• -Kapselhülle:Gelatine, Titandioxid (E171), Tartrazin (E102) (0.028 mg), Gelborange S (E110) (0.003 mg)
• -Drucktinte:Schellack, schwarzes Eisenoxid (E172), Butylalkohol, gereinigtes Wasser, Propylenglycol, wasserfreies Ethanol, Isopropylalkohol, konzentrierte Ammoniak-Lösung.
• +Kapselhülle: Gelatine, Titandioxid (E171), Tartrazin (E102) (0.028 mg), Gelborange S (E110) (0.003 mg)
• +Drucktinte: Schellack, schwarzes Eisenoxid (E172), Butylalkohol, gereinigtes Wasser, Propylenglycol, wasserfreies Ethanol, Isopropylalkohol, konzentrierte Ammoniak-Lösung.
• --Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von40 kg oder weniger: eine Kapsel zu 0.25 mg einmal täglich oral.
• --Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mehr als40 kg: eine Kapsel zu 0.5 mg einmal täglich oral.
• +-Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger: eine Kapsel zu 0.25 mg einmal täglich oral.
• +-Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg: eine Kapsel zu 0.5 mg einmal täglich oral.
• -Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplantfortgesetzt werden.
• +Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortgesetzt werden.
• -folgt erfolgen:-Stündliche Messungen von Puls
• -und Blutdruck-EKG vor Behandlungsbeginn und
• -nach der 6-stündigen Überwachung-Möglichkeit
• -einer kardiologischen Notfallbehandlung-Eine
• -kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung
• -wird empfohlen.
• +folgt erfolgen: -Stündliche Messungen von
• +Puls und Blutdruck -EKG vor Behandlungsbeginn
• +und nach der 6-stündigen Überwachung
• +-Möglichkeit einer kardiologischen
• +Notfallbehandlung -Eine kontinuierliche
• +(Echtzeit-) EKG-Überwachung wird empfohlen.
• -einer der folgenden Befunde vorliegt:-Herzfreq mindestens über Nacht angezeigt.
• -uenz <45 Schläge pro Minute-Persistierender
• -neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger
• -AV-Block-QTc-Intervall ≥500 msWenn folgender
• -EKG-Befund zu jedwedem Zeitpunkt während der
• -Überwachungsphase nach Ersteinnahme
• -vorliegt:-neu aufgetretener AV-Block 3. Grades
• +einer der folgenden Befunde vorliegt: mindestens über Nacht angezeigt.
• +-Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute
• +-Persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder
• +höhergradiger AV-Block -QTc-Intervall ≥500 ms
• +Wenn folgender EKG-Befund zu jedwedem
• +Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach
• +Ersteinnahme vorliegt: -neu aufgetretener
• +AV-Block 3. Grades
• -Für prädisponierte Patienten mit:-bekannter sollte vor Behandlungsbeginn:-ein Kardiologe
• -ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich konsultiert werden-das geeignete kardiale
• -Angina pectoris)-Stauungsinsuffizienz-zerebrov Monitoring (mindestens über Nacht) festgelegt
• -askulärer Krankheit-unkontrolliertem werden
• -Bluthochdruck-schwerer unbehandelter
• -SchlafapnoeSowie bei Patienten mit folgenden
• -Erkrankungen in der Vorgeschichte:-Myokardinfa
• -rkt-Herzstillstand-Rezidivierende
• -Synkopen-Symptomatische Bradykardie
• +Für prädisponierte Patienten mit: -bekannter sollte vor Behandlungsbeginn: -ein Kardiologe
• +ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich konsultiert werden -das geeignete kardiale
• +Angina pectoris) -Stauungsinsuffizienz Monitoring (mindestens über Nacht) festgelegt
• +-zerebrovaskulärer Krankheit werden
• +-unkontrolliertem Bluthochdruck -schwerer
• +unbehandelter Schlafapnoe Sowie bei Patienten
• +mit folgenden Erkrankungen in der
• +Vorgeschichte: -Myokardinfarkt
• +-Herzstillstand -Rezidivierende Synkopen
• +-Symptomatische Bradykardie
• -Bei Patienten unter-Betablockern-Calciumkanalb sollte, vor Behandlungsbeginn:-ein Kardiologe
• -lockern (mit verlangsamender Wirkung auf die konsultiert werdenzwecks Prüfung, ob eine
• -Herzfrequenz wie Verapamil, oder Umstellung des Arzneimittels auf eine Substanz
• -Dilitiazem)-anderen Substanzen, die die ohne Herzfrequenz verlangsamende Wirkung bzw.
• +Bei Patienten unter -Betablockern sollte, vor Behandlungsbeginn: -ein Kardiologe
• +-Calciumkanalblockern (mit verlangsamender konsultiert werden zwecks Prüfung, ob eine
• +Wirkung auf die Herzfrequenz wie Verapamil, Umstellung des Arzneimittels auf eine Substanz
• +oder Dilitiazem) -anderen Substanzen, die die ohne Herzfrequenz verlangsamende Wirkung bzw.
• -Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, ist.oder-Falls eine Umstellung der Medikation
• +Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, ist. oder -Falls eine Umstellung der Medikation
• -Bei Patienten mit:-signifikanter sollte vor Behandlungsbeginn:-ein Kardiologe
• -QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei Frauen, QTc konsultiert werden und-das geeignete kardiale
• ->450 ms bei Männern) vor Behandlungsbeginn-zus Monitoring (inkl. kontinuierliches EKG-Monitoring
• -ätzlichen Risikofaktoren für das Auftreten mindestens über Nacht in einer medizinischen
• -einer QT-Verlängerung (wie z.B. Hypokaliämie, Einrichtung) festgelegt werden.
• -Hypomagnesiämie oder angeborenes
• -Long-QT-Syndrom)
• +Bei Patienten mit: -signifikanter sollte vor Behandlungsbeginn: -ein Kardiologe
• +QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei Frauen, QTc konsultiert werden und -das geeignete kardiale
• +>450 ms bei Männern) vor Behandlungsbeginn Monitoring (inkl. kontinuierliches EKG-Monitoring
• +-zusätzlichen Risikofaktoren für das mindestens über Nacht in einer medizinischen
• +Auftreten einer QT-Verlängerung (wie z.B. Einrichtung) festgelegt werden.
• +Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder
• +angeborenes Long-QT-Syndrom)
• -Es stehen keine klinischen Daten zu Wirkungund Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz zur Verfügung.
• +Es stehen keine klinischen Daten zu Wirkung und Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz zur Verfügung.
• --Patienten mit schweren aktiven Infektionen oder aktiven chronischen bakteriellen, mykotischenoder viralen Infektionen (z.B. Hepatitis, Tuberkulose).
• +-Patienten mit schweren aktiven Infektionen oder aktiven chronischen bakteriellen, mykotischen oder viralen Infektionen (z.B. Hepatitis, Tuberkulose).
• -Die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod Devatis bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakodynamik" ). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Fingolimod Devatis alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf denAusgangswert zurück (s. "Pharmakodynamik" , Unterabschnitt "Herzfrequenz und Herzrhythmus" ). Bei Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/Min.). Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/Min. (bei Erwachsenen) und unter 50/Min. (bei Kindern und Jugendlichen) festgestellt (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• -Die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimodwurde mit verzögerter atrioventrikulärer (AV-) Überleitung in Verbindung gebracht, in der Regel als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Weniger als 0.2% der erwachsenen Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhielten, entwickelten einen atrioventrikulären Block zweiten Grades, üblicherweise vom Mobitz-Typ I (Wenckebach). Die Überleitungsanomalien waren meistens vorübergehend, asymptomatisch, erforderten in der Regel keine Behandlung und klangen innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder ab. Seit Markteinführung von Fingolimod sind einzelne Fälle eines vorübergehenden, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks berichtet worden (s. "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakodynamik" ).
• +Die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod Devatis bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakodynamik" ). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Fingolimod Devatis alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. "Pharmakodynamik" , Unterabschnitt "Herzfrequenz und Herzrhythmus" ). Bei Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/Min.). Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/Min. (bei Erwachsenen) und unter 50/Min. (bei Kindern und Jugendlichen) festgestellt (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• +Die Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod wurde mit verzögerter atrioventrikulärer (AV-) Überleitung in Verbindung gebracht, in der Regel als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Weniger als 0.2% der erwachsenen Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhielten, entwickelten einen atrioventrikulären Block zweiten Grades, üblicherweise vom Mobitz-Typ I (Wenckebach). Die Überleitungsanomalien waren meistens vorübergehend, asymptomatisch, erforderten in der Regel keine Behandlung und klangen innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder ab. Seit Markteinführung von Fingolimod sind einzelne Fälle eines vorübergehenden, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks berichtet worden (s. "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakodynamik" ).
• -Falls nach der Ersteinnahme symptomatische Bradyarrhythmien auftreten, sind angemessene Massnahmen zu ergreifen, und der Patient bzw. die Patientin ist über die sechsstündige Überwachungsphase hinaus weiter zubeobachten, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.
• +Falls nach der Ersteinnahme symptomatische Bradyarrhythmien auftreten, sind angemessene Massnahmen zu ergreifen, und der Patient bzw. die Patientin ist über die sechsstündige Überwachungsphase hinaus weiter zu beobachten, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.
• -Falls am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase nach Erstgabe die Herzfrequenz den niedrigsten Wert nachDosisgabe erreicht (was darauf schliessen lässt, dass sich die maximale pharmakodynamische Wirkung auf das Herz noch nicht eingestellt hat), sollte die Überwachung bis zur Erholung der Herzfrequenz, jedoch um mindestens zwei Stunden, verlängert werden.
• +Falls am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase nach Erstgabe die Herzfrequenz den niedrigsten Wert nach Dosisgabe erreicht (was darauf schliessen lässt, dass sich die maximale pharmakodynamische Wirkung auf das Herz noch nicht eingestellt hat), sollte die Überwachung bis zur Erholung der Herzfrequenz, jedoch um mindestens zwei Stunden, verlängert werden.
• -Aufgrunddes Risikos für schwere Herzrhythmusstörungen sollte Fingolimod Devatis bei Patienten mit einem sinuatrialen Block bzw. mit symptomatischer Bradykardie oder rezidivierenden Synkopen in der Anamnese nicht angewendet werden.
• +Aufgrund des Risikos für schwere Herzrhythmusstörungen sollte Fingolimod Devatis bei Patienten mit einem sinuatrialen Block bzw. mit symptomatischer Bradykardie oder rezidivierenden Synkopen in der Anamnese nicht angewendet werden.
• -Für Patienten, die mit Betablockern, Calciumkanalblockern mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder anderen Substanzen behandelt werden, die die Herzfrequenz reduzieren können (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmern,Pilocarpin), ist die Erfahrung mit Fingolimod begrenzt. Da die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod Devatis ebenfalls mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz einhergeht (s. "Bradyarrhythmie" ), kann es bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen während der Therapieeinleitung mit Fingolimod Devatis zu einer schweren Bradykardie und Herzblock kommen. Wegen der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit solchen Substanzen behandelt werden, generell von der Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod Devatis abgesehen werden. Falls eine Behandlung mit Fingolimod Devatis in Erwägung gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden, um die Möglichkeit einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung zu überprüfen bzw. die optimalen Überwachungsmassnahmen bei Therapieeinleitung festzulegen. Patienten, für die eine solche medikamentöse Umstellung nicht in Frage kommt, sollten mit kontinuierlichem EKG-Monitoring mindestens über Nacht überwacht werden (s. "Interaktionen" ).
• -Die Auswirkung auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung können sich bei Wiederaufnahme der Fingolimod Devatis-Behandlung je nach Länge des Therapieunterbruchs und der Länge der zuvor durchgeführtenFingolimod Devatis-Behandlung wiederholen.
• +Für Patienten, die mit Betablockern, Calciumkanalblockern mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder anderen Substanzen behandelt werden, die die Herzfrequenz reduzieren können (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmern, Pilocarpin), ist die Erfahrung mit Fingolimod begrenzt. Da die Einleitung der Behandlung mit Fingolimod Devatis ebenfalls mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz einhergeht (s. "Bradyarrhythmie" ), kann es bei gleichzeitiger Anwendung dieser Substanzen während der Therapieeinleitung mit Fingolimod Devatis zu einer schweren Bradykardie und Herzblock kommen. Wegen der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz sollte bei Patienten, die gleichzeitig mit solchen Substanzen behandelt werden, generell von der Einleitung einer Behandlung mit Fingolimod Devatis abgesehen werden. Falls eine Behandlung mit Fingolimod Devatis in Erwägung gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden, um die Möglichkeit einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung zu überprüfen bzw. die optimalen Überwachungsmassnahmen bei Therapieeinleitung festzulegen. Patienten, für die eine solche medikamentöse Umstellung nicht in Frage kommt, sollten mit kontinuierlichem EKG-Monitoring mindestens über Nacht überwacht werden (s. "Interaktionen" ).
• +Die Auswirkung auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung können sich bei Wiederaufnahme der Fingolimod Devatis-Behandlung je nach Länge des Therapieunterbruchs und der Länge der zuvor durchgeführten Fingolimod Devatis-Behandlung wiederholen.
• -Bei einigen Patienten wurden unter Fingolimod-Exposition Verlängerungen des QT-Intervalls beobachtet (Einzelne Patienten mit QTcF-Verlängerung zwischen 30 und 60 ms, keine QTcF-Verlängerung >60 ms und keine individuellen Werte von >500 ms). Patienten mit einem Risikofür eine QTc-Verlängerung wurden in den klinischen Studien nicht untersucht. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.
• +Bei einigen Patienten wurden unter Fingolimod-Exposition Verlängerungen des QT-Intervalls beobachtet (Einzelne Patienten mit QTcF-Verlängerung zwischen 30 und 60 ms, keine QTcF-Verlängerung >60 ms und keine individuellen Werte von >500 ms). Patienten mit einem Risiko für eine QTc-Verlängerung wurden in den klinischen Studien nicht untersucht. Die klinische Relevanz dieser Befunde ist unklar.
• -Eine Verlängerung des kardialen Monitorings ist mindestens über Nacht angezeigt bei Patienten mit einem QTc-Intervall ≥500 ms am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase nachTherapiebeginn (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Fingolimod wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) benötigen. Antiarrhythmikader Klasse Ia und Klasse III sind unter anderem bei Bradykardie-Patienten mit Fällen von Torsades de Pointes in Zusammenhang gebracht worden. Da der Beginn einer Behandlung mit Fingolimod Devatis die Herzfrequenz verringert, darf Fingolimod Devatis nicht gemeinsam mit solchenArzneimitteln verabreicht werden (s. "Kontraindikationen" ).
• +Eine Verlängerung des kardialen Monitorings ist mindestens über Nacht angezeigt bei Patienten mit einem QTc-Intervall ≥500 ms am Ende der sechsstündigen Überwachungsphase nach Therapiebeginn (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• +Fingolimod wurde nicht untersucht bei Patienten mit Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Procainamid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) benötigen. Antiarrhythmika der Klasse Ia und Klasse III sind unter anderem bei Bradykardie-Patienten mit Fällen von Torsades de Pointes in Zusammenhang gebracht worden. Da der Beginn einer Behandlung mit Fingolimod Devatis die Herzfrequenz verringert, darf Fingolimod Devatis nicht gemeinsam mit solchen Arzneimitteln verabreicht werden (s. "Kontraindikationen" ).
• -Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von FingolimodDevatis ist eine dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl auf 20-30% des Baseline-Wertes infolge der reversiblen Speicherungvon Lymphozyten in den lymphatischen Geweben (s. "Pharmakokinetik" ).
• +Ein zentraler pharmakodynamischer Effekt von Fingolimod Devatis ist eine dosisabhängige Reduktion der peripheren Lymphozytenzahl auf 20-30% des Baseline-Wertes infolge der reversiblen Speicherung von Lymphozyten in den lymphatischen Geweben (s. "Pharmakokinetik" ).
• -Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild inklusive Differentialblutbild in Monat 3 und danach regelmässig - mindestens jährlich - während der Behandlung sowie bei Anzeichen einer Infektion zu kontrollieren. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl< 0.1x109/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden. Bei einer Gesamtlymphozytenzahl < 0.2x109/l sollten engmaschige Kontrollen des Differentialblutbildes mindestens alle 3 Monate erfolgen.
• +Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild inklusive Differentialblutbild in Monat 3 und danach regelmässig - mindestens jährlich - während der Behandlung sowie bei Anzeichen einer Infektion zu kontrollieren. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl < 0.1x109/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden. Bei einer Gesamtlymphozytenzahl < 0.2x109/l sollten engmaschige Kontrollen des Differentialblutbildes mindestens alle 3 Monate erfolgen.
• -Bei Patienten, die während der Therapie Anzeichen einer Infektion entwickeln, sind daher unverzüglich geeignete diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden, insbesondere auch bei Verdacht auf das Vorliegen einer Infektion mit Viren der Herpesgruppe (u.a. Herpes simplex (HSV) und Varizella Zoster (VZV)) (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).Weil die Elimination von Fingolimod nach Therapieende bis zu zwei Monate andauern kann, muss die Überwachung hinsichtlich einer Infektion während dieses Zeitraums fortgeführt werden (s. nachstehenden Unterabschnitt: "Absetzen der Therapie" ). Aufgrund des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem sollte keine gleichzeitige Anwendung von antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Therapien erfolgen. Spezifische Entscheidungen hinsichtlich der Dosierung und Dauer der Behandlung mit Kortikosteroiden sind nach klinischem Ermessen zu treffen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge. Ausgehend von diesen Daten können in Kombination mit Fingolimod Devatis kurze Kortikosteroidzyklen (bis zu 5 Tage) durchgeführt werden (s. "Unerwünschte Wirkungen" und "Interaktionen" ).
• +Bei Patienten, die während der Therapie Anzeichen einer Infektion entwickeln, sind daher unverzüglich geeignete diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden, insbesondere auch bei Verdacht auf das Vorliegen einer Infektion mit Viren der Herpesgruppe (u.a. Herpes simplex (HSV) und Varizella Zoster (VZV)) (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Weil die Elimination von Fingolimod nach Therapieende bis zu zwei Monate andauern kann, muss die Überwachung hinsichtlich einer Infektion während dieses Zeitraums fortgeführt werden (s. nachstehenden Unterabschnitt: "Absetzen der Therapie" ). Aufgrund des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem sollte keine gleichzeitige Anwendung von antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Therapien erfolgen. Spezifische Entscheidungen hinsichtlich der Dosierung und Dauer der Behandlung mit Kortikosteroiden sind nach klinischem Ermessen zu treffen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge. Ausgehend von diesen Daten können in Kombination mit Fingolimod Devatis kurze Kortikosteroidzyklen (bis zu 5 Tage) durchgeführt werden (s. "Unerwünschte Wirkungen" und "Interaktionen" ).
• -Vor der Behandlung mit FingolimodDevatis sind die Patienten hinsichtlich ihrer Immunität gegenüber Varizella (Windpocken) zu beurteilen. Es wird empfohlen, bei Patienten ohne ärztlich bestätigte Windpocken in der Krankengeschichte oder Nachweis eines vollen Impfzyklus mit einem Varizella-Impfstoff vor Einleitung der Fingolimod Devatis-Therapie einen Test auf Antikörper gegen den Varizella-Zoster-Virus (VZV) durchzuführen. Bei antikörpernegativen Patienten wird vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod Devatis ein vollständiger Immunisierungszyklus mit Varizella-Impfstoff empfohlen (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Behandlung mit Fingolimod Devatis soll erst einen Monat nach der Impfung begonnen werden, um eine volle Wirkung der Impfung zu gewährleisten.
• +Vor der Behandlung mit Fingolimod Devatis sind die Patienten hinsichtlich ihrer Immunität gegenüber Varizella (Windpocken) zu beurteilen. Es wird empfohlen, bei Patienten ohne ärztlich bestätigte Windpocken in der Krankengeschichte oder Nachweis eines vollen Impfzyklus mit einem Varizella-Impfstoff vor Einleitung der Fingolimod Devatis-Therapie einen Test auf Antikörper gegen den Varizella-Zoster-Virus (VZV) durchzuführen. Bei antikörpernegativen Patienten wird vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod Devatis ein vollständiger Immunisierungszyklus mit Varizella-Impfstoff empfohlen (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Behandlung mit Fingolimod Devatis soll erst einen Monat nach der Impfung begonnen werden, um eine volle Wirkung der Impfung zu gewährleisten.
• -Seit Markteinführung wurden Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) dokumentiert (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). PML ist eine opportunistische Infektion, die vom JC-Virus verursacht wirdund tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann.
• +Seit Markteinführung wurden Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) dokumentiert (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). PML ist eine opportunistische Infektion, die vom JC-Virus verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann.
• -Wird eine PML-Infektion vermutet, sollte zu diagnostischen Zwecken sofort eine MRI-Untersuchung durchgeführt und die Behandlung mit Fingolimod ausgesetzt werden, bis eine PML-Infektion ausgeschlossen werden konnte.Bei bestätigter PML sollte die Behandlung mit Fingolimod Devatis dauerhaft beendet werden.
• +Wird eine PML-Infektion vermutet, sollte zu diagnostischen Zwecken sofort eine MRI-Untersuchung durchgeführt und die Behandlung mit Fingolimod ausgesetzt werden, bis eine PML-Infektion ausgeschlossen werden konnte. Bei bestätigter PML sollte die Behandlung mit Fingolimod Devatis dauerhaft beendet werden.
• -Seit Markteinführung sind Fälle von Kryptokokkeninfektionen einschliesslich Kryptokokkenmeningitis berichtet worden (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Die meisten Fälle traten nach einer Behandlung von ungefähr 2-3 Jahren auf. Ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer ist jedoch nichtbekannt. Kryptokokkenmeningitis kann tödlich verlaufen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit Symptomen und Anzeichen, die einer Kryptokokkenmeningitis entsprechen (Kopfschmerzen begleitet von Nackenstarre, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und/oder Verwirrtheit) umgehend diagnostisch beurteilt werden. Wird eine Kryptokokkenmeningitis diagnostiziert, ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• +Seit Markteinführung sind Fälle von Kryptokokkeninfektionen einschliesslich Kryptokokkenmeningitis berichtet worden (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Die meisten Fälle traten nach einer Behandlung von ungefähr 2-3 Jahren auf. Ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer ist jedoch nicht bekannt. Kryptokokkenmeningitis kann tödlich verlaufen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit Symptomen und Anzeichen, die einer Kryptokokkenmeningitis entsprechen (Kopfschmerzen begleitet von Nackenstarre, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und/oder Verwirrtheit) umgehend diagnostisch beurteilt werden. Wird eine Kryptokokkenmeningitis diagnostiziert, ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• -Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillom, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingter Krebserkrankungen, wurden bei mit Fingolimod behandelten Patienten nach der Markteinführung berichtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod sollte vor Beginn der Behandlung mitFingolimod Devatis eine Impfung gegen HPV unter Berücksichtigung der Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge, einschliesslich Pap-Test wird gemäss Versorgungsstandard empfohlen.
• +Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillom, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingter Krebserkrankungen, wurden bei mit Fingolimod behandelten Patienten nach der Markteinführung berichtet (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod sollte vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod Devatis eine Impfung gegen HPV unter Berücksichtigung der Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge, einschliesslich Pap-Test wird gemäss Versorgungsstandard empfohlen.
• -Während der Einnahme von Fingolimod Devatis und bis zu zwei Monatelang nach Absetzen der Behandlung kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein (s. nachstehenden Unterabschnitt: "Absetzen der Therapie" ). Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist in den ersten zwei Monaten nach Absetzen der Behandlung mit Fingolimod Devatis zu vermeiden.
• +Während der Einnahme von Fingolimod Devatis und bis zu zwei Monate lang nach Absetzen der Behandlung kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein (s. nachstehenden Unterabschnitt: "Absetzen der Therapie" ). Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist in den ersten zwei Monaten nach Absetzen der Behandlung mit Fingolimod Devatis zu vermeiden.
• -Eine Erhöhung der Leberwerte, insbesondere der Alanin-Aminotransaminasen (ALT), aber auch der Gamma-Glutamyltransferase (γGT) und der Aspartat-Transaminase (AST), trat unter der Behandlung mit Fingolimod auf. So kam es inklinischen Studien beierwachsenen MS Patienten in 8% (Placebo 1.9%) zu einer Erhöhung der ALT um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (ONG). Eine Erhöhung um mehr als das 5-Fache der ONG trat in den klinischen Studien unter Fingolimod bei 1.8% auf (Placebo 0.9%).Die Behandlung wurde in diesen Fällen abgesetzt. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen ursächlichen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet. Auch seit der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, klinisch bedeutsame Leberschäden beobachtet. So wurde über Fälle von akutem Leberversagen berichtet, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich wurde (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Anzeichen einer Leberschädigung, einschliesslich deutlich erhöhter Serumtransaminasen und eines erhöhten Gesamtbilirubins, traten in einigen Fällen bereits 10 Tage nach der ersten Dosis auf, wurden aber auch nach längerer Anwendung gemeldet.
• +Eine Erhöhung der Leberwerte, insbesondere der Alanin-Aminotransaminasen (ALT), aber auch der Gamma-Glutamyltransferase (γGT) und der Aspartat-Transaminase (AST), trat unter der Behandlung mit Fingolimod auf. So kam es in klinischen Studien bei erwachsenen MS Patienten in 8% (Placebo 1.9%) zu einer Erhöhung der ALT um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (ONG). Eine Erhöhung um mehr als das 5-Fache der ONG trat in den klinischen Studien unter Fingolimod bei 1.8% auf (Placebo 0.9%). Die Behandlung wurde in diesen Fällen abgesetzt. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen ursächlichen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet. Auch seit der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, klinisch bedeutsame Leberschäden beobachtet. So wurde über Fälle von akutem Leberversagen berichtet, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich wurde (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Anzeichen einer Leberschädigung, einschliesslich deutlich erhöhter Serumtransaminasen und eines erhöhten Gesamtbilirubins, traten in einigen Fällen bereits 10 Tage nach der ersten Dosis auf, wurden aber auch nach längerer Anwendung gemeldet.
• -Die Patienten sollen zudem klinisch auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung hin überwacht werden. Bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, wie z.B. eine ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Beschwerden im rechten Oberbauch, neu aufgetretene oder sich verschlimmernde Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin soll umgehend eine Bestimmung der Leberenzyme und des Bilirubins erfolgen. Die Behandlung mit Fingolimod Devatis soll bei Bestätigung einer signifikanten Leberschädigung unterbrochen und nur bei Bestätigung einer plausiblen alternativen Ätiologie der Leberschädigung wiederaufgenommen werden. Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Leberschädigung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Fingolimodunterliegen, ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer Lebererkrankung Vorsicht geboten. Leberwertbestimmungen sollen auch bei Fehlen von klinischen Symptomen periodisch bis einschliesslich 2 Monate nach Beendigung der Therapie erfolgen. Die zusätzliche Einnahme potentiell lebertoxischer Medikamente/Substanzen (einschliesslich alkoholischer Getränke) soll vermieden werden. Patienten mit einer Leberzirrhose und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B und C) sollen nicht mit Fingolimod Devatis behandelt werden. Ebenso soll keine Behandlung von Patienten mit einer akuten oder chronisch aktiven Hepatitis B Infektion erfolgen, da die Gefahr einer Exazerbation der viralen Lebererkrankung besteht (s.a. "Kontraindikationen" ).
• +Die Patienten sollen zudem klinisch auf Anzeichen und Symptome einer Leberschädigung hin überwacht werden. Bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Leberschädigung hinweisen können, wie z.B. eine ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Beschwerden im rechten Oberbauch, neu aufgetretene oder sich verschlimmernde Müdigkeit, Konzentrationsstörungen, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkel verfärbter Urin soll umgehend eine Bestimmung der Leberenzyme und des Bilirubins erfolgen. Die Behandlung mit Fingolimod Devatis soll bei Bestätigung einer signifikanten Leberschädigung unterbrochen und nur bei Bestätigung einer plausiblen alternativen Ätiologie der Leberschädigung wiederaufgenommen werden. Obwohl keine Daten vorliegen, die belegen, dass Patienten mit vorbestehender Leberschädigung einem erhöhten Risiko für den Anstieg der Leberfunktionswerte unter Einnahme von Fingolimod unterliegen, ist bei Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer Lebererkrankung Vorsicht geboten. Leberwertbestimmungen sollen auch bei Fehlen von klinischen Symptomen periodisch bis einschliesslich 2 Monate nach Beendigung der Therapie erfolgen. Die zusätzliche Einnahme potentiell lebertoxischer Medikamente/Substanzen (einschliesslich alkoholischer Getränke) soll vermieden werden. Patienten mit einer Leberzirrhose und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B und C) sollen nicht mit Fingolimod Devatis behandelt werden. Ebenso soll keine Behandlung von Patienten mit einer akuten oder chronisch aktiven Hepatitis B Infektion erfolgen, da die Gefahr einer Exazerbation der viralen Lebererkrankung besteht (s.a. "Kontraindikationen" ).
• -In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtungnach der Markteinführung ist in Zusammenhang mit der 0.5-mg-Dosis über seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) bei Erwachsenen berichtet worden (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Zu den berichteten Symptomen zählten plötzliches Auftreten starker Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen und Krämpfe. Die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie weiterentwickeln. Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen neurologischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf PRES darf Fingolimod Devatis nicht weiter angewendet werden.
• +In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung ist in Zusammenhang mit der 0.5-mg-Dosis über seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) bei Erwachsenen berichtet worden (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Zu den berichteten Symptomen zählten plötzliches Auftreten starker Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen und Krämpfe. Die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie weiterentwickeln. Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen neurologischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf PRES darf Fingolimod Devatis nicht weiter angewendet werden.
• -Eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) wurde bereits im ersten Monat nach Therapiebeginn mit Fingolimod beobachtet, wobei die Werte danach stabil reduziert blieben. Nach 24-monatiger Therapie betrug die Reduktion des erwarteten FEV1 in Prozent der Basiswerte 2.7% für Fingolimod 0.5 mg und 1.2% für Placebo. Für DLCO betrugen die Reduktionen verglichen mit Baseline nach 24-monatiger Therapie 3.3% für Fingolimod 0.5 mg und 2.7% für Placebo. Die Veränderungen von FEV1erscheinen nach Abbrechen der Therapie reversibel. Es gibt nur beschränkte Daten über die Reversibilität der DLCO Veränderung nach Abbrechen der Therapie. In kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten trat Dyspnoe bei 5% unter Fingolimod 0.5 mg und bei 4% unter Placebo auf. Einige Patienten brachen die Behandlung mit Fingolimod aufgrund ungeklärter Dyspnoe in den (unkontrollierten) Extensionsstudien ab. Fingolimod wurde nicht in MS-Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion untersucht. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine pulmonologische Störung hinweisen, muss eine fachärztliche Untersuchung (inklusive Spirometrie und Bestimmung der DLCO) erfolgen.
• +Eine dosisabhängige Reduktion von FEV1 und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) wurde bereits im ersten Monat nach Therapiebeginn mit Fingolimod beobachtet, wobei die Werte danach stabil reduziert blieben. Nach 24-monatiger Therapie betrug die Reduktion des erwarteten FEV1 in Prozent der Basiswerte 2.7% für Fingolimod 0.5 mg und 1.2% für Placebo. Für DLCO betrugen die Reduktionen verglichen mit Baseline nach 24-monatiger Therapie 3.3% für Fingolimod 0.5 mg und 2.7% für Placebo. Die Veränderungen von FEV1 erscheinen nach Abbrechen der Therapie reversibel. Es gibt nur beschränkte Daten über die Reversibilität der DLCO Veränderung nach Abbrechen der Therapie. In kontrollierten klinischen Studien mit MS-Patienten trat Dyspnoe bei 5% unter Fingolimod 0.5 mg und bei 4% unter Placebo auf. Einige Patienten brachen die Behandlung mit Fingolimod aufgrund ungeklärter Dyspnoe in den (unkontrollierten) Extensionsstudien ab. Fingolimod wurde nicht in MS-Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion untersucht. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine pulmonologische Störung hinweisen, muss eine fachärztliche Untersuchung (inklusive Spirometrie und Bestimmung der DLCO) erfolgen.
• -Bei allen Patienten, insbesondere mit aber auch ohne erhöhtem Risiko für maligne kutane Neoplasien, sollen vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod Devatis und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen.Verdächtige Hautläsionen müssen umgehend abgeklärt werden.
• +Bei allen Patienten, insbesondere mit aber auch ohne erhöhtem Risiko für maligne kutane Neoplasien, sollen vor Beginn einer Therapie mit Fingolimod Devatis und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen. Verdächtige Hautläsionen müssen umgehend abgeklärt werden.
• -Patienten, die Immunsuppressiva erhalten, sind in der Regel einem erhöhten Risiko ausgesetzt, an einem Lymphom oder anderen malignen Neoplasien zu erkranken.In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphom berichtet. Die berichteten Fälle waren heterogener Natur, es handelte sich vor allem um Non-Hodgkin-Lymphome, einschliesslich B-Zell- und T-Zell-Lymphomen. Auch Fälle von kutanenT-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides) wurden beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Patienten, die Immunsuppressiva erhalten, sind in der Regel einem erhöhten Risiko ausgesetzt, an einem Lymphom oder anderen malignen Neoplasien zu erkranken. In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphom berichtet. Die berichteten Fälle waren heterogener Natur, es handelte sich vor allem um Non-Hodgkin-Lymphome, einschliesslich B-Zell- und T-Zell-Lymphomen. Auch Fälle von kutanen T-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides) wurden beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Infolge der langen Eliminationshalbwertszeit vonNatalizumab oder Teriflunomid ist bei der Umstellung der Patienten von diesen Therapien auf Fingolimod Devatis in Bezug auf mögliche additive Immunwirkungen Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, den Zeitpunkt der Therapieeinleitung mit Fingolimod Devatis nach sorgfältiger Beurteilung von Fall zu Fall festzulegen.
• +Infolge der langen Eliminationshalbwertszeit von Natalizumab oder Teriflunomid ist bei der Umstellung der Patienten von diesen Therapien auf Fingolimod Devatis in Bezug auf mögliche additive Immunwirkungen Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, den Zeitpunkt der Therapieeinleitung mit Fingolimod Devatis nach sorgfältiger Beurteilung von Fall zu Fall festzulegen.
• -Aufgrund der Eigenschaften und der Dauer der immunsuppressiven Wirkungvon Alemtuzumab, die in der Fachinformation beschrieben sind, wird der Beginn einer Behandlung mit Fingolimod Devatis nach Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen einer Behandlung mit Fingolimod Devatis überwiegt eindeutig die Risiken für den individuellen Patienten.
• +Aufgrund der Eigenschaften und der Dauer der immunsuppressiven Wirkung von Alemtuzumab, die in der Fachinformation beschrieben sind, wird der Beginn einer Behandlung mit Fingolimod Devatis nach Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen einer Behandlung mit Fingolimod Devatis überwiegt eindeutig die Risiken für den individuellen Patienten.
• -Nach der Markteinführung wurden Fälle von schwerer Exazerbation der Krankheit mit zum Teil fulminant verlaufenden Schubereignissen nach dem Absetzen von Fingolimod berichtet. Dies wurdein der Regel innerhalb von 12 Wochen nach dem Absetzen von Fingolimod beobachtet, aber auch bis zu 24 Wochen nach dem Absetzen von Fingolimod und darüber hinaus berichtet. Daher ist Vorsicht geboten, wenn die Behandlung mit FingolimodDevatis abgesetzt wird (s. unten "Absetzen der Therapie" ). Nach Absetzen von FingolimodDevatis müssen die Patienten auf relevante Anzeichen und Symptome einer verstärkten Krankheitsaktivität überwacht werden. Bei Bedarf muss eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• +Nach der Markteinführung wurden Fälle von schwerer Exazerbation der Krankheit mit zum Teil fulminant verlaufenden Schubereignissen nach dem Absetzen von Fingolimod berichtet. Dies wurde in der Regel innerhalb von 12 Wochen nach dem Absetzen von Fingolimod beobachtet, aber auch bis zu 24 Wochen nach dem Absetzen von Fingolimod und darüber hinaus berichtet. Daher ist Vorsicht geboten, wenn die Behandlung mit Fingolimod Devatis abgesetzt wird (s. unten "Absetzen der Therapie" ). Nach Absetzen von Fingolimod Devatis müssen die Patienten auf relevante Anzeichen und Symptome einer verstärkten Krankheitsaktivität überwacht werden. Bei Bedarf muss eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• -Nach derMarkteinführung wurden seltene Fälle von tumefaktiven Läsionen im Zusammenhang mit MS-Schüben berichtet. Bei schweren Schüben sollte eine MRI-Untersuchung erfolgen, um tumefaktive Läsionen auszuschliessen. Das Absetzen der Behandlung mit Fingolimod Devatis sollte vom Arzt bzw. von der Ärztin im Einzelfall unter Berücksichtigung des Nutzens und der Risiken für den betroffenen Patienten geprüft werden.
• +Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle von tumefaktiven Läsionen im Zusammenhang mit MS-Schüben berichtet. Bei schweren Schüben sollte eine MRI-Untersuchung erfolgen, um tumefaktive Läsionen auszuschliessen. Das Absetzen der Behandlung mit Fingolimod Devatis sollte vom Arzt bzw. von der Ärztin im Einzelfall unter Berücksichtigung des Nutzens und der Risiken für den betroffenen Patienten geprüft werden.
• -Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Fingolimod Devatis abzusetzen, muss bedacht werden, dass Fingolimod nach der letzten Dosis bis zu zwei Monate lang im Blut bleibt und pharmakodynamische Auswirkungen hat, wie beispielsweise verringerte Lymphozytenwerte. Üblicherweise kehren die Lymphozytenwerte innerhalb von 1-2 Monaten nach Ende der Therapie wieder in den Normbereich zurück (s. "Pharmakokinetik" ). Auch eine Überwachung auf Infektionen sollte über bis zu 2 Monate fortgesetzt werden und Patienten sollte in diesem Zeitraum weiterhin Anzeichen einer Infektion melden. Werden in diesem Zeitraum andere Therapien begonnen, kommt es zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Fingolimod. Die Anwendung von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Fingolimod Devatis kann zu einem additiven Effekt auf das Immunsystem führen, daher ist Vorsicht geboten (s. auch "Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Fingolimod Devatis" ).Auch die Kontrolle der Transaminasen und des Bilirubins soll bis einschliesslich 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod Devatis fortgeführt werden.
• +Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Fingolimod Devatis abzusetzen, muss bedacht werden, dass Fingolimod nach der letzten Dosis bis zu zwei Monate lang im Blut bleibt und pharmakodynamische Auswirkungen hat, wie beispielsweise verringerte Lymphozytenwerte. Üblicherweise kehren die Lymphozytenwerte innerhalb von 1-2 Monaten nach Ende der Therapie wieder in den Normbereich zurück (s. "Pharmakokinetik" ). Auch eine Überwachung auf Infektionen sollte über bis zu 2 Monate fortgesetzt werden und Patienten sollte in diesem Zeitraum weiterhin Anzeichen einer Infektion melden. Werden in diesem Zeitraum andere Therapien begonnen, kommt es zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Fingolimod. Die Anwendung von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Fingolimod Devatis kann zu einem additiven Effekt auf das Immunsystem führen, daher ist Vorsicht geboten (s. auch "Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Fingolimod Devatis" ). Auch die Kontrolle der Transaminasen und des Bilirubins soll bis einschliesslich 2 Monate nach Absetzen von Fingolimod Devatis fortgeführt werden.
• --Bei der Gabe der ersten Dosissind Vorsichtsmassnahmen zu befolgen (siehe "Bradyarrhythmie" ). Dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.
• +-Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vorsichtsmassnahmen zu befolgen (siehe "Bradyarrhythmie" ). Dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.
• -Fingolimod wird in erster Linie durch das Cytochrom-P450-4F2 (CYP4F2) und möglicherweise anderen CYP4F-Isoenzymen abgebaut.In vitro-Studien an Hepatozyten zeigten, dass CYP3A4 zum Metabolismus von Fingolimod beitragen kann, falls CYP3A4 stark stimuliert wird.
• +Fingolimod wird in erster Linie durch das Cytochrom-P450-4F2 (CYP4F2) und möglicherweise anderen CYP4F-Isoenzymen abgebaut. In vitro-Studien an Hepatozyten zeigten, dass CYP3A4 zum Metabolismus von Fingolimod beitragen kann, falls CYP3A4 stark stimuliert wird.
• -Fingolimod wurde hinsichtlich seines Potenzials zur Stimulation humaner CYP3A4-, CYP1A2-, CYP4F2- und ABCB1 (P-gp)-mRNA und der Aktivität von CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP4F2 in primären humanen Hepatozyten untersucht. Fingolimod bewirkte gegenüber der Vehikelkontrolle keine Stimulation der mRNA oder der Aktivität der verschiedenen CYP450-Enzyme und ABCB1. Deshalb wird bei therapeutischen Konzentrationen keine klinisch relevante Induktion der getesteten CYP450-Enzyme oder von ABCB1 (P-gp) durch Fingolimod erwartet.In vitro- Experimente zeigten keinen Hinweis auf CYP Induktion durch Fingolimodphosphat.
• +Fingolimod wurde hinsichtlich seines Potenzials zur Stimulation humaner CYP3A4-, CYP1A2-, CYP4F2- und ABCB1 (P-gp)-mRNA und der Aktivität von CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP4F2 in primären humanen Hepatozyten untersucht. Fingolimod bewirkte gegenüber der Vehikelkontrolle keine Stimulation der mRNA oder der Aktivität der verschiedenen CYP450-Enzyme und ABCB1. Deshalb wird bei therapeutischen Konzentrationen keine klinisch relevante Induktion der getesteten CYP450-Enzyme oder von ABCB1 (P-gp) durch Fingolimod erwartet. In vitro- Experimente zeigten keinen Hinweis auf CYP Induktion durch Fingolimodphosphat.
• -Basierend aufin vitroDaten, dürften Fingolimod wie auch Fingolimodphosphat keine Hemmwirkung auf die Aufnahme gleichzeitig applizierter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe ausüben, die von Organo-Anion-Transporter (OATP1B1, OATP1B3) oder Natriumtaurocholate co-transportierende Polypeptide (NTCP) transportiert werden. Entsprechend wird davon ausgegangen, dass bei therapeutischen Konzentrationen auch keine Hemmung des Ausstroms gleichzeitig applizierter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erfolgt, die von BCRP (Breast Cancer Resistant-Protein), BSEP (Gallensalzexportpumpe) oder MRP2 (Multidrug Resistance-Associated-Protein 2) transportiert oder über P-glycoprotein (P-gp)herausgeschleust werden.
• +Basierend auf in vitro Daten, dürften Fingolimod wie auch Fingolimodphosphat keine Hemmwirkung auf die Aufnahme gleichzeitig applizierter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe ausüben, die von Organo-Anion-Transporter (OATP1B1, OATP1B3) oder Natriumtaurocholate co-transportierende Polypeptide (NTCP) transportiert werden. Entsprechend wird davon ausgegangen, dass bei therapeutischen Konzentrationen auch keine Hemmung des Ausstroms gleichzeitig applizierter Arzneimittel und/oder biologischer Wirkstoffe erfolgt, die von BCRP (Breast Cancer Resistant-Protein), BSEP (Gallensalzexportpumpe) oder MRP2 (Multidrug Resistance-Associated-Protein 2) transportiert oder über P-glycoprotein (P-gp) herausgeschleust werden.
• -Eine gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulierender oder immunsupprimierender Therapien (inklusive Kortikosteroide) sollte wegen des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem unterbleiben (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Spezifische Entscheidungen über die Dosierung und die Dauer der gleichzeitigen Behandlung mit Kortikosteroiden, sollten auf einer klinischen Einschätzung beruhen. In den klinischenPhase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Eine gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulierender oder immunsupprimierender Therapien (inklusive Kortikosteroide) sollte wegen des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem unterbleiben (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Spezifische Entscheidungen über die Dosierung und die Dauer der gleichzeitigen Behandlung mit Kortikosteroiden, sollten auf einer klinischen Einschätzung beruhen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Wird Fingolimod zusammen mit Atenolol angewendet, kommt es nach Beginn der Behandlung mit Fingolimod zu einer zusätzlichen Verlangsamung der Herzfrequenz um 15%. Dieser Effekt wird mit Diltiazem nichtbeobachtet.
• -Bei Patienten, die Betablocker, Calciumkanalblocker mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder andere Substanzen erhalten, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z.B. Ivabradin, Digoxin,Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin), sollte aufgrund der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz keine Behandlung mit Fingolimod Devatis eingeleitet werden. Falls eine Behandlung mit Fingolimod Devatis in Erwägung gezogen wird, sollte hinsichtlich einer Umstellungauf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bei Therapieeinleitung ein Kardiologe konsultiert werden. Patienten, welche nicht umgestellt werden können, sollten mindestens über Nacht mit einem kontinuierlichen EKG überwacht werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Dosierung/Anwendung" ). Bei Einnahme von Klasse Ia - oder Klasse III-Antiarrhythmika ist Fingolimod Devatis kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• -Während und bis zu zwei Monate lang nach der Behandlung mit Fingolimod Devatis kanndie Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko bergen und ist daher auch während der Behandlung mit Fingolimod Devatis und bis zu 2 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Fingolimod Devatis zu vermeiden. (s. "Unerwünschte Wirkungen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Wird Fingolimod zusammen mit Atenolol angewendet, kommt es nach Beginn der Behandlung mit Fingolimod zu einer zusätzlichen Verlangsamung der Herzfrequenz um 15%. Dieser Effekt wird mit Diltiazem nicht beobachtet.
• +Bei Patienten, die Betablocker, Calciumkanalblocker mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder andere Substanzen erhalten, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin), sollte aufgrund der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz keine Behandlung mit Fingolimod Devatis eingeleitet werden. Falls eine Behandlung mit Fingolimod Devatis in Erwägung gezogen wird, sollte hinsichtlich einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bei Therapieeinleitung ein Kardiologe konsultiert werden. Patienten, welche nicht umgestellt werden können, sollten mindestens über Nacht mit einem kontinuierlichen EKG überwacht werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Dosierung/Anwendung" ). Bei Einnahme von Klasse Ia - oder Klasse III-Antiarrhythmika ist Fingolimod Devatis kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• +Während und bis zu zwei Monate lang nach der Behandlung mit Fingolimod Devatis kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko bergen und ist daher auch während der Behandlung mit Fingolimod Devatis und bis zu 2 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Fingolimod Devatis zu vermeiden. (s. "Unerwünschte Wirkungen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Eine bei Patienten mit Multipler Sklerose durchgeführte Untersuchung der Populationspharmakokinetik ergab keine Hinweise auf einen wesentlichen Einfluss von Fluoxetin und Paroxetin (starke CYP2D6-Inhibitoren) auf die Konzentrationen von Fingolimod oder Fingolimodphosphat. Durch die Gabe von Carbamazepin wirddie Konzentration von Fingolimodphosphat um weniger als 30% reduziert. Darüber hinaus hatten die folgenden, häufig verschriebenen Substanzen keinen klinisch relevanten Effekt (≤20%) auf die Konzentrationen von Fingolimod oder Fingolimodphosphat: Baclofen,Gabapentin, Oxybutynin, Amantadin, Modafinil, Amitriptylin, Pregabalin, Kortikosteroide und orale Kontrazeptiva.
• +Eine bei Patienten mit Multipler Sklerose durchgeführte Untersuchung der Populationspharmakokinetik ergab keine Hinweise auf einen wesentlichen Einfluss von Fluoxetin und Paroxetin (starke CYP2D6-Inhibitoren) auf die Konzentrationen von Fingolimod oder Fingolimodphosphat. Durch die Gabe von Carbamazepin wird die Konzentration von Fingolimodphosphat um weniger als 30% reduziert. Darüber hinaus hatten die folgenden, häufig verschriebenen Substanzen keinen klinisch relevanten Effekt (≤20%) auf die Konzentrationen von Fingolimod oder Fingolimodphosphat: Baclofen, Gabapentin, Oxybutynin, Amantadin, Modafinil, Amitriptylin, Pregabalin, Kortikosteroide und orale Kontrazeptiva.
• -Während der Behandlung sollten Frauen nicht schwanger werden und eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung muss angewandt werden (s. "Kontraindikationen" ). Wenn eine Frau während der Einnahme von Fingolimod Devatis schwanger wird, soll Fingolimod Devatis nicht mehr eingenommen werden. In tierexperimentellen Studien zeigte sich Reproduktionstoxizität, einschliesslich Verlust und Organdefekte des Fetus, d.h. persistierender Truncus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt (s. "Präklinische Daten" ). Darüber hinausist der von Fingolimod beeinflusste Rezeptor (Sphingosin1-Phosphat-Rezeptor) bekanntermassen an der Gefässbildung während der Embryogenese beteiligt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob beim Menschen kardiovaskuläre Fehlbildungen auftreten.
• +Während der Behandlung sollten Frauen nicht schwanger werden und eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung muss angewandt werden (s. "Kontraindikationen" ). Wenn eine Frau während der Einnahme von Fingolimod Devatis schwanger wird, soll Fingolimod Devatis nicht mehr eingenommen werden. In tierexperimentellen Studien zeigte sich Reproduktionstoxizität, einschliesslich Verlust und Organdefekte des Fetus, d.h. persistierender Truncus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt (s. "Präklinische Daten" ). Darüber hinaus ist der von Fingolimod beeinflusste Rezeptor (Sphingosin1-Phosphat-Rezeptor) bekanntermassen an der Gefässbildung während der Embryogenese beteiligt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob beim Menschen kardiovaskuläre Fehlbildungen auftreten.
• -Die verfügbaren Daten für die Anwendung beim Menschen (Daten nach der Markteinführung und Informationen aus dem Schwangerschaftsregister) deuten darauf hin, dass die Anwendung vonFingolimod mit einer erhöhten Prävalenz schwerer angeborener Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung verbunden ist. Während der Behandlung sollten Frauen nicht schwanger werden und die Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung wirdempfohlen. Sollte eine Frau während der Einnahme von Fingolimod Devatis schwanger werden, muss die Behandlung mit Fingolimod Devatis beendet werden. Die Patientinnen müssen über die schädlichen Wirkungen auf den Fetus aufgeklärt werden und eine ärztliche Nachsorgeuntersuchungsollte durchgeführt werden (z.B. Ultraschall). Dabei sollte auch die Möglichkeit einer schwerwiegenden Exazerbation der Erkrankung berücksichtigt werden, wenn Patientinnen die Behandlung mit Fingolimod Devatis aufgrund einer Schwangerschaft oder einer geplanten Schwangerschaft abbrechen. Die betroffenen Patientinnen sollten den behandelnden Arzt bzw. die behandelnde Ärztin bezüglich möglicher alternativer Behandlungen um Rat fragen (s. "Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise" ).
• +Die verfügbaren Daten für die Anwendung beim Menschen (Daten nach der Markteinführung und Informationen aus dem Schwangerschaftsregister) deuten darauf hin, dass die Anwendung von Fingolimod mit einer erhöhten Prävalenz schwerer angeborener Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung verbunden ist. Während der Behandlung sollten Frauen nicht schwanger werden und die Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung wird empfohlen. Sollte eine Frau während der Einnahme von Fingolimod Devatis schwanger werden, muss die Behandlung mit Fingolimod Devatis beendet werden. Die Patientinnen müssen über die schädlichen Wirkungen auf den Fetus aufgeklärt werden und eine ärztliche Nachsorgeuntersuchung sollte durchgeführt werden (z.B. Ultraschall). Dabei sollte auch die Möglichkeit einer schwerwiegenden Exazerbation der Erkrankung berücksichtigt werden, wenn Patientinnen die Behandlung mit Fingolimod Devatis aufgrund einer Schwangerschaft oder einer geplanten Schwangerschaft abbrechen. Die betroffenen Patientinnen sollten den behandelnden Arzt bzw. die behandelnde Ärztin bezüglich möglicher alternativer Behandlungen um Rat fragen (s. "Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise" ).
• -Bei über 600 prospektiven Schwangerschaften mit Lebendgeburten, Totgeburten oder Schwangerschaftsabbruch aufgrund einer fetalen Anomalie infolge einer Exposition der Mutter gegenüberFingolimod während der Schwangerschaft, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, lag der Anteil der schwerwiegenden angeborenen Fehlbildungen bei ca. 5 %. Die Prävalenz schwerwiegender angeborener Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 2 bis 4 %. Das Muster der im Zusammenhang mit Fingolimod gemeldeten Fehlbildungen ist mit dem der Allgemeinbevölkerung vergleichbar. Die häufigsten schwerwiegenden Fehlbildungen sind:
• +Bei über 600 prospektiven Schwangerschaften mit Lebendgeburten, Totgeburten oder Schwangerschaftsabbruch aufgrund einer fetalen Anomalie infolge einer Exposition der Mutter gegenüber Fingolimod während der Schwangerschaft, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, lag der Anteil der schwerwiegenden angeborenen Fehlbildungen bei ca. 5 %. Die Prävalenz schwerwiegender angeborener Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 2 bis 4 %. Das Muster der im Zusammenhang mit Fingolimod gemeldeten Fehlbildungen ist mit dem der Allgemeinbevölkerung vergleichbar. Die häufigsten schwerwiegenden Fehlbildungen sind:
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod Devatis überprüft werden, ob eine Schwangerschaftvorliegt.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Fingolimod Devatis überprüft werden, ob eine Schwangerschaft vorliegt.
• -Das zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils von Fingolimod herangezogene Kollektiv stammt aus zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien und einer aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose. Es umfasst insgesamt 2'431 erwachsene Patienten unter Behandlung mit Fingolimod (0.5-oder 1.25-mg-Dosis). Bei Studie D2301 (FREEDOMS) handelte es sich um eine placebokontrollierte klinische Studie über 2 Jahre bei 854 erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden (Placebogruppe: 418 erwachsene Patienten). Studie D2309 (FREEDOMS II) war eine 2 Jahre laufende placebokontrollierte klinische Studie an 728 erwachsene Patienten mit multipler Sklerose unter Behandlung mit Fingolimod (Placebo: 355). In den gepoolten Daten aus diesenbeiden Studien waren die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen bei Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosis von 0.5 mg Infektionen, Makulaödem und transiente atrioventrikuläre Blocks nach Behandlungsbeginn. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥10%) bei Gabe der 0.5-mg-Dosis waren Kopfschmerzen, Anstieg der Leberenzymwerte, Diarrhö, Husten, Influenza, Sinusitis und Rückenschmerzen. Das häufigste unerwünschte Ereignis, das bei Gabe von 0.5 mg Fingolimod mit einer Inzidenz über 1% auftrat und zu einem Behandlungsabbruch führte, waren ALT-Erhöhungen (2.2%).
• -Die unerwünschten Reaktionen in Studie D2302 (TRANSFORMS), einer aktiv kontrollierten Studie über 1 Jahr, in der 849 erwachsene Patienten mit Multipler Sklerose mit Fingolimod oder demVergleichspräparat Interferon beta-1a behandelt wurden, waren generell ähnlich wie in den placebokontrollierten Studien, wenn man die unterschiedliche Studiendauer berücksichtigt.
• -Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen aus den gepoolten Daten der beidenplacebokontrollierten Studien FREEDOMS und FREEDOMS II
• +Das zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils von Fingolimod herangezogene Kollektiv stammt aus zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien und einer aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose. Es umfasst insgesamt 2'431 erwachsene Patienten unter Behandlung mit Fingolimod (0.5-oder 1.25-mg-Dosis). Bei Studie D2301 (FREEDOMS) handelte es sich um eine placebokontrollierte klinische Studie über 2 Jahre bei 854 erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden (Placebogruppe: 418 erwachsene Patienten). Studie D2309 (FREEDOMS II) war eine 2 Jahre laufende placebokontrollierte klinische Studie an 728 erwachsene Patienten mit multipler Sklerose unter Behandlung mit Fingolimod (Placebo: 355). In den gepoolten Daten aus diesen beiden Studien waren die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen bei Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosis von 0.5 mg Infektionen, Makulaödem und transiente atrioventrikuläre Blocks nach Behandlungsbeginn. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥10%) bei Gabe der 0.5-mg-Dosis waren Kopfschmerzen, Anstieg der Leberenzymwerte, Diarrhö, Husten, Influenza, Sinusitis und Rückenschmerzen. Das häufigste unerwünschte Ereignis, das bei Gabe von 0.5 mg Fingolimod mit einer Inzidenz über 1% auftrat und zu einem Behandlungsabbruch führte, waren ALT-Erhöhungen (2.2%).
• +Die unerwünschten Reaktionen in Studie D2302 (TRANSFORMS), einer aktiv kontrollierten Studie über 1 Jahr, in der 849 erwachsene Patienten mit Multipler Sklerose mit Fingolimod oder dem Vergleichspräparat Interferon beta-1a behandelt wurden, waren generell ähnlich wie in den placebokontrollierten Studien, wenn man die unterschiedliche Studiendauer berücksichtigt.
• +Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen aus den gepoolten Daten der beiden placebokontrollierten Studien FREEDOMS und FREEDOMS II
• -* Nicht berichtet in den FREEDOMS, FREEDOMS II und TRANSFORMS Studien. DieHäufigkeitskategorie basiert auf der Inzidenz bei den ungefähr 10'000 Fingolimod-Patienten in allen klinischen Studien.
• +* Nicht berichtet in den FREEDOMS, FREEDOMS II und TRANSFORMS Studien. Die Häufigkeitskategorie basiert auf der Inzidenz bei den ungefähr 10'000 Fingolimod-Patienten in allen klinischen Studien.
• -In den klinischen Phase-III-Studien hatte einbegleitend zu Fingolimod angewendeter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage gemäss Studienprotokollen) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• +In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod angewendeter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage gemäss Studienprotokollen) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Seit Markteinführung wurden Fälle von Infekten mit opportunistischen Erregern mit teilweise tödlichem Ausgang berichtet. Neben viralen Infektionen (z.B. PML durch das JC-Virus, Meningitis/Enzephalitis durch Viren der Herpes-Gruppe (v.a. Herpes simplex-Virus(HSV) und Varizella-Zoster-Virus (VZV), Kaposi-Sarkom durch humanes Herpes Virus Typ 8 (HHV8)) wurden mykotische (z.B. Meningitis/Enzephalitis durch Kryptokokken) und bakterielle Infektionen (z.B. atypische Mycobakterien) berichtet (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Seit Markteinführung wurden Fälle von Infekten mit opportunistischen Erregern mit teilweise tödlichem Ausgang berichtet. Neben viralen Infektionen (z.B. PML durch das JC-Virus, Meningitis/Enzephalitis durch Viren der Herpes-Gruppe (v.a. Herpes simplex-Virus (HSV) und Varizella-Zoster-Virus (VZV), Kaposi-Sarkom durch humanes Herpes Virus Typ 8 (HHV8)) wurden mykotische (z.B. Meningitis/Enzephalitis durch Kryptokokken) und bakterielle Infektionen (z.B. atypische Mycobakterien) berichtet (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In klinischen Studien trat nach Einleitung der Behandlung ein AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm) bei 4.7% der Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhielten, bei 2.8% der Patienten, die intramuskuläres Interferon beta-1a erhielten, und bei 1.6% der Patienten in der Placebogruppe auf. Ein AV-Block zweiten Grades wurde bei weniger als 0.2% der mit 0.5 mg Fingolimod behandelten Patienten festgestellt. Nach Markteinführung wurden isolierte Fälle eines transienten, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks während des sechsstündigen Beobachtungszeitraums nach Gabe von Fingolimod berichtet. Die in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendung seit Markteinführung beobachteten Überleitungsanomalien waren in der Regel vorübergehend,asymptomatisch und klangen innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung ab. Bei den meisten Patienten war keine medizinische Intervention erforderlich, aber ein Patient, der die Dosis von 0.5 mg in der klinischen Studie erhalten hatte, wurde wegen eines asymptomatischen atrioventrikulären Blocks zweiten Grades vom Typ Mobitz I mit Isoprenalin behandelt.
• +In klinischen Studien trat nach Einleitung der Behandlung ein AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm) bei 4.7% der Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhielten, bei 2.8% der Patienten, die intramuskuläres Interferon beta-1a erhielten, und bei 1.6% der Patienten in der Placebogruppe auf. Ein AV-Block zweiten Grades wurde bei weniger als 0.2% der mit 0.5 mg Fingolimod behandelten Patienten festgestellt. Nach Markteinführung wurden isolierte Fälle eines transienten, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks während des sechsstündigen Beobachtungszeitraums nach Gabe von Fingolimod berichtet. Die in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendung seit Markteinführung beobachteten Überleitungsanomalien waren in der Regel vorübergehend, asymptomatisch und klangen innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Behandlung ab. Bei den meisten Patienten war keine medizinische Intervention erforderlich, aber ein Patient, der die Dosis von 0.5 mg in der klinischen Studie erhalten hatte, wurde wegen eines asymptomatischen atrioventrikulären Blocks zweiten Grades vom Typ Mobitz I mit Isoprenalin behandelt.
• -In klinischen Studien bei Multipler Sklerose war 0.5 mg Fingolimod mit einem leichten Anstieg des mittleren arteriellen Drucks um durchschnittlich 1 mmHg assoziiert, der etwa 2 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt wurde und bei Fortsetzung der Behandlungpersistierte. Hypertonie wurde bei 6.5% der mit 0.5 mg Fingolimod behandelten Patienten und bei 3.3% der Patienten in der Placebogruppe festgestellt.
• +In klinischen Studien bei Multipler Sklerose war 0.5 mg Fingolimod mit einem leichten Anstieg des mittleren arteriellen Drucks um durchschnittlich 1 mmHg assoziiert, der etwa 2 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt wurde und bei Fortsetzung der Behandlung persistierte. Hypertonie wurde bei 6.5% der mit 0.5 mg Fingolimod behandelten Patienten und bei 3.3% der Patienten in der Placebogruppe festgestellt.
• -Bei Multiple Sklerose Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, wurden erhöhte Leberenzymwerte, grösstenteils der Alanin-Aminotransaminase (ALT), festgestellt. In klinischen Studien bei Multipler Sklerose entwickelten 8.0% bzw. 1.8% der mit 0.5 mg Fingolimod behandelten Patienten eine asymptomatische Erhöhung des Serumspiegels der ALT um mindestens das3-Fache bzw. um mindestens das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG), in den meisten Fällen innerhalb von 6-9 Monaten. Nach Absetzen von Fingolimod kehrte der Serumspiegel der ALT innerhalb von etwa 2 Monaten in den Normbereich zurück. Bei einer kleinen Zahl von Patienten, d.h. bei 10 Patienten, die Fingolimod 1.25 mg erhielten, und bei 2 Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhielten, bei denen die Lebertransaminasen um ≥5x ONG anstiegen und welche die Fingolimod-Therapie fortsetzten, dauerte es etwa 5 Monate, bis sich dieWerte wieder normalisierten.
• +Bei Multiple Sklerose Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, wurden erhöhte Leberenzymwerte, grösstenteils der Alanin-Aminotransaminase (ALT), festgestellt. In klinischen Studien bei Multipler Sklerose entwickelten 8.0% bzw. 1.8% der mit 0.5 mg Fingolimod behandelten Patienten eine asymptomatische Erhöhung des Serumspiegels der ALT um mindestens das 3-Fache bzw. um mindestens das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG), in den meisten Fällen innerhalb von 6-9 Monaten. Nach Absetzen von Fingolimod kehrte der Serumspiegel der ALT innerhalb von etwa 2 Monaten in den Normbereich zurück. Bei einer kleinen Zahl von Patienten, d.h. bei 10 Patienten, die Fingolimod 1.25 mg erhielten, und bei 2 Patienten, die 0.5 mg Fingolimod erhielten, bei denen die Lebertransaminasen um ≥5x ONG anstiegen und welche die Fingolimod-Therapie fortsetzten, dauerte es etwa 5 Monate, bis sich die Werte wieder normalisierten.
• -Sowohl in klinischen Studien als auch im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen nach der Marktzulassung wurde über das Auftreten von Krampfanfällen inklusive Status epilepticus unter der Behandlung mit Fingolimod berichtet. Esist nicht bekannt, ob diese Ereignisse allein mit den Symptomen der Multiplen Sklerose zusammenhingen oder mit Fingolimod, oder mit einer Kombination aus beidem.
• +Sowohl in klinischen Studien als auch im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen nach der Marktzulassung wurde über das Auftreten von Krampfanfällen inklusive Status epilepticus unter der Behandlung mit Fingolimod berichtet. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse allein mit den Symptomen der Multiplen Sklerose zusammenhingen oder mit Fingolimod, oder mit einer Kombination aus beidem.
• -In klinischen Phase-III-Studien traten bei Patienten, die mit höheren Fingolimod-Dosen (1.25 oder 5.0 mg) behandelt wurden, seltene Fälle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit auf. Ausserdem wurden in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung unter 0.5 mg Fingolimod seltene Fälle ischämischeroder hämorrhagischer Schlaganfälle beobachtet; ein Kausalzusammenhang wurde jedoch nicht nachgewiesen.
• +In klinischen Phase-III-Studien traten bei Patienten, die mit höheren Fingolimod-Dosen (1.25 oder 5.0 mg) behandelt wurden, seltene Fälle von peripherer arterieller Verschlusskrankheit auf. Ausserdem wurden in klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung unter 0.5 mg Fingolimod seltene Fälle ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfälle beobachtet; ein Kausalzusammenhang wurde jedoch nicht nachgewiesen.
• -In den klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphomen (einschliesslich eines tödlich verlaufenden Falles des Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms) beobachtet. Die berichteten Fälle waren heterogen, sie beinhaltetenhauptsächlich Non-Hodgkin-Lymphome sowie B-Zell- und T-Zell-Lymphome. Die Inzidenz von B- und T-Zell-Lymphomen war in den klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Es wurden Fälle von kutanem T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides) beobachtet.
• +In den klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphomen (einschliesslich eines tödlich verlaufenden Falles des Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms) beobachtet. Die berichteten Fälle waren heterogen, sie beinhalteten hauptsächlich Non-Hodgkin-Lymphome sowie B-Zell- und T-Zell-Lymphome. Die Inzidenz von B- und T-Zell-Lymphomen war in den klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Es wurden Fälle von kutanem T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides) beobachtet.
• -In einer kontrollierten pädiatrischen Studie war das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (10 bis unter 18 Jahre), die Fingolimod 0.25 mg oder 0.5 mg einmal täglich erhielten, weitestgehend ähnlich wiebei erwachsenen Patienten.
• +In einer kontrollierten pädiatrischen Studie war das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (10 bis unter 18 Jahre), die Fingolimod 0.25 mg oder 0.5 mg einmal täglich erhielten, weitestgehend ähnlich wie bei erwachsenen Patienten.
• -Fingolimod kann eine Bradykardie hervorrufen und die AV-Überleitung verlangsamen. In der Regel beginnt die Abnahme der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde nach der ersten Dosis und erreicht meist innerhalb von 6 Stunden ein Maximum. Im weiteren Verlauf kehrt bei kontinuierlicher Behandlung die Herzfrequenz in der Regel innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Es liegen Berichte über verlangsamte atrioventrikuläre Überleitung mitisolierten Berichten eines transienten, spontan abklingenden kompletten AV-Blocks vor (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Fingolimod kann eine Bradykardie hervorrufen und die AV-Überleitung verlangsamen. In der Regel beginnt die Abnahme der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde nach der ersten Dosis und erreicht meist innerhalb von 6 Stunden ein Maximum. Im weiteren Verlauf kehrt bei kontinuierlicher Behandlung die Herzfrequenz in der Regel innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Es liegen Berichte über verlangsamte atrioventrikuläre Überleitung mit isolierten Berichten eines transienten, spontan abklingenden kompletten AV-Blocks vor (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Weder eine Dialyse noch einPlasma-Austausch führen zu einer relevanten Entfernung von Fingolimod aus dem Körper.
• +Weder eine Dialyse noch ein Plasma-Austausch führen zu einer relevanten Entfernung von Fingolimod aus dem Körper.
• -Fingolimod ist ein Modulator des Sphingosin1-Phosphat-Rezeptors. Der Wirkstoff wird von der Sphingosinkinasezu seinem aktiven Metaboliten Fingolimodphosphat umgesetzt. Fingolimodphosphat bindet im unteren nanomolaren Konzentrationsbereich an die Sphingosin1-Phosphat (S1P)-Rezeptoren 1, 3 und 4 auf Lymphozyten und nach problemloser Überwindung der Blut-Hirn-Schranke an S1P-Rezeptoren 1, 3 und 5 auf Nervenzellen im zentralen Nervensystem (ZNS). Indem es als funktioneller Antagonist des S1PR auf Lymphozyten wirkt, blockiert Fingolimodphosphat die Fähigkeit der Lymphozyten, die Lymphknoten zu verlassen, sodass es zueiner Umverteilung und nicht zu einer Depletion von Lymphozyten kommt. Diese Umverteilung reduziert die Infiltration pathogener Lymphozyten, einschliesslich proinflammatorischer Th17-Zellen, in das ZNS, wo sie an Nervenentzündungen und der Schädigung von Nervengewebe beteiligt sind. Tierexperimentelle Untersuchungen undin vitro-Experimente deuten darauf hin, dass die günstigen Auswirkungen von Fingolimod bei Multipler Sklerose auch auf eine Interaktion mit S1P-Rezeptoren auf Nervenzellen zurückzuführen seinkönnten. Fingolimod dringt bei Menschen und Tieren in das ZNS ein und es wurde gezeigt, dass Astrogliose, Demyelinisierung und neuronaler Verlust reduziert werden. Ferner erhöht Fingolimod die Levels von BDNF (brain derived neurotrophic factor) im Cortex, Hippocampus und Striatum des Gehirns und unterstützt damit das neuronale Überleben und verbessert die motorischen Funktionen.
• +Fingolimod ist ein Modulator des Sphingosin1-Phosphat-Rezeptors. Der Wirkstoff wird von der Sphingosinkinase zu seinem aktiven Metaboliten Fingolimodphosphat umgesetzt. Fingolimodphosphat bindet im unteren nanomolaren Konzentrationsbereich an die Sphingosin1-Phosphat (S1P)-Rezeptoren 1, 3 und 4 auf Lymphozyten und nach problemloser Überwindung der Blut-Hirn-Schranke an S1P-Rezeptoren 1, 3 und 5 auf Nervenzellen im zentralen Nervensystem (ZNS). Indem es als funktioneller Antagonist des S1PR auf Lymphozyten wirkt, blockiert Fingolimodphosphat die Fähigkeit der Lymphozyten, die Lymphknoten zu verlassen, sodass es zu einer Umverteilung und nicht zu einer Depletion von Lymphozyten kommt. Diese Umverteilung reduziert die Infiltration pathogener Lymphozyten, einschliesslich proinflammatorischer Th17-Zellen, in das ZNS, wo sie an Nervenentzündungen und der Schädigung von Nervengewebe beteiligt sind. Tierexperimentelle Untersuchungen und in vitro-Experimente deuten darauf hin, dass die günstigen Auswirkungen von Fingolimod bei Multipler Sklerose auch auf eine Interaktion mit S1P-Rezeptoren auf Nervenzellen zurückzuführen sein könnten. Fingolimod dringt bei Menschen und Tieren in das ZNS ein und es wurde gezeigt, dass Astrogliose, Demyelinisierung und neuronaler Verlust reduziert werden. Ferner erhöht Fingolimod die Levels von BDNF (brain derived neurotrophic factor) im Cortex, Hippocampus und Striatum des Gehirns und unterstützt damit das neuronale Überleben und verbessert die motorischen Funktionen.
• -Auswirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut.Innerhalb von 4-6 Stunden nach der ersten Fingolimod-Dosis von 0.5 mg verringert sich die Anzahl der Lymphozyten auf etwa 75% des Baseline-Werts. Wird die tägliche Dosisgabe fortgesetzt, fällt der Lymphozytenwert über einen Zeitraum von zwei Wochen weiter ab und erreicht schliesslich einen Tiefstwert vonetwa 500 Zellen/µl bzw. etwa 30% des Baseline-Werts. Achtzehn Prozent der Patienten erreichten mindestens einmal einen Tiefstwert von unter 200 Zellen/µl. Bei anhaltender täglicher Dosisapplikation bleiben die niedrigen Lymphozytenwerte bestehen. Die meisten T- und B-Lymphozyten wandern regelmässig durch lymphoide Organe, sodass Fingolimod auf diese Zellen die stärksten Auswirkungen hat. Etwa 15-20% der T-Lymphozyten haben einen Effektor-Gedächtniszellen-Phänotyp, d.h. diese Zellen sind für die periphere Immunüberwachung wichtig. Da diese Lymphozyten-Untergruppe nicht durch lymphoide Organe wandert, wird sie von Fingolimod auch nicht beeinflusst. Nach dem Absetzen von Fingolimod kommt es innerhalb einiger Tage zu einem Anstieg der Anzahl der peripheren Lymphozyten, und üblicherweise ist innerhalb von ein bis zwei Monaten wieder der Normwert erreicht. Anhaltende Dosisapplikation von Fingolimod führt zu einer leichten Abnahme des Neutrophilenwerts auf etwa 80% des Baseline-Werts. Fingolimod hat keinen Einflussauf Monozyten.
• +Auswirkungen auf die Anzahl der Immunzellen im Blut. Innerhalb von 4-6 Stunden nach der ersten Fingolimod-Dosis von 0.5 mg verringert sich die Anzahl der Lymphozyten auf etwa 75% des Baseline-Werts. Wird die tägliche Dosisgabe fortgesetzt, fällt der Lymphozytenwert über einen Zeitraum von zwei Wochen weiter ab und erreicht schliesslich einen Tiefstwert von etwa 500 Zellen/µl bzw. etwa 30% des Baseline-Werts. Achtzehn Prozent der Patienten erreichten mindestens einmal einen Tiefstwert von unter 200 Zellen/µl. Bei anhaltender täglicher Dosisapplikation bleiben die niedrigen Lymphozytenwerte bestehen. Die meisten T- und B-Lymphozyten wandern regelmässig durch lymphoide Organe, sodass Fingolimod auf diese Zellen die stärksten Auswirkungen hat. Etwa 15-20% der T-Lymphozyten haben einen Effektor-Gedächtniszellen-Phänotyp, d.h. diese Zellen sind für die periphere Immunüberwachung wichtig. Da diese Lymphozyten-Untergruppe nicht durch lymphoide Organe wandert, wird sie von Fingolimod auch nicht beeinflusst. Nach dem Absetzen von Fingolimod kommt es innerhalb einiger Tage zu einem Anstieg der Anzahl der peripheren Lymphozyten, und üblicherweise ist innerhalb von ein bis zwei Monaten wieder der Normwert erreicht. Anhaltende Dosisapplikation von Fingolimod führt zu einer leichten Abnahme des Neutrophilenwerts auf etwa 80% des Baseline-Werts. Fingolimod hat keinen Einfluss auf Monozyten.
• -In einer eingehenden Studie zum QT-Intervall mit Fingolimoddosen von 1.25 oder 2.5 mg im Steady-State, als der negativechronotrope Effekt von Fingolimod noch vorhanden war, führte die Behandlung mit Fingolimod zu einer Verlängerung des QTcI mit einer Obergrenze des 90% CI von ≤13.0 ms. Es gibt keine Dosis- oder Expositions-Wirkungsbeziehung zwischen Fingolimod und einer QTcI-Verlängerung, und kein einheitliches Signal für eine erhöhte Inzidenz von QTcI-Ausreissern, weder absolut noch als Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert, in Zusammenhang mit der Fingolimod-Behandlung. Jedoch sind in Studie 1 im Rahmen der Erstabgabevon 0.5 mg Fingolimod bei 6.6% (Placebo 2.4%) und im weiteren Verlauf bei 13.9% (Placebo 6.7%) der Patienten QTcF-Verlängerungen zwischen 30-60 ms aufgetreten. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.
• +In einer eingehenden Studie zum QT-Intervall mit Fingolimoddosen von 1.25 oder 2.5 mg im Steady-State, als der negative chronotrope Effekt von Fingolimod noch vorhanden war, führte die Behandlung mit Fingolimod zu einer Verlängerung des QTcI mit einer Obergrenze des 90% CI von ≤13.0 ms. Es gibt keine Dosis- oder Expositions-Wirkungsbeziehung zwischen Fingolimod und einer QTcI-Verlängerung, und kein einheitliches Signal für eine erhöhte Inzidenz von QTcI-Ausreissern, weder absolut noch als Veränderung gegenüber dem Baseline-Wert, in Zusammenhang mit der Fingolimod-Behandlung. Jedoch sind in Studie 1 im Rahmen der Erstabgabe von 0.5 mg Fingolimod bei 6.6% (Placebo 2.4%) und im weiteren Verlauf bei 13.9% (Placebo 6.7%) der Patienten QTcF-Verlängerungen zwischen 30-60 ms aufgetreten. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.
• -Die Behandlung mit einer Einzeldosis oder mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5 mg oder 1.25 mg für 2 Wochen ist nicht assoziiert mit einer nachweisbaren Erhöhung des Atemwiderstands, gemessen anhand des FEV1oder FEF25-75. Einzeldosen von ≥5 mg (das 10-Fache der empfohlenen Dosierung) hingegenhatten einen dosisabhängigen Anstieg des Atemwiderstands zur Folge. Die Behandlung mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5, 1.25 oder 5 mg hat keine beeinträchtigte Sauerstoffzufuhr, Sauerstoff-Entsättigung bei körperlicher Anstrengung oder einen Anstieg derAtemwegsempfindlichkeit auf Methacholin zur Folge. Patienten unter Behandlung mit Fingolimod reagieren mit normaler Empfindlichkeit auf inhalierbare Beta-Agonisten.
• +Die Behandlung mit einer Einzeldosis oder mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5 mg oder 1.25 mg für 2 Wochen ist nicht assoziiert mit einer nachweisbaren Erhöhung des Atemwiderstands, gemessen anhand des FEV1 oder FEF25-75. Einzeldosen von ≥5 mg (das 10-Fache der empfohlenen Dosierung) hingegen hatten einen dosisabhängigen Anstieg des Atemwiderstands zur Folge. Die Behandlung mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5, 1.25 oder 5 mg hat keine beeinträchtigte Sauerstoffzufuhr, Sauerstoff-Entsättigung bei körperlicher Anstrengung oder einen Anstieg der Atemwegsempfindlichkeit auf Methacholin zur Folge. Patienten unter Behandlung mit Fingolimod reagieren mit normaler Empfindlichkeit auf inhalierbare Beta-Agonisten.
• -Die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (ARR=annualized relapse rate) war bei mit Fingolimod behandelten Patienten statistisch signifikant niedriger als in der Placebogruppe. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Zeitraum bis zu einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung, gemessen anhand einer Erhöhung des EDSS-Scores gegenüber dem Baseline-Wert um mindestens 1 Punkt (bei Patienten mit einem EDSS-Baseline-Wert von 5.5 anhand einer Erhöhung um mindestens 0.5 Punkte), die 3 Monate fortbestand.Der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung war bei einer Behandlung mit Fingolimod im Placebovergleich statistisch signifikant verzögert. Bei keinem Endpunkt ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0.5 mg und der Dosis von 1.25 mg.
• +Die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (ARR=annualized relapse rate) war bei mit Fingolimod behandelten Patienten statistisch signifikant niedriger als in der Placebogruppe. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Zeitraum bis zu einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung, gemessen anhand einer Erhöhung des EDSS-Scores gegenüber dem Baseline-Wert um mindestens 1 Punkt (bei Patienten mit einem EDSS-Baseline-Wert von 5.5 anhand einer Erhöhung um mindestens 0.5 Punkte), die 3 Monate fortbestand. Der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung war bei einer Behandlung mit Fingolimod im Placebovergleich statistisch signifikant verzögert. Bei keinem Endpunkt ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0.5 mg und der Dosis von 1.25 mg.
• -Patienten, die die Studie TRANSFORMS (D2302) abgeschlossen hatten, bot sich die Möglichkeit zur Teilnahme an der dosisverblindeten Verlängerungsstudie (D2302E1). Insgesamt wurden 1'030 Patienten aus der Hauptstudie aufgenommen und mit Fingolimod behandelt (n=357 setzten die Behandlung in der Dosis von 0.5 mg fort, 330 setzten die Behandlung in der Dosis von 1.25 mg fort, 167 wechselten von Interferon beta-1a zur Dosis von 0.5 mg und 176 von Interferon beta-1a zur Dosis von 1.25 mg). Von 882 dieser Patienten(85.9%) lagen Nachuntersuchungsdaten aus mindestens 12 Monaten in der Verlängerungsphase vor.
• +Patienten, die die Studie TRANSFORMS (D2302) abgeschlossen hatten, bot sich die Möglichkeit zur Teilnahme an der dosisverblindeten Verlängerungsstudie (D2302E1). Insgesamt wurden 1'030 Patienten aus der Hauptstudie aufgenommen und mit Fingolimod behandelt (n=357 setzten die Behandlung in der Dosis von 0.5 mg fort, 330 setzten die Behandlung in der Dosis von 1.25 mg fort, 167 wechselten von Interferon beta-1a zur Dosis von 0.5 mg und 176 von Interferon beta-1a zur Dosis von 1.25 mg). Von 882 dieser Patienten (85.9%) lagen Nachuntersuchungsdaten aus mindestens 12 Monaten in der Verlängerungsphase vor.
• -Fingolimod wird langsam (tmaxvon 12-16 Stunden) und in hohem Mass (≥85%, ausgehend von der im Urin ausgeschiedenen Menge an Radioaktivität und der in den Fäzes ausgeschiedenen Menge der Metaboliten, auf Unendlichkeit extrapoliert) absorbiert. Die scheinbare absolute orale Bioverfügbarkeit ist hoch (93%).
• -Nahrungsmittelaufnahme verändert weder den Cmaxnoch den Expositionswert (AUC) von Fingolimod, Fingolimod Devatis kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• +Fingolimod wird langsam (tmax von 12-16 Stunden) und in hohem Mass (≥85%, ausgehend von der im Urin ausgeschiedenen Menge an Radioaktivität und der in den Fäzes ausgeschiedenen Menge der Metaboliten, auf Unendlichkeit extrapoliert) absorbiert. Die scheinbare absolute orale Bioverfügbarkeit ist hoch (93%).
• +Nahrungsmittelaufnahme verändert weder den Cmax noch den Expositionswert (AUC) von Fingolimod, Fingolimod Devatis kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Fingolimod wird in hohem Mass in die Körpergewebe verteilt, wobei das Verteilungsvolumen etwa 1'200±260 l beträgt. Eine Studie mit vier gesunden Freiwilligen, die mit radioaktivem Iod markiertes Fingolimod als intravenöse Einzeldosis erhielten, ergab, dass Fingolimod ins Gehirnübergeht. In einer Studie an 13 männlichen Patienten mit multipler Sklerose, die 0.5 mg Fingolimod pro Tag im Steady-State erhielten, war die Menge an Fingolimod (und Fingolimodphosphat) im Ejakulat über 10'000 Mal niedriger als die verabreichte Dosis (0.5 mg).
• +Fingolimod wird in hohem Mass in die Körpergewebe verteilt, wobei das Verteilungsvolumen etwa 1'200±260 l beträgt. Eine Studie mit vier gesunden Freiwilligen, die mit radioaktivem Iod markiertes Fingolimod als intravenöse Einzeldosis erhielten, ergab, dass Fingolimod ins Gehirn übergeht. In einer Studie an 13 männlichen Patienten mit multipler Sklerose, die 0.5 mg Fingolimod pro Tag im Steady-State erhielten, war die Menge an Fingolimod (und Fingolimodphosphat) im Ejakulat über 10'000 Mal niedriger als die verabreichte Dosis (0.5 mg).
• -Nach oralerEinzelgabe von [14C]-Fingolimod sind Fingolimod selber (23.3%), Fingolimodphosphat (10.3%) und inaktive Metaboliten (M3-Carbonsäuremetabolit (8.3%), M29-Ceramidmetabolit (8.9%) und M30-Ceramidmetabolit (7.3%)) die primären Fingolimod-bedingten Komponentenim Blut, wie anhand ihres Beitrags zum AUC bis zu 816 Stunden nach Dosisapplikation relativ zum Gesamtbeitrag aller radioaktiv markierten Komponenten festgestellt wurde.
• +Nach oraler Einzelgabe von [14C]-Fingolimod sind Fingolimod selber (23.3%), Fingolimodphosphat (10.3%) und inaktive Metaboliten (M3-Carbonsäuremetabolit (8.3%), M29-Ceramidmetabolit (8.9%) und M30-Ceramidmetabolit (7.3%)) die primären Fingolimod-bedingten Komponenten im Blut, wie anhand ihres Beitrags zum AUC bis zu 816 Stunden nach Dosisapplikation relativ zum Gesamtbeitrag aller radioaktiv markierten Komponenten festgestellt wurde.
• -Die Blutclearance von Fingolimod beträgt 6.3±2.3 l/Std., und die durchschnittliche scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit(t1/2) beträgt 6-9 Tage. Die Blutkonzentration von Fingolimodphosphat geht in der terminalen Phase parallel zu der von Fingolimod zurück, was ähnliche Halbwertszeiten für die beiden Substanzen ergibt.
• -Nach oraler Gabe werden etwa 81% der applizierten Dosis als inaktive Metaboliten langsam im Urin ausgeschieden. Fingolimod und Fingolimodphosphat werden im Urin nicht intakt ausgeschieden, sind aber die primären Komponenten in den Fäzes, wobei die Mengenjeweils weniger als 2.5% der Dosis betragen. Nach 34 Tagen beträgt die Wiederfindung der applizierten Dosis 89%.
• +Die Blutclearance von Fingolimod beträgt 6.3±2.3 l/Std., und die durchschnittliche scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) beträgt 6-9 Tage. Die Blutkonzentration von Fingolimodphosphat geht in der terminalen Phase parallel zu der von Fingolimod zurück, was ähnliche Halbwertszeiten für die beiden Substanzen ergibt.
• +Nach oraler Gabe werden etwa 81% der applizierten Dosis als inaktive Metaboliten langsam im Urin ausgeschieden. Fingolimod und Fingolimodphosphat werden im Urin nicht intakt ausgeschieden, sind aber die primären Komponenten in den Fäzes, wobei die Mengen jeweils weniger als 2.5% der Dosis betragen. Nach 34 Tagen beträgt die Wiederfindung der applizierten Dosis 89%.
• -Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Fingolimod (1 oder 5 mg) war bei Patienten mit leichter, moderater und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A, B und C) hinsichtlich des Cmax-Werts von Fingolimod unverändert, jedoch erhöhte sich der AUC-Wert um 12%, 44% bzw. 103%. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit bleibt bei leichter Leberinsuffizienz unverändert, verlängert sich aber bei moderater und schwerer Leberinsuffizienz um 49-50%. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde von Fingolimodphosphat der Cmaxum 22% reduziert und der AUC-Wert um 38% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fingolimodphosphat wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht bestimmt.
• +Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Fingolimod (1 oder 5 mg) war bei Patienten mit leichter, moderater und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A, B und C) hinsichtlich des Cmax-Werts von Fingolimod unverändert, jedoch erhöhte sich der AUC-Wert um 12%, 44% bzw. 103%. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit bleibt bei leichter Leberinsuffizienz unverändert, verlängert sich aber bei moderater und schwerer Leberinsuffizienz um 49-50%. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde von Fingolimodphosphat der Cmax um 22% reduziert und der AUC-Wert um 38% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fingolimodphosphat wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht bestimmt.
• -Bei schwerer Niereninsuffizienz erhöhen sich Cmaxund AUC von Fingolimod um 32% bzw. 43% und Cmaxund AUC von Fingolimodphosphat um 25% bzw. 14%.Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit beider Analyten bleibt unverändert. Bei niereninsuffizienten Patienten sind keine Anpassungen der Fingolimod Devatis-Dosis erforderlich.
• +Bei schwerer Niereninsuffizienz erhöhen sich Cmax und AUC von Fingolimod um 32% bzw. 43% und Cmax und AUC von Fingolimodphosphat um 25% bzw. 14%. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit beider Analyten bleibt unverändert. Bei niereninsuffizienten Patienten sind keine Anpassungen der Fingolimod Devatis-Dosis erforderlich.
• -Die Konzentration von Fingolimod-Phosphat imSteady-State ist bei Kindern und Jugendlichen niedriger als bei Erwachsenen.
• +Die Konzentration von Fingolimod-Phosphat im Steady-State ist bei Kindern und Jugendlichen niedriger als bei Erwachsenen.
• -Das vorklinische Sicherheitsprofil von Fingolimod wurde in Mäusen, Ratten, Hunden und Affen untersucht. Die Hauptzielorgane waren das lymphoide System (Lymphopenie und lymphoide Atrophie), Lunge (erhöhtes Gewicht, Glattmuskelhypertrophie am bronchioalveolären Übergang) und Herz (negativer chronotroper Effekt, Blutdruckanstieg, perivaskuläre Veränderungen und Degeneration des Herzmuskels) bei mehreren Arten; Blutgefässe (Vaskulopathie) nur bei der Ratte und Hypophyse, Vormagen, Leber, Nebennieren, Magendarmtrakt und Nervensystem nur bei hohen Dosen(häufig in Zusammenhang mit Anzeichen einer allgemeinen Toxizität) bei mehreren Arten.
• +Das vorklinische Sicherheitsprofil von Fingolimod wurde in Mäusen, Ratten, Hunden und Affen untersucht. Die Hauptzielorgane waren das lymphoide System (Lymphopenie und lymphoide Atrophie), Lunge (erhöhtes Gewicht, Glattmuskelhypertrophie am bronchioalveolären Übergang) und Herz (negativer chronotroper Effekt, Blutdruckanstieg, perivaskuläre Veränderungen und Degeneration des Herzmuskels) bei mehreren Arten; Blutgefässe (Vaskulopathie) nur bei der Ratte und Hypophyse, Vormagen, Leber, Nebennieren, Magendarmtrakt und Nervensystem nur bei hohen Dosen (häufig in Zusammenhang mit Anzeichen einer allgemeinen Toxizität) bei mehreren Arten.
• -Fingolimod war in einem Ames-Test und in einer L5178Y-Mauslymphomzellliniein vitronicht mutagen. In V79-Lungenzellen des Chinesischen Hamsters ergaben sichin vitrokeine klastogenen Effekte. In V79-Zellen induzierte Fingolimod bei Konzentrationen von 3.7 µg/ml und höher numerische chromosomale Aberrationen (Polyploidie). Im Mikrokerntest bei Mäusen und Rattenin vivowar Fingolimod nichtklastogen.
• +Fingolimod war in einem Ames-Test und in einer L5178Y-Mauslymphomzelllinie in vitro nicht mutagen. In V79-Lungenzellen des Chinesischen Hamsters ergaben sich in vitro keine klastogenen Effekte. In V79-Zellen induzierte Fingolimod bei Konzentrationen von 3.7 µg/ml und höher numerische chromosomale Aberrationen (Polyploidie). Im Mikrokerntest bei Mäusen und Ratten in vivo war Fingolimod nicht klastogen.
• -Bei Applikation in einer Dosis von 0.1 mg/kg oder höher war Fingolimod bei Ratten teratogen. Zu den häufigsten viszeralen Fehlbildungen beim Fetus zählten persistierenderTruncus arteriosusund Ventrikelseptumdefekt. Bei Dosen von 1 mg/kg und höher wurde ein Anstieg der Häufigkeit des Verlusts von Feten nach der Implantation beobachtet. Bei Dosen von 3 mg/kg wurde ein Rückgang der Zahl der lebensfähigen Feten festgestellt. Bei Kaninchen war Fingolimod nicht teratogen, wobei sich bei Dosen von 1.5 mg/kg und höher ein Anstieg der embryofetalen Mortalität einstellte sowie bei 5 mg/kg ein Rückgang der Zahl der lebensfähigen Feten und ein verzögertes Wachstum der Feten.
• -Bei der Ratte warbei Dosen, die beim Muttertier keine Toxizität verursachten, das Überleben der F1-Nachkommen in der frühen nachgeburtlichen Phase verringert. Die Behandlung mit Fingolimod hatte jedoch keinen Einfluss auf das Körpergewicht, die Entwicklung, das Verhalten und die Fruchtbarkeit der F1-Nachkommen.
• +Bei Applikation in einer Dosis von 0.1 mg/kg oder höher war Fingolimod bei Ratten teratogen. Zu den häufigsten viszeralen Fehlbildungen beim Fetus zählten persistierender Truncus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt. Bei Dosen von 1 mg/kg und höher wurde ein Anstieg der Häufigkeit des Verlusts von Feten nach der Implantation beobachtet. Bei Dosen von 3 mg/kg wurde ein Rückgang der Zahl der lebensfähigen Feten festgestellt. Bei Kaninchen war Fingolimod nicht teratogen, wobei sich bei Dosen von 1.5 mg/kg und höher ein Anstieg der embryofetalen Mortalität einstellte sowie bei 5 mg/kg ein Rückgang der Zahl der lebensfähigen Feten und ein verzögertes Wachstum der Feten.
• +Bei der Ratte war bei Dosen, die beim Muttertier keine Toxizität verursachten, das Überleben der F1-Nachkommen in der frühen nachgeburtlichen Phase verringert. Die Behandlung mit Fingolimod hatte jedoch keinen Einfluss auf das Körpergewicht, die Entwicklung, das Verhalten und die Fruchtbarkeit der F1-Nachkommen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichnetenDatum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Kapseln zu 0.5 mg:7, 28, 84und98 [B].
• +Kapseln zu 0.5 mg: 7, 28, 84 und 98 [B].