• -Dinatrii phosphas, Natrii dihydrogenophosphas, Propylenglycolum (E 1520), Dinatrii edetas, Aqua ad iniectabile
• +Dinatrii phosphas, Natrii dihydrogenophosphas,Propylenglycolum (E 1520), Dinatrii edetas, Aqua ad iniectabile
• -Gesamtgehalt Propylenglycol pro Durchstechflasche: 750 mg
• +GesamtgehaltPropylenglycol pro Durchstechflasche: 750 mg
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung
• +Jede Durchstechflasche enthält 400 MikrogrammRegadenoson in 5 ml Lösung(80 Mikrogramm/ml).Zur intravenösen Anwendung.
• -Rapiscan ist ein koronarer Vasodilatator und wird anstelle von Stressübungen für Myokardperfusionsaufnahmen (myocardial perfusion imaging, MPI) mit Radionukliden bei erwachsenen, nicht ausreichend körperlich belastbaren Patienten angewendet.
• +RapiscanisteinkoronarerVasodilatatorundwirdanstelle von Stressübungen fürMyokardperfusionsaufnahmen(myocardialperfusionimaging,MPI)mitRadionuklidenbeierwachsenen,nichtausreichendkörperlichbelastbarenPatientenangewendet.
• -Die Behandlung mit Rapiscan darf ausschliesslich in einer medizinischen Einrichtung erfolgen, in der eine Ausrüstung zur Überwachung der Herzfunktion und zur kardialen Wiederbelebung zur Verfügung steht.
• +DieBehandlungmitRapiscandarfausschliesslichineinermedizinischenEinrichtungerfolgen,indereineAusrüstungzurÜberwachungderHerzfunktionundzurkardialenWiederbelebungzurVerfügungsteht.
• -Die empfohlene Dosis besteht in einer Einzelinjektion von 400 Mikrogramm Regadenoson (5 ml) in eine periphere Vene, wobei keine Dosisanpassung entsprechend dem Körpergewicht erforderlich ist.
• -Die Patienten sollten mindestens 12 Stunden vor der Anwendung von Rapiscan den Verzehr von Produkten vermeiden, die Methylxanthine enthalten (z.B. Koffein), und keine Arzneimittel anwenden, die Theophyllin enthalten.
• -Dipyridamol sollte, wenn möglich mindestens zwei Tage vor der Anwendung von Rapiscan abgesetzt werden.
• -Aminophyllin kann zur Linderung schwerer und/oder persistierender Nebenwirkungen von Regadenoson angewendet werden, sollte jedoch nicht alleine verwendet werden, um einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Regadenoson bewirkt eine rasche Erhöhung der Herzfrequenz. Die Patienten sollten nach der Injektion sitzenoder liegenbleiben und häufig beobachtet werden, bis EKG-Parameter, Herzfrequenz und Blutdruck auf die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind.
• +DieempfohleneDosisbestehtineinerEinzelinjektionvon400 MikrogrammRegadenoson(5 ml)ineineperiphereVene,wobeikeineDosisanpassungentsprechenddemKörpergewichterforderlichist.
• +DiePatientensolltenmindestens12 StundenvorderAnwendungvonRapiscandenVerzehrvonProduktenvermeiden,dieMethylxanthineenthalten(z.B.Koffein),undkeineArzneimittelanwenden,dieTheophyllinenthalten.
• +Dipyridamolsollte,wennmöglichmindestenszweiTagevorderAnwendungvonRapiscanabgesetztwerden.
• +Aminophyllin kann zurLinderungschwererund/oderpersistierenderNebenwirkungenvonRegadenosonangewendetwerden, sollte jedoch nicht alleine verwendet werden, um einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +RegadenosonbewirkteinerascheErhöhungderHerzfrequenz.DiePatientensolltennachderInjektionsitzenoderliegenbleibenundhäufigbeobachtetwerden,bisEKG-Parameter,HerzfrequenzundBlutdruckaufdieAusgangswertevorBehandlungsbeginnzurückgegangensind.
• -Dieses Arzneimittel darf nur einmal innerhalb von 24 Stunden verabreicht werden. Unbedenklichkeit und Verträglichkeit einer wiederholten Anwendung dieses Arzneimittels innerhalb von 24 Stunden wurden nicht beschrieben.
• +DiesesArzneimitteldarfnureinmalinnerhalbvon 24 Stundenverabreichtwerden.Unbedenklichkeit und VerträglichkeiteinerwiederholtenAnwendung dieses Arzneimittelsinnerhalbvon 24 Stunden wurdennicht beschrieben.
• -Rapiscan ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Es liegen keine Daten vor.
• +Rapiscan ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Es liegenkeine Daten vor.
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Es istkeineDosisanpassungerforderlich.
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Es istkeineDosisanpassungerforderlich.
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Art der Anwendung
• -Zur intravenösen Anwendung.
• -·Rapiscan sollte mit einem Katheter oder einer Nadel von 22 Gauge oder grösserem Durchmesser als schnelle Injektion über 10 Sekunden in eine periphere Vene verabreicht werden.
• -·Unmittelbar nach der Injektion von Rapiscan sollten 5 ml einer isotonischen Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml bzw. 0,9%) verabreicht werden.
• -Das für die Myokardperfusionsaufnahme verwendete radioaktive Arzneimittel sollte 10-20 Sekunden nach der isotonischen Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml bzw. 0,9%) appliziert werden. Das radioaktive Arzneimittel kann unmittelbar in denselben Katheter injiziert werden wie Rapiscan.
• +Es istkeineDosisanpassungerforderlich.
• +Artder Anwendung
• +ZurintravenösenAnwendung.
• +-Rapiscan sollte mit einem Katheter oder einer Nadel von 22 Gauge oder grösserem Durchmesser als schnelle Injektion über 10 Sekunden in eine periphere Vene verabreicht werden.
• +-Unmittelbar nach der Injektion von Rapiscan sollten 5 ml einer isotonischen Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml bzw. 0,9%) verabreicht werden.
• +Das für die Myokardperfusionsaufnahme verwendete radioaktive Arzneimittel sollte 10-20 Sekunden nach der isotonischen Natriumchlorid-Injektionslösung (9 mg/ml bzw. 0,9%) appliziert werden. Das radioaktive Arzneimittel kann unmittelbar in denselben Katheter injiziert werden wie Rapiscan.
• -·Atrioventrikulärer (AV-) Block zweiten oder dritten Grades oder Sinusknoten-Dysfunktion, es sei denn, diese Patienten verfügen über einen funktionierenden Herzschrittmacher.
• -·Instabile Angina pectoris, die nicht medikamentös stabilisiert wurde.
• -·Schwere Hypotonie.
• -·Dekompensierte Stadien einer Herzinsuffizienz.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +-Atrioventrikulärer (AV-) Block zweiten oder dritten Grades oder Sinusknoten-Dysfunktion, es sei denn, diese Patienten verfügen über einen funktionierenden Herzschrittmacher.
• +-Instabile Angina pectoris, die nicht medikamentös stabilisiert wurde.
• +-Schwere Hypotonie.
• +-Dekompensierte Stadien einer Herzinsuffizienz.
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• + 
• +
• -Rapiscan verfügt über das Potenzial, schwerwiegende und lebensbedrohliche Reaktionen herbeizuführen, einschliesslich der unten genannten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte eine kontinuierliche EKG-Überwachung und häufige Überprüfung der Vitalzeichen erfolgen, bis EKG-Parameter, Herzfrequenz und Blutdruck auf die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Rapiscan sollte mit Vorsicht und nur in einer medizinischen Einrichtung angewendet werden, in der eine Ausrüstung zur Überwachung der Herzfunktion und zur kardialen Wiederbelebung zur Verfügung steht. Zur Linderung schwerer und/oder persistierender Nebenwirkungen von Rapiscan kann Aminophyllin in Dosen von 50 mg bis 250 mg als langsame intravenöse Injektion verabreicht werden (50 mg bis 100 mg über 30-60 Sekunden), es sollte jedoch nicht ausschliesslich Aminophyllin verwendet werden, um einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden.
• +RapiscanverfügtüberdasPotenzial,schwerwiegendeundlebensbedrohlicheReaktionenherbeizuführen,einschliesslichderuntengenannten(sieheauch "Unerwünschte Wirkungen" ). Es sollte eine kontinuierliche EKG-Überwachung und häufigeÜberprüfung der Vitalzeichenerfolgen,bis EKG-Parameter,HerzfrequenzundBlutdruckaufdieAusgangswertevorBehandlungsbeginnzurückgegangensind.Rapiscan solltemitVorsichtundnurineinermedizinischenEinrichtungangewendetwerden,indereineAusrüstungzurÜberwachungderHerzfunktionundzurkardialenWiederbelebungzurVerfügungsteht.ZurLinderungschwererund/oderpersistierenderNebenwirkungenvonRapiscankannAminophyllininDosenvon50 mgbis250 mgalslangsameintravenöse Injektionverabreichtwerden(50 mgbis 100 mgüber30-60 Sekunden), es sollte jedoch nicht ausschliesslichAminophyllin verwendet werden, um einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden.
• -Infolge der durch pharmakologische Stressauslöser wie Rapiscan induzierten Ischämie kann es zu tödlichem Herzstillstand, lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und Myokardinfarkt kommen.
• -Bei Patienten mit frischem Myokardinfarkt muss Rapiscan mit Vorsicht angewendet werden. In den mit Regadenoson durchgeführten klinischen Studien waren Patienten mit frischem (vor längstens 3 Monaten aufgetretenem) Myokardinfarkt ausgeschlossen.
• -Block des Sinusund atrioventrikulären Knotens
• -Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Regadenoson können die Sinus- und AV-Knoten blockieren und einen AV-Block ersten, zweiten oder dritten Grades oder eine Sinusbradykardie herbeiführen.
• +Infolge der durchpharmakologischeStressauslöser wie RapiscaninduziertenIschämiekann es zu tödlichemHerzstillstand,lebensbedrohlichenventrikulärenArrhythmien und Myokardinfarktkommen.
• +Bei Patientenmit frischem MyokardinfarktmussRapiscanmitVorsichtangewendetwerden. In den mit RegadenosondurchgeführtenklinischenStudienwarenPatientenmitfrischem (vor längstens3 Monatenaufgetretenem)Myokardinfarktausgeschlossen.
• +Blockdes Sinusund atrioventrikulärenKnotens
• +Adenosinrezeptor-AgonisteneinschliesslichRegadenosonkönnendieSinus- und AV-Knotenblockieren und einen AV-Block ersten, zweitenoderdrittenGradesoder eine Sinusbradykardieherbeiführen.
• -Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Regadenoson induzieren eine arterielle Vasodilatation und Hypotonie. Das Risiko einer schwerwiegenden Hypotonie kann bei Patienten mit autonomer Dysfunktion, Hypovolämie, Stenose des Hauptstammes der linken Koronararterie, stenosierender Herzklappenerkrankung, Perikarditis oder Perikarderguss oder einer stenosierenden Erkrankung der Karotis mit zerebrovaskulärer Insuffizienz erhöht sein. Aus Postmarketingerfahrung wurde über Synkopen und transitorische ischämische Attacken berichtet.
• +Adenosinrezeptor-AgonisteneinschliesslichRegadenosoninduzieren eine arterielleVasodilatation und Hypotonie.DasRisikoeinerschwerwiegendenHypotoniekannbeiPatientenmitautonomerDysfunktion,Hypovolämie,Stenose des Hauptstammes der linkenKoronararterie,stenosierenderHerzklappenerkrankung,PerikarditisoderPerikardergussodereinerstenosierendenErkrankung der KarotismitzerebrovaskulärerInsuffizienzerhöhtsein.Aus Postmarketingerfahrung wurde über Synkopen und transitorische ischämische Attacken berichtet.
• -Kombination mit körperlicher Belastung
• -In Verbindung mit der Anwendung von Rapiscan in Kombination mit körperlicher Belastung sind schwerwiegende Nebenwirkungen wie Hypotonie, Hypertonie, Synkope und Herzstillstand aufgetreten. Patienten, die bei körperlicher Belastung oder in der Erholungsphase Symptome oder Anzeichen einer akuten Myokardischämie gezeigt haben, haben potenziell ein besonders hohes Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen.
• +Kombinationmitkörperlicher Belastung
• +InVerbindung mit der Anwendung von Rapiscan in Kombination mit körperlicherBelastung sind schwerwiegende Nebenwirkungen wie Hypotonie,Hypertonie,Synkope und Herzstillstandaufgetreten.Patienten,die bei körperlicherBelastung oder in derErholungsphaseSymptome oder Anzeicheneiner akutenMyokardischämiegezeigthaben, haben potenziell ein besonders hohesRisiko für schwerwiegendeNebenwirkungen.
• -Risiko von Anfällen
• -Bei der Anwendung von Rapiscan an Patienten, in deren Vorgeschichte Anfälle aufgetreten sind, oder die andere Risikofaktoren für Anfälle aufweisen, einschliesslich der begleitenden Anwendung von Arzneimitteln, die die Anfallsschwelle senken (z. B. Antipsychotika, Antidepressiva, Theophylline, Tramadol, systemische Steroide und Quinolone), ist Vorsicht geboten. Rapiscan kann die Krampfschwelle senken. Die Anfallgeschichte muss beachtet werden. Erst- oder erneutes Auftreten von Krampfanfällen wurden nach der Injektion von Rapiscan registriert.
• -Bei Patienten, in deren Vorgeschichte zentrale Krampfanfälle aufgetreten sind, oder die andere Risikofaktoren für zentrale Krampfanfälle aufweisen, muss Aminophyllin mit Vorsicht angewendet werden, da es einen Anfall verlängern oder aufgrund seiner konvulsionsfördernden Wirkung zu multiplen Anfällen führen kann. Aus diesem Grund wird nicht empfohlen, Aminophyllin ausschliesslich zur Beendigung eines durch Rapiscan induzierten Anfalls zu verwenden.
• +RisikovonAnfällen
• +Bei derAnwendung von Rapiscan an Patienten, in derenVorgeschichteAnfälleaufgetretensind,oderdie andereRisikofaktoren für Anfälleaufweisen,einschliesslich der begleitendenAnwendung von Arzneimitteln, die dieAnfallsschwellesenken (z. B. Antipsychotika,Antidepressiva,Theophylline,Tramadol,systemische SteroideundQuinolone),istVorsichtgeboten.Rapiscan kann die Krampfschwelle senken. Die Anfallgeschichte muss beachtet werden. Erst- oder erneutes Auftreten von Krampfanfällenwurden nach der Injektion von Rapiscan registriert.
• +Bei Patienten, in deren Vorgeschichte zentrale Krampfanfälle aufgetreten sind, oder die andere Risikofaktoren für zentrale Krampfanfälle aufweisen, muss Aminophyllinmit Vorsicht angewendet werden, da es einen Anfall verlängern oder aufgrund seiner konvulsionsfördernden Wirkung zu multiplen Anfällen führen kann. Aus diesem Grund wird nicht empfohlen, Aminophyllinausschliesslichzur Beendigung eines durch Rapiscan induzierten Anfalls zu verwenden.
• -Bei Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern in der Vorgeschichte muss Rapiscan mit Vorsicht angewendet werden. Bei Beobachtungen nach dem Inverkehrbringen sind nach der Anwendung von Rapiscan Fälle einer Verschlimmerung oder eines Wiederauftretens von Vorhofflimmern aufgetreten.
• +Bei PatientenmitVorhofflimmern oder Vorhofflattern in derVorgeschichte muss RapiscanmitVorsichtangewendetwerden.BeiBeobachtungen nach dem Inverkehrbringen sind nach derAnwendungvonRapiscanFälleeinerVerschlimmerung oder eines Wiederauftretens von Vorhofflimmernaufgetreten.
• -Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Rapiscan können eine Bronchokonstriktion und Atemstillstand herbeiführen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“), insbesondere bei Patienten mit bekannter oder vermuteter bronchokonstriktiver Erkrankung, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma. Vor der Anwendung von Rapiscan müssen geeignete Bronchodilatatoren sowie eine Ausrüstung zur Wiederbelebung zur Verfügung stehen.
• +Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslichRapiscankönnen eine Bronchokonstriktion und Atemstillstand herbeiführen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“), insbesonderebeiPatientenmitbekannterodervermuteterbronchokonstriktiver Erkrankung, chronisch-obstruktiverLungenerkrankung(COPD) oder Asthma. VorderAnwendung von Rapiscan müssengeeigneteBronchodilatatorensowie eine Ausrüstung zur WiederbelebungzurVerfügungstehen.
• -Regadenoson stimuliert die Sympathikusaktivität und kann bei Patienten mit Long-QT-Syndrom das Risiko von ventrikulären Tachyarrhythmien erhöhen.
• -Warnhinweise bezüglich sonstiger Bestandteile
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis (5 ml), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“. Die Injektion einer isotonischen Natriumchloridlösung nach Gabe von Rapiscan enthält jedoch 45 mg Natrium. Bei Patienten, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollte dies berücksichtigt werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält 750 mg Propylenglycol pro Dosis (5 ml), entsprechend 150 mg /ml.
• +RegadenosonstimuliertdieSympathikusaktivität und kann bei PatientenmitLong-QT-Syndrom das RisikovonventrikulärenTachyarrhythmienerhöhen.
• +Warnhinweisebezüglichsonstiger Bestandteile
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis (5 ml), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“. Die Injektion einer isotonischen Natriumchloridlösung nach Gabe von Rapiscan enthält jedoch 45 mg Natrium. Bei Patienten, die eine kochsalzarme Diät einhalten müssen, sollte dies berücksichtigt werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält 750 mg Propylenglycol pro Dosis (5 ml), entsprechend 150mg /ml.
• -Methylxanthine (z. B. Koffein und Theophyllin) sind unspezifische Adenosinrezeptor-Antagonisten und können die vasodilatative Aktivität von Regadenoson beeinflussen (siehe auch «Pharmakodynamik»). Die Patienten sollten mindestens 12 Stunden vor der Anwendung von Rapiscan die Einnahme von Arzneimitteln vermeiden, die Methylxanthine enthalten, und keine Arzneimittel anwenden, die Theophyllin enthalten.
• +Methylxanthine (z. B.Koffein und Theophyllin) sind unspezifischeAdenosinrezeptor-Antagonisten und können die vasodilatative Aktivität von Regadenoson beeinflussen (siehe auch "Pharmakodynamik" ). Die Patienten sollten mindestens 12 Stunden vor der Anwendung vonRapiscan die Einnahme von Arzneimitteln vermeiden, die Methylxanthine enthalten, und keineArzneimittel anwenden, die Theophyllinenthalten.
• -Dipyridamol erhöht die Adenosinspiegel im Blut und die Reaktion auf Regadenoson kann verändert sein, wenn der Adenosinspiegel im Blut erhöht ist. Dipyridamol sollte, wenn möglich mindestens zwei Tage vor der Anwendung von Rapiscan abgesetzt werden.
• +Dipyridamolerhöht die Adenosinspiegel im Blut und die Reaktion auf Regadenosonkannverändert sein, wenn der Adenosinspiegel im Blut erhöhtist.Dipyridamol sollte,wennmöglichmindestenszwei Tage vor der AnwendungvonRapiscanabgesetztwerden.
• -In klinischen Studien wurde Rapiscan bei Patienten unter Behandlung mit anderen kardioaktiven Arzneimitteln angewendet (d. h. β-Blocker, Calciumkanalblocker, ACE-Hemmer, Nitrate, Herzglykoside und Angiotensinrezeptor-Blocker), ohne dass sich Wirkungen auf das Unbedenklichkeits- oder Wirksamkeitsprofil von Rapiscan gezeigt haben.
• +InklinischenStudien wurde Rapiscan bei PatientenunterBehandlungmitanderenkardioaktivenArzneimittelnangewendet (d. h. β-Blocker,Calciumkanalblocker, ACE-Hemmer, Nitrate,Herzglykoside und Angiotensinrezeptor-Blocker), ohne dass sich Wirkungen auf dasUnbedenklichkeits- oder Wirksamkeitsprofil von Rapiscangezeigt haben.
• -Regadenoson hemmt nicht den Metabolismus von CYP1A2-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6- oder CYP3A4-Substraten in menschlichen Lebermikrosomen, was darauf hindeutet, dass das Arzneimittel wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die über diese Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.
• +Regadenoson hemmt nicht den Metabolismus von CYP1A2-, CYP2C8-, CYP2C9-,CYP2C19-,CYP2D6- oder CYP3A4-Substraten in menschlichenLebermikrosomen,wasdaraufhindeutet,dass das ArzneimittelwahrscheinlichkeinenEinfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln hat, die über diese Cytochrom-P450-Enzymemetabolisiertwerden.
• -In vitro Studien weisen darauf hin, dass Regadenoson ein milder Inhibitor des renalen Transporters OCT2, aber kein Inhibitor der Transporter OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, Pgp, BSEP, ENT1 oder ENT2 ist. In vitro war Regadenoson ein Substrat für den BCRP-, ENT1oder ENT2-vermittelten Transport. Es ist unklar, inwiefern Regadenoson ein Substrat anderer Arzneimitteltransporter ist. Die verfügbaren Daten sind unzureichend, um das Interaktionsrisiko an Arzneimitteltransportern beim Menschen zu beurteilen.
• +In vitro Studien weisen darauf hin, dass Regadenoson ein milder Inhibitor des renalen Transporters OCT2, aber kein Inhibitor der Transporter OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, Pgp, BSEP, ENT1 oder ENT2 ist. In vitro war Regadenosonein Substrat für den BCRP-, ENT1oder ENT2-vermittelten Transport. Es ist unklar, inwiefern Regadenoson ein Substrat anderer Arzneimitteltransporter ist. Die verfügbaren Daten sind unzureichend, um das Interaktionsrisiko an Arzneimitteltransportern beim Menschen zu beurteilen.
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Es wurden keine Tierversuchsstudien zu prä- und postnataler Entwicklung durchgeführt. In Studien zur embryofetalen Entwicklung haben sich fetotoxische, aber keine teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.Es wurden keine Tierversuchsstudien zu prä- und postnataler Entwicklung durchgeführt. In Studien zur embryofetalen Entwicklung haben sich fetotoxische, aber keine teratogenen Wirkungen gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
• -Bei den meisten Patienten, die Rapiscan im Rahmen von klinischen Studien erhalten haben, waren die Nebenwirkungen leicht, vorübergehend (sie klangen normalerweise innerhalb von 30 Minuten nach Anwendung von Rapiscan wieder ab) und erforderten keine medizinische Intervention.
• -Nebenwirkungen traten bei ungefähr 80% der Patienten auf. Die häufigsten Nebenwirkungen, die während der klinischen Entwicklung bei insgesamt 1‘651 Patienten/Probanden berichtet wurden, waren: Dyspnoe (29%), Kopfschmerzen (27%), plötzliches Erröten (Flushing) (23%), Brustkorbschmerz (19%), Elektrokardiogramm ST-Segment-Veränderungen (18%), Abdominale Beschwerden (15%) und Schwindelgefühl (11%).
• -In der EXERRT-Studie (insgesamt 1‘147 Patienten/Probanden) traten Nebenwirkungen bei etwa 53% der Patienten in der Exercise-Regadenoson-Gruppe und bei 58% der Patienten in der Regadenoson-Gruppe auf. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Regadenoson erhielten, waren: Dyspnoe (26%), Kopfschmerzen (19%), Schwindelgefühl (17%), plötzliches Erröten (Flushing) (11%), Brustkorbschmerz (8%), Übelkeit (8%), Abdominale Beschwerden (6%), Dysgeusie (4%) und Elektrokardiogramm ST-Segment-Veränderungen (2%).
• -Rapiscan kann zu einer Myokardiale Ischämie (potenziell verbunden mit tödlichem Herzstillstand, lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien und Myokardinfarkt), Hypotonie mit daraus folgender Synkope und vorübergehenden ischämischen Attacken, erhöhtem Blutdruck, der zu Hypertonie und hypertensiven Krisen führt, sowie zu einem Sinusund AV-Knoten-Block mit konsekutivem AV-Block ersten, zweiten oder dritten Grades oder Sinusbradykardie führen, die eine Intervention erfordern. Anzeichen einer Überempfindlichkeit (Ausschlag, Urtikaria, Angioödem, Anaphylaktische Reaktion und/oder Engegefühl des Halses) können unmittelbar auftreten oder verzögert einsetzen. Zur Linderung schwerer oder persistierender Nebenwirkungen von Rapiscan kann Aminophyllin angewendet werden, es sollte jedoch nicht ausschliesslich verwendet werden, einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden.
• +Bei den meistenPatienten, die Rapiscan im Rahmen von klinischenStudienerhaltenhaben,waren die Nebenwirkungen leicht, vorübergehend (sie klangennormalerweiseinnerhalbvon 30 Minuten nach Anwendung von Rapiscanwiederab) und erfordertenkeinemedizinischeIntervention.
• +Nebenwirkungen traten bei ungefähr80% der Patienten auf. Die häufigstenNebenwirkungen,diewährend der klinischenEntwicklung bei insgesamt1‘651 Patienten/Probandenberichtetwurden,waren:Dyspnoe (29%),Kopfschmerzen (27%), plötzlichesErröten(Flushing) (23%), Brustkorbschmerz (19%), ElektrokardiogrammST-Segment-Veränderungen (18%), Abdominale Beschwerden (15%)und Schwindelgefühl (11%).
• +In der EXERRT-Studie (insgesamt 1‘147 Patienten/Probanden) traten Nebenwirkungen bei etwa 53% der Patienten in der Exercise-Regadenoson-Gruppe und bei 58% der Patienten in der Regadenoson-Gruppe auf. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten, die Regadenoson erhielten, waren: Dyspnoe (26%), Kopfschmerzen (19%), Schwindelgefühl (17%), plötzlichesErröten(Flushing) (11%), Brustkorbschmerz (8%), Übelkeit (8%), Abdominale Beschwerden (6%), Dysgeusie (4%) und ElektrokardiogrammST-Segment-Veränderungen(2%).
• + 
• +Rapiscankann zu einerMyokardiale Ischämie(potenziellverbundenmittödlichemHerzstillstand,lebensbedrohlichenventrikulärenArrhythmien und Myokardinfarkt),Hypotonie mit daraus folgenderSynkope und vorübergehendenischämischenAttacken, erhöhtem Blutdruck, der zu Hypertonie und hypertensiven Krisen führt, sowie zu einemSinusund AV-Knoten-Block mit konsekutivemAV-Block ersten, zweitenoder dritten Grades oder Sinusbradykardie führen, die eine Intervention erfordern. Anzeichen einer Überempfindlichkeit (Ausschlag, Urtikaria, Angioödem, Anaphylaktische Reaktion und/oder Engegefühl des Halses) können unmittelbar auftreten oder verzögert einsetzen. Zur Linderung schwerer oder persistierender Nebenwirkungen von Rapiscan kann Aminophyllin angewendet werden, es sollte jedoch nicht ausschliesslich verwendet werden, einen durch Rapiscan induzierten Anfall zu beenden.
• -Die Bewertung der Nebenwirkungen von Regadenoson beruht auf Daten zur Unbedenklichkeit aus klinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinführung. Alle Nebenwirkungen sind untenstehend aufgeführt und sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den folgenden Definitionen: „sehr häufig“ (≥ 1/10), „häufig“ (≥ 1/100, < 1/10), „gelegentlich“ (≥ 1/1000, < 1/100), „selten“ (≥ 1/10‘000, < 1/1000), „sehr selten“ (< 1/10‘000) und „nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +DieBewertungderNebenwirkungen von RegadenosonberuhtaufDatenzurUnbedenklichkeit aus klinischenStudien und den Erkenntnissenseit der Markteinführung.AlleNebenwirkungen sind untenstehendaufgeführt und sindnachSystemorganklasse und Häufigkeitgeordnet. Die Häufigkeitsangabenberuhen auf den folgendenDefinitionen: „sehr häufig“ (≥ 1/10),„häufig“ (≥ 1/100, < 1/10), „gelegentlich“ (≥ 1/1000, < 1/100),„selten“(≥ 1/10‘000, < 1/1000), „sehr selten“(< 1/10‘000) und „nicht bekannt“ (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).Innerhalb jeder HäufigkeitsgruppewerdendieNebenwirkungen nach abnehmendemSchweregradangegeben.
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit wie Ausschlag, Urtikaria, Angioödem, Anaphylaktische Reaktion und/oder Engegefühl des Halses
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit wie Ausschlag, Urtikaria, Angioödem, Anaphylaktische
• + Reaktion und/oder Engegefühl des Halses
• -Gelegentlich: Angst, Schlaflosigkeit
• +Gelegentlich: Angst, Schlaflosigkeit
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
• -Häufig: Parästhesie, Hypoästhesie, Dysgeusie
• -Gelegentlich: Krampfanfall, Synkope, vorübergehende ischämische Attacke, nicht ansprechbar auf Reize, getrübter Bewusstseinszustand, Tremor, Somnolenz
• -Selten: Apoplektischer Insult
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen, Schwindelgefühl
• +Häufig: Parästhesie, Hypoästhesie, Dysgeusie
• +Gelegentlich: Krampfanfall, Synkope, vorübergehende ischämische Attacke, nicht ansprechbar
• + auf Reize, getrübter Bewusstseinszustand, Tremor, Somnolenz
• +Selten: Apoplektischer Insult
• -Gelegentlich: Sehen verschwommen, Augenschmerzen
• +Gelegentlich: Sehen verschwommen, Augenschmerzen
• -Gelegentlich: Tinnitus
• +Gelegentlich: Tinnitus
• -Sehr häufig: Elektrokardiogramm ST-Segment-Veränderungen
• -Häufig: Angina pectoris, atrioventrikulärer Block, Tachykardie, Palpitationen, andere EKG-Anomalien einschliesslich Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls im Elektrokardiogramm
• -Gelegentlich: Herzstillstand, Myokardinfarkt, Atrioventrikulärer Block komplett, Bradykardie, Vorhofflattern, erstmaliges Auftreten, Verschlimmerung oder Wiederauftreten von Vorhofflimmern
• +Sehr häufig: Elektrokardiogramm ST-Segment-Veränderungen
• +Häufig: Angina pectoris, atrioventrikulärer Block, Tachykardie, Palpitationen, andere
• + EKG-Anomalien einschliesslich Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls im
• + Elektrokardiogramm
• +Gelegentlich: Herzstillstand, Myokardinfarkt, Atrioventrikulärer Block komplett,
• + Bradykardie, Vorhofflattern, erstmaliges Auftreten, Verschlimmerung oder
• + Wiederauftreten von Vorhofflimmern
• -Sehr häufig: Plötzliches Erröten (Flushing)
• -Häufig: Hypotonie
• -Gelegentlich: Hypertonie, Blässe, peripheres Kältegefühl
• +Sehr häufig: Plötzliches Erröten (Flushing)
• +Häufig: Hypotonie
• +Gelegentlich: Hypertonie, Blässe, peripheres Kältegefühl
• -Sehr häufig: Dyspnoe
• -Häufig: Engegefühl des Halses, Rachenreizung, Husten
• -Gelegentlich: Tachypnoe, Giemen
• -Nicht bekannt: Bronchospasmus, Atemstillstand
• +Sehr häufig: Dyspnoe
• +Häufig: Engegefühl des Halses, Rachenreizung, Husten
• +Gelegentlich: Tachypnoe, Giemen
• +Nicht bekannt: Bronchospasmus, Atemstillstand
• -Sehr häufig: Abdominale Beschwerden
• -Häufig: Erbrechen, Übelkeit, orale Beschwerden
• -Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, Diarrhoe, Anale Inkontinenz
• +Sehr häufig: Abdominale Beschwerden
• +Häufig: Erbrechen, Übelkeit, orale Beschwerden
• +Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, Diarrhoe, Anale Inkontinenz
• -Häufig: Hyperhidrose
• -Gelegentlich: Erythem
• +Häufig: Hyperhidrose
• +Gelegentlich: Erythem
• -Häufig: Rücken-, Nacken oder Kieferschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems
• -Gelegentlich: Arthralgie
• +Häufig: Rücken-, Nacken oder Kieferschmerzen, Schmerz in einer Extremität, Schmerzen
• + des Muskel- und Skelettsystems
• +Gelegentlich: Arthralgie
• -Sehr häufig: Brustkorbschmerz
• -Häufig: Unwohlsein, Asthenie
• -Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerz
• +Sehr häufig: Brustkorbschmerz
• +Häufig: Unwohlsein, Asthenie
• +Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle, Schmerz
• -Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Rapiscan können die Sinus- und AV-Knoten blockieren und einen AV-Block ersten, zweiten oder dritten Grades oder eine Sinusbradykardie induzieren, die eine Intervention erfordern. In klinischen Studien entwickelte sich bei 3% der Patienten innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung von Rapiscan ein AV-Block ersten Grades (PR-Verlängerung > 220 msek); bei einem Patienten unter Rapiscan wurde ein vorübergehender AV-Block zweiten Grades mit einem ausgelassenen Schlag beobachtet. Gemäss den Erkenntnissen seit der Markteinführung wurde über Herzblock dritten Grades und Asystolie berichtet, die innerhalb von Minuten nach Anwendung von Rapiscan aufgetreten waren.
• +Adenosinrezeptor-AgonisteneinschliesslichRapiscankönnendieSinus- und AV-Knotenblockieren und einen AV-Blockersten,zweitenoderdritten Grades oder eine Sinusbradykardieinduzieren,die eine Interventionerfordern. In klinischenStudienentwickelte sich bei 3% derPatienteninnerhalb von 2 Stundennach Anwendungvon Rapiscan ein AV-BlockerstenGrades (PR-Verlängerung > 220 msek); bei einem PatientenunterRapiscanwurde ein vorübergehenderAV-Block zweiten Grades mit einemausgelassenen Schlag beobachtet.Gemäss den Erkenntnissenseit der MarkteinführungwurdeüberHerzblock dritten Grades und Asystolieberichtet, die innerhalbvonMinutennachAnwendungvonRapiscanaufgetretenwaren.
• -Adenosinrezeptor-Agonisten einschliesslich Rapiscan induzieren eine arterielle Vasodilatation und Hypotonie. In klinischen Studien wurde innerhalb von 45 Minuten nach Anwendung von Rapiscan bei 7% der Patienten eine Verminderung des systolischen Blutdrucks (> 35 mmHg) und bei 4% der Patienten eine Verminderung des diastolischen Blutdrucks (> 25 mmHg) beobachtet. Das Risiko einer schwerwiegenden Hypotonie kann bei Patienten mit autonomer Dysfunktion, Hypovolämie, Stenose des Hauptstammes der linken Koronararterie, stenosierender Herzklappenerkrankung, Perikarditis oder Perikarderguss oder einer stenosierenden Erkrankung der Karotis mit zerebrovaskulärer Insuffizienz erhöht sein. Gemäss den Erkenntnissen seit der Markteinführung wurde über Synkopen und vorübergehende ischämische Attacken berichtet.
• +Adenosinrezeptor-AgonisteneinschliesslichRapiscaninduziereneinearterielleVasodilatation und Hypotonie. In klinischenStudienwurdeinnerhalbvon 45 Minuten nach Anwendung von Rapiscan bei 7% derPatienten eine Verminderung des systolischenBlutdrucks (> 35 mmHg) und bei 4% derPatienten eine Verminderung des diastolischenBlutdrucks (> 25 mmHg) beobachtet.DasRisikoeinerschwerwiegendenHypotoniekann bei Patienten mit autonomerDysfunktion,Hypovolämie,Stenose des Hauptstammes der linkenKoronararterie,stenosierenderHerzklappenerkrankung,Perikarditis oder PerikardergussodereinerstenosierendenErkrankung der Karotis mit zerebrovaskulärerInsuffizienzerhöhtsein.Gemäss den ErkenntnissenseitderMarkteinführungwurde überSynkopen und vorübergehendeischämische Attackenberichtet.
• -In klinischen Studien wurde bei 0,7% der Patienten eine Erhöhung des systolischen Blutdrucks (≥ 50 mmHg) und bei 0,5% der Patienten eine Erhöhung des diastolischen Blutdrucks (≥ 30 mmHg) beobachtet. Die meisten Erhöhungen gingen innerhalb von 10 bis 15 Minuten zurück. In einigen Fällen wurden jedoch noch 45 Minuten nach der Anwendung erhöhte Werte beobachtet.
• +In klinischen Studien wurde bei 0,7% der Patienten eine Erhöhung des systolischen Blutdrucks (≥ 50 mmHg) und bei 0,5% der Patienten eine Erhöhung des diastolischen Blutdrucks (≥ 30 mmHg) beobachtet. Die meisten Erhöhungen gingen innerhalb von 10 bis 15 Minuten zurück. In einigen Fällen wurden jedoch noch 45 Minuten nach der Anwendung erhöhte Werte beobachtet.
• -Regadenoson erhöht den sympathischen Tonus, was zu einem Anstieg der Herzfrequenz und einer Verkürzung des QT-Intervalls führt. Bei einem Patienten mit Long-QT-Syndrom kann die Sympathikus-Stimulation zu einer geringeren Verkürzung des QT-Intervalls führen als normal und sogar eine paradoxe Zunahme des QT-Intervalls bewirken. Bei diesen Patienten kann sich ein Rauf-T-Phänomen entwickeln, bei dem ein Extraschlag die T-Welle des vorherigen Schlags abbricht; dies erhöht das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien.
• +RegadenosonerhöhtdensympathischenTonus,waszueinemAnstiegderHerzfrequenzundeiner VerkürzungdesQT-Intervallsführt.BeieinemPatientenmitLong-QT-SyndromkanndieSympathikus-StimulationzueinergeringerenVerkürzungdesQT-IntervallsführenalsnormalundsogareineparadoxeZunahmedesQT-Intervallsbewirken.BeidiesenPatientenkannsicheinRauf-T-Phänomenentwickeln,beidemeinExtraschlagdieT-WelledesvorherigenSchlagsabbricht;dieserhöht das Risiko ventrikulärerTachyarrhythmien.
• -Über Kopfschmerzen wurde bei 27% der Probanden berichtet, die in klinischen Studien Rapiscan erhalten hatten. Die Kopfschmerzen wurden bei 3% der Probanden als stark eingestuft.
• +ÜberKopfschmerzenwurdebei27%derProbandenberichtet,dieinklinischenStudienRapiscanerhaltenhatten.DieKopfschmerzenwurdenbei3%derProbandenalsstarkeingestuft.
• -Das Nebenwirkungsprofil fiel bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre alt; n = 321) vergleichbar aus wie bei jüngeren Patienten (< 65 Jahre alt; n = 1016), doch ist es bei den älteren Patienten häufiger zu Hypotonie gekommen (2% versus < 1%).
• +DasNebenwirkungsprofilfielbeiälterenPatienten(≥75 Jahrealt;n = 321)vergleichbarauswiebeijüngerenPatienten(< 65 Jahre alt; n = 1016),doch ist es bei den älterenPatientenhäufiger zu Hypotonie gekommen (2%versus < 1%).
• -Einige Minuten nach der Gabe von Regadenoson wurde über gelegentlich starke Bauchschmerzen berichtet, in Verbindung mit Übelkeit, Erbrechen oder Myalgien. Die Gabe von Aminophyllin, ein Adenosin-Antagonist, schien eine Schmerzlinderung zu bewirken. Nach der Gabe von Regadenoson wurde ausserdem über Durchfall und anale Inkontinenz berichtet.
• +Einige Minuten nach der Gabe von Regadenosonwurde über gelegentlich starke Bauchschmerzen berichtet, in Verbindung mit Übelkeit, Erbrechen oder Myalgien. Die Gabe von Aminophyllin, ein Adenosin-Antagonist, schien eine Schmerzlinderung zu bewirken. Nach der Gabe von Regadenoson wurde ausserdem über Durchfall und anale Inkontinenz berichtet.
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• -In einer Studie an gesunden Freiwilligen wurden die Symptome plötzliches Erröten (Flushing), Schwindelgefühl und erhöhte Herzfrequenz unter Regadenoson-Dosen von mehr als 0,02 mg/kg als nicht tolerierbar bewertet.
• +In einer Studie an gesunden Freiwilligen wurden die Symptome plötzliches Erröten (Flushing), Schwindelgefühlund erhöhte Herzfrequenz unter Regadenoson-Dosen von mehr als 0,02 mg/kg als nicht tolerierbar bewertet.
• -Zur Linderung schwerer oder persistierender Nebenwirkungen von Rapiscan kann Aminophyllin angewendet werden. Es wird jedoch nicht empfohlen, Aminophyllin ausschliesslich anzuwenden, um einen durch Regadenoson induzierten Anfall zu beenden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Zur Linderung schwerer oder persistierender Nebenwirkungen vonRapiscankannAminophyllin angewendet werden.Es wird jedoch nicht empfohlen, Aminophyllinausschliesslich anzuwenden, um einen durch Regadenoson induzierten Anfall zu beenden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Regadenoson ist ein niedrigaffiner Agonist (Ki ≈ 1,3 µM) des A2A-Adenosinrezeptors mit einer mindestens um den Faktor 10 geringeren Affinität für den A1-Adenosinrezeptor (Ki > 16,5 µM) und sehr geringer oder keiner Affinität für die A2B- und A3-Adenosinrezeptoren. Die Aktivierung des A2A-Adenosinrezeptors bewirkt eine koronare Vasodilatation und verstärkt den koronaren Blutfluss (coronary blood flow; CBF). Trotz der geringen Affinität für den A2A-Adenosinrezeptor verfügt Regadenoson über eine hohe Wirksamkeit bei der Erhöhung der koronaren Leitfähigkeit (das Verhältnis des koronaren Blutflusses zu dem Perfusionsdruck) in isolierten Ratten- und Meerschweinchenherzen mit EC50-Werten von 6,4 nM bzw. 6,7-18,6 nM. Regadenoson zeigt eine Selektivität (≥ 215-fach) für eine Erhöhung der koronaren Leitfähigkeit (A2A-vermittelte Reaktion) im Verhältnis zur Verlangsamung der kardialen AV-Knoten-Leitung (A1-vermittelte Reaktion), gemessen anhand der AV-Überleitungszeit (Rattenherz) oder des S-H-Intervalls (Meerschweinchenherz). Bei anästhesierten Hunden verstärkt Regadenoson den Blutfluss vorzugsweise in koronaren und weniger in peripheren (Vordergliedmasse, Gehirn, Lunge) arteriellen Gefässbetten.
• +Regadenoson ist ein niedrigaffiner Agonist (Ki ≈ 1,3 µM) des A2A-Adenosinrezeptors mit einer mindestens um den Faktor 10 geringeren Affinität für den A1-Adenosinrezeptor (Ki > 16,5 µM) und sehr geringer oder keiner Affinität für die A2B- und A3-Adenosinrezeptoren. Die Aktivierung des A2A-Adenosinrezeptors bewirkt eine koronare Vasodilatation und verstärkt den koronaren Blutfluss (coronarybloodflow; CBF). Trotz der geringen Affinität für den A2A-Adenosinrezeptor verfügt Regadenoson über eine hohe Wirksamkeit bei der Erhöhung der koronaren Leitfähigkeit (das Verhältnis des koronaren Blutflusses zudem Perfusionsdruck) in isolierten Ratten- und Meerschweinchenherzen mit EC50-Werten von 6,4 nM bzw. 6,7-18,6 nM.Regadenoson zeigt eine Selektivität (≥ 215-fach) für eine Erhöhung der koronaren Leitfähigkeit (A2A-vermittelte Reaktion) im Verhältnis zur Verlangsamung der kardialen AV-Knoten-Leitung (A1-vermittelte Reaktion), gemessen anhandder AV-Überleitungszeit (Rattenherz) oder des S-H-Intervalls (Meerschweinchenherz). Bei anästhesierten Hunden verstärkt Regadenosonden Blutfluss vorzugsweise in koronaren und weniger in peripheren (Vordergliedmasse, Gehirn, Lunge) arteriellen Gefässbetten.
• -Regadenoson induziert eine rasche Erhöhung des CBF, der für kurze Zeit aufrechterhalten wird. Bei Patienten, die sich einer Herzkatheteruntersuchung unterzogen, wurde die mittlere Spitzenflussgeschwindigkeit (average peak velocity; APV) des CBF vor und bis zu 30 Minuten nach der Gabe von Rapiscan (400 Mikrogramm, intravenös) mittels PW-Doppler-Sonographie gemessen. Die mittlere APV war nach 30 Sekunden auf mehr als das Doppelte des Ausgangswertes angestiegen und fiel innerhalb von 10 Minuten wieder auf weniger als die Hälfte der maximalen Wirkung ab.
• -Die myokardiale Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels verhält sich proportional zum CBF. Da Regadenoson den Blutfluss in gesunden Koronararterien erhöht, nicht aber bzw. nur in geringfügigem Mass in stenosierten Arterien, bewirkt Regadenoson eine verhältnismässig geringere Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels in vaskulären Arealen, die von stenosierten Arterien versorgt werden. Die myokardiale Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels nach Anwendung von Rapiscan fällt somit in Arealen, die von gesunden Arterien durchblutet werden, höher aus als in Arealen, die von stenosierten Arterien versorgt werden.
• -Hämodynamische Wirkungen
• -Bei den meisten Patienten kommt es zu einem raschen Anstieg der Herzfrequenz. Die grösste mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (21 bpm) tritt ungefähr 1 Minute nach Anwendung von Rapiscan ein. Die Herzfrequenz erreicht innerhalb von 10 Minuten wieder ihren Ausgangswert. Die Veränderung des systolischen und diastolischen Blutdrucks fiel unterschiedlich aus, wobei die grösste mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucks um -3 mmHg und die des diastolischen Blutdrucks um -4 mmHg etwa 1 Minute nach Anwendung von Rapiscan zu verzeichnen war. Bei einigen Patienten wurde ein Anstieg des Blutdrucks beobachtet (maximaler systolischer Blutdruck von 240 mmHg und maximaler diastolischer Blutdruck von 138 mmHg).
• +Regadenoson induziert eine rasche Erhöhung des CBF, der für kurze Zeit aufrechterhalten wird. Bei Patienten, die sicheiner Herzkatheteruntersuchung unterzogen, wurde die mittlere Spitzenflussgeschwindigkeit (averagepeakvelocity; APV) des CBF vor und bis zu 30 Minuten nach der Gabe von Rapiscan(400 Mikrogramm, intravenös) mittels PW-Doppler-Sonographie gemessen. Die mittlere APV war nach 30 Sekunden auf mehr als das Doppelte des Ausgangswertes angestiegen und fiel innerhalb von 10 Minuten wieder auf weniger alsdie Hälfte der maximalen Wirkung ab.
• +Die myokardiale Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels verhält sich proportional zum CBF. Da Regadenosonden Blutfluss in gesunden Koronararterien erhöht,nicht aber bzw.nur in geringfügigem Mass in stenosierten Arterien, bewirkt Regadenosoneineverhältnismässig geringere Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels in vaskulären Arealen, die vonstenosierten Arterien versorgt werden. Die myokardiale Aufnahme des radioaktiven Arzneimittels nach Anwendung vonRapiscan fällt somit in Arealen, die von gesunden Arterien durchblutet werden, höher ausalsin Arealen, die von stenosierten Arterien versorgtwerden.
• +HämodynamischeWirkungen
• +Beiden meisten Patienten kommt es zu einem raschen Anstieg der Herzfrequenz. Die grösste mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (21 bpm) tritt ungefähr 1 Minute nach Anwendung von Rapiscanein. Die Herzfrequenz erreicht innerhalb von 10 Minuten wieder ihren Ausgangswert. Die Veränderung des systolischen und diastolischen Blutdrucks fiel unterschiedlich aus, wobei diegrösste mittlere Veränderung des systolischen Blutdrucks um-3 mmHg und die des diastolischen Blutdrucks um -4 mmHgetwa 1 Minute nach Anwendung von Rapiscanzu verzeichnen war. Bei einigen Patienten wurde ein Anstieg des Blutdrucks beobachtet (maximaler systolischer Blutdruck von 240 mmHg und maximaler diastolischer Blutdruck von 138 mmHg).
• -Die A2B- und A3-Adenosinrezeptoren wurden bei empfindlichen Personen (d. h. Asthmatikern) mit der Pathophysiologie einer Bronchokonstriktion in Verbindung gebracht. In In-vitro-Studien hat sich gezeigt, dass Regadenoson eine geringe Bindungsaffinität zu den A2B- und A3-Adenosinrezeptoren aufweist. Die Inzidenz einer FEV1-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Anwendung von Rapiscan wurde in drei randomisierten, kontrollierten klinischen Studien untersucht. In der ersten Studie an 49 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD belief sich die Häufigkeit einer FEV1-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Rapiscan und Placebo auf 12% bzw. 6% (p = 0,31). In der zweiten Studie an 48 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma, die zuvor bronchokonstriktive Reaktionen auf Adenosinmonophosphat gezeigt hatten, fiel die Häufigkeit einer FEV1-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Rapiscan sowie nach Gabe von Placebo gleich aus (4%). In der dritten Studie an 1009 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma (n = 537) und mittelschwerer bis schwerer COPD (n = 472) belief sich die Häufigkeit einer FEV1-Verminderung >15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Rapiscan bzw. Placebo auf 1,2% bzw. 2,9% bei Patienten mit Asthma (p = 0,15) sowie auf 4,2% bzw. 5,4% bei Patienten mit COPD (p = 0,58). In der ersten und der zweiten Studie wurde über Dyspnoe als Nebenwirkung nach Gabe von Rapiscan berichtet (61% bei Patienten mit COPD; 34% bei Patienten mit Asthma), nach Gabe von Placebo dagegen wurde bei keinem Probanden eine Dyspnoe beobachtet. In der dritten Studie wurde Dyspnoe häufiger nach Gabe von Rapiscan (18% bei Patienten mit COPD; 11% bei Patienten mit Asthma) als nach Gabe von Placebo beobachtet; die Häufigkeit lag jedoch unter der während der klinischen Entwicklung berichteten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Ein Zusammenhang zwischen einem erhöhten Schweregrad der Erkrankung und dem vermehrten Auftreten von Dyspnoe war bei Patienten mit Asthma offensichtlich, nicht jedoch bei Patienten mit COPD. Die verwendete bronchodilatative Therapie zur Behandlung der Symptome war bei Rapiscan die gleiche wie bei Placebo. Dyspnoe korrelierte nicht mit einer FEV1-Verminderung.
• +Die A2B- und A3-Adenosinrezeptoren wurden bei empfindlichen Personen (d. h. Asthmatikern) mit der Pathophysiologie einer Bronchokonstriktion in Verbindung gebracht. In In-vitro-Studien hat sich gezeigt, dass Regadenoson eine geringe Bindungsaffinität zu den A2B- und A3-Adenosinrezeptoren aufweist. Die Inzidenz einer FEV1-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Anwendung vonRapiscan wurde in drei randomisierten, kontrollierten klinischen Studien untersucht. In der ersten Studie an 49 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD belief sichdie Häufigkeit einer FEV1-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Rapiscan und Placebo auf 12% bzw. 6% (p = 0,31). In der zweiten Studie an 48 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma, die zuvor bronchokonstriktive Reaktionen auf Adenosinmonophosphat gezeigt hatten, fiel die Häufigkeit einer FEV1-Verminderung > 15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe vonRapiscan sowie nach Gabe von Placebo gleichaus (4%). In der drittenStudie an 1009 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Asthma (n = 537) und mittelschwerer bis schwerer COPD (n = 472) belief sich die Häufigkeit einer FEV1-Verminderung >15% gegenüber dem Ausgangswert nach Gabe von Rapiscan bzw. Placeboauf 1,2% bzw.2,9% bei Patienten mit Asthma (p = 0,15) sowie auf 4,2% bzw. 5,4% bei Patienten mit COPD (p = 0,58). In der ersten und der zweiten Studie wurde über Dyspnoe als Nebenwirkung nach Gabe von Rapiscan berichtet (61% bei Patienten mit COPD; 34% bei Patienten mit Asthma), nach Gabe von Placebo dagegen wurde bei keinem Probanden eine Dyspnoe beobachtet. In der dritten Studie wurde Dyspnoe häufiger nach Gabe von Rapiscan (18% bei Patienten mit COPD; 11% bei Patienten mit Asthma) als nach Gabe von Placebo beobachtet; die Häufigkeit lag jedoch unter der während der klinischen Entwicklung berichteten (siehe „Unerwünschte Wirkungen“). Ein Zusammenhang zwischen einem erhöhten Schweregrad der Erkrankung und dem vermehrten Auftreten von Dyspnoe war bei Patienten mit Asthma offensichtlich, nicht jedoch bei Patienten mit COPD. Die verwendete bronchodilatative Therapie zur Behandlung der Symptome war bei Rapiscan die gleiche wie bei Placebo. Dyspnoe korrelierte nicht mit einer FEV1-Verminderung.
• -Klinische Studien haben die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Rapiscan bei Patienten belegt, für die eine Radionuklid-MPI mit einem pharmakologischen Stressauslöser indiziert ist.
• -Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Rapiscan wurden im Vergleich zu Adenosin in zwei randomisierten, doppelblinden Studien (ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2) an 2015 Patienten mit bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit untersucht, die für eine klinisch indizierte MPI mit einem pharmakologischen Stressauslöser überwiesen wurden. Von insgesamt 1871 dieser Patienten lagen Bilder vor, die für die Beurteilung der primären Wirksamkeit als valide betrachtet wurden, darunter befanden sich 1294 (69%) Männer und 577 (31%) Frauen mit einem medianen Alter von 66 Jahren (Bereich 26-93 Jahre). Bei allen Patienten erfolgte eine initiale Stress-Aufnahme mit Adenosin (6-minütige Infusion mit einer Dosis von 0,14 mg/kg/min, ohne körperliche Belastung) entsprechend einem Radionuklidgated-SPECT-Protokoll (single photon emission computed tomography, SPECT: Einzelphotonen-Emissions-Tomografie). Im Anschluss an die initiale Aufnahme wurden die Patienten randomisiert entweder der Rapiscan- oder der Adenosingruppe zugeteilt und einer zweiten Stress-Aufnahme nach dem gleichen Radionukliddarstellungs-Protokoll wie bei der initialen Aufnahme unterzogen. Der mediane Zeitraum zwischen den Aufnahmen betrug 7 Tage (Bereich 1-104 Tage).
• -Zu den häufigsten kardiovaskulären Vorerkrankungen zählten Hypertonie (81%), Koronararterien-Bypass (coronary artery bypass graft, CABG), perkutane transluminale koronare Angioplastie (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) oder Stenteinlage (51%), Angina pectoris (63%) sowie anamnestisch bekannte(r) Myokardinfarkt (41%) oder Arrhythmie (33%); sonstige Vorerkrankungen bestanden in Diabetes mellitus (32%) und COPD (5%). Patienten mit schwerer unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmie, Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris in der jüngeren Vorgeschichte oder anamnestisch bekanntem AV-Block eines höheren Grades als Grad 1 oder mit symptomatischer Bradykardie, Sick-Sinus-Syndrom oder Herztransplantation wurden ausgeschlossen. Viele Patienten nahmen am Tag der Bildaufnahme kardioaktive Arzneimittel ein, darunter β-Blocker (18%), Calciumkanalblocker (9%) und Nitrate (6%).
• -Übereinstimmung der Aufnahmen
• -Der Vergleich der mit Rapiscan bzw. Adenosin angefertigten Aufnahmen wurde wie folgt durchgeführt: Unter Verwendung des 17-Segment-Modells wurde die Anzahl von Segmenten, die einen reversiblen Perfusionsdefekt erkennen liessen, für die initiale Adenosin-Untersuchung sowie für die randomisierte Untersuchung mit Rapiscan bzw. Adenosin berechnet. In der gepoolten Studienpopulation wiesen 68% der Patienten 0-1 Segment mit reversiblen Defekten in der initialen Aufnahme, 24% der Patienten 2-4 Segmente und 9% der Patienten ≥ 5 Segmente auf. Die Berechnung der Übereinstimmungsrate für die mit Rapiscan bzw. Adenosin angefertigten Aufnahmen im Verhältnis zur initialen Aufnahme mit Adenosin erfolgte, indem ermittelt wurde, wie häufig die Patienten, die einer initialen Adenosin-Kategorie (0-1, 2-4, 5-17 reversible Segmente) zugewiesen wurden, nach der randomisierten Aufnahme erneut der gleichen Kategorie zugewiesen wurden. Die Übereinstimmungsraten für Rapiscan und Adenosin wurden berechnet als Durchschnitt der Übereinstimmungsraten über die drei Kategorien, die bei der initialen Aufnahme ermittelt worden waren. Die Studien ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2 zeigten sowohl einzeln als auch in Kombination, dass Rapiscan bei der Beurteilung des Ausmasses von reversiblen Perfusionsanomalien mit Adenosin vergleichbar ist:
• - ADVANCE MPI 1 (n = 1113) ADVANCE MPI 2 (n = 758) Kombinierte Studien (n = 1871)
• -Übereinstimmungsrate Adenosin – Adenosin (± SE) Anzahl Patienten (n) 61 ± 3% 372 64 ± 4% 259 62 ± 3% 631
• -Übereinstimmungsrate Adenosin – Rapiscan (± SE) Anzahl Patienten (n) 62 ± 2% 741 63 ± 3% 499 63 ± 2% 1240
• -Unterschied in der Übereinstimmungsrate (Rapiscan – Adenosin) (± SE) 95 %-Konfidenzintervall 1 ± 4% -7,5; 9,2% -1 ± 5% -11,2; 8,7% 0 ± 3% -6,2; 6,8%
• -
• -In ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2 waren die nach Cicchetti-Allison und Fleiss-Cohen gewichteten Kappakoeffizienten der Medianscores der drei verblindeten Gutachter für die Kategorie des Ischämieausmasses (wobei Segmente mit normaler Ruhe-Aufnahme und leichter/zweifelhafter Reduktion der Stress-Aufnahme nicht als ischämisch gewertet wurden) in den kombinierten Studien mit Regadenoson bei der Adenosin-Aufnahme mittelschwer (0,53 bzw. 0,61), genau wie die gewichteten Kappakoeffizienten zweier aufeinander folgender Adenosin-Aufnahmen (0,50 bzw. 0,55).
• -Suboptimaler körperlicher Belastungstest
• -In der EXERRT-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Regadenoson bei Patienten mit suboptimaler körperlicher Belastung in einer offenen, randomisierten, multizentrischen, Nicht Unterlegenheitsstudie (noninferiority study) untersucht, wobei Regadenoson entweder nach 3 Minuten während der Erholungsphase („Körperliche Belastung mit Regadenoson“-Gruppe) oder im Ruhezustand 1 Stunde später verabreicht wurde („Nur Regadenoson“-Gruppe).
• -Bei allen 1404 Patienten wurde zunächst ein Baseline MPI-Scan im Ruhezustand gemäss ASNC 2009 Leitlinien durchgeführt.
• -Die Patienten starteten die körperliche Belastung nach einem Standard- oder modifizierten Bruce-Protokoll. Patienten, die ≥ 85% der maximal vorhergesagten Herzfrequenz (maximum predicted heart rate, MPHR) und/oder ≥ 5 METS (metabolic equivalents) nicht erreichten, gingen in eine 3 bis 5 minütige Erholungsphase (Gehen) über, wobei die Patienten in den ersten 3 Minuten der Erholungsphase 1:1 randomisiert wurden.
• +Klinische Studien haben die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Rapiscan bei Patienten belegt, für die eine Radionuklid-MPI miteinem pharmakologischen Stressauslöser indiziert ist.
• +Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Rapiscan wurden im Vergleich zu Adenosin in zwei randomisierten, doppelblinden Studien (ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2) an 2015 Patienten mit bekannter oder vermuteter koronarer Herzkrankheit untersucht, die für eine klinisch indizierte MPImiteinem pharmakologischen Stressauslöser überwiesen wurden. Von insgesamt 1871 dieser Patienten lagen Bilder vor, die für die Beurteilung der primären Wirksamkeit als valide betrachtet wurden, darunter befanden sich 1294 (69%) Männer und 577 (31%) Frauen mit einem medianen Alter von 66 Jahren (Bereich 26-93 Jahre). Bei allen Patienten erfolgte eine initiale Stress-Aufnahme mit Adenosin (6-minütige Infusion mit einer Dosis von0,14 mg/kg/min, ohne körperliche Belastung) entsprechend einem Radionuklidgated-SPECT-Protokoll (singlephotonemissioncomputedtomography, SPECT: Einzelphotonen-Emissions-Tomografie). Im Anschluss an die initiale Aufnahme wurden die Patienten randomisiert entweder derRapiscan- oder der Adenosingruppe zugeteilt und einer zweiten Stress-Aufnahme nach dem gleichen Radionukliddarstellungs-Protokoll wie bei der initialenAufnahme unterzogen. Der mediane Zeitraum zwischen den Aufnahmen betrug 7 Tage (Bereich 1-104 Tage).
• +Zu den häufigsten kardiovaskulären Vorerkrankungen zählten Hypertonie (81%), Koronararterien-Bypass (coronaryarterybypass graft, CABG), perkutane transluminale koronare Angioplastie (percutaneous transluminal coronaryangioplasty, PTCA) oder Stenteinlage (51%), Angina pectoris (63%) sowie anamnestisch bekannte(r) Myokardinfarkt (41%) oder Arrhythmie (33%); sonstige Vorerkrankungen bestanden in Diabetes mellitus (32%) und COPD (5%). Patienten mit schwerer unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmie, Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectorisin der jüngeren Vorgeschichte oder anamnestisch bekanntem AV-Blockeines höheren Grades als Grad 1 oder mit symptomatischer Bradykardie, Sick-Sinus-Syndrom oder Herztransplantation wurden ausgeschlossen. Viele Patienten nahmen am Tag der Bildaufnahme kardioaktive Arzneimittel ein, darunter β-Blocker (18%), Calciumkanalblocker (9%) und Nitrate (6%).
• +ÜbereinstimmungderAufnahmen
• +Der Vergleich der mit Rapiscan bzw. Adenosin angefertigten Aufnahmen wurde wie folgt durchgeführt: Unter Verwendung des 17-Segment-Modells wurde die Anzahl von Segmenten, die einen reversiblen Perfusionsdefekt erkennen liessen, für die initiale Adenosin-Untersuchung sowie für die randomisierte Untersuchung mit Rapiscan bzw. Adenosin berechnet. In der gepoolten Studienpopulation wiesen 68% der Patienten 0-1 Segment mit reversiblen Defekten in der initialen Aufnahme, 24% der Patienten 2-4 Segmente und 9% der Patienten ≥ 5 Segmente auf. Die Berechnung der Übereinstimmungsratefür die mit Rapiscanbzw. Adenosin angefertigten Aufnahmen imVerhältniszurinitialenAufnahmemitAdenosinerfolgte,indemermitteltwurde,wiehäufigdiePatienten,dieeinerinitialenAdenosin-Kategorie(0-1,2-4,5-17reversibleSegmente)zugewiesenwurden,nachderrandomisiertenAufnahmeerneutdergleichenKategoriezugewiesenwurden.DieÜbereinstimmungsratenfürRapiscanundAdenosinwurdenberechnetalsDurchschnittderÜbereinstimmungsratenüberdiedreiKategorien,diebeiderinitialenAufnahmeermitteltwordenwaren.DieStudienADVANCEMPI1undADVANCEMPI2zeigtensowohleinzelnalsauchinKombination,dassRapiscanbeiderBeurteilungdesAusmassesvonreversiblenPerfusionsanomalienmitAdenosin vergleichbarist:
• + 
• + ADVANCEMPI 1(n = ADVANCE MPI 2(n = Kombinierte Studien(
• + 1113) 758) n = 1871)
• +Übereinstimmungsrate Adenosin – 61 ± 3%372 64 ± 4%259 62 ± 3%631
• +Adenosin (± SE) Anzahl Patienten
• +(n)
• +Übereinstimmungsrate Adenosin – 62 ± 2%741 63 ± 3%499 63 ± 2%1240
• +Rapiscan (± SE) Anzahl Patienten
• +(n)
• +Unterschied in der Übereinstimmung 1 ± 4%-7,5; 9,2% -1 ± 5%-11,2; 8,7% 0 ± 3%-6,2; 6,8%
• +srate (Rapiscan – Adenosin) (±
• +SE)95 %-Konfidenzintervall
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• +In ADVANCE MPI 1 und ADVANCE MPI 2 warendie nach Cicchetti-Allison undFleiss-Cohen gewichteten Kappakoeffizienten der Medianscoresder drei verblindeten Gutachter für die Kategorie des Ischämieausmasses (wobei Segmente mit normaler Ruhe-Aufnahme und leichter/zweifelhafter Reduktion der Stress-Aufnahme nicht als ischämisch gewertet wurden) in den kombinierten Studien mitRegadenoson bei der Adenosin-Aufnahme mittelschwer (0,53 bzw. 0,61), genau wie die gewichteten Kappakoeffizienten zweier aufeinander folgender Adenosin-Aufnahmen (0,50 bzw. 0,55).
• +Suboptimalerkörperlicher Belastungstest
• +In der EXERRT-Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Regadenoson bei Patienten mit suboptimaler körperlicher Belastung in einer offenen, randomisierten, multizentrischen, Nicht Unterlegenheitsstudie (noninferioritystudy) untersucht, wobei Regadenoson entweder nach 3 Minuten während der Erholungsphase („Körperliche Belastung mit Regadenoson“-Gruppe) oder im Ruhezustand 1 Stunde später verabreicht wurde („Nur Regadenoson“-Gruppe).
• +Bei allen 1404 Patienten wurde zunächst ein Baseline MPI-Scan im Ruhezustand gemäss ASNC 2009 Leitliniendurchgeführt.
• +Die Patienten starteten die körperliche Belastung nach einem Standard- oder modifizierten Bruce-Protokoll. Patienten, die ≥ 85% der maximal vorhergesagten Herzfrequenz (maximum predictedheart rate, MPHR) und/oder ≥ 5 METS (metabolicequivalents) nicht erreichten, gingen in eine 3 bis 5 minütige Erholungsphase (Gehen) über, wobei die Patienten in den ersten 3 Minuten der Erholungsphase 1:1 randomisiert wurden.
• -60-90 Minuten nach der Verabreichung von Regadenoson wurde eine Myokardperfusions-SPECT (myocardial perfusion imaging, MPI) bei Patienten aus beiden Gruppen („Körperliche Belastung mit Regadenoson“ und „Nur Regadenoson“) durchgeführt.
• +60-90 Minuten nach der Verabreichung von Regadenoson wurde eine Myokardperfusions-SPECT (myocardialperfusionimaging, MPI) bei Patienten aus beiden Gruppen („Körperliche Belastung mit Regadenoson“ und „Nur Regadenoson“) durchgeführt.
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• -Es hat sich gezeigt, dass die Injektion von Aminophyllin (100 mg verabreicht als langsame intravenöse Injektion über 60 Sekunden) 1 Minute nach Gabe von 400 Mikrogramm Regadenoson bei Probanden, die sich einer Herzkatheteruntersuchung unterzogen, die Dauer der Reaktion des koronaren Blutflusses auf Regadenoson verkürzte, gemessen mittels PW-Doppler-Sonographie. Zur Linderung der Nebenwirkungen von Regadenoson wurde Aminophyllin angewendet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkung von Koffein
• -In einer Studie mit erwachsenen Patienten, die sich einer Radionuklid-MPI mit Rapiscan als pharmakologischem Stressauslöser unterzogen und 90 Minuten vor dem Test entweder Placebo (n = 66) oder Koffein (200 mg, n = 70 oder 400 mg, n = 71) erhielten, beeinträchtigte Koffein die diagnostische Genauigkeit bei der Erkennung von reversiblen Perfusionsdefekten (p < 0,001). Statistisch gab es mit Rapiscan keinen Unterschied zwischen der Gabe von 200 mg und 400 mg Koffein. Es gab auch keine offensichtliche Wirkung von 200 mg oder 400 mg Koffein auf die Plasmakonzentrationen von Regadenoson.
• +Es hat sich gezeigt, dass die Injektion von Aminophyllin (100 mg verabreicht als langsame intravenöse Injektion über 60 Sekunden) 1 Minute nach Gabe von 400 Mikrogramm Regadenoson bei Probanden, die sich einer Herzkatheteruntersuchung unterzogen, die Dauer der Reaktion des koronaren Blutflusses auf Regadenoson verkürzte, gemessen mittels PW-Doppler-Sonographie. Zur Linderung der Nebenwirkungen von Regadenoson wurde Aminophyllin angewendet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Wirkungvon Koffein
• +In einer Studie mit erwachsenen Patienten, die sicheiner Radionuklid-MPI mitRapiscanals pharmakologischem Stressauslöser unterzogen und 90 Minuten vor dem Test entweder Placebo (n = 66) oder Koffein (200 mg, n = 70 oder 400 mg, n = 71) erhielten, beeinträchtigte Koffein die diagnostische Genauigkeit bei der Erkennung von reversiblen Perfusionsdefekten (p < 0,001). Statistisch gab es mit Rapiscan keinen Unterschied zwischen der Gabe von 200 mg und 400 mg Koffein. Es gab auch keine offensichtliche Wirkung von 200 mg oder 400 mg Koffein aufdie Plasmakonzentrationenvon Regadenoson.
• -Rapiscan wird als intravenöse Injektion angewendet. Das Plasmakonzentrations-/Zeit-Profil von Regadenoson bei gesunden Probanden ist multiexponentiell. Die maximale Plasmakonzentration von Regadenoson wird innerhalb von 1 bis 4 Minuten nach der Injektion von Rapiscan erreicht und verläuft parallel zum Eintreten der pharmakodynamischen Reaktion (siehe «Pharmakodynamik). Die Halbwertszeit dieser initialen Phase beträgt etwa 2 bis 4 Minuten. Darauf folgt eine intermediäre Phase, die eine Halbwertszeit von durchschnittlich 30 Minuten aufweist und mit dem Rückgang der pharmakodynamischen Wirkung zusammenfällt. Die terminale Phase besteht in einer Abnahme der Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden. Innerhalb des Dosisbereichs von 0,003-0,02 mg/kg (bzw. ungefähr 0,18-1,2 mg) nehmen Cmax und die Exposition von Regadenoson proportional mit der Dosis zu, während bei einer höheren Dosis eine unterproportionale Zunahme beobachtet wurde.
• +Rapiscan wird als intravenöse Injektion angewendet. Das Plasmakonzentrations-/Zeit-Profil von Regadenoson bei gesunden Probanden ist multiexponentiell. Die maximale Plasmakonzentration vonRegadenoson wird innerhalb von 1 bis 4 Minuten nachder Injektion von Rapiscan erreicht und verläuft parallel zum Eintreten der pharmakodynamischen Reaktion (siehe "Pharmakodynamik). Die Halbwertszeit dieser initialen Phase beträgt etwa 2 bis 4 Minuten. Darauf folgt eine intermediäre Phase, die eine Halbwertszeit von durchschnittlich 30 Minuten aufweist und mit dem Rückgang der pharmakodynamischen Wirkung zusammenfällt. Die terminale Phase besteht in einer Abnahme der Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden. Innerhalb des Dosisbereichs von 0,003-0,02 mg/kg (bzw. ungefähr 0,18-1,2 mg) nehmen Cmax und die Exposition von Regadenoson proportional mit der Dosis zu, während bei einer höheren Dosis eine unterproportionale Zunahme beobachtet wurde.
• -Regadenoson wird in mässigem Umfang an humane Plasmaproteine gebunden (25-30%).
• +Regadenoson wird in mässigemUmfang an humane Plasmaproteine gebunden (25-30%).
• -Zur Metabolisierung von Regadenoson beim Menschen liegen keine Daten vor. Die Inkubation mit Ratten-, Hunde- und humanen Lebermikrosomen sowie humanen Hepatozyten erbrachte keine nachweisbaren Metaboliten von Regadenoson. Nach intravenöser Gabe von 14C-radiomarkiertem Regadenoson an Ratten und Hunden wurde der grösste Teil der Radioaktivität (85-96%) in Form von unverändertem Regadenoson ausgeschieden. Diese Befunde legen nahe, dass die Metabolisierung von Regadenoson bei der Elimination von Regadenoson keine bedeutende Rolle spielt.
• +Zur Metabolisierung von Regadenosonbeim Menschen liegen keine Daten vor. Die Inkubation mit Ratten-, Hunde- und humanen Lebermikrosomen sowie humanen Hepatozyten erbrachte keine nachweisbaren Metaboliten vonRegadenoson. Nach intravenöser Gabe von 14C-radiomarkiertem Regadenoson an Ratten und Hunden wurde der grösste Teil der Radioaktivität (85-96%) in Form von unverändertem Regadenoson ausgeschieden. Diese Befunde legen nahe,dass die Metabolisierung vonRegadenoson bei der Eliminationvon Regadenoson keine bedeutende Rolle spielt.
• -Bei gesunden Probanden werden 57% der Regadenoson-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden (Bereich 19-77%), wobei die mittlere renale Plasmaclearance bei rund 450 ml/min liegt und damit die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies lässt vermuten, dass die renale tubuläre Sekretion bei der Elimination von Regadenoson eine Rolle spielt. Welche Transporter dabei eine Rolle spielen ist nicht bekannt. Auf welchem Weg die verbleibenden 43% der Regadenoson Dosis (Bereich: 23-81%) eliminiert werden, wurde nicht untersucht. Bei Ratten und Hunden wurde biliäre Ausscheidung beobachtet. Dies lässt vermuten, dass biliäre Ausscheidung auch beim Menschen eine Rolle spielt.
• +Bei gesunden Probanden werden 57% derRegadenoson-Dosis unverändert mit dem Urin ausgeschieden (Bereich 19-77%), wobei die mittlere renale Plasmaclearancebeirund450 ml/min liegt unddamit die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt.Dies lässt vermuten,dass die renale tubuläre Sekretion bei der Eliminationvon Regadenoson eine Rolle spielt. Welche Transporter dabei eine Rolle spielen ist nicht bekannt. Auf welchem Weg die verbleibenden 43% der Regadenoson Dosis (Bereich: 23-81%) eliminiert werden, wurde nicht untersucht. Bei Ratten und Hunden wurde biliäre Ausscheidung beobachtet. Dies lässt vermuten, dass biliäre Ausscheidung auch beim Menschen eine Rolle spielt.
• -Eine Abnahme der Nierenfunktion von einer leichten (CLKr 50 bis < 80 ml/min) über eine mässige (CLKr 30 bis < 50 ml/min) bis zu einer schweren Nierenfunktionsstörung (CLKr < 30 ml/min), führte zu erhöhten AUC-Werten und leicht erhöhten Cmax-Werten im Vergleich zu gesunden Probanden (CLKr ≥ 80 ml/min) (siehe nachfolgende Tabelle).
• -Beeinträchtigung der Nierenfunktion Vergleich Verhältnis der geometrischen Mittelwerte 90% untere Vertrauensgrenze 90% obere Vertrauensgrenze
• -Cmax: Leicht / Keiner 1,15 0,99 1,33
• -Cmax: Mässig / Keiner 1,13 0,93 1,36
• -Cmax: Schwer / Keiner 1,27 1,06 1,52
• -AUC0-inf: Leicht / Keiner 1,37 1,10 1,71
• -AUC0-inf: Mässig / Keiner 1,78 1,39 2,28
• -AUC0-inf: Schwer / Keiner 2,41 2,00 2,90
• +Eine Abnahme der Nierenfunktionvon einer leichten (CLKr 50 bis < 80 ml/min) über eine mässige (CLKr 30 bis < 50 ml/min) bis zu einer schweren Nierenfunktionsstörung (CLKr < 30 ml/min), führte zu erhöhten AUC-Werten und leicht erhöhten Cmax-Werten im Vergleich zu gesunden Probanden (CLKr ≥ 80 ml/min) (siehe nachfolgende Tabelle).
• +Beeinträchtigung der Verhältnis der geometrische 90% untere Vertrauen 90% obere Vertrauens
• +Nierenfunktion Vergleich n Mittelwerte sgrenze grenze
• +Cmax: Leicht / Keiner 1,15 0,99 1,33
• +Cmax: Mässig / Keiner 1,13 0,93 1,36
• +Cmax: Schwer / Keiner 1,27 1,06 1,52
• +AUC0-inf: Leicht / Keiner 1,37 1,10 1,71
• +AUC0-inf: Mässig / Keiner 1,78 1,39 2,28
• +AUC0-inf: Schwer / Keiner 2,41 2,00 2,90
• -Die Plasmakonzentrations-/Zeit-Profile waren in den frühen Stadien nach der Anwendung, in denen die meisten pharmakologischen Wirkungen beobachtet werden, nicht signifikant verändert. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Pharmakokinetik von Regadenoson wurde bei dialysepflichtigen Patienten nicht untersucht.
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• +Die Plasmakonzentrations-/Zeit-Profile waren inden frühen Stadien nachder Anwendung, in denen die meisten pharmakologischen Wirkungen beobachtet werden, nicht signifikant verändert. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die Pharmakokinetik von Regadenoson wurde bei dialysepflichtigenPatienten nicht untersucht.
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Regadenoson wurden bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion verschiedenen Grades nicht genauer untersucht. Bei einer Post-hoc-Analyse von Daten aus den beiden klinischen Phase-3-Studien wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von Regadenoson in einer kleinen Untergruppe von Patienten mit Laborwerten, die auf eine Leberfunktionseinschränkung hinwiesen (2,5-fache Erhöhung der Transaminase oder 1,5fache Erhöhung des Serumbilirubins oder der Prothrombinzeit), beobachtet. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Die pharmakokinetischen Parameter vonRegadenoson wurden bei Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion verschiedenen Grades nicht genauer untersucht. Bei einer Post-hoc-Analyse von Daten aus den beiden klinischen Phase-3-Studien wurde keine Veränderung der Pharmakokinetik von Regadenoson in einer kleinen Untergruppe von Patienten mit Laborwerten, die auf eine Leberfunktionseinschränkung hinwiesen (2,5-fache Erhöhung der Transaminase oder 1,5fache Erhöhung des Serumbilirubins oder der Prothrombinzeit), beobachtet.Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wirdkeine Dosisanpassung empfohlen.
• -Laut einer Analyse der Populationspharmakokinetik hat das Alter einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Regadenoson. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die pharmakokinetischen Parameter von Regadenoson wurden bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) noch nicht untersucht.
• -Eine Analyse der Populationspharmakokinetik aus Daten von Probanden und Patienten hat gezeigt, dass die Clearance von Regadenoson parallel zur Reduktion der Kreatinin-Clearance (CLKr) abnimmt und mit dem Körpergewicht ansteigt. Alter, Geschlecht und Rasse wirken sich nur minimal auf die Pharmakokinetik von Regadenoson aus.
• +Laut einer Analyse der Populationspharmakokinetikhatdas Alter einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Regadenoson. BeiälterenPatienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Kinder undJugendliche
• +Die pharmakokinetischen Parameter vonRegadenoson wurden bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) noch nicht untersucht.
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• +Eine Analyse der Populationspharmakokinetikaus Daten von Probanden und Patienten hat gezeigt, dass die Clearance von Regadenoson parallel zur Reduktion der Kreatinin-Clearance (CLKr) abnimmt und mit dem Körpergewicht ansteigt. Alter, Geschlecht und Rasse wirken sichnur minimal auf die Pharmakokinetik von Regadenosonaus.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe, Genotoxizität oder zur embryofetalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Ratten und Kaninchen wurden Hinweise auf eine maternale und fetale Toxizität beobachtet (geringeres Gewicht der Feten, verzögerte Ossifikation [Ratten], kleinere Wurfgrösse und Anzahl lebender Feten [Kaninchen]), jedoch keine Teratogenität. Nach wiederholter täglicher Applikation von Regadenoson wurde eine fetale Toxizität beobachtet, wobei die Dosen jedoch ausreichend über der für den Menschen empfohlenen Dosis lagen. Fertilitäts- sowie Prä- und Postnatalstudien wurden nicht durchgeführt.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger und wiederholter Gabe, Genotoxizität oder zur embryofetalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Ratten und Kaninchen wurden Hinweise auf eine maternale und fetale Toxizität beobachtet (geringeres Gewicht der Feten, verzögerte Ossifikation [Ratten], kleinere Wurfgrösseund Anzahl lebender Feten [Kaninchen]), jedoch keine Teratogenität. Nach wiederholter täglicher Applikation vonRegadenoson wurde eine fetale Toxizität beobachtet, wobei die Dosen jedoch ausreichend über der für den Menschen empfohlenen Dosis lagen. Fertilitäts- sowie Prä- und Postnatalstudien wurden nicht durchgeführt.
• -Nicht über 25 C lagern.
• +Nicht über 25 C lagern.
• -GE Healthcare AG, 8152 Opfikon
• +GE Healthcare AG, 8152Opfikon