• -Natrii acetas trihydricus 21,4 mg (entspricht pro Durchstechflasche 3,6 mg Natrium), acidum aceticum glaciale, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabile.
• +Natrii acetas trihydricus 21,4 mg (entspricht pro Durchstechflasche 3,6 mg Natrium), acidum aceticum glaciale, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabile.
• -Eine Durchstechflasche (10 ml) enthält 3,6 mg Natrium.
• +Eine Durchstechflasche (10 ml) enthält 3,6 mg Natrium.
• -Hyaluronidasum humanum (rHuPH20), natrii acetas trihydricus 50,1 mg (entspricht pro Durchstechflasche 8,4 mg Natrium), acidum aceticum glaciale, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), L-methioninum, aqua ad iniectabile.
• -1 ml Lösung enthält 0,37 mg Natrium.
• -Eine Durchstechflasche (23 ml) enthält 8,4 mg Natrium.
• +Hyaluronidasum humanum (rHuPH20), natrii acetas trihydricus 50,1 mg (entspricht pro Durchstechflasche 8,4 mg Natrium), acidum aceticum glaciale, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), L-methioninum, aqua ad iniectabile.
• +1 ml Lösung enthält 0,37 mg Natrium.
• +Eine Durchstechflasche (23 ml) enthält 8,4 mg Natrium.
• -1 Durchstechflasche mit 10 ml enthält 300 mg Ocrelizumab (in einer Durchstechflasche zu 15 ml).
• -Ocrevus Konzentrat zur Herstellung einer intravenösen (i.v.) Infusion ist eine klare oder leicht opaleszente und farblose bis hellbraune Lösung zur Einmalverwendung mit 30 mg/ml Ocrelizumab.
• +1 Durchstechflasche mit 10 ml enthält 300 mg Ocrelizumab (in einer Durchstechflasche zu 15 ml).
• +Ocrevus Konzentrat zur Herstellung einer intravenösen (i.v.) Infusion ist eine klare oder leicht opaleszente und farblose bis hellbraune Lösung zur Einmalverwendung mit 30 mg/ml Ocrelizumab.
• -1 Durchstechflasche mit 23 ml enthält 920 mg Ocrelizumab (in einer Durchstechflasche zu 50 ml).
• -Ocrevus Lösung für die subkutane (s.c.) Injektion ist eine klare bis leicht opaleszente und farblose bis hellbraune Lösung ohne Konservierungsstoffe in sterilen, gebrauchsbereiten, nicht-pyrogenen Einzeldosis-Durchstechflaschen mit 40 mg/ml Ocrelizumab.
• -Ocrevus s.c. enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) in einer Konzentration von 1'000 E/ml. Dieses Enzym erhöht bei subkutaner Gabe die Verteilung und Absorption gleichzeitig angewendeter Arzneimittel.
• +1 Durchstechflasche mit 23 ml enthält 920 mg Ocrelizumab (in einer Durchstechflasche zu 50 ml).
• +Ocrevus Lösung für die subkutane (s.c.) Injektion ist eine klare bis leicht opaleszente und farblose bis hellbraune Lösung ohne Konservierungsstoffe in sterilen, gebrauchsbereiten, nicht-pyrogenen Einzeldosis-Durchstechflaschen mit 40 mg/ml Ocrelizumab.
• +Ocrevus s.c. enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20) in einer Konzentration von 1'000 E/ml. Dieses Enzym erhöht bei subkutaner Gabe die Verteilung und Absorption gleichzeitig angewendeter Arzneimittel.
• +Ocrevus ist für die Behandlung pädiatrischer Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit aktiver schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) indiziert.
• +
• -Die Behandlung mit Ocrevus i.v. oder Ocrevus s.c. muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen begonnen und überwacht werden.
• +Die Behandlung mit Ocrevus i.v. oder Ocrevus s.c. muss von einem in der Behandlung von MS-Patienten erfahrenen Neurologen oder Neuropädiater begonnen und überwacht werden.
• +Erwachsene Patienten können die Behandlung mit Ocrevus i.v. oder s.c. beginnen. Patienten, die aktuell Ocrevus i.v. erhalten, können die Behandlung mit Ocrevus i.v. oder Ocrevus s.c. fortsetzen. Pädiatrische Patienten können nur mit Ocrevus i.v. behandelt werden.
• +
• -Patienten können die Behandlung mit Ocrevus i.v. oder s.c. beginnen. Patienten, die aktuell Ocrevus i.v. erhalten, können die Behandlung mit Ocrevus i.v. oder Ocrevus s.c. fortsetzen.
• -Ocrevus i.v. ist nicht für die subkutane Anwendung bestimmt.
• -Man verwende eine isotonische (0,9 %ige) Natriumchloridlösung als Infusionsmedium. Falls die i.v. Infusion nicht am gleichen Tag abgeschlossen werden kann, muss die übrig gebliebene Flüssigkeit des Infusionsbeutels entsorgt werden (siehe "Besondere Lagerungshinweise" und "Hinweise für die Handhabung und Entsorgung" ).
• +Man verwende eine isotonische (0,9 %ige) Natriumchloridlösung als Infusionsmedium. Falls die i.v. Infusion nicht am gleichen Tag abgeschlossen werden kann, muss die übrig gebliebene Flüssigkeit des Infusionsbeutels entsorgt werden (siehe "Besondere Lagerungshinweise" und "Hinweise für die Handhabung und Entsorgung" ).
• -Vor jeder Ocrevus i.v.-Infusion müssen die beiden folgenden Prämedikationen verabreicht werden, um die Häufigkeit und Schwere von infusionsbedingten Reaktionen zu verringern (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ):
• --100 mg Methylprednisolon i.v. (oder Äquivalent) etwa 30 Minuten vor jeder Ocrevus i.v.-Infusion;
• -ein Antihistaminikum etwa 30 bis 60 Minuten vor jeder Ocrevus i.v.-Infusion;
• -Zusätzlich kann auch eine Prämedikation mit einem Antipyretikum (z.B. Paracetamol) etwa 30 bis 60 Minuten vor jeder Ocrevus i.v.-Infusion erwogen werden.
• +Vor jeder Ocrevus i.v.-Infusion ist eine Prämedikation mit Methylprednisolon i.v. (oder einem Äquivalent) und einem Antihistaminikum zu verabreichen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), um die Häufigkeit und Schwere infusionsbedingter Reaktionen zu verringern (siehe Tabelle 1). Vor jeder Ocrevus i.v.-Infusion kann auch eine Prämedikation mit einem Antipyretikum in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 1).
• +Tabelle 1: Prämedikation vor der Ocrevus i.v.-Infusion
• + Prämedikation Zeitpunkt Dosis
• +Methylprednisolon ungefähr 30 Minuten -Bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ≥ 12 Jahre
• +i.v. (oder ein vor der Ocrevus mit ≥ 40 kg Körpergewicht wird eine Dosis von 100 mg
• +Äquivalent) i.v.-Infusion empfohlen. -Bei pädiatrischen Patienten ≥ 12 Jahre mit
• + < 40 kg Körpergewicht wird eine Dosis von 2 mg/kg
• + empfohlen. -Vollständige Angaben zur Dosierung sind der
• + Fachinformation für Methylprednisolon (bzw. für das
• + Äquivalent) zu entnehmen.
• +Antihistaminikum ungefähr 30–60 -Vollständige Angaben zur Dosierung sind der
• +(z.B. Diphenhydramin Minuten vor der Fachinformation für das Antihistaminikum zu entnehmen.
• +) Ocrevus i.v.-Infusio
• + n
• +Es kann ein Antipyre ungefähr 30–60 -Vollständige Angaben zur Dosierung sind der
• +tikum (z.B. Paraceta Minuten vor der Fachinformation für das Antipyretikum zu entnehmen.
• +mol) in Betracht Ocrevus i.v.-Infusio
• +gezogen werden n
• +
• +Empfohlene Dosis
• +Erwachsenen Patienten wird Ocrevus i.v. alle 6 Monate als intravenöse Infusion in einer Dosis von 600 mg verabreicht.
• +Pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren wird Ocrevus i.v. alle 6 Monate als intravenöse Infusion verabreicht. Die empfohlene Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten:
• +-Pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 25 kg bis unter 35 kg: 300 mg.
• +-Pädiatrische Patienten mit einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr: 600 mg.
• +Pädiatrische Patienten, die mit einer Dosis von 300 mg beginnen und anschliessend ein stabiles Körpergewicht von 35 kg oder mehr erreichen, sollten auf die Dosis von 600 mg umgestellt werden.
• +Ocrevus i.v. ist nicht für die subkutane Anwendung bestimmt.
• +Erwachsene Patienten
• -Die Anfangsdosis (Dosis 1) von 600 mg wird auf zwei separate i.v.-Infusionen verteilt verabreicht, d.h. in Form von zwei Infusionen zu jeweils 300 mg im Abstand von zwei Wochen.
• +Die Anfangsdosis (Dosis 1) von 600 mg wird auf zwei separate i.v.-Infusionen verteilt verabreicht, d.h. in Form von zwei Infusionen zu jeweils 300 mg im Abstand von zwei Wochen.
• -Nachfolgende Ocrevus i.v. Dosen werden alle 6 Monate als Einzeldosis von 600 mg durch eine i.v.- Infusion verabreicht (siehe Tabelle 1).
• -Wenn die Patienten bei vorgängigen Ocrevus i.v.-Infusionen keine schwerwiegende infusionsbedingte Reaktion (infusion-related reaction, IRR) entwickelten, kann die Infusionsdauer bei nachfolgenden Dosen (auf 2 Stunden) verkürzt werden (siehe Tabelle 1, Option 2).
• +Nachfolgende Ocrevus i.v. Dosen werden alle 6 Monate als Einzeldosis von 600 mg durch eine i.v.- Infusion verabreicht (siehe Tabelle 2).
• +Wenn die Patienten bei vorgängigen Ocrevus i.v.-Infusionen keine schwerwiegende infusionsbedingte Reaktion (infusion-related reaction, IRR) entwickelten, kann die Infusionsdauer bei nachfolgenden Dosen (auf 2 Stunden) verkürzt werden (siehe Tabelle 2, Option 2).
• -Tabelle 1: Dosis und Therapieschema für Ocrevus i.v.
• - Zu verabreichende Hinweis zur Infusion
• +Tabelle 2: Dosis und Therapieschema für Ocrevus i.v. bei erwachsenen Patienten
• + Zu verabreichende Hinweis zur Infusion
• -
• - 
• -* Lösungen von Ocrevus für die i.v.-Infusion werden durch eine Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9 %igem Natriumchlorid auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von ca. 1,2 mg/ml hergestellt.
• -** Die erste Anschluss-Einzelinfusion sollte 6 Monate nach Infusion 1 der Anfangsdosis verabreicht werden.
• +
• +* Lösungen von Ocrevus für die i.v.-Infusion werden durch eine Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9 %igem Natriumchlorid auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von ca. 1,2 mg/ml hergestellt (siehe "Sonstige Hinweise" , "Hinweise für die Handhabung" und "Entsorgung" ).
• +** Die erste Anschluss-Einzelinfusion sollte 6 Monate nach Infusion 1 der Anfangsdosis verabreicht werden.
• +Pädiatrische Patienten
• +Anfangsdosis
• +Die Anfangsdosis wird je nach Körpergewicht des Patienten auf zwei separate gleiche intravenöse Infusionen verteilt im Abstand von 2 Wochen verabreicht (siehe Tabelle 3).
• +Folgedosen
• +Nachfolgende Dosen von Ocrevus i.v. werden je nach Körpergewicht des Patienten alle 6 Monate als einzelne intravenöse Infusion von 300 mg oder 600 mg verabreicht (siehe Tabelle 3).
• +Pädiatrische Patienten, die 35 kg erreichen, werden auf die 600 mg Dosis umgestellt (siehe Tabelle 3).
• +Zwischen den einzelnen Ocrevus Dosen sollte ein Mindestabstand von 5 Monaten eingehalten werden.
• +Tabelle 3: Dosis und Therapieschema für Ocrevus i.v. bei pädiatrischen Patienten
• + Infusion Zu verabreichende Hinweis zur Infusion
• + Dosis von Ocrevus
• + i.v.*
• +Körpergewicht ≥25
• +kg und < 35 kg
• +Anfangsdosis auf 2 Infusion 1 150 mg in 250 ml -Infusion mit 30 ml/Std. starten.
• +Infusionen aufgeteil -Danach kann alle 30 Minuten um
• +t jeweils 30 ml/Std. bis auf
• + maximal 180 ml/Std. erhöht
• + werden. -Jede Infusion sollte
• + über einen Zeitraum von ungefähr
• + 2,5 Std. hinweg verabreicht
• + werden.
• +Infusion 2 (2 150 mg in 250 ml
• +Wochen später)
• +Folgedosen** Einzelinfusion 300 mg in 250 ml
• + einmal alle 6 Monate
• +Körpergewicht ≥35 kg
• +Anfangsdosis auf 2 Infusion 1 300 mg in 250 ml -Infusion mit 30 ml/Std. starten.
• +Infusionen aufgeteil -Danach kann alle 30 Minuten um
• +t jeweils 30 ml/Std. bis auf
• + maximal 180 ml/Std. erhöht
• + werden. -Jede Infusion sollte
• + über einen Zeitraum von ungefähr
• + 2,5 Std. hinweg verabreicht
• + werden.
• +Infusion 2 (2 300 mg in 250 ml
• +Wochen später)
• +Folgedosen** Einzelinfusion 600 mg in 500 ml -Infusion mit 40 ml/Std. starten.
• + einmal alle 6 Monate -Danach kann alle 30 Minuten um
• + jeweils 40 ml/Std. bis auf
• + maximal 200 ml/Std. erhöht
• + werden. -Jede Infusion sollte
• + über einen Zeitraum von ungefähr
• + 3,5 Std. hinweg verabreicht
• + werden.
• +
• +* Lösungen von Ocrevus für die i.v.-Infusion werden durch eine Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9 %igem Natriumchlorid auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von ca. 0,6 mg/ml oder 1,2 mg/ml hergestellt (siehe "Sonstige Hinweise" , "Hinweise für die Handhabung" und "Entsorgung" ).
• +** Die erste Einzelinfusion sollte 6 Monate nach Infusion 1 der Anfangsdosis verabreicht werden.
• +Eine kürzere (2-stündige) Infusion von 600 mg wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
• +
• -Ocrevus s.c.
• +Ocrevus s.c. bei erwachsenen Patienten
• +Ocrevus s.c. ist nicht für die Behandlung von pädiatrischen Patienten indiziert.
• -oral 20 mg Dexamethason (oder Äquivalent)
• +oral 20 mg Dexamethason (oder Äquivalent)
• -Es werden 23 ml (920 mg) Ocrevus s.c.-Lösung innerhalb von etwa 10 Minuten subkutan in das Abdomen gegeben, nach Möglichkeit unter Verwendung eines s.c.-Infusionssets (z.B. geflügelt/Butterfly). Ein etwaiges verbleibendes Restvolumen im s.c.-Infusionsset darf dem Patienten NICHT gegeben werden.
• -Die Injektion sollte am Abdomen durchgeführt werden, ausgenommen der 5 cm um den Bauchnabel herum. Ocrevus s.c.-Injektionen sollten nicht an Stellen durchgeführt werden, in denen die Haut gerötet, empfindlich oder verhärtet ist oder ein Bluterguss vorliegt oder an denen sich Muttermale oder Narben befinden.
• +Es werden 23 ml (920 mg) Ocrevus s.c.-Lösung innerhalb von etwa 10 Minuten subkutan in das Abdomen gegeben, nach Möglichkeit unter Verwendung eines s.c.-Infusionssets (z.B. geflügelt/Butterfly). Ein etwaiges verbleibendes Restvolumen im s.c.-Infusionsset darf dem Patienten NICHT gegeben werden.
• +Die Injektion sollte am Abdomen durchgeführt werden, ausgenommen der 5 cm um den Bauchnabel herum. Ocrevus s.c.-Injektionen sollten nicht an Stellen durchgeführt werden, in denen die Haut gerötet, empfindlich oder verhärtet ist oder ein Bluterguss vorliegt oder an denen sich Muttermale oder Narben befinden.
• -Zwischen jeder Ocrevus-Dosis sollte ein zeitlicher Mindestabstand von 5 Monaten eingehalten werden.
• +Zwischen jeder Ocrevus s.c.-Dosis sollte ein zeitlicher Mindestabstand von 5 Monaten eingehalten werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten > 55 Jahren wurde nicht belegt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) sind nicht untersucht worden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ocrevus bei Patienten > 55 Jahren wurde nicht belegt.
• +Pädiatrische Patienten
• +Ocrevus s.c. ist nicht für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten zugelassen. Es liegen keine Daten vor.
• +Ovrevus i.v. ist nicht für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten unter 12 Jahren zugelassen.
• +Es liegen begrenzte Daten vor für pädiatrische Patienten zwischen 10 und 12 Jahren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" , "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Es liegen keine Daten vor für pädiatrische Patienten unter 10 Jahren.
• -Falls eine geplante Infusion mit Ocrevus ausgelassen wird, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden; es sollte nicht bis zur nächsten geplanten Gabe gewartet werden. Zwischen den Dosisgaben von Ocrevus sollte das 6-monatige Behandlungsintervall (mindestens 5 Monate) eingehalten werden.
• +Falls eine geplante Infusion mit Ocrevus ausgelassen wird, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden; es sollte nicht bis zur nächsten geplanten Gabe gewartet werden. Zwischen den Dosisgaben von Ocrevus sollte das 6-monatige Behandlungsintervall (mindestens 5 Monate) eingehalten werden.
• -IRRs sind mit der Anwendung von Ocrevus i.v. und IRs mit der Anwendung von Ocrevus s.c. verbunden. IRRs und IRs können mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Ärzte sollten Patienten umfassend informieren, dass IRRs und IRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe der Behandlung auftreten können.
• +IRRs sind mit der Anwendung von Ocrevus i.v. und IRs mit der Anwendung von Ocrevus s.c. verbunden. IRRs und IRs können mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Ärzte sollten Patienten umfassend informieren, dass IRRs und IRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Gabe der Behandlung auftreten können.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten (akute IgE vermittelte allergische Reaktion auf das Arzneimittel). Hinsichtlich der Symptome kann eine Überempfindlichkeitsreaktion klinisch nicht von infusionsbedingten Reaktionen oder Injektionsreaktionen zu unterscheiden sein. Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann während jeder Anwendung auftreten, in der Regel aber nicht während der ersten. Bei nachfolgenden Anwendungen, die schwerere Symptome als bisher oder neue schwere Symptome auslösen, sollte sofort an eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion gedacht werden. Die Anwendung und Behandlung muss sofort und dauerhaft gestoppt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion während der Anwendung vermutet wird. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit auf Ocrelizumab oder einen der Hilfsstoffe dürfen nicht behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten (akute IgE vermittelte allergische Reaktion auf das Arzneimittel). Hinsichtlich der Symptome kann eine Überempfindlichkeitsreaktion klinisch nicht von infusionsbedingten Reaktionen oder Injektionsreaktionen zu unterscheiden sein. Eine Überempfindlichkeitsreaktion kann während jeder Anwendung auftreten, in der Regel aber nicht während der ersten. Bei nachfolgenden Anwendungen, die schwerere Symptome als bisher oder neue schwere Symptome auslösen, sollte sofort an eine mögliche Überempfindlichkeitsreaktion gedacht werden. Die Anwendung und Behandlung muss sofort und dauerhaft gestoppt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion während der Anwendung vermutet wird. Patienten mit bekannter IgE-vermittelter Überempfindlichkeit auf Ocrelizumab oder einen der Hilfsstoffe dürfen nicht behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Es wurden Fälle von spät auftretenden Neutropenien berichtet. Obwohl einige Fälle dem Schweregrad 3 oder 4 entsprachen, handelte es sich bei der Mehrzahl der Fälle um Grad 1 oder 2. Fälle von spät auftretender Neutropenie wurden mindestens 4 Wochen nach der letzten Infusion von Ocrevus gemeldet. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Infektion wird die Bestimmung der neutrophilen Granulozyten im Blut empfohlen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Es wurden Fälle von spät auftretenden Neutropenien berichtet. Obwohl einige Fälle dem Schweregrad 3 oder 4 entsprachen, handelte es sich bei der Mehrzahl der Fälle um Grad 1 oder 2. Fälle von spät auftretender Neutropenie wurden mindestens 4 Wochen nach der letzten Infusion von Ocrevus gemeldet. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Infektion wird die Bestimmung der neutrophilen Granulozyten im Blut empfohlen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Nach einer zweijährigen Behandlung mit Ocrevus i.v. war der Anteil an Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Mumps, Röteln und Varizellen ähnlich wie die Anteile vor Behandlungsbeginn.
• -In einer randomisierten unverblindeten Studie (Parallelgruppen: Ocrevus i.v. versus keine bzw. andere immunmodulatorische Therapie) entwickelten Patienten mit RMS, die mit Ocrevus i.v. behandelt wurden, eine zum Teil deutlich abgeschwächte humorale Immunantwort gegen Tetanustoxoid (positive IgG-Antwort bei 23,9 % versus 54,5 %), 23-valentes Pneumokokkenpolysaccharid (Reduktion einer positiven Immunantwort um bis zu 2/3, eine weitere Booster-Auffrischimpfung führte zu keiner relevanten Erhöhung), Neoantigen von Schlitzschnecken-Hämocyanin und saisonale Influenzaimpfstoffe (seroprotektive Titer variierten für die saisonalen Influenzaimpfstoffe zwischen 55,6-80 % versus 75-97 %).
• +Nach einer zweijährigen Behandlung mit Ocrevus i.v. war der Anteil an erwachsenen Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Mumps, Röteln und Varizellen ähnlich wie die Anteile vor Behandlungsbeginn.
• +In einer randomisierten unverblindeten Studie (Parallelgruppen: Ocrevus i.v. versus keine bzw. andere immunmodulatorische Therapie) entwickelten erwachsenen Patienten mit RMS, die mit Ocrevus i.v. behandelt wurden, eine zum Teil deutlich abgeschwächte humorale Immunantwort gegen Tetanustoxoid (positive IgG-Antwort bei 23,9 % versus 54,5 %), 23-valentes Pneumokokkenpolysaccharid (Reduktion einer positiven Immunantwort um bis zu 2/3, eine weitere Booster-Auffrischimpfung führte zu keiner relevanten Erhöhung), Neoantigen von Schlitzschnecken-Hämocyanin und saisonale Influenzaimpfstoffe (seroprotektive Titer variierten für die saisonalen Influenzaimpfstoffe zwischen 55,6-80 % versus 75-97 %).
• -Aufgrund einer möglichen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Ocrevus erhalten haben, wird bei solchen Neugeborenen und Säuglingen die Messung der CD19-positiven B-Zellen vor der Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen. Wenn die B-Zellen unterhalb der Untergrenze des Normwerts (LLN) liegen, soll eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen erst nach vollständiger Normalisierung der Anzahl der B-Zellen erfolgen. Sicherheit und Zeitpunkt der Immunisierung sind mit dem zuständigen Pädiater zu besprechen.
• +Aufgrund einer möglichen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Ocrevus erhalten haben, wird bei solchen Neugeborenen und Säuglingen die Messung der CD19-positiven B-Zellen vor der Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen empfohlen. Wenn die B-Zellen unterhalb der Untergrenze des Normwerts (LLN) liegen, soll eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Lebendimpfstoffen erst nach vollständiger Normalisierung der Anzahl der B-Zellen erfolgen. Sicherheit und Zeitpunkt der Immunisierung sind mit dem zuständigen Pädiater zu besprechen.
• -In der kontrollierten Phase der pivotalen klinischen Studien wurden Fälle von malignen Erkrankungen (darunter 6 Fälle von Mammakarzinomen unter Ocrevus, keine Fälle in den Kontrollarmen (Rebif oder Placebo) der kontrollierten Studien) berichtet. Die Inzidenz lag im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate. Nach etwa 10-jähriger kontinuierlicher Behandlung mit Ocrelizumab während der kontrollierten Phase und der Phase der unverblindeten Verlängerung (Open-Label-Extension, OLE) der pivotalen klinischen Studien blieb die Inzidenz von Malignomen im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate.
• +In der kontrollierten Phase der pivotalen klinischen Studien wurden Fälle von malignen Erkrankungen (darunter 6 Fälle von Mammakarzinomen unter Ocrevus, keine Fälle in den Kontrollarmen (Rebif oder Placebo) der kontrollierten Studien) berichtet. Die Inzidenz lag im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate. Nach etwa 10-jähriger kontinuierlicher Behandlung mit Ocrelizumab während der kontrollierten Phase und der Phase der unverblindeten Verlängerung (Open-Label-Extension, OLE) der pivotalen klinischen Studien blieb die Inzidenz von Malignomen im Rahmen der bei MS-Patienten zu erwartenden Hintergrundrate.
• +Pädiatrische Patienten
• +Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten ist ähnlich dem bei Erwachsenen, daher gelten die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für Erwachsene auch für pädiatrische Patienten.
• +Bei der Verordnung von Ocrevus i.v. an pädiatrische Patienten ist vor allem Folgendes zu beachten:
• +-IRRs waren bei pädiatrischen Patienten mit RMS häufiger als bei erwachsenen Patienten mit RMS; wie bei Erwachsenen war die Inzidenz von IRRs bei pädiatrischen Patienten bei der ersten Infusion im Vergleich zu den nachfolgenden Infusionen am höchsten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +-Infektionen waren bei pädiatrischen Patienten mit RMS häufiger als bei erwachsenen Patienten mit RMS.
• +-Es sind keine Langzeit-Sicherheitsdaten bei pädiatrischen Patienten verfügbar.
• +
• -Ein Therapiebeginn während der Schwangerschaft darf nicht erfolgen (siehe "Kontraindikationen" ). Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Ocrevus-Behandlung und bis 4 Monate nach der letzten Ocrevus-Infusion/-Injektion eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe "Pharmakokinetik, Elimination" ).
• +Ein Therapiebeginn während der Schwangerschaft darf nicht erfolgen (siehe "Kontraindikationen" ). Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten während der Ocrevus-Behandlung und bis 4 Monate nach der letzten Ocrevus-Infusion/-Injektion eine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden (siehe "Pharmakokinetik, Elimination" ).
• -Aus klinischen Studien, einem prospektiven Schwangerschaftsregister, der Fachliteratur und der Post-Marketing-Erfahrung sind über 1'100 prospektiv erfasste Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang bekannt. Unter diesen gab es mehr als 500 prospektiv erfasste Schwangerschaften mit intrauteriner Exposition (definiert als Erhalt von Ocrevus innerhalb der letzten 3 Monate vor der letzten Menstruationsperiode (LMP) und/oder während der Schwangerschaft). In diese Daten eingeschlossen sind mehr als 300 Schwangerschaften, bei denen Ocrevus innerhalb der letzten 3 Monate vor der LMP angewendet wurde (Median [Interquartilbereich (IQR)]: 41,0 [24,5–67,0] Tage vor der LMP) und mehr als 150 Schwangerschaften, bei denen Ocrevus während des ersten Trimesters angewendet wurde (Median [IQR]: 22,0 [13,0–30,0] Tage nach der LMP). Diese Daten weisen nicht auf Fehlbildungen oder feto-neonatale Toxizität hin.
• -Es wurde eine prospektive, multizentrische, unverblindete klinische Studie (MINORE, Studie MN42988) bei 35 Frauen mit Einlingsschwangerschaften durchgeführt, die ihre letzte Ocrevus-Dosis zu einem Zeitpunkt zwischen 6 Monaten vor der LMP (3–6 Monate vor der LMP: n = 18; 0–3 Monate vor der LMP: n = 14) oder während des ersten Trimesters (n = 3) bis maximal zur 13. Schwangerschaftswoche erhielten. Danach wurde Ocrelizumab bis zur Entbindung nicht mehr verabreicht. Ocrelizumab war in 94,3 % (33/35) der Nabelschnurblutproben bei der Entbindung und im Serum von 97,0 % (32/33) der Säuglinge in der 6. Lebenswoche nicht nachweisbar, was auf einen minimalen Übergang von Ocrelizumab von der Plazenta auf den Säugling im Mutterleib hindeutet. In den Proben, in denen Ocrelizumab nachgewiesen wurde (n = 2), lag die Menge nahe an der unteren Bestimmungsgrenze. Es wurde keine B-Zell-Depletion bei den Säuglingen in der 6. Lebenswoche festgestellt; alle B-Zell-Werte der Säuglinge (34/34) lagen über der altersspezifischen LLN. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen bei den Frauen waren bei der Behandlung mit Ocrelizumab zu erwarten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ) und/oder traten in den untersuchten Personengruppen (Schwangere/postpartale Frauen und Neugeborene/Säuglinge) häufig auf.
• -Von den 34 Säuglingen, deren B-Zell-Werte gemessen wurden, stammten 2 von Müttern, die Ocrevus im ersten Trimester erhielten. Die B-Zell-Werte von Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die Ocrevus im zweiten und dritten Trimester erhielten, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Die Dauer einer potenziellen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen, die im zweiten und dritten Trimester möglicherweise in utero exponiert waren, ist nicht bekannt.
• +Aus klinischen Studien, einem prospektiven Schwangerschaftsregister, der Fachliteratur und der Post-Marketing-Erfahrung sind über 1'100 prospektiv erfasste Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang bekannt. Unter diesen gab es mehr als 500 prospektiv erfasste Schwangerschaften mit intrauteriner Exposition (definiert als Erhalt von Ocrevus innerhalb der letzten 3 Monate vor der letzten Menstruationsperiode (LMP) und/oder während der Schwangerschaft). In diese Daten eingeschlossen sind mehr als 300 Schwangerschaften, bei denen Ocrevus innerhalb der letzten 3 Monate vor der LMP angewendet wurde (Median [Interquartilbereich (IQR)]: 41,0 [24,5–67,0] Tage vor der LMP) und mehr als 150 Schwangerschaften, bei denen Ocrevus während des ersten Trimesters angewendet wurde (Median [IQR]: 22,0 [13,0–30,0] Tage nach der LMP). Diese Daten weisen nicht auf Fehlbildungen oder feto-neonatale Toxizität hin.
• +Es wurde eine prospektive, multizentrische, unverblindete klinische Studie (MINORE, Studie MN42988) bei 35 Frauen mit Einlingsschwangerschaften durchgeführt, die ihre letzte Ocrevus-Dosis zu einem Zeitpunkt zwischen 6 Monaten vor der LMP (3–6 Monate vor der LMP: n = 18; 0–3 Monate vor der LMP: n = 14) oder während des ersten Trimesters (n = 3) bis maximal zur 13. Schwangerschaftswoche erhielten. Danach wurde Ocrelizumab bis zur Entbindung nicht mehr verabreicht. Ocrelizumab war in 94,3 % (33/35) der Nabelschnurblutproben bei der Entbindung und im Serum von 97,0 % (32/33) der Säuglinge in der 6. Lebenswoche nicht nachweisbar, was auf einen minimalen Übergang von Ocrelizumab von der Plazenta auf den Säugling im Mutterleib hindeutet. In den Proben, in denen Ocrelizumab nachgewiesen wurde (n = 2), lag die Menge nahe an der unteren Bestimmungsgrenze. Es wurde keine B-Zell-Depletion bei den Säuglingen in der 6. Lebenswoche festgestellt; alle B-Zell-Werte der Säuglinge (34/34) lagen über der altersspezifischen LLN. Die beobachteten unerwünschten Wirkungen bei den Frauen waren bei der Behandlung mit Ocrelizumab zu erwarten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ) und/oder traten in den untersuchten Personengruppen (Schwangere/postpartale Frauen und Neugeborene/Säuglinge) häufig auf.
• +Von den 34 Säuglingen, deren B-Zell-Werte gemessen wurden, stammten 2 von Müttern, die Ocrevus im ersten Trimester erhielten. Die B-Zell-Werte von Neugeborenen und Säuglingen von Müttern, die Ocrevus im zweiten und dritten Trimester erhielten, wurden in klinischen Studien nicht untersucht. Die Dauer einer potenziellen B-Zell-Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen, die im zweiten und dritten Trimester möglicherweise in utero exponiert waren, ist nicht bekannt.
• -In einer prospektiven, multizentrischen, unverblindeten Studie (SOPRANINO, Studie MN42989) erhielten 13 stillende Frauen (bei denen termingerecht 13 gesunde Säuglinge entbunden wurden) Ocrevus im Median 2,0 Monate nach der Entbindung (Bereich: 0,5 - 5,0 Monate). In der Muttermilch wurden über einen Zeitraum von 60 Tagen nach der ersten postpartalen Infusion der Mutter geringe Konzentrationen von Ocrelizumab nachgewiesen (mediane relative Dosis für den Säugling von 0,27 % [Bereich: 0,0 - 1,8 %], was auf einen minimalen Übergang von Ocrelizumab in die Muttermilch hindeutet. 30 Tage nach der ersten postpartalen Infusion von Ocrevus bei der Mutter war Ocrelizumab in keiner der verfügbaren Serumproben der gestillten Säuglinge (n = 9) nachweisbar, und die B-Zell-Werte der Säuglinge lagen in allen verfügbaren Blutproben (n = 10) im Normbereich. Bei den gestillten Säuglingen der behandelten Mütter wurden über einen Nachbeobachtungszeitraum von 44,6 Wochen (Bereich: 8,6 - 62,7 Wochen) keine Auswirkungen von Ocrelizumab auf Gesundheit, Wachstum und Entwicklung beobachtet.
• +In einer prospektiven, multizentrischen, unverblindeten Studie (SOPRANINO, Studie MN42989) erhielten 13 stillende Frauen (bei denen termingerecht 13 gesunde Säuglinge entbunden wurden) Ocrevus im Median 2,0 Monate nach der Entbindung (Bereich: 0,5 - 5,0 Monate). In der Muttermilch wurden über einen Zeitraum von 60 Tagen nach der ersten postpartalen Infusion der Mutter geringe Konzentrationen von Ocrelizumab nachgewiesen (mediane relative Dosis für den Säugling von 0,27 % [Bereich: 0,0 - 1,8 %]), was auf einen minimalen Übergang von Ocrelizumab in die Muttermilch hindeutet. 30 Tage nach der ersten postpartalen Infusion von Ocrevus bei der Mutter war Ocrelizumab in keiner der verfügbaren Serumproben der gestillten Säuglinge (n = 9) nachweisbar, und die B-Zell-Werte der Säuglinge lagen in allen verfügbaren Blutproben (n = 10) im Normbereich. Bei den gestillten Säuglingen der behandelten Mütter wurden über einen Nachbeobachtungszeitraum von 44,6 Wochen (Bereich: 8,6 - 62,7 Wochen) keine Auswirkungen von Ocrelizumab auf Gesundheit, Wachstum und Entwicklung beobachtet.
• -In einer separaten prospektiven klinischen Studie wurden auch bei 29 stillenden Frauen, die im Median 4,3 Monate (Bereich: 0,1 - 36 Monate) nach der Entbindung Ocrelizumab erhielten, über 90 Tage nach der ersten postpartalen Infusion der Mutter niedrige Ocrelizumab-Konzentrationen in der Muttermilch (mediane relative Dosis für den Säugling von 0,1 % [Bereich: 0,07 - 0,7 %]) festgestellt. Die Nachuntersuchung von 21 Säuglingen, die mindestens 2 Wochen gestillt wurden, zeigte ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung bis zu 1 Jahr.
• +In einer separaten prospektiven klinischen Studie wurden auch bei 29 stillenden Frauen, die im Median 4,3 Monate (Bereich: 0,1 - 36 Monate) nach der Entbindung Ocrelizumab erhielten, über 90 Tage nach der ersten postpartalen Infusion der Mutter niedrige Ocrelizumab-Konzentrationen in der Muttermilch (mediane relative Dosis für den Säugling von 0,1 % [Bereich: 0,07 - 0,7 %]) festgestellt. Die Nachuntersuchung von 21 Säuglingen, die mindestens 2 Wochen gestillt wurden, zeigte ein normales Wachstum und eine normale Entwicklung bis zu 1 Jahr.
• -Die Sicherheit von Ocrevus wurde auf der Grundlage von pivotalen klinischen MS-Studien an 1'311 Patienten unter Verwendung von Ocrevus i.v. beurteilt, davon 825 Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) in zwei identischen aktiv-kontrollierten klinischen Studien und 486 Patienten in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit" ). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) in der kontrollierten Phase der pivotalen klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen und Atemwegsinfektionen.
• -Die Häufigkeitskategorien werden definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind in abnehmender Häufigkeit angegeben.
• +Ocrevus i.v. bei erwachsenen Patienten
• +Die Sicherheit von Ocrevus i.v. wurde auf der Grundlage von pivotalen klinischen MS-Studien an 1'311 Patienten beurteilt, davon 825 Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (Relapsing Multiple Sclerosis, RMS) in zwei identischen aktiv-kontrollierten klinischen Studien und 486 Patienten in einer Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, klinische Wirksamkeit" ). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) in der kontrollierten Phase der pivotalen klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen und Atemwegsinfektionen.
• +Die Häufigkeitskategorien werden definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind in abnehmender Häufigkeit angegeben.
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (RMS: 15,2 %; PPMS: 12,1 %), Nasopharyngitis (PPMS: 24,1 %; RMS: 14,9 %), Influenza (PPMS: 11,7 %; RMS: 4,6 %).
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (RMS: 15,2 %; PPMS: 12,1 %), Nasopharyngitis (PPMS: 24,1 %; RMS: 14,9 %), Influenza (PPMS: 11,7 %; RMS: 4,6 %).
• +Nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden): Interstitielle Lungenerkrankung*.
• +* Nach der Markteinführung beobachtet.
• +
• -Selten: Leberschädigung** (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Selten: Leberschädigung** (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (PPMS: 40,1 %; RMS: 34,3 %) (Symptome, die bis 24 Std. nach einer Infusion als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, sind unten als "Infusionsbedingte Reaktionen" beschrieben).
• -Ocrevus s.c.
• -Die Sicherheit von Ocrevus s.c. wurde auf der Grundlage von klinischen MS-Studien an 312 Patienten unter Anwendung von Ocrevus s.c. untersucht, darunter Patienten aus der pivotalen Studie OCARINA II und Patienten aus der Studie OCARINA I. Von diesen 312 Patienten erhielten 181 Patienten aus der Studie OCARINA II und 118 Patienten aus der Studie OCARINA I mindestens eine 920-mg-Dosis Ocrevus s.c.
• +Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (PPMS: 40,1 %; RMS: 34,3 %) (Symptome, die bis 24 Std. nach einer Infusion als infusionsbedingte Reaktionen gemeldet wurden, sind unten als "Infusionsbedingte Reaktionen" beschrieben).
• +Ocrevus s.c. bei erwachsenen Patienten
• +Die Sicherheit von Ocrevus s.c. wurde auf der Grundlage von klinischen MS-Studien an 312 Patienten unter Anwendung von Ocrevus s.c. untersucht, darunter Patienten aus der pivotalen Studie OCARINA II und Patienten aus der Studie OCARINA I. Von diesen 312 Patienten erhielten 181 Patienten aus der Studie OCARINA II und 118 Patienten aus der Studie OCARINA I mindestens eine 920-mg-Dosis Ocrevus s.c.
• -In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen das häufigste unerwünschte Ereignis bei mit Ocrevus i.v. 600 mg behandelten Patienten, mit einer Gesamtinzidenz von 34,3 % verglichen mit einer Inzidenz von 9,9 % in der Interferon-beta-1a-Behandlungsgruppe (Placebo-Infusion). Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war während der Anfangsdosis/Dosis 1 bei Infusion 1 am höchsten (27,5 %) und verringerte sich im Laufe der Zeit auf < 10 % bei Dosis 4. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen in beiden Behandlungsgruppen waren leicht (21,7%) bis mittelschwer (10,1%); 2,4 % hatten schwere infusionsbedingte Reaktionen und 0,1 % lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen.
• -In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie waren infusionsbedingte Reaktionen die häufigsten UAW mit einer Inzidenz von 40,1 % verglichen mit 25,5 % in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war am höchsten während der Anfangsdosis/ersten Dosis bei Infusion 1 (27,4 %) und nahm mit den weiteren Dosen auf < 10 % bei Dosis 4 ab. Ein grösserer Anteil an Patienten in jeder Gruppe erlitt infusionsbedingte Reaktionen bei der ersten Infusion jeder Dosis als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen unter Ocrevus war leicht (26,7 %) bis mittelschwer (11,9 %); 1,4 % hatten schwer und niemand lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen.
• -Während der kontrollierten Phase und der OLE-Phase der klinischen Studien bei RMS und PPMS erhielten die Patienten etwa 20 Dosen Ocrevus i.v. 600 mg. Die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen verringerte sich bei RMS-Patienten mit Dosis 4 in der OLE-Phase auf < 4 % und bei PPMS-Patienten mit Dosis 5 in der OLE-Phase auf < 5 %. Bei nachfolgenden Dosen, die während der OLE-Phase gegeben wurden, blieb die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen gering. Die meisten infusionsbedingten Reaktionen waren während der OLE-Phase leicht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen" ).
• +In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien waren infusionsbedingte Reaktionen das häufigste unerwünschte Ereignis bei mit Ocrevus i.v. 600 mg behandelten Patienten, mit einer Gesamtinzidenz von 34,3 % verglichen mit einer Inzidenz von 9,9 % in der Interferon-beta-1a-Behandlungsgruppe (Placebo-Infusion). Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war während der Anfangsdosis/Dosis 1 bei Infusion 1 am höchsten (27,5 %) und verringerte sich im Laufe der Zeit auf < 10 % bei Dosis 4. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen in beiden Behandlungsgruppen waren leicht (21,7 %) bis mittelschwer (10,1 %); 2,4 % hatten schwere infusionsbedingte Reaktionen und 0,1 % lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen.
• +In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie waren infusionsbedingte Reaktionen die häufigsten UAW mit einer Inzidenz von 40,1 % verglichen mit 25,5 % in der Placebo-Gruppe. Die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen war am höchsten während der Anfangsdosis/ersten Dosis bei Infusion 1 (27,4 %) und nahm mit den weiteren Dosen auf < 10 % bei Dosis 4 ab. Ein grösserer Anteil an Patienten in jeder Gruppe erlitt infusionsbedingte Reaktionen bei der ersten Infusion jeder Dosis als bei der zweiten Infusion dieser Dosis. Die Mehrheit der infusionsbedingten Reaktionen unter Ocrevus war leicht (26,7 %) bis mittelschwer (11,9 %); 1,4 % hatten schwer und niemand lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen.
• +Während der kontrollierten Phase und der OLE-Phase der klinischen Studien bei RMS und PPMS erhielten die Patienten etwa 20 Dosen Ocrevus i.v. 600 mg. Die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen verringerte sich bei RMS-Patienten mit Dosis 4 in der OLE-Phase auf < 4 % und bei PPMS-Patienten mit Dosis 5 in der OLE-Phase auf < 5 %. Bei nachfolgenden Dosen, die während der OLE-Phase gegeben wurden, blieb die Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen gering. Die meisten infusionsbedingten Reaktionen waren während der OLE-Phase leicht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsbedingte Reaktionen" ).
• -In einer Studie (MA30143 Teilstudie zur Verkürzung der Infusionsdauer) zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils kürzerer (2-stündiger) Ocrevus-Infusionen bei Patienten mit schubförmig remittierenden Verlaufsformen der Multiplen Sklerose waren Inzidenz, Intensität und Art der IRR-Symptome vergleichbar mit denjenigen die bei ungefähr 3,5-stündigen Infusionen auftraten (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). In beiden Infusionsgruppen war die Gesamtzahl der erforderlichen Interventionen gering, allerdings waren in der Gruppe mit den kürzeren (2-stündigen) Infusionen mehr Interventionen (Reduzierung der Geschwindigkeit oder zeitweise Unterbrechungen der Infusion) zum Management der IRR-Symptome erforderlich als in der Gruppe mit über 3,5 Stunden gegebenen Infusionen (8,7 % vs. 4,8 %).
• +In einer Studie (MA30143 Teilstudie zur Verkürzung der Infusionsdauer) zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils kürzerer (2-stündiger) Ocrevus-Infusionen bei Patienten mit schubförmig remittierenden Verlaufsformen der Multiplen Sklerose waren Inzidenz, Intensität und Art der IRR-Symptome vergleichbar mit denjenigen die bei ungefähr 3,5-stündigen Infusionen auftraten (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). In beiden Infusionsgruppen war die Gesamtzahl der erforderlichen Interventionen gering, allerdings waren in der Gruppe mit den kürzeren (2-stündigen) Infusionen mehr Interventionen (Reduzierung der Geschwindigkeit oder zeitweise Unterbrechungen der Infusion) zum Management der IRR-Symptome erforderlich als in der Gruppe mit über 3,5 Stunden gegebenen Infusionen (8,7 % vs. 4,8 %).
• -In der Studie OCARINA II (vorgängig nicht mit Ocrelizumab behandelte Patienten) waren die häufigsten Symptome, die bei systemischen IRs und lokalen IRs berichtet wurden: Kopfschmerzen (2.5%), Übelkeit (1.7%), Erythem an der Injektionsstelle (29.7%), Schmerzen an der Injektionsstelle (14.4%), Schwellung an der Injektionsstelle (8.5%) und Juckreiz an der Injektionsstelle (6.8%). 118 Patienten erhielten die erste Injektion. IRs traten bei 48,3 % dieser Patienten nach der ersten Injektion auf. Bei 11,0 % bzw. 45,8 % dieser 118 Patienten trat mindestens ein Ereignis einer systemischen IR bzw. einer lokalen IR auf. Unter den Patienten mit IRs traten diese bei der Mehrzahl der Patienten (82,5 %) innerhalb von 24 Stunden nach dem Ende der Injektion auf und nicht während der Injektion. Alle IRs waren nicht schwerwiegend und leicht (71,9 %) oder mittelschwer (28,1 %). Die mediane Dauer betrug bei systemischen IRs 3 Tage und bei lokalen IRs 4 Tage. Bei allen Patienten klangen die IRs vollständig ab, 26,3 % benötigten eine symptomatische Behandlung.
• -In der Studie OCARINA I erhielten 125 Patienten eine oder mehrere Injektionen von 1'200 mg Ocrevus s.c.. Von den 125 Patienten, die die erste Injektion erhielten, trat bei 16,0 % mindestens ein systemisches IR-Ereignis und bei 64,0 % mindestens ein lokales IR-Ereignis auf. Bei den 104 Patienten, die die zweite Injektion erhielten, reduzierte sich die Inzidenz systemischer IRs und lokaler IRs auf 7,7 % bzw. 37,5 %. Alle IRs waren nicht schwerwiegend, wobei alle bis auf eine IR bei der ersten Injektion leicht bis mittelschwer waren. Alle IRs bei der zweiten Injektion waren nicht schwerwiegend und leicht bis mittelschwer. Von den Patienten mit IRs benötigten 21,2 % nach der ersten Injektion und 17,9 % nach der zweiten Injektion eine symptomatische Behandlung.
• +In der Studie OCARINA II (vorgängig nicht mit Ocrelizumab behandelte Patienten) waren die häufigsten Symptome, die bei systemischen IRs und lokalen IRs berichtet wurden: Kopfschmerzen (2.5 %), Übelkeit (1.7 %), Erythem an der Injektionsstelle (29.7 %), Schmerzen an der Injektionsstelle (14.4 %), Schwellung an der Injektionsstelle (8.5 %) und Juckreiz an der Injektionsstelle (6.8 %). 118 Patienten erhielten die erste Injektion. IRs traten bei 48,3 % dieser Patienten nach der ersten Injektion auf. Bei 11,0 % bzw. 45,8 % dieser 118 Patienten trat mindestens ein Ereignis einer systemischen IR bzw. einer lokalen IR auf. Unter den Patienten mit IRs traten diese bei der Mehrzahl der Patienten (82,5 %) innerhalb von 24 Stunden nach dem Ende der Injektion auf und nicht während der Injektion. Alle IRs waren nicht schwerwiegend und leicht (71,9 %) oder mittelschwer (28,1 %). Die mediane Dauer betrug bei systemischen IRs 3 Tage und bei lokalen IRs 4 Tage. Bei allen Patienten klangen die IRs vollständig ab, 26,3 % benötigten eine symptomatische Behandlung.
• +In der Studie OCARINA I erhielten 125 Patienten eine oder mehrere Injektionen von 1'200 mg Ocrevus s.c.. Von den 125 Patienten, die die erste Injektion erhielten, trat bei 16,0 % mindestens ein systemisches IR-Ereignis und bei 64,0 % mindestens ein lokales IR-Ereignis auf. Bei den 104 Patienten, die die zweite Injektion erhielten, reduzierte sich die Inzidenz systemischer IRs und lokaler IRs auf 7,7 % bzw. 37,5 %. Alle IRs waren nicht schwerwiegend, wobei alle bis auf eine IR bei der ersten Injektion leicht bis mittelschwer waren. Alle IRs bei der zweiten Injektion waren nicht schwerwiegend und leicht bis mittelschwer. Von den Patienten mit IRs benötigten 21,2 % nach der ersten Injektion und 17,9 % nach der zweiten Injektion eine symptomatische Behandlung.
• -Die Ocrevus Behandlung war nicht mit einer Zunahme von schweren Infektionen assoziiert (bei RMS-Patienten war die Rate an schweren Infektionen (SI) niedriger (Ocrevus 1,3 %) als unter Interferon beta-1a (2,9 %), und bei PPMS-Patienten war die Rate ähnlich wie unter Placebo (6,2 % versus 6,7 %)).
• +Die Ocrevus Behandlung war nicht mit einer Zunahme von schweren Infektionen assoziiert (bei RMS-Patienten war die Rate an schweren Infektionen (SI) niedriger (Ocrevus 1,3 %) als unter Interferon beta-1a (2,9 %), und bei PPMS-Patienten war die Rate ähnlich wie unter Placebo (6,2 % versus 6,7 %)).
• -Der Gesamtanteil der Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion war unter Ocrevus mit den entsprechenden Häufigkeiten in den Kontrollarmen (Placebo und IFN) vergleichbar. Lebensbedrohliche (Grad 4) Infektionen waren unter der Behandlung mit Ocrevus gering, aber häufiger als in den Kontrollarmen (0,2 % unter OCR im Vergleich zu 0 % unter IFN bei RMS bzw. 1,6 % unter OCR im Vergleich zu 0,4 % unter Placebo bei PPMS). Diese Infektionen führten zu keiner Behandlungseinschränkung.
• +Der Gesamtanteil der Patienten mit einer schwerwiegenden Infektion war unter Ocrevus mit den entsprechenden Häufigkeiten in den Kontrollarmen (Placebo und IFN) vergleichbar. Lebensbedrohliche (Grad 4) Infektionen waren unter der Behandlung mit Ocrevus gering, aber häufiger als in den Kontrollarmen (0,2 % unter OCR im Vergleich zu 0 % unter IFN bei RMS bzw. 1,6 % unter OCR im Vergleich zu 0,4 % unter Placebo bei PPMS). Diese Infektionen führten zu keiner Behandlungseinschränkung.
• -Im Einklang mit der vorgängigen Analyse der Risikofaktoren für SI bei anderen Autoimmunerkrankungen als MS wurde anhand der kumulativen Expositionsdaten aus der kontrollierten Phase und der OLE-Phase der pivotalen klinischen Studien bei MS mit Ocrevus i.v. eine multivariate Analyse der Risikofaktoren für SI durchgeführt. Zu den Risikofaktoren für SIs bei RMS-Patienten gehören das Vorliegen von mindestens 1 Komorbidität, ein kürzlich aufgetretener klinischer Schub und ein EDSS ≥6,0. Zu den Risikofaktoren für SIs bei PPMS-Patienten gehören ein Body-Mass-Index von über 25 kg/m2, das Vorliegen von mindestens 2 Komorbiditäten, ein EDSS ≥6,0 und IgM < LLN. Komorbiditäten waren unter anderem Herz-Kreislauf-, Nieren- und Harnwegserkrankungen, vorgängige Infektionen und Depression.
• +Im Einklang mit der vorgängigen Analyse der Risikofaktoren für SI bei anderen Autoimmunerkrankungen als MS wurde anhand der kumulativen Expositionsdaten aus der kontrollierten Phase und der OLE-Phase der pivotalen klinischen Studien bei MS mit Ocrevus i.v. eine multivariate Analyse der Risikofaktoren für SI durchgeführt. Zu den Risikofaktoren für SIs bei RMS-Patienten gehören das Vorliegen von mindestens 1 Komorbidität, ein kürzlich aufgetretener klinischer Schub und ein EDSS ≥6,0. Zu den Risikofaktoren für SIs bei PPMS-Patienten gehören ein Body-Mass-Index von über 25 kg/m2, das Vorliegen von mindestens 2 Komorbiditäten, ein EDSS ≥6,0 und IgM < LLN. Komorbiditäten waren unter anderem Herz-Kreislauf-, Nieren- und Harnwegserkrankungen, vorgängige Infektionen und Depression.
• -In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien mit Ocrevus i.v. wurden Herpes-Infektionen häufiger bei mit Ocrevus behandelten Patienten festgestellt als bei denjenigen mit Interferon beta-1a; diese umfassen Herpes zoster (2,1 % vs. 1,0 %), Herpes simplex (0,7 % vs. 0,1 %) und oralen Herpes (3,0 % vs. 2,2 %), genitalen Herpes (0,1 % vs. 0 %) und generalisierte Herpes-Virus-Infektionen (0,1 % vs. 0 %). Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und die Patienten erholten sich unter Standard-Behandlungen. Es gab keine Berichte von disseminiertem Herpes.
• -In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie mit Ocrevus i.v. wurde im Ocrevus-Therapiearm ein höherer Anteil an Patienten mit Herpes simplex (2,7 % vs. 0,8 %) beobachtet.
• +In den aktiv-kontrollierten (RMS) klinischen Studien mit Ocrevus i.v. wurden Herpes-Infektionen häufiger bei mit Ocrevus behandelten Patienten festgestellt als bei denjenigen mit Interferon beta-1a; diese umfassen Herpes zoster (2,1 % vs. 1,0 %), Herpes simplex (0,7 % vs. 0,1 %) und oralen Herpes (3,0 % vs. 2,2 %), genitalen Herpes (0,1 % vs. 0 %) und generalisierte Herpes-Virus-Infektionen (0,1 % vs. 0 %). Die Infektionen waren überwiegend leicht bis mittelschwer und die Patienten erholten sich unter Standard-Behandlungen. Es gab keine Berichte von disseminiertem Herpes.
• +In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie mit Ocrevus i.v. wurde im Ocrevus-Therapiearm ein höherer Anteil an Patienten mit Herpes simplex (2,7 % vs. 0,8 %) beobachtet.
• -Die Mehrzahl der zur Verfügung stehenden Daten stammt aus Studien bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA), wo ein Ungleichgewicht an SI beobachtet wurde, einschliesslich, aber nicht ausschliesslich beschränkt auf atypische Pneumonien, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Varizellen-Pneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose in der Ocrevus-Immunsuppressivum-Gruppe. In seltenen Fällen waren einige dieser Infektionen tödlich. SI wurden häufiger in der 1000 mg-Dosis-Gruppe berichtet als in der 400 mg-Dosis-Gruppe oder in der Immunsuppressivum-Placebo-Gruppe.
• +Die Mehrzahl der zur Verfügung stehenden Daten stammt aus Studien bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA), wo ein Ungleichgewicht an SI beobachtet wurde, einschliesslich, aber nicht ausschliesslich beschränkt auf atypische Pneumonien, Pneumocystis jirovecii-Pneumonie, Varizellen-Pneumonie, Tuberkulose und Histoplasmose in der Ocrevus-Immunsuppressivum-Gruppe. In seltenen Fällen waren einige dieser Infektionen tödlich. SI wurden häufiger in der 1000 mg-Dosis-Gruppe berichtet als in der 400 mg-Dosis-Gruppe oder in der Immunsuppressivum-Placebo-Gruppe.
• -Bei den aktiv-kontrollierten (RMS) Studien betrugen zu Beginn im Ocrevus i.v. Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten unterhalb der Untergrenze des Normwertes (< LLN) 0,5 %, 1,5 % bzw. 0,1 %. Nach 96-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus i.v. behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,5 %, 2,4 % bzw. 16,5 %.
• -Bei der Placebo-kontrollierten (PPMS) Studie betrugen zu Beginn im Ocrevus i.v. Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 0,0 %, 0,2 % bzw. 0,2 %. Nach 120-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus i.v. behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,1 %, 0,5 % bzw.15,5 %.
• -Die gepoolten Daten der pivotalen klinischen Studien über Ocrevus i.v. (RMS und PPMS) und ihrer unverblindeten Verlängerungen (die Exposition dauerte etwa zehn Jahre an) scheinen einen Zusammenhang zwischen verringerten Immunglobulin-Werten und einer erhöhten Rate von SI zu zeigen, und zwar am deutlichsten im Hinblick auf IgG (bei 2,1 % der RMS-Patienten und bei 2,3 % der PPMS-Patienten trat während einer Periode mit IgG-Werten < LLN eine SI auf). Der Unterschied in der SI-Rate zwischen Patienten mit IgG-Werten < LLN und Patienten mit IgG-Werten ≥ LLN erhöhte sich im Lauf der Zeit nicht. Die Art, der Schweregrad, die Latenzzeit, die Dauer und die Folgen der SI, die während der Episoden mit Immunglobulin-Werten unter dem LLN beobachtet wurden, standen mit den Daten im Einklang, die allgemein für SI bei mit Ocrevus i.v. in der kontrollierten Phase und in der OLE-Phase behandelten Patienten beobachtet wurden. Während der kontinuierlichen Behandlung mit Ocrelizumab blieben die mittleren IgG-Werte der RMS- und PPMS-Patienten über LLN.
• +Bei den aktiv-kontrollierten (RMS) Studien betrugen zu Beginn im Ocrevus i.v. Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM < LLN 0,5 %, 1,5 % bzw. 0,1 %. Nach 96-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus i.v. behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,5 %, 2,4 % bzw. 16,5 %.
• +Bei der Placebo-kontrollierten (PPMS) Studie betrugen zu Beginn im Ocrevus i.v. Arm die Anteile an Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 0,0 %, 0,2 % bzw. 0,2 %. Nach 120-wöchiger Behandlung betrugen die Anteile der mit Ocrevus i.v. behandelten Patienten mit IgG, IgA bzw. IgM Werten < LLN 1,1 %, 0,5 % bzw. 15,5 %.
• +Die gepoolten Daten der pivotalen klinischen Studien über Ocrevus i.v. (RMS und PPMS) und ihrer unverblindeten Verlängerungen (die Exposition dauerte etwa zehn Jahre an) scheinen einen Zusammenhang zwischen verringerten Immunglobulin-Werten und einer erhöhten Rate von SI zu zeigen, und zwar am deutlichsten im Hinblick auf IgG (bei 2,1 % der RMS-Patienten und bei 2,3 % der PPMS-Patienten trat während einer Periode mit IgG-Werten < LLN eine SI auf). Der Unterschied in der SI-Rate zwischen Patienten mit IgG-Werten < LLN und Patienten mit IgG-Werten ≥ LLN erhöhte sich im Lauf der Zeit nicht. Die Art, der Schweregrad, die Latenzzeit, die Dauer und die Folgen der SI, die während der Episoden mit Immunglobulin-Werten unter dem LLN beobachtet wurden, standen mit den Daten im Einklang, die allgemein für SI bei mit Ocrevus i.v. in der kontrollierten Phase und in der OLE-Phase behandelten Patienten beobachtet wurden. Während der kontinuierlichen Behandlung mit Ocrelizumab blieben die mittleren IgG-Werte der RMS- und PPMS-Patienten über LLN.
• -In der aktiv-kontrollierten (RMS) Behandlungsperiode nahm die Zahl der Neutrophilen bei den Ocrevus i.v. Patienten in 14,7 % ab im Vergleich zu 40,9 % bei den Patienten mit Interferon beta-1a Therapie. In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie war der Anteil mit verringerten Neutrophilen bei den Ocrevus Patienten etwas höher (12,9 %) als bei den Placebo-Patienten (10,0 %); von diesen hatten ungefähr 1 % der Patienten in der Ocrevus-Gruppe eine Neutropenie vom Grad 4, verglichen mit 0 % in der Placebo-Gruppe.
• +In der aktiv-kontrollierten (RMS) Behandlungsperiode nahm die Zahl der Neutrophilen bei den Ocrevus i.v. Patienten in 14,7 % ab im Vergleich zu 40,9 % bei den Patienten mit Interferon beta-1a Therapie. In der Placebo-kontrollierten (PPMS) klinischen Studie war der Anteil mit verringerten Neutrophilen bei den Ocrevus Patienten etwas höher (12,9 %) als bei den Placebo-Patienten (10,0 %); von diesen hatten ungefähr 1 % der Patienten in der Ocrevus-Gruppe eine Neutropenie vom Grad 4, verglichen mit 0 % in der Placebo-Gruppe.
• +Spezielle Patientengruppen
• +Pädiatrische Patienten
• +In der aktiv-kontrollierten klinischen Studie bei RRMS (WN42086) wurde die Sicherheit von Ocrevus i.v. bei 93 pädiatrischen Patienten ab 10 Jahren untersucht.
• +Die identifizierten UAWs von Ocrevus i.v. bei pädiatrischen Patienten stimmten mit denen der Erwachsenenpopulation überein. Infektionen und IRRs waren bei pädiatrischen Patienten mit RMS häufiger als bei erwachsenen Patienten mit RMS.
• +Infusionsbedingte Reaktionen (IRRs)
• +Bei pädiatrischen Patienten waren die häufigsten mit IRRs verbundenen Symptome Kopfschmerzen, Rachenreizung, Juckreiz, Ausschlag, Erythem und Übelkeit.
• +Bei mit Ocrevus behandelten pädiatrischen Patienten waren IRRs das häufigste unerwünschte Ereignis, mit einer Inzidenz von 48,4 % gegenüber 23,9 % bei mit Fingolimod behandelten pädiatrischen Patienten (Placebo-Infusion).
• +Die Inzidenz von IRRs war während Dosis 1, Infusion 1 am höchsten (31,2 %) und verringerte sich auf 8,6 % bei Dosis 1, Infusion 2 (an Tag 15). Bei Dosis 2 hatten 16,3 % der pädiatrischen Patienten eine IRR. Die Inzidenz und Intensität der IRRs nahmen mit nachfolgenden Infusionen ab. Die Mehrheit der IRRs war leicht bis mittelschwer. Eine IRR wurde als schwerwiegend gemeldet (mit einer Intensität von Grad 3 bei Dosis 1).
• +Infektionen
• +Infektionen traten bei 73,1 % der mit Ocrevus behandelten pädiatrischen Patienten (1,5 Infektionen pro Patientenjahr) und 58,7 % der mit Fingolimod behandelten pädiatrischen Patienten (1,2 Infektionen pro Patientenjahr) auf. Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis und Influenza traten bei den mit Ocrevus behandelten pädiatrischen Patienten häufiger auf und waren alle leicht bis mittelschwer.
• +Es gab keinen Anstieg schwerwiegender Infektionen (SI) bei den mit Ocrevus behandelten pädiatrischen Patienten (die Rate der schwerwiegenden Infektionen war ähnlich wie bei Fingolimod).
• +Immunglobuline
• +Die Behandlung mit Ocrevus führte bei pädiatrischen Patienten im kontrollierten Untersuchungszeitraum der Studie zu einer Abnahme der Gesamt-Immunglobuline, vor allem bedingt durch eine Reduktion der IgM. Ähnlich wie bei erwachsenen Patienten trat die Reduktion der IgM früher und bei einem höheren Anteil der pädiatrischen Patienten auf als die Reduktion der IgG und IgA.
• +Neutrophile
• +Bei den mit Ocrevus behandelten pädiatrischen Patienten wurde keine Abnahme der Neutrophilenzahl beobachtet, verglichen mit 3,3 % bei den mit Fingolimod behandelten pädiatrischen Patienten.
• +
• -Es gibt nur begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien mit höheren Dosen als die zugelassene Dosis von Ocrevus. Die bisher höchste getestete Dosis bei MS-Patienten betrug 2000 mg, als zwei je 1000 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen (Phase-II-Dosisfindungsstudie in RRMS), und 1200 mg als s.c.-Injektion (Phase-Ib-Dosisfindungsstudie). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprachen dem Ocrevus Sicherheitsprofil in den entscheidenden klinischen Studien.
• +Es gibt nur begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien mit höheren Dosen als die zugelassene Dosis von Ocrevus. Die bisher höchste getestete Dosis bei erwachsenen MS-Patienten betrug 2000 mg, als zwei je 1000 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen (Phase-II-Dosisfindungsstudie in RRMS), und 1200 mg als s.c.-Injektion (Phase-Ib-Dosisfindungsstudie). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen entsprachen dem Ocrevus Sicherheitsprofil in den entscheidenden klinischen Studien.
• -Die Phase-III-Studien zeigten, dass zwischen jeder Dosis von Ocrevus i.v. bei bis zu 5 % der Patienten eine Erholung der B-Zellzahl (> Untergrenze des Normwertes (LLN) oder Ausgangswert) stattfand, zumindest zu einem Zeitpunkt. Das Ausmass und die Dauer der B-Zell-Verminderung war in den PPMS und RMS Studien beständig.
• -Die längste Nachbeobachtungszeit nach der letzten Ocrevus i.v. Infusion (Phase II WA21493, n = 51) zeigt auf, dass die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung der B-Zellen (Rückkehr zum Ausgangswert/LLN je nachdem, was zuerst eintrat) 72 Wochen betrug (Bereich 27 – 175 Wochen). Neunzig Prozent aller Patienten hatten ihre B-Zell-Population innert etwa zweieinhalb Jahre nach der letzten i.v. Infusion wieder auf das Niveau des LLN oder des Ausgangwertes aufgefüllt.
• +Die Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten zeigten, dass zwischen jeder Dosis von Ocrevus i.v. bei bis zu 5 % der Patienten eine Erholung der B-Zellzahl (> LLN oder Ausgangswert) stattfand, zumindest zu einem Zeitpunkt. Das Ausmass und die Dauer der B-Zell-Verminderung war in den PPMS und RMS Studien beständig.
• +Die längste Nachbeobachtungszeit nach der letzten Ocrevus i.v. Infusion (Phase II WA21493, n = 51) zeigt auf, dass die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung der B-Zellen (Rückkehr zum Ausgangswert/LLN je nachdem, was zuerst eintrat) 72 Wochen betrug (Bereich 27 – 175 Wochen). Neunzig Prozent aller Patienten hatten ihre B-Zell-Population innert etwa zweieinhalb Jahre nach der letzten i.v. Infusion wieder auf das Niveau des LLN oder des Ausgangwertes aufgefüllt.
• +Erwachsene Patienten
• +
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrevus wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy, aktiv vergleichend-kontrollierten klinischen Studien (WA21092, WA21093) mit identischem Design bei Patienten mit schubförmigen Verlaufsformen der MS (gemäss McDonald-Kriterien 2010) ausgewertet. Studiendesign und die Ausgangs-Charakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• -Die demographischen Merkmale und Ausgangs-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Die Patienten der Gruppe A erhielten Ocrevus 600 mg alle 6 Monate (Dosis 1 als 2 x je 300 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen), die anschliessenden Dosen wurden als eine einzelne 600 mg i.v. Infusion verabreicht. Die Patienten der Gruppe B erhielten Interferon beta-1a (Rebif) 44 μg s.c. 3 mal wöchentlich.
• -Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass Ocrevus, im Vergleich zu Interferon beta-1a 44 µg subkutan, signifikant Schübe, die mittels MRT gemessene subklinische Krankheitsaktivität sowie die Krankheitsprogression vermindert.
• -Die klinischen Schlüsselbefunde und die Auswirkungen im MRT sind in der Tabelle 3 und Abbildung 1 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Studiendesign und demographische Charakteristika
• - Studie 1 Studie 2
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrevus wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy, aktiv vergleichend-kontrollierten klinischen Studien (WA21092, WA21093) mit identischem Design bei Patienten mit schubförmigen Verlaufsformen der MS (gemäss McDonald-Kriterien 2010) ausgewertet. Studiendesign und die Ausgangs-Charakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Die demographischen Merkmale und Ausgangs-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgewogen. Die Patienten der Gruppe A erhielten Ocrevus 600 mg alle 6 Monate (Dosis 1 als 2 x je 300 mg i.v. Infusionen im Abstand von 2 Wochen), die anschliessenden Dosen wurden als eine einzelne 600 mg i.v. Infusion verabreicht. Die Patienten der Gruppe B erhielten Interferon beta-1a (Rebif) 44 μg s.c. 3 mal wöchentlich.
• +Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass Ocrevus, im Vergleich zu Interferon beta-1a 44 µg subkutan, signifikant Schübe, die mittels MRT gemessene subklinische Krankheitsaktivität sowie die Krankheitsprogression vermindert.
• +Die klinischen Schlüsselbefunde und die Auswirkungen im MRT sind in der Tabelle 5 und Abbildung 1 aufgeführt.
• +Tabelle 4: Studiendesign und demographische Charakteristika
• + Studie 1 Studie 2
• -Ausgangs-Charakteris Ocrevus 600 mg (n = IFN 44 µg(n = 411) Ocrevus 600 mg (n = IFN 44 µg(n = 418)
• +Ausgangs-Charakteris Ocrevus 600 mg(n = IFN 44 µg(n = 411) Ocrevus 600 mg (n = IFN 44 µg(n = 418)
• -
• - 
• -* Expanded Disability Status Scale.
• -** Patienten, welche in den 2 Jahren vor Randomisierung keine spezifische MS Medikation hatten.
• -Tabelle 3: Klinische Schlüsselbefunde und Endpunkte im MRT in den Studien WA21092 und WA21093
• - Endpunkte Studie 1: WA21092 Studie 2: WA21093
• +
• +* Expanded Disability Status Scale.
• +** Patienten, welche in den 2 Jahren vor Randomisierung keine spezifische MS Medikation hatten.
• +Tabelle 5: Klinische Schlüsselbefunde und Endpunkte im MRT in den Studien WA21092 und WA21093
• + Endpunkte Studie 1: WA21092 Studie 2: WA21093
• -Ocrevus 600 mg (n = IFN 44 μg (n = 411) Ocrevus 600 mg (n = IFN 44 μg(n = 418)
• +Ocrevus 600 mg(n = IFN 44 μg (n = 411) Ocrevus 600 mg(n = IFN 44 μg(n = 418)
• -
• - 
• -1 Daten prospektiv gepoolt aus Studien 1 & 2.
• -2 Nicht konfirmatorische p-Wertanalyse; nicht Teil der vorbestimmten Testhierarchie.
• -3 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkte von der Baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score für Patienten mit einem Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5, wenn der Baseline Score > 5,5 war, nach Kaplan-Meier-Schätzungen in Woche 96.
• -4 Definiert als Abnahme von ≥1,0 Punkte vom Baseline EDSS Score für Patienten mit einem Ausgangs-EDSS-Score ≥2 und ≤5,5 oder ≥0,5, wenn der Baseline Score > 5,5 war. Patienten mit Baseline-Score < 2 wurden nicht in die Analyse miteinbezogen.
• -5 NEDA definiert als Abwesenheit von im Protokoll definierten Schüben, bestätigte Progression der Behinderung (CDP) und fehlende MRT-Aktivität (weder Gd-anreichernde T1-Läsionen noch neue oder sich vergrössernde T2-Läsionen) während der gesamten 96-wöchigen Behandlung.
• -6 Explorative Ergebnisse auf Basis der gesamten ITT-Population.
• -Abbildung 1: Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung, bei welcher das initiale Ereignis der neurologischen Verschlechterung in der doppelblinden Behandlungsphase auftrat (gepoolte ITT Population)*
• +
• +1 Daten prospektiv gepoolt aus Studien 1 & 2.
• +2 Nicht konfirmatorische p-Wertanalyse; nicht Teil der vorbestimmten Testhierarchie.
• +3 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkte von der Baseline Expanded Disability Status Scale (EDSS) Score für Patienten mit einem Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5, wenn der Baseline Score > 5,5 war, nach Kaplan-Meier-Schätzungen in Woche 96.
• +4 Definiert als Abnahme von ≥1,0 Punkte vom Baseline EDSS Score für Patienten mit einem Ausgangs-EDSS-Score ≥2 und ≤5,5 oder ≥0,5, wenn der Baseline Score > 5,5 war. Patienten mit Baseline-Score < 2 wurden nicht in die Analyse miteinbezogen.
• +5 NEDA definiert als Abwesenheit von im Protokoll definierten Schüben, bestätigte Progression der Behinderung (CDP) und fehlende MRT-Aktivität (weder Gd-anreichernde T1-Läsionen noch neue oder sich vergrössernde T2-Läsionen) während der gesamten 96-wöchigen Behandlung.
• +6 Explorative Ergebnisse auf Basis der gesamten ITT-Population.
• +Abbildung 1: Kaplan-Meier-Plot der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung, bei welcher das initiale Ereignis der neurologischen Verschlechterung in der doppelblinden Behandlungsphase auftrat (gepoolte ITT Population)*
• -Die Ergebnisse der im Voraus spezifizierten gepoolten Analysen der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung zeigten, dass eine Behandlung mit Ocrelizumab eine 40 %ige Risikoreduktion verglichen mit Interferon beta-1a bewirkte (p = 0,0025).
• +Die Ergebnisse der im Voraus spezifizierten gepoolten Analysen der Zeit bis zum Beginn einer mindestens 24 Wochen anhaltenden bestätigten Progression der Behinderung zeigten, dass eine Behandlung mit Ocrelizumab eine 40 %ige Risikoreduktion verglichen mit Interferon beta-1a bewirkte (p = 0,0025).
• -Die Sicherheit der kürzeren (2-stündigen) Ocrevus i.v.-Infusion wurde in einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Teilstudie der Studie MA30143 (Ensemble-Studie) mit Parallelarmen bei Patienten mit schubförmig remittierenden Verlaufsformen der Multiplen Sklerose ohne vorgängige krankheitsmodifizierende Behandlung beurteilt. Die erste Dosis von Ocrevus i.v. wurde als zwei 300 mg Infusionen (insgesamt 600 mg) gegeben, zwischen denen ein Zeitabstand von 14 Tagen lag. Ab der zweiten Dosis (Dosis 2 bis 6) wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 entweder in die Gruppe mit konventioneller Infusion von Ocrevus i.v. (alle 24 Wochen über ungefähr 3,5 Stunden) oder in die Gruppe mit kürzerer Infusion von Ocrevus i.v. (alle 24 Wochen über ungefähr 2 Stunden) randomisiert. Die Randomisierung wurde nach Region und Dosis, bei der die Patienten zuerst randomisiert worden waren, stratifiziert.
• -Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IRRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion von Ocrevus. Die primäre Analyse wurde durchgeführt, als 580 Patienten randomisiert worden waren. Der Anteil der Patienten mit IRRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion betrug in der Gruppe mit kürzerer Infusion 24,6 % im Vergleich zu 23,1 % in der Gruppe mit konventioneller Infusion. Der Gruppenunterschied nach Stratifizierung war ähnlich. Insgesamt waren die IRRs bei allen randomisierten Dosen mehrheitlich leicht oder mittelschwer und es gab nur zwei schwere IRRs (eine IRR je Gruppe). Es traten keine lebensbedrohlichen, tödlichen oder schwerwiegenden IRRs auf.
• +Die Sicherheit der kürzeren (2-stündigen) Ocrevus i.v.-Infusion wurde in einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Teilstudie der Studie MA30143 (Ensemble-Studie) mit Parallelarmen bei erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierenden Verlaufsformen der Multiplen Sklerose ohne vorgängige krankheitsmodifizierende Behandlung beurteilt. Die erste Dosis von Ocrevus i.v. wurde als zwei 300 mg Infusionen (insgesamt 600 mg) gegeben, zwischen denen ein Zeitabstand von 14 Tagen lag. Ab der zweiten Dosis (Dosis 2 bis 6) wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 entweder in die Gruppe mit konventioneller Infusion von Ocrevus i.v. (alle 24 Wochen über ungefähr 3,5 Stunden) oder in die Gruppe mit kürzerer Infusion von Ocrevus i.v. (alle 24 Wochen über ungefähr 2 Stunden) randomisiert. Die Randomisierung wurde nach Region und Dosis, bei der die Patienten zuerst randomisiert worden waren, stratifiziert.
• +Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit IRRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion von Ocrevus. Die primäre Analyse wurde durchgeführt, als 580 Patienten randomisiert worden waren. Der Anteil der Patienten mit IRRs während oder innerhalb von 24 Stunden nach der ersten randomisierten Infusion betrug in der Gruppe mit kürzerer Infusion 24,6 % im Vergleich zu 23,1 % in der Gruppe mit konventioneller Infusion. Der Gruppenunterschied nach Stratifizierung war ähnlich. Insgesamt waren die IRRs bei allen randomisierten Dosen mehrheitlich leicht oder mittelschwer und es gab nur zwei schwere IRRs (eine IRR je Gruppe). Es traten keine lebensbedrohlichen, tödlichen oder schwerwiegenden IRRs auf.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrevus wurden auch in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit primär progredienter MS (Studie WA25046) bewertet. Das Studiendesign und die Ausgangs-Charakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 4 dargestellt.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrevus wurden auch in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit primär progredienter MS (Studie WA25046) bewertet. Das Studiendesign und die Ausgangs-Charakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Die Patienten mit Ocrevus (Gruppe A) erhielten alle 6 Monate 600 mg (als 2 x je 300 mg i.v. Infusion im Abstand von 2 Wochen). Die Patienten der Gruppe B hingegen erhielten ein Placebo. Die 600 mg Infusionen bei der RMS und die 2 x je 300 mg Infusionen bei der PPMS zeigten konsistente PK- und PD-Profile. Die Profile der infusionsbedingten Reaktionen pro Infusion waren auch ähnlich, unabhängig davon, ob die 600 mg Dosis als Einmaldosis mit einer 600 mg Infusion oder als getrennte Infusionen zu je 300 mg-Infusionen und im Abstand von 2 Wochen verabreicht wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen, Infusionsbedingte Reaktionen" und "Pharmakokinetik" ). Da insgesamt mehr Infusionen zu je 300 mg verabreicht wurden, war in dieser Gruppe die Gesamtzahl der infusionsbedingten Reaktionen höher. Deshalb wird nach der Dosis 1 (Anfangsdosis) empfohlen, Ocrevus nachfolgend nur noch als Einmal-Infusion mit 600 mg zu verabreichen (siehe Tabelle 1), um so die Gesamtzahl an Infusionen und die damit verbundenen Infusionsreaktionen zu reduzieren (und die gleichzeitige Exposition gegenüber prophylaktisch verabreichtem Methylprednisolon).
• -Tabelle 4: Studiendesign und Ausgangs-Charakteristika der Studie WA25046
• - Studienname Studie WA25046 ORATORIO (n = 732)
• +Die Patienten mit Ocrevus (Gruppe A) erhielten alle 6 Monate 600 mg (als 2 x je 300 mg i.v. Infusion im Abstand von 2 Wochen). Die Patienten der Gruppe B hingegen erhielten ein Placebo. Die 600 mg Infusionen bei der RMS und die 2 x je 300 mg Infusionen bei der PPMS zeigten konsistente PK- und PD-Profile. Die Profile der infusionsbedingten Reaktionen pro Infusion waren auch ähnlich, unabhängig davon, ob die 600 mg Dosis als Einmaldosis mit einer 600 mg Infusion oder als getrennte Infusionen zu je 300 mg-Infusionen und im Abstand von 2 Wochen verabreicht wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen, Infusionsbedingte Reaktionen" und "Pharmakokinetik" ). Da insgesamt mehr Infusionen zu je 300 mg verabreicht wurden, war in dieser Gruppe die Gesamtzahl der infusionsbedingten Reaktionen höher. Deshalb wird nach der Dosis 1 (Anfangsdosis) empfohlen, Ocrevus nachfolgend nur noch als Einmal-Infusion mit 600 mg zu verabreichen (siehe Tabelle 2), um so die Gesamtzahl an Infusionen und die damit verbundenen Infusionsreaktionen zu reduzieren (und die gleichzeitige Exposition gegenüber prophylaktisch verabreichtem Methylprednisolon).
• +Tabelle 6: Studiendesign und Ausgangs-Charakteristika der Studie WA25046
• + Studienname Studie WA25046 ORATORIO (n = 732)
• -
• - 
• -Die klinischen Endpunkte und Wirkungen im MRT sind in Tabelle 5 und Abbildung 2 aufgeführt.
• -Tabelle 5: Die klinischen Endpunkte und Endpunkte im MRT in der Studie WA25046 (PPMS)
• - Studie 3
• -Endpunkte WA25046 (ORATORIO)
• +
• +Die klinischen Endpunkte und Wirkungen im MRT sind in Tabelle 7 und Abbildung 2 aufgeführt.
• +Tabelle 7: Die klinischen Endpunkte und Endpunkte im MRT in der Studie WA25046 (PPMS)
• + Endpunkte Studie 3
• +WA25046 (ORATORIO)
• -(p < 0,0001)
• + (p < 0,0001)
• -
• - 
• -1 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkten von der Baseline des EDSS Score für Patienten mit einem Baseline Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5 falls der Baseline Score > 5,5 beträgt; Kaplan-Meier Schätzungen bei Woche 120.
• -Abbildung 2: Kaplan-Meier Plot der Zeit bis zum Beginn der bestätigten Progression der Behinderung, während mindestens 12 Wochen aufrechterhalten, wobei das initiale Ereignis der neurologischen Verschlechterung in die doppelblinde Behandlungsphase fällt (ITT-Population)*
• +
• +1 Definiert als eine Zunahme von ≥1,0 Punkten von der Baseline des EDSS Score für Patienten mit einem Baseline Score von 5,5 oder weniger, oder ≥0,5 falls der Baseline Score > 5,5 beträgt; Kaplan-Meier Schätzungen bei Woche 120.
• +Abbildung 2: Kaplan-Meier Plot der Zeit bis zum Beginn der bestätigten Progression der Behinderung, während mindestens 12 Wochen aufrechterhalten, wobei das initiale Ereignis der neurologischen Verschlechterung in die doppelblinde Behandlungsphase fällt (ITT-Population)*
• -* Alle Patienten in dieser Analyse durchliefen eine mindestens 120 Wochen dauernde Nachbeobachtung. Die primäre Analyse basiert auf allen aufgetretenen Ereignissen.
• -In der verlängerten Kontrollperiode (Extended Controlled Period [ECP]), die eine doppelt verblindete Behandlung und ca. 9 zusätzliche Monate kontrollierte Nachbeobachtung vor der Fortsetzung in der OLE oder bis zum Abbruch der Studienbehandlung beinhaltet, wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt. Der Anteil der Patienten mit einer 24-wöchigen bestätigten Behinderungsprogression von EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP von EDSS ≥ 7,0; Zeit bis zur Rollstuhlpflicht) betrug 9,1 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 4,8 % in der Ocrevus-Gruppe in Woche 144, was zu einer 47 %igen Risikoreduktion der Zeit bis zur Rollstuhlpflicht (HR: 0,53, [0,31; 0,92]) während der ECP führte. Da diese Ergebnisse explorativer Natur waren und Daten nach Entblindung einschlossen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
• -Ocrevus s.c.
• -OCARINA II
• -Die Studie CN42097 (OCARINA II) war eine multizentrische, randomisierte, Open-Label-Studie mit Parallelarmen zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Immunogenität sowie der radiologischen und klinischen Wirkungen von Ocrevus s.c. im Vergleich zu Ocrevus i.v. bei Patienten mit RMS oder PPMS. OCARINA II war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit Ocrevus s.c. gegenüber Ocrevus i.v. auf der Grundlage des primären PK-Endpunkts der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) bis Woche 12 nach der Injektion/Infusion (AUCW1-12) aufzuzeigen.
• -Insgesamt 236 Patienten mit RMS oder PPMS (213 Patienten mit RMS, 23 Patienten mit PPMS) wurden im Verhältnis 1:1 in den s.c. Arm oder i.v. Arm randomisiert. Während des kontrollierten Zeitraums (Tag 0 bis Woche 24) erhielten die Patienten entweder eine einzelne s.c.-Injektion von 920 mg an Studientag 1 oder zwei i.v.-Infusionen von 300 mg an Studientag 1 bzw. 14. Nach dem kontrollierten Zeitraum hatten alle Patienten die Möglichkeit, in den Wochen 24 und 48 (Dosis 2 und 3) weitere Injektionen von 920 mg s.c. zu erhalten. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie innerhalb der vergangenen 24 Monate eine Behandlung mit anti-CD20-Antikörpern, einschliesslich Ocrelizumab, erhalten hatten.
• -Die Patienten waren 18–65 Jahre alt und hatten beim Screening einen EDSS zwischen 0 und 6,5. Die demografischen Merkmale waren ähnlich und die Baseline-Merkmale in den beiden Behandlungsgruppen waren gut ausgewogen. Das Durchschnittsalter betrug im s.c. Arm 39,9 Jahre und im i.v. Arm 40,0 Jahre. Im s.c. Arm waren 34,7 % der Patienten männlich und im i.v. Arm 40,7 % der Patienten. Die mittlere/mediane Dauer seit der MS-Diagnose betrug im s.c. Arm 5,70/3,10 Jahre und im i.v. Arm 4,78/2,35 Jahre.
• -Die Nichtunterlegenheit der Ocrelizumab-Exposition nach Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. im Vergleich zu 600 mg Ocrevus i.v. wurde anhand des primären PK-Endpunkts, AUC bis Woche 12 (AUCW1-12) nach der Injektion, nachgewiesen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -
• +* Alle Patienten in dieser Analyse durchliefen eine mindestens 120 Wochen dauernde Nachbeobachtung. Die primäre Analyse basiert auf allen aufgetretenen Ereignissen.
• +In der verlängerten Kontrollperiode (Extended Controlled Period [ECP]), die eine doppelt verblindete Behandlung und ca. 9 zusätzliche Monate kontrollierte Nachbeobachtung vor der Fortsetzung in der OLE oder bis zum Abbruch der Studienbehandlung beinhaltet, wurden Post-hoc-Analysen durchgeführt. Der Anteil der Patienten mit einer 24-wöchigen bestätigten Behinderungsprogression von EDSS ≥ 7,0 (24W-CDP von EDSS ≥ 7,0; Zeit bis zur Rollstuhlpflicht) betrug 9,1 % in der Placebo-Gruppe im Vergleich zu 4,8 % in der Ocrevus-Gruppe in Woche 144, was zu einer 47 %igen Risikoreduktion der Zeit bis zur Rollstuhlpflicht (HR: 0,53, [0,31; 0,92]) während der ECP führte. Da diese Ergebnisse explorativer Natur waren und Daten nach Entblindung einschlossen, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
• -Die peripartale Krankheitsaktivität wurde bei 99 Frauen in 13 interventionellen klinischen Studien untersucht, die Ocrevus erhielten und bei denen es mindestens eine Schwangerschaft gab, die zu einer Lebendgeburt führte. Der mediane Zeitpunkt der letzten Ocrevus-Anwendung betrug 4,3 [IQR: 2,3 - 5,5] Monate vor der letzten Menstruation (LMP). Insgesamt 15 Frauen erhielten Ocrevus während der Schwangerschaft in Schwangerschaftswoche 3,9 [3,0 - 4,1] und 28 Frauen setzten die Anwendung von Ocrevus nach der Entbindung nach 3,8 [1,9 - 7,0] Monaten fort. Die annualisierte Schubrate blieb in dem Jahr vor der Schwangerschaft (0,07 [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,02; 0,14]), während der Schwangerschaft (0,03 [95 %-KI: 0,00 - 0,10]) und bis zu 1 Jahr nach der Entbindung (0,04 [95 %-KI: 0,01, 0,16]) niedrig.
• -Diese Ergebnisse stimmen mit denen aus einer Analyse von 73 Schwangerschaften mit termingerechter Entbindung/Frühgeburt des Kindes bei 69 Frauen aus einem internationalen MS-Register überein, die Ocrevus erhielten. Der mediane Zeitpunkt der letzten Ocrevus-Anwendung betrug 1,9 [IQR: 0 - 4,8] Monate vor der Empfängnis. Die annualisierte Schubrate blieb in dem Jahr vor der Schwangerschaft (0,15 [95 %-KI: 0,07; 0,29]), während der Schwangerschaft (0 [95 %-KI: 0; 0,07]) und bis zu 6 Monate nach der Entbindung (0,09 [95 %-KI: 0,02; 0,27]) niedrig.
• +Die peripartale Krankheitsaktivität wurde bei 99 Frauen in 13 interventionellen klinischen Studien untersucht, die Ocrevus erhielten und bei denen es mindestens eine Schwangerschaft gab, die zu einer Lebendgeburt führte. Der mediane Zeitpunkt der letzten Ocrevus-Anwendung betrug 4,3 [IQR: 2,3 - 5,5] Monate vor der letzten Menstruation (LMP). Insgesamt 15 Frauen erhielten Ocrevus während der Schwangerschaft in Schwangerschaftswoche 3,9 [3,0 - 4,1] und 28 Frauen setzten die Anwendung von Ocrevus nach der Entbindung nach 3,8 [1,9 - 7,0] Monaten fort. Die annualisierte Schubrate blieb in dem Jahr vor der Schwangerschaft (0,07 [95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,02; 0,14]), während der Schwangerschaft (0,03 [95 %-KI: 0,00 - 0,10]) und bis zu 1 Jahr nach der Entbindung (0,04 [95 %-KI: 0,01, 0,16]) niedrig.
• +Diese Ergebnisse stimmen mit denen aus einer Analyse von 73 Schwangerschaften mit termingerechter Entbindung/Frühgeburt des Kindes bei 69 Frauen aus einem internationalen MS-Register überein, die Ocrevus erhielten. Der mediane Zeitpunkt der letzten Ocrevus-Anwendung betrug 1,9 [IQR: 0 - 4,8] Monate vor der Empfängnis. Die annualisierte Schubrate blieb in dem Jahr vor der Schwangerschaft (0,15 [95 %-KI: 0,07; 0,29]), während der Schwangerschaft (0 [95 %-KI: 0; 0,07]) und bis zu 6 Monate nach der Entbindung (0,09 [95 %-KI: 0,02; 0,27]) niedrig.
• +Pädiatrische Patienten
• +Patienten mit schubförmig remittierender MS
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ocrevus i.v. bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis unter 18 Jahren und Körpergewicht ≥25 kg mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) wurden in einer randomisierten, doppelblinden, Double-Dummy, aktiv-kontrollierten klinischen Studie (Studie WN42086, Operetta 2) untersucht. Studiendesign und Ausgangs-Charakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Demographische Daten und Ausgangs-Charakteristika waren in den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen.
• +Tabelle 8: Studiendesign und Ausgangs-Charakteristika in Studie WN42086
• + Studienname Studie WN42086 OPERETTA 2 (n = 187)
• +Studiendesign
• +Studienpopulation Pädiatrische Patienten im Alter von ≥10 bis
• + < 18 Jahren mit schubförmig remittierender
• + Multipler Sklerose (RRMS)
• +Studiendauer Flexible Dauer, bis der letzte aufgenommene
• + Patient mindestens 24 Wochen Behandlung
• + abgeschlossen hat
• +Anamnese beim Screening EDSS zwischen 0 und 5,5 (inklusive)
• +Behandlungsgruppen Ocrevus i.v. 600 mg Fingolimod 0,5 mg, 1 :
• + 1 Randomisierung
• +Ausgangs-Charakteristika Ocrevus 600 mg (n = 93) Fingolimod 0,5 mg
• + (n = 94)
• +Mittleres Alter, Jahre (Spanne) 15,0 (11,0–17,0) 15,0 (12,0–17,0)
• +Geschlechterverteilung (% 28,0/72,0 34,0/66,0
• +männlich/ % weiblich)
• +Medianes Gewicht, kg (Spanne) 63,1 (50,0–154,2) 63,5 (42,3–123,0)
• +Durchschnittliche/mediane Dauer 1,1/0,7 1,3/0,9
• +seit Beginn der MS Symptome
• +(Jahre)
• +Durchschnittliche/mediane 0,6/0,4 0,7/0,5
• +Krankheitsdauer seit der
• +RRMS-Diagnose (Jahre)
• +Durchschnittliche Anzahl der 1,4 1,5
• +Schübe im letzten Jahr
• +Anteil der Patienten mit 47,3 % 46,8 %
• +Gd-aufnehmenden T1 Läsionen
• +Durchschnittliche Anzahl an T2 57,4 57,4
• +Läsionen
• +
• +Mit Ocrevus behandelte Patienten erhielten Ocrevus alle 24 Wochen als intravenöse Infusion in einer Dosis von 600 mg. Die Anfangsdosis wurde auf zwei separate intravenöse Infusionen mit jeweils der halben Dosis aufgeteilt, die im Abstand von 2 Wochen verabreicht wurden. Mit Fingolimod behandelte Patienten erhielten täglich 0,5 mg oral. Die mediane Behandlungsdauer in Wochen (Spanne) betrug 76,7 (32,1–159,7) bei den mit Ocrevus behandelten Patienten und 73,9 (11,0–145,0) bei den mit Fingolimod behandelten Patienten.
• +In Tabelle 9 sind klinische Schlüsselbefunde und MRT-Wirksamkeitsergebnisse dargestellt.
• +Tabelle 9: Klinische Schlüsselbefunde und Endpunkte im MRT in Studie WN42086 (RRMS)
• + Endpunkte Studie WN42086
• + (Operetta 2)
• +Ocrevus 600 mg (n = 93) Fingolimod 0,5 mg (n =
• + 94)
• +Klinische Endpunkte
• +Annualisierte Schubrate (primärer Endpunkt)1 0,070 0,135
• +Relative Verminderung 48,3 %
• +Ratenverhältnis 0,517 (95 %-Kl:
• + 0,193–1,329)2
• +MRT-Endpunkte
• +Annualisierte Rate neuer und/oder vergrösserter 3,827 7,275
• +hyperintenser T2 Läsionen je MRT-Scan1
• +Relative Verminderung 47,8 % (p = 0,001)
• +Durchschnittliche Anzahl Gd-aufnehmender T1 Läsionen 0,054 0,375
• +in Woche 12
• +Relative Verminderung 87,2 % (p = 0,001)
• +
• +1 Während des doppelblinden Behandlungszeitraums.
• +2 Die Obergrenze des 95 %-KI lag unter der vorab definierten Nichtunterlegenheitsgrenze von 3.
• +Ocrevus s.c. bei erwachsenen Patienten
• +OCARINA II
• +Die Studie CN42097 (OCARINA II) war eine multizentrische, randomisierte, Open-Label-Studie mit Parallelarmen zur Beurteilung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Immunogenität sowie der radiologischen und klinischen Wirkungen von Ocrevus s.c. im Vergleich zu Ocrevus i.v. bei Patienten mit RMS oder PPMS. OCARINA II war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit Ocrevus s.c. gegenüber Ocrevus i.v. auf der Grundlage des primären PK-Endpunkts der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) bis Woche 12 nach der Injektion/Infusion (AUCW1-12) aufzuzeigen.
• +Insgesamt 236 Patienten mit RMS oder PPMS (213 Patienten mit RMS, 23 Patienten mit PPMS) wurden im Verhältnis 1:1 in den s.c. Arm oder i.v. Arm randomisiert. Während des kontrollierten Zeitraums (Tag 0 bis Woche 24) erhielten die Patienten entweder eine einzelne s.c.-Injektion von 920 mg an Studientag 1 oder zwei i.v.-Infusionen von 300 mg an Studientag 1 bzw. 14. Nach dem kontrollierten Zeitraum hatten alle Patienten die Möglichkeit, in den Wochen 24 und 48 (Dosis 2 und 3) weitere Injektionen von 920 mg s.c. zu erhalten. Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie innerhalb der vergangenen 24 Monate eine Behandlung mit anti-CD20-Antikörpern, einschliesslich Ocrelizumab, erhalten hatten.
• +Die Patienten waren 18–65 Jahre alt und hatten beim Screening einen EDSS zwischen 0 und 6,5. Die demografischen Merkmale waren ähnlich und die Baseline-Merkmale in den beiden Behandlungsgruppen waren gut ausgewogen. Das Durchschnittsalter betrug im s.c. Arm 39,9 Jahre und im i.v. Arm 40,0 Jahre. Im s.c. Arm waren 34,7 % der Patienten männlich und im i.v. Arm 40,7 % der Patienten. Die mittlere/mediane Dauer seit der MS-Diagnose betrug im s.c. Arm 5,70/3,10 Jahre und im i.v. Arm 4,78/2,35 Jahre.
• +Die Nichtunterlegenheit der Ocrelizumab-Exposition nach Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. im Vergleich zu 600 mg Ocrevus i.v. wurde anhand des primären PK-Endpunkts, AUC bis Woche 12 (AUCW1-12) nach der Injektion, nachgewiesen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +
• -Die Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu mehreren Zeitpunkten (zu Beginn und dann alle 6 Monate bis nach Abschluss der Behandlung und der Studie) auf anti-Arzneimittel Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet. Bei den mit Ocrelizumab behandelten 1311 Patienten wurden 12 (~ 1 %) als positiv getestet für in der Behandlung entstandene ADAs, davon 2 Patienten mit neutralisierenden Antikörpern. Die Auswirkungen der unter der Behandlung aufgetretenen ADAs auf die Sicherheit und Wirksamkeit können aufgrund der niedrigen Inzidenz von mit Ocrevus assoziierten ADAs nicht beurteilt werden.
• +Erwachsene Patienten
• +Die Patienten in den MS-Studien (WA21092, WA21093 und WA25046) wurden zu mehreren Zeitpunkten (zu Beginn und dann alle 6 Monate bis nach Abschluss der Behandlung und der Studie) auf anti-Arzneimittel Antikörper (anti-drug antibodies, ADAs) getestet. Bei den mit Ocrelizumab behandelten 1311 Patienten wurden 12 (~ 1 %) als positiv getestet für in der Behandlung entstandene ADAs, davon 2 Patienten mit neutralisierenden Antikörpern. Die Auswirkungen der unter der Behandlung aufgetretenen ADAs auf die Sicherheit und Wirksamkeit können aufgrund der niedrigen Inzidenz von mit Ocrevus assoziierten ADAs nicht beurteilt werden.
• +Pädiatrische Patienten
• +In Studie WN42086 wurden 2 von 90 (2,2 %) mit Ocrevus i.v. behandelten pädiatrischen Patienten, bei denen Beurteilungen nach Baseline stattfanden, positiv auf in der Behandlung entstandene ADAs gegen Ocrevus i.v. getestet.
• +
• -In den Studien OCARINA II und OCARINA I entwickelte keiner der Patienten behandlungsbedingte ADAs gegen Ocrelizumab.
• -Die Inzidenz behandlungsbedingter Anti-rHuPH20(Hyaluronidase)-Antikörper bei Patienten unter Behandlung mit Ocrevus s.c. in der Studie OCARINA I betrug 2,3 % (3/132). Keiner der Patienten in der Studie OCARINA II entwickelte behandlungsbedingte Anti-rHuPH20-Antikörper.
• +In den Studien OCARINA II und OCARINA I entwickelte keiner der erwachsenen Patienten behandlungsbedingte ADAs gegen Ocrelizumab.
• +Die Inzidenz behandlungsbedingter Anti-rHuPH20(Hyaluronidase)-Antikörper bei erwachsenen Patienten unter Behandlung mit Ocrevus s.c. in der Studie OCARINA I betrug 2,3 % (3/132). Keiner der erwachsenen Patienten in der Studie OCARINA II entwickelte behandlungsbedingte Anti-rHuPH20-Antikörper.
• -Die Gesamtexposition (die Fläche unter der Kurve (die AUC) über die 24 Wochen Dosierungsintervalle) war in der Studie mit 2 x je 300 mg bei PPMS und jener mit 1 x 600 mg bei RMS ähnlich, was erwartet wurde, da identische Dosen von 600 mg i.v. verabreicht wurden. Die Fläche unter der Kurve (die AUC) nach der vierten Dosis von 600 mg Ocrevus betrug 3510 µg/ml•Tag, die mittlere maximale Konzentration (Cmax) 212 µg/ml bei der RMS (600 mg Infusion) und 141 µg/ml bei der PPMS (300 mg / Infusion).
• +Die Gesamtexposition (die Fläche unter der Kurve (die AUC) über die 24 Wochen Dosierungsintervalle) war in der Studie mit 2 x je 300 mg bei PPMS und jener mit 1 x 600 mg bei RMS ähnlich, was erwartet wurde, da identische Dosen von 600 mg i.v. verabreicht wurden. Die Fläche unter der Kurve (die AUC) nach der vierten Dosis von 600 mg Ocrevus betrug 3510 µg/ml•Tag, die mittlere maximale Konzentration (Cmax) 212 µg/ml bei der RMS (600 mg Infusion) und 141 µg/ml bei der PPMS (300 mg / Infusion).
• -Nach Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. betrug die vorausgesagte mittlere Exposition (AUC über das 24-wöchige Dosierungsintervall) 3'730 µg/ml•Tag.
• -Der primäre PK-Endpunkt in der Studie OCARINA II, AUCW1-12, nach Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. erwies sich gegenüber der Anwendung von Ocrevus i.v. als nicht unterlegen. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratios, GMRs) für AUCW1-12 betrug 1,29 (90 %-KI: 1,23–1,35).
• +Nach Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. betrug die vorausgesagte mittlere Exposition (AUC über das 24-wöchige Dosierungsintervall) 3'730 µg/ml•Tag.
• +Der primäre PK-Endpunkt in der Studie OCARINA II, AUCW1-12, nach Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. erwies sich gegenüber der Anwendung von Ocrevus i.v. als nicht unterlegen. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Geometric Mean Ratios, GMRs) für AUCW1-12 betrug 1,29 (90 %-KI: 1,23–1,35).
• -Ocrevus wird mittels einer i.v. Infusion oder einer s.c.-Injektion verabreicht. Die Bioverfügbarkeit nach s.c. Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. wurde auf 81 % geschätzt. Die mittlere Cmax betrug 132 µg/ml und tmax wurde nach ungefähr 4 Tagen erreicht (Bereich 2–13 Tage).
• +Ocrevus wird mittels einer i.v. Infusion oder einer s.c.-Injektion verabreicht. Die Bioverfügbarkeit nach s.c. Gabe von 920 mg Ocrevus s.c. wurde auf 81 % geschätzt. Die mittlere Cmax betrug 132 µg/ml und tmax wurde nach ungefähr 4 Tagen erreicht (Bereich 2–13 Tage).
• -Die populationspharmakokinetische Schätzung des zentralen Verteilungsvolumens war 2,78 l. Das periphere Volumen wurde auf 2,68 l geschätzt und die interkompartimentelle Clearance auf 0,294 l/Tag.
• +Die populationspharmakokinetische Schätzung des zentralen Verteilungsvolumens war 2,78 l. Das periphere Volumen wurde auf 2,68 l geschätzt und die interkompartimentelle Clearance auf 0,294 l/Tag.
• -Die konstante Clearance wurde auf 0,17 l/Tag geschätzt. Die terminale Halbwertszeit betrug 26 Tage.
• +Die konstante Clearance wurde auf 0,17 l/Tag geschätzt. Die terminale Halbwertszeit betrug 26 Tage.
• -Kinder und Jugendliche
• -Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrevus bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) durchgeführt.
• +Pädiatrische Patienten
• +Bei pädiatrischen Patienten ab 10 Jahren, die Ocrevus i.v. 600 mg (Körpergewicht ≥35 kg) oder 300 mg (Körpergewicht < 35 kg) erhielten, betrug die mediane AUC über das erste 24-wöchige Dosierungsintervall 3'130 µg/ml•Tag und die Cmax 147 µg/ml.
• +Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrevus i.v. bei pädiatrischen Patienten unter 10 Jahren durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ocrevus s.c. bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
• -In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Affen wurden nach Verabreichung von 75/100 mg/kg (Loading-Dosis/Studiendosis) Ocrevus keine Hinweise auf eine maternale Toxizität, Teratogenität oder Embryotoxität gefunden.
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Affen wurden Ocrevus Gaben (15/20 und 75/100 mg/kg Loading-Dosis/Studien-Dosis, entsprechend einem Dosis-Äquivalent beim Menschen von etwa 3'000 mg (ca. 5 x die klinische Dosis) bzw. 15'000 mg (ca. 25 x die klinische Dosis)) mit einer Glomerulopathie (7/24 Tiere), mit einer der Bildung von lymphoiden Follikeln im Knochenmark (9/24 Tiere) und einer lymphoplasmazytoiden Entzündung in der Niere (2/24 Tiere) assoziiert. Das Hodengewicht der Neugeborenen war in der 75/100 mg/kg Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant reduziert. Es gab zwei Todesfälle (2/24 Tiere) in der Studie. Der eine Fall war auf Schwächlichkeit wegen Frühgeburt gekoppelt mit einer opportunistischen Infektion zurückzuführen, der andere auf eine infektiöse Meningoenzephalitis des Neugeborenen mit Beteiligung des Kleinhirns wegen einer aktiven Infektion (Mastitis) des Muttertieres. Der Verlauf beider Neugeborenen-Infektionen war möglicherweise durch die B-Zell-Depletion beeinflusst worden. Neugeborene Nachkömmlinge von Muttertieren, denen Ocrevus verabreicht wurde, zeigten in der postnatalen Phase aufgebrauchte B-Zell-Populationen.
• -Bei männlichen Affen, denen Ocrelizumab durch intravenöse Injektion (drei Loading-Dosen von 15 oder 75 mg/kg, gefolgt von wöchentlichen Dosen von 20 oder 100 mg/kg) über einen Zeitraum von 8 Wochen verabreicht wurde, wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet. Es gab auch keine Auswirkungen auf den Östruszyklus bei weiblichen Affen, denen Ocrelizumab über drei Menstruationszyklen hinweg mit dem gleichen Dosierungsschema verabreicht wurde. Die an Affen geprüften Dosen betragen das Zwei- bzw. Zehnfache der beim Menschen empfohlenen Dosis von 600 mg Ocrelizumab intravenös, bezogen auf mg/kg.
• -Hyaluronidasen kommen in den meisten Körpergeweben vor. Bei subkutaner Verabreichung von rekombinanter humaner Hyaluronidase in Dosen von bis zu 220'000 E/kg (mehr als das 668-Fache der Dosis beim Menschen) an Cynomolgus-Affen für 39 Wochen wurden bei regelmässiger Überwachung von Parametern bei den lebenden Tieren, z.B. Spermienanalysen, Hormonspiegel, Menstruationszyklen, sowie auf Basis allgemeiner Pathologie-, Histopathologie- und Organgewichtsdaten keine Hinweise auf Toxizität für das männliche oder weibliche Fortpflanzungssystem festgestellt.
• +In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie an Affen wurden nach Verabreichung von 75/100 mg/kg (Loading-Dosis/Studiendosis) Ocrevus keine Hinweise auf eine maternale Toxizität, Teratogenität oder Embryotoxizität gefunden.
• +In zwei prä- und postnatalen Entwicklungsstudien bei Affen wurden Ocrelizumab Gaben vom 20. Trächtigkeitstag bis mindestens zur Geburt mit einer Glomerulopathie, mit einer der Bildung von lymphoiden Follikeln im Knochenmark, mit einer lymphoplasmozytären renalen Entzündung und mit einem verringerten Hodengewicht bei den Nachkommen assoziiert. Die in diesen Studien verabreichten maternalen Dosen führten zu maximalen mittleren Serumkonzentrationen (Cmax), die 4,5- bis 21-mal höher waren als die bei klinischer Anwendung zu erwartenden Werte. Es gab fünf Todesfälle bei Neugeborenen, ein Fall war auf eine frühgeburtsbedingte Schwäche mit opportunistischer bakterieller Infektion zurückzuführen, ein Fall erfolgte aufgrund einer infektiösen Meningoenzephalitis (mit Kleinhirnbeteiligung) des Neugeborenen, die auf einer aktiven bakteriellen Infektion (Mastitis) des Muttertieres beruhte, und bei drei Fällen lagen Anzeichen von Gelbsucht und Leberschäden vor, bei denen eine virale Ätiologie vermutet wird, möglicherweise ein Polyomavirus. Der Verlauf dieser fünf bestätigten oder vermuteten Infektionen könnte potenziell von einer B-Zell-Depletion beeinflusst worden sein. Bei neugeborenen Nachkommen von mit Ocrelizumab behandelten Muttertieren wurde während der postnatalen Phase eine B-Zell-Depletion nachgewiesen.
• +Bei männlichen Affen, denen Ocrelizumab durch intravenöse Injektion (drei Loading-Dosen von 15 oder 75 mg/kg, gefolgt von wöchentlichen Dosen von 20 oder 100 mg/kg) über einen Zeitraum von 8 Wochen verabreicht wurde, wurden in Fertilitätsstudien keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane beobachtet. Es gab auch keine Auswirkungen auf den Östruszyklus bei weiblichen Affen, denen Ocrelizumab über drei Menstruationszyklen hinweg mit dem gleichen Dosierungsschema verabreicht wurde. Die an Affen geprüften Dosen betragen das Zwei- bzw. Zehnfache der beim Menschen empfohlenen Dosis von 600 mg Ocrelizumab intravenös, bezogen auf mg/kg.
• +Hyaluronidasen sind in den meisten Körpergeweben vorhanden. Bei subkutaner Verabreichung von rekombinanter humaner Hyaluronidase in Dosen von bis zu 220'000 E/kg (mehr als das 668-Fache der Dosis beim Menschen) an Cynomolgus-Affen für 39 Wochen wurden bei regelmässiger Überwachung von Parametern bei den lebenden Tieren, z.B. Spermienanalysen, Hormonspiegel, Menstruationszyklen, sowie auf Basis allgemeiner Pathologie-, Histopathologie- und Organgewichtsdaten keine Hinweise auf Toxizität für das männliche oder weibliche Fortpflanzungssystem festgestellt.
• -Es wurden keine Studien zu Karzinogenität oder Genotoxizität mit rekombinanter humaner Hyaluronidase durchgeführt. Reproduktionstoxikologische Studien bei Mäusen mit rHuPH20, in denen die NEL (No Effect Level)-Dosis > 1'100-mal höher als die empfohlene klinische Dosis war, ergaben embryofetale Verluste, und es gab keine Hinweise auf Teratogenität.
• +Es wurden keine Studien zu Karzinogenität oder Genotoxizität mit rekombinanter humaner Hyaluronidase durchgeführt. Reproduktionstoxikologische Studien bei Mäusen mit rHuPH20, in denen die NEL (No Effect Level)-Dosis > 1'100-mal höher als die empfohlene klinische Dosis war, ergaben embryofetale Verluste, und es gab keine Hinweise auf Teratogenität.
• -Die hergestellte Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C und 8 Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden.
• +Die hergestellte Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden bei 2–8 °C und 8 Stunden bei Raumtemperatur gelagert werden.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Ocrevus i.v. muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Lösungen von Ocrevus i.v. für die i.v. Verabreichung werden durch Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9 %igem Natriumchlorid (300 mg / 250 ml oder 600 mg / 500 ml) auf eine Arzneimittel-Endkonzentration von ca. 1,2 mg/ml hergestellt.
• +Ocrevus i.v. muss vor der Verabreichung verdünnt werden. Lösungen von Ocrevus i.v. für die i.v. Verabreichung werden durch Verdünnung des Arzneimittels in einem Infusionsbeutel mit 0,9 %igem Natriumchlorid hergestellt (siehe Tabelle 10). Nicht verwendete Restmengen in der Durchstechflasche sind zu verwerfen.
• +Tabelle 10: Verdünnung von Ocrevus für die intravenöse Infusion
• + Ocrevus Dosis Ocrevus Volumen Volumen von 0,9 %igem Natriumchlorid Arzneimittel-Endkonzentration
• +150 mg 5 ml 250 ml 0,6 mg/ml
• +300 mg 10 ml 250 ml 1,2 mg/ml
• +600 mg 20 ml 500 ml 1,2 mg/ml
• +
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Ungeöffnet kann die Durchstechflasche gegebenenfalls bis zu 12 Stunden bei ≤25 °C bleiben.
• -Die ungeöffneten Durchstechflaschen können mehrmals in den Kühlschrank zurückgestellt werden, d.h. sie können insgesamt maximal 12 Stunden ohne Kühlung bei ≤25 °C gelagert werden.
• +Ungeöffnet kann die Durchstechflasche gegebenenfalls bis zu 12 Stunden bei ≤25 °C bleiben.
• +Die ungeöffneten Durchstechflaschen können mehrmals in den Kühlschrank zurückgestellt werden, d.h. sie können insgesamt maximal 12 Stunden ohne Kühlung bei ≤25 °C gelagert werden.
• --Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unmittelbar nach dem Überführen aus der Durchstechflasche in die Spritze zu verwenden, da es kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen vor dem Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen.
• --Wenn die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist, kann die verschlossene Spritze bis zu 30 Tage bei 2 °C bis 8 °C im Kühlschrank und danach 8 Stunden bei diffusem Tageslicht bei Temperaturen ≤30 °C gelagert werden.
• +-Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt unmittelbar nach dem Überführen aus der Durchstechflasche in die Spritze zu verwenden, da es kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält. Falls es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen vor dem Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen.
• +-Wenn die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist, kann die verschlossene Spritze bis zu 30 Tage bei 2 °C bis 8 °C im Kühlschrank und danach 8 Stunden bei diffusem Tageslicht bei Temperaturen ≤30 °C gelagert werden.
• -Die Ocrevus s.c. Lösung per Sichtprüfung auf Vorhandensein von Partikeln oder Verfärbungen prüfen. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn Verfärbungen vorliegen oder Fremdpartikel vorhanden sind.
• +Die Ocrevus s.c. Lösung per Sichtprüfung auf Vorhandensein von Partikeln oder Verfärbungen prüfen. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn Verfärbungen vorliegen oder Fremdpartikel vorhanden sind.
• -Den gesamten Inhalt der Ocrevus s.c.-Lösung mit einer Spritze und einer Transferkanüle (21 G wird empfohlen) aus der Durchstechflasche aufziehen.
• -Die Transferkanüle abnehmen und für die Injektion ein s.c.-Infusionsset (z.B. geflügelt/Butterfly) mit einer Kanüle mit 24–26 G anbringen. Es sollte ein s.c.-Infusionsset mit einem Restvolumen von NICHT mehr als 0,8 ml verwendet werden.
• +Den gesamten Inhalt der Ocrevus s.c.-Lösung mit einer Spritze und einer Transferkanüle (21 G wird empfohlen) aus der Durchstechflasche aufziehen.
• +Die Transferkanüle abnehmen und für die Injektion ein s.c.-Infusionsset (z.B. geflügelt/Butterfly) mit einer Kanüle mit 24–26 G anbringen. Es sollte ein s.c.-Infusionsset mit einem Restvolumen von NICHT mehr als 0,8 ml verwendet werden.
• -Es ist darauf zu achten, dass die Spritze nach dem Vorfüllen des Schlauchs und dem Entfernen der Überschussmenge genau 23 ml Arzneimittellösung enthält.
• +Es ist darauf zu achten, dass die Spritze nach dem Vorfüllen des Schlauchs und dem Entfernen der Überschussmenge genau 23 ml Arzneimittellösung enthält.
• --Wenn die Dosis nicht sofort gegeben werden soll, kann unter Anwendung einer aseptischen Technik der gesamte Inhalt von Ocrevus s.c. aus der Durchstechflasche in die Spritze aufgezogen werden, um das Dosisvolumen (23 ml) plus das Füllvolumen für das s.c.-Infusionsset zu berücksichtigen. Die Transferkanüle durch eine Spritzenverschlusskappe ersetzen. Zur Aufbewahrung KEIN s.c.-Infusionsset anbringen.
• +-Wenn die Dosis nicht sofort gegeben werden soll, kann unter Anwendung einer aseptischen Technik der gesamte Inhalt von Ocrevus s.c. aus der Durchstechflasche in die Spritze aufgezogen werden, um das Dosisvolumen (23 ml) plus das Füllvolumen für das s.c.-Infusionsset zu berücksichtigen. Die Transferkanüle durch eine Spritzenverschlusskappe ersetzen. Zur Aufbewahrung KEIN s.c.-Infusionsset anbringen.
• -Die folgenden Punkte sollten strikt in Bezug auf die Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen medizinischen scharfen Gegenstände eingehalten werden:
• +Die folgenden Punkte sollten strikt in Bezug auf die Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen medizinischen scharfen Gegenständen eingehalten werden:
• -Ocrevus, Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (300 mg/10 ml) (i.v.): 1 [A]
• -Ocrevus subkutan, Durchstechflasche mit 23 ml Injektionslösung (920 mg/23 ml) (s.c.): 1 [A]
• +Ocrevus, Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (300 mg/10 ml) (i.v.): 1 [A]
• +Ocrevus subkutan, Durchstechflasche mit 23 ml Injektionslösung (920 mg/23 ml) (s.c.): 1 [A]
• -November 2025.
• +August 2026.