerung der primären PFS-Analyse überein, dass ein positiver Behandlungseffekt besteht.
• -Pädiatrische Population
• -Die Europäische Arzneimittelagentur hat die Verpflichtung, die Ergebnisse der Studien zu NINLARO bei allen Untergruppen der pädiatrischen Population vorzulegen, aufgehoben (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung, Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen»).
• -Pharmakokinetik
• +Population indiquée
• +Une analyse a été réalisée pour déterminer les résultats d'efficacité clinique à l'aide de caractéristiques de risque cytogénétique fixées et de caractéristiques de risque clinique défavorable stratifiées. Dans la population ITT, une amélioration plus importante des résultats d'efficacité a été observée chez 69% des patients (N=501, «population indiquée») qui avaient reçu au moins un traitement antérieur et présentaient des caractéristiques à haut risque (définies comme un haut risque cytogénétique [risque élevé de (del[17], t[4;14], t[14;16]) ou 1q21] ou stade ISS III) ou qui avaient reçu au moins deux traitements antérieurs. Dans l'analyse primaire, 98 (39%) événements de PFS sont survenus dans le bras NINLARO et 121 (49%) dans le bras placebo. La PFS médiane a été de 18,4 mois dans le bras NINLARO et de 12,2 mois dans le bras placebo (HR=0,70 [IC à 95% (0,534, 0,917)]), p=0,009).
• +L'amélioration de la PFS dans le bras NINLARO a été appuyée par des améliorations du taux de réponse global dans la population indiquée.
• +Au moment de l'analyse intermédiaire planifiée de l'OS, 58 décès étaient survenus dans le bras NINLARO et 76 décès dans le bras placebo, dans la population indiquée. La survie globale médiane n'a pas été atteinte dans le bras NINLARO et a été de 30,9 mois dans le bras placebo (HR=0,706; [IC À 95% (0,499, 0,998)]). Les résultats de l'analyse exploratoire noninférentielle de la PFS ont montré dans la population ITT une PFS médiane estimée de 18,9 mois dans le bras NINLARO et de 12,9 mois dans le bras placebo (HR=0,745 [IC à 95% (0,587, 0,946)]). Ces résultats sont concordants avec la conclusion de l'analyse primaire de la PFS, à savoir que le traitement a un effet positif.
• +Population pédiatrique
• +L'Agence européenne des médicaments a supprimé l'obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec NINLARO dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi, informations sur l'utilisation chez les enfants et les adolescents»).
• +Pharmacocinétique
• -Nach der oralen Anwendung wurden Spitzenplasmakonzentrationen bei Ixazomib ungefähr eine Stunde nach der Gabe erreicht. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit beträgt 58%. Die Ixazomib AUC steigt dosisproportional über einen Dosisbereich von 0,2-10,6 mg an.
• -Bei Einnahme mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt nahm die AUC von Ixazomib um 28% im Vergleich zur Verabreichung auf nüchternen Magen ab (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Les concentrations plasmatiques maximales de l'ixazomib ont été atteintes environ une heure après l'administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne est de 58%. L'ASC de l'ixazomib augmente proportionnellement à la dose dans un intervalle posologique compris entre 0,2 et 10,6 mg.
• +La prise avec un repas riche en graisses a réduit de 28% l'ASC de l'ixazomib par rapport à l'administration à jeun (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Ixazomib wird zu 99% an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich in die Erythrozyten mit einem Blut-zu-Plasma-AUC-Verhältnis von 10. Das Steady-State-Verteilungsvolumen beträgt 543 l.
• -Elimination
• -Ixazomib weist ein multiexponenzielles Dispositionsprofil auf. Basierend auf einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse lag die systemische Clearance (CL) bei etwa 1,86 l/Std, mit einer interindividuellen Variabilität von 44%. Die Halbwertszeit der (terminalen) Alpha-, Beta- und Gamma-Dispositionsphasen des pharmakokinetischen Profils betrug 0,272 Stunden, 17,8 Stunden und 9,5 Tage.
• -Bei wöchentlicher oraler Gabe wurde an Tag 15 eine etwa zweifache Akkumulation der AUC beobachtet.
• +L'ixazomib se lie à 99% aux protéines plasmatiques et est distribué dans les globules rouges selon un rapport ASC sang/plasma de 10. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 543 l.
• +Élimination
• +L'ixazomib présente un profil d'élimination multiexponentiel. Selon une analyse pharmacocinétique de population, la clairance (CL) systémique était d'environ 1,86 l/h, avec une variabilité interindividuelle de 44%. La demi-vie des phases d'élimination (terminale) alpha, bêta et gamma du profil pharmacocinétique était de 0,272 heure, 17,8 heures et 9,5 jours.
• +Lors d'une administration orale hebdomadaire, une accumulation environ 2 fois plus élevée de l'ASC a été observée au jour 15.
• -Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis bestanden 70% des drug-related Materials im Plasma aus Ixazomib. Ixazomib wird zu mehreren deboronierten Metaboliten verstoffwechselt, die pharmakologisch inaktiv sind und im Urin ausgeschieden werden. Die Metabolisierung über mehrere CYP-Enzyme und Nicht-CYP-Proteine ist wahrscheinlich der wichtigste Clearance-Mechanismus für Ixazomib. Bei klinisch relevanten Ixazomib-Konzentrationen weisen In-vitro-Studien mit humanen cDNA-exprimierten Cytochrom-P450-Isozymen darauf hin, dass kein spezifisches CYP-Isozym vorwiegend zur Ixazomib-Metabolisierung beiträgt und Nicht-CYP-Proteine an der gesamten Metabolisierung beteiligt sind.
• -Ausscheidung
• -Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 14C-Ixazomib an fünf Patienten mit fortgeschrittenem Karzinom wurden 62% der applizierten Radioaktivität über den Urin und 22% über den Stuhl ausgeschieden. Der Anteil an unverändertem Ixazomib betrug <3,5% der im Urin nachgewiesenen, verabreichten Dosis.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Ixazomib ist bei Patienten mit normaler Leberfunktion und Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST >ULN oder Gesamtbilirubin >1-1,5 x ULN und beliebige AST) basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik von Ixazomib wurde bei Patienten mit normaler Leberfunktion mit 4 mg (N=12), mässiger Leberfunktionsstörung mit 2,3 mg (Gesamtbilirubin >1,5-3 x ULN, N=13) oder schwerer Leberfunktionsstörung mit 1,5 mg (Gesamtbilirubin >3 x ULN, N=18) untersucht. Die ungebundene dosisnormierte AUC war bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion um 27% erhöht (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Ixazomib ist bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin- Clearance ≥30 ml/Min) basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik von Ixazomib wurde mit einer Dosis von 3 mg bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/Min, N=18), schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min, N=14), oder dialysepflichtiger Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) (N=6) untersucht. Die ungebundene AUC war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder dialysepflichtiger ESRD gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion um 38% erhöht. Die während der Hämodialyse gemessenen Prä- und Postdialysekonzentrationen waren vergleichbar, was darauf hindeutet, dass Ixazomib nicht dialysierbar ist (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Alter, Geschlecht
• -Es gab basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen (PK) Populationsanalyse keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen von Alter (23-91 Jahre), Geschlecht oder der Körperoberfläche (1,2-2,7 m2) auf die Clearance von Ixazomib.
• -Präklinische Daten
• -Karzinogenese und Mutagenese
• -Ixazomib war nicht mutagen in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) und nicht klastogen in einem Mikronukleustest am Knochenmark von Mäusen. Ixazomib zeigte sich als positiv in einem In-vitro-Klastogenitätstest an humanen peripheren Blutlymphozyten. Andererseits war Ixazomib negativ in einem in-vivo-Comet-Assay an Mäusen, bei dem die anteilige Tail-DNA in Magen und Leber gemessen wurde. Die Evidenzlage lässt deshalb darauf schliessen, dass NINLARO nicht mit einem genotoxischen Risiko behaftet ist. Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit NINLARO durchgeführt.
• -Reproduktive und embryofetale Entwicklung
• -Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen ergaben keine direkte embryofetale Toxizität unterhalb maternalen toxischen Ixazomib-Dosen. In Dosisfindungsstudien an trächtigen Ratten (0,6 mg/kg; 3,6 mg/m2) und Kaninchen (1,0 mg/kg; 12 mg/m2) kam es zu einem reduzierten Körpergewicht der Feten, einer Tendenz zu geringerer fetaler Überlebensfähigkeit und/oder höheren Postimplantationsverlusten; diese Ergebnisse wurden jedoch in den definitiven Studien nicht eindeutig reproduziert und wurden nur bei maternalen toxischen Dosen beobachtet (Dosen, die zu einer Reduzierung von Körpergewicht und/oder Nahrungsaufnahme führten). In der definitiven Studie an Kaninchen wurden bei Dosen ≥0,3 mg/kg (3,6 mg/m2) vermehrt Veränderungen/Anomalitäten des fetalen Skeletts (untere Wirbel, Anzahl lumbaler Wirbel und vollständige überzählige Rippen) beobachtet, die ebenfalls mit der maternalen Toxizität in Verbindung gebracht wurden. Bei Dosen, die auch maternal toxisch sind, ist Ixazomib als embryofetotoxisch zu bezeichnen. Eine Dosis von 0,1 mg/kg (1,2 mg/m2) führte nicht zu einer maternalen Toxizität oder hatte embryofetale Wirkungen zur Folge.
• -Studien zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung sowie zur prä- und postnatalen Toxizität wurden mit Ixazomib nicht durchgeführt. In den allgemeinen Toxizitätsstudien wurde jedoch eine Beurteilung der reproduktiven Gewebe vorgenommen. In Studien mit einer Dauer von bis zu sechs Monaten an Ratten und bis zu neun Monaten an Hunden zeigten sich keine Auswirkungen der Behandlung mit Ixazomib auf die männlichen oder weiblichen Reproduktionsorgane.
• -Toxikologische und/oder pharmakologische Eigenschaften bei Tieren
• -In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden zählten der Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt), die Lymphgewebe und das Nervensystem zu den wichtigsten Zielorganen. Die GI-Befunde umfassten Erbrechen und/oder Diarrhoe, einen Anstieg der Leukozyten und mikroskopische Veränderungen (Entzündung, epitheliale Hyperplasie, neutrophile Infiltration, Einzelzellnekrose und Erosion/Ulzeration). Die Toxizität auf das Lymphsystem war gekennzeichnet durch lymphoide Depletion/Nekrose (einschliesslich Knochenmark), neutrophile Infiltration und Einzelzellnekrose. Auswirkungen auf das Nervensystem traten vorwiegend bei Hunden bei Dosen ≥0,1 mg/kg (2 mg/m2) auf und umfassten mikroskopische Befunde minimaler bis leichter neuronaler Degeneration der sympathischen, spinalen-, peripheren autonomen (Speicheldrüse) und Endorganganglien und minimale sekundäre axonale Degenerationen der peripheren Nerven und des aufsteigenden Trakts in den Hintersäulen des Rückenmarks (Neurotoxizität). In der neun Monate (10 Zyklen umfassenden) Studie an Hunden, in der das Dosierungsschema dem klinischen Schema (28-tägiger Zyklus) entsprach, waren die mikroskopischen neuronalen Wirkungen allgemein minimal und wurden nur bei 0,2 mg/kg (4 mg/m2; AUC168 1940 hr*ng/ml) beobachtet. Die meisten Zielorganbefunde bildeten sich nach Behandlungsabbruch teilweise bis vollständig zurück. Ausgenommen hiervon waren die neuronalen Befunde der lumbalen Spinalganglien und der dorsalen Säule. Eine fehlende fortschreitende neuronale Degeneration in den peripheren Ganglien und nur sekundäre periphere Veränderungen der Nervenfasern und Axone stehen für eine fehlende persistente Toxizität.
• -Tierstudien zufolge passiert Ixazomib die Blut-Hirn-Schranke nicht. Zudem zeigten präklinische Studien und Untersuchungen zur Sicherheitspharmakologie in vitro (an hERG-Kanälen) und in vivo, dass Ixazomib keine Auswirkungen auf die Herz-Kreislauffunktion hat.
• -Sonstige Hinweise
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lagerungshinweise
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C, vor Feuchtigkeit geschützt lagern. Nicht einfrieren.
• -Die Kapsel sollte erst unmittelbar vor der Anwendung entnommen werden.
• -Hinweise für die Handhabung
• -NINLARO ist zytotoxisch. Die Kapseln dürfen nicht geöffnet oder zerbrochen werden. Ein direkter Kontakt mit dem Kapselinhalt ist zu vermeiden. Bei Zerbrechen einer Kapsel Staubaufwirbelung bei der Säuberung vermeiden. Sollte es zu einem Kontakt kommen, gründlich mit Seife und Wasser abwaschen.
• -Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind entsprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.
• -Zulassungsnummer
• +Après administration orale d'une dose radiomarquée, 70% de la substance liée au médicament ixazomib était présente dans le plasma. L'ixazomib est métabolisé en plusieurs métabolites déboronés qui sont pharmacologiquement inactifs et sont éliminés dans l'urine. Le métabolisme par plusieurs enzymes du cytochrome (CYP) et des protéines non-CYP devrait être le principal mécanisme de clairance de l'ixazomib. Des études in vitro réalisées avec des isoenzymes du cytochrome P450 issues de l'ADNc humain, menées à des concentrations cliniquement significatives d'ixazomib, indiquent qu'aucune isoenzyme spécifique du CYP ne contribue de façon prédominante au métabolisme de l'ixazomib et que des protéines non-CYP contribuent au métabolisme global.
• +Excrétion
• +Après administration orale d'une dose unique de 14C-ixazomib à 5 patients atteints d'un cancer avancé, 62% de la radioactivité administrée a été excrétée dans l'urine et 22% dans les selles. L'ixazomib sous forme inchangée a représenté <3,5% de la dose administrée retrouvée dans l'urine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Insuffisance hépatique
• +Selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, les propriétés pharmacocinétiques de l'ixazomib sont comparables chez les patients présentant une fonction hépatique normale et chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT >LSN ou bilirubine totale >1-1,5× LSN et tout taux d'ASAT).
• +Les propriétés pharmacocinétiques de l'ixazomib ont été évaluées à la dose de 4 mg chez les patients présentant une fonction hépatique normale (N=12), à la dose de 2,3 mg en cas d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5-3× LSN, N=13) et à la dose de 1,5 mg en cas d'insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale >3× LSN, N=18). L'ASC libre normalisée en fonction de la dose était supérieure de 27% chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Insuffisance rénale
• +Selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, les propriétés pharmacocinétiques de l'ixazomib sont comparables chez les patients présentant une fonction rénale normale et chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min).
• +Les propriétés pharmacocinétiques de l'ixazomib ont été évaluées à la dose de 3 mg chez des patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥90 ml/min, N=18), une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min, N=14) ou une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une dialyse (N=6). L'ASC libre était supérieure de 38% chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou d'une IRT nécessitant une dialyse par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale. Les concentrations prédialyse et postdialyse mesurées au cours de l'hémodialyse étaient comparables, ce qui indique que l'ixazomib n'est pas dialysable (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Sexe, âge
• +Selon les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, l'âge (23-91 ans), le sexe ou la surface corporelle (1,2-2,7 m2) n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la clairance de l'ixazomib.
• +Données précliniques
• +Carcinogenèse et mutagenèse
• +L'ixazomib ne s'est avéré ni mutagène dans un test de mutation bactérienne inverse (test d'Ames) ni clastogène dans un test du micronoyau sur moelle osseuse de souris. L'ixazomib s'est avéré positif au test de clastogénicité in vitro sur des lymphocytes de sang humain périphérique. D'autre part, l'ixazomib s'est avéré négatif au test des comètes in vivo chez la souris, lors duquel la proportion d'ADN présent dans la queue a été mesurée dans l'estomac et le foie. Les données probantes permettent donc de conclure que NINLARO n'est pas associé à un risque génotoxique. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec NINLARO.
• +Reproduction et développement embryonnaire et fœtal
• +Les études de toxicité sur le développement, menées chez le rat et le lapin, n'ont pas montré de toxicité embryonnaire et fœtale directe en dessous des doses d'ixazomib toxiques pour la mère. Dans des études de recherche de doses menées chez des rates (0,6 mg/kg; 3,6 mg/m2) et des lapines (1,0 mg/kg; 12 mg/m2) gestantes, une réduction du poids corporel des fœtus, une tendance à une plus faible viabilité fœtale et/ou une augmentation des pertes postimplantatoires ont été observées; ces événements n'ont cependant pas été reproduits clairement dans les études définitives et n'ont été observés qu'à des doses toxiques pour la mère (des doses qui ont entraîné une réduction du poids corporel et/ou de la prise alimentaire). Dans l'étude définitive menée chez le lapin, une augmentation de la fréquence des modifications/anomalies du squelette fœtal (vertèbres caudales, nombre de vertèbres lombaires et côtes surnuméraires complètes), également associées à la toxicité maternelle, a été observée à des doses ≥0,3 mg/kg (3,6 mg/m2). Aux doses également toxiques pour la mère, l'ixazomib doit être considéré comme toxique pour l'embryon et le fœtus. Une dose de 0,1 mg/kg (1,2 mg/m2) n'a pas induit de toxicité maternelle ni d'effets embryonnaires et fœtaux.
• +Aucune étude sur la fertilité, le développement embryonnaire précoce et la toxicité prénatale et postnatale n'a été menée avec l'ixazomib. Mais une évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicité générale. Le traitement par l'ixazomib n'a eu aucun effet sur les organes reproducteurs mâles et femelles dans des études d'une durée maximale de 6 mois chez le rat et de 9 mois chez le chien.
• +Propriétés toxicologiques et/ou pharmacologiques chez l'animal
• +Dans des études de toxicité générale conduites sur plusieurs cycles chez le rat et le chien, les principaux organes cibles étaient le tractus gastro-intestinal (GI), le tissu lymphoïde et le système nerveux. Les effets GI comportaient des vomissements et/ou diarrhées, une augmentation des leucocytes et des modifications microscopiques (inflammation, hyperplasie épithéliale, infiltration neutrophile, nécrose de cellules isolées et érosion/ulcération). La toxicité sur le système lymphatique était caractérisée par une déplétion/nécrose lymphoïde (y compris de la moelle osseuse), une infiltration neutrophile et une nécrose de cellules isolées. Des effets sur le système nerveux sont survenus essentiellement chez le chien à des doses ≥0,1 mg/kg (2 mg/m2) et ont compris des modifications microscopiques d'une dégénérescence neuronale minime à légère des ganglions sympathiques, spinaux, autonomes périphériques (glandes salivaires) et des organes terminaux, et une dégénérescence axonale secondaire minime des nerfs périphériques et des faisceaux ascendants dans les cornes postérieures de la moelle épinière (neurotoxicité). Dans l'étude de 9 mois (comprenant 10 cycles) menée chez le chien, dans laquelle le schéma posologique correspondait au schéma clinique (cycle de 28 jours), les effets neuronaux microscopiques ont généralement été minimes et n'ont été observés qu'à la dose de 0,2 mg/kg (4 mg/m2; ASC168 1940 hr*ng/ml). La majorité des modifications des organes cibles ont été partiellement ou totalement réversibles à l'arrêt du traitement, à l'exception des modifications neuronales des ganglions spinaux lombaires et de la corne postérieure. L'absence de dégénérescence neuronale progressive dans les ganglions périphériques et la présence de modifications seulement périphériques secondaires dans les fibres nerveuses et les axones indiquent l'absence de toxicité persistante.
• +D'après les expérimentations animales, l'ixazomib ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. En outre, des études précliniques et des études sur la pharmacologie de sécurité in vitro (sur les canaux hERG) et in vivo ont montré que l'ixazomib n'a pas d'effet sur la fonction cardiovasculaire.
• +Remarques particulières
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques concernant le stockage
• +Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et à l'abri de l'humidité. Ne pas congeler.
• +La gélule ne doit être sortie de la plaquette qu'immédiatement avant son utilisation.
• +Remarques concernant la manipulation
• +NINLARO est cytotoxique. Les gélules ne doivent pas être ouvertes ou broyées. Eviter tout contact direct avec le contenu de la gélule. En cas de rupture de la gélule, éviter de soulever la poussière lors du nettoyage. En cas de contact, laver abondamment avec de l'eau et du savon.
• +Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
• +Numéro d’autorisation
• -Packungen
• -NINLARO 4 mg: Bündelpackung mit 3 einzelnen Blister-Walletpackungen mit je einer Hartkapsel (A).
• -NINLARO 3 mg: Bündelpackung mit 3 einzelnen Blister-Walletpackungen mit je einer Hartkapsel (A).
• -NINLARO 2.3 mg: Bündelpackung mit 3 einzelnen Blister-Walletpackungen mit je einer Hartkapsel (A).
• -Zulassungsinhaberin
• +Présentation
• +NINLARO 4 mg: emballage multiple de 3 plaquettes en étui portefeuille contenant chacune une gélule (A).
• +NINLARO 3 mg: emballage multiple de 3 plaquettes en étui portefeuille contenant chacune une gélule (A).
• +NINLARO 2.3 mg: emballage multiple avec 3 plaquettes en étui portefeuille contenant chacune une gélule (A).
• +Titulaire de l’autorisation
• -Stand der Information
• -Februar 2017.
• +Mise à jour de l’information
• +Février 2017.