• -Lazcluze, Filmtabletten
• +LAZCLUZE, Filmtabletten
• -Lazcluze ist in Kombination mit Amivantamab indiziert zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +LAZCLUZE ist in Kombination mit Amivantamab indiziert zur Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die empfohlene Dosierung von Lazcluze beträgt 240 mg oral einmal täglich in Kombination mit Amivantamab bis zur Krankheitsprogression oder bis zur inakzeptablen Toxizität.
• -Lazcluze kann zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Amivantamab eingenommen werden, wenn die Verabreichung am gleichen Tag erfolgt. Siehe Fachinformation von Amivantamab und Kapitel «Eigenschaften und Wirkungen» für Informationen zur empfohlenen Dosierung von Amivantamab.
• +Die empfohlene Dosierung von LAZCLUZE beträgt 240 mg oral einmal täglich in Kombination mit Amivantamab bis zur Krankheitsprogression oder bis zur inakzeptablen Toxizität.
• +LAZCLUZE kann zu einem beliebigen Zeitpunkt vor Amivantamab eingenommen werden, wenn die Verabreichung am gleichen Tag erfolgt. Siehe Fachinformation von Amivantamab und Kapitel «Eigenschaften und Wirkungen» für Informationen zur empfohlenen Dosierung von Amivantamab.
• -Wurde eine Dosis von Lazcluze versäumt, kann sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Sind mehr als 12 Stunden vergangen, seit die Dosis zur Einnahme vorgesehen war, ist die versäumte Dosis nicht mehr einzunehmen, und die nächste Dosis gemäss dem üblichen Dosierungsschema zu verabreichen.
• +Wurde eine Dosis von LAZCLUZE nicht eingenommen, kann sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Nach diesen 12 Stunden ist die nicht eingenommene Dosis nicht mehr nachzuholen. Die nächste Dosis ist gemäss dem üblichen Dosierungsschema einzunehmen.
• -Wenn die Behandlung mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab initiiert wird, ist während der ersten vier Monate der Behandlung eine Antikoagulationsprophylaxe zu Verhinderung von venösen thromboembolischen (VTE) Ereignissen zu verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn während der ersten vier Monate der Behandlung keine Anzeichen oder Symptome von VTE auftreten, kann nach Ermessen des Arztes ein Absetzen der Antikoagulationsprophylaxe in Erwägung gezogen werden.
• +Wenn die Behandlung mit LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab initiiert wird, ist während der ersten vier Monate der Behandlung eine Antikoagulationsprophylaxe zur Verhinderung von venösen thromboembolischen (VTE) Ereignissen zu verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn während der ersten vier Monate der Behandlung keine Anzeichen oder Symptome von VTE-Ereignissen auftreten, kann nach Ermessen des Arztes ein Absetzen der Antikoagulationsprophylaxe in Erwägung gezogen werden.
• -3. Dosisreduktion Lazcluze absetzen
• +3. Dosisreduktion LAZCLUZE absetzen
• -Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen von Lazcluze bei unerwünschten Wirkungen
• +Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen von LAZCLUZE bei unerwünschten Wirkungen
• -Venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Ereignisse mit klinischer Instabilität (z.B. respiratorisches Versagen oder kardiale Dysfunktion) Lazcluze und Amivantamab absetzen, bis der Patient klinisch stabil ist. Danach können beide Arzneimittel nach Ermessen des behandelnden Arztes in der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden.
• -Rezidivierende VTE trotz therapeutischer Antikoagulation Die Kombination von Lazcluze und Amivantamab sollte dauerhaft abgesetzt werden.
• -Haut- und Nagelreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 1 Unterstützende Massnahmen einleiten. Nach 2 Wochen neu bewerten.
• -Grad 2 Unterstützende Massnahmen einleiten. Wenn nach 2 Wochen keine Verbesserung eintritt, die Amivantamab-Dosis reduzieren und Lazcluze beibehalten. Die Situation alle 2 Wochen neu bewerten. Wenn keine Besserung eintritt, die Lazcluze-Dosis weiter bis zur Verbesserung der unerwünschten Wirkung auf ≤ Grad 1 (Tabelle 1) reduzieren.
• -Grad 3 Unterstützende Massnahmen einleiten. Lazcluze und Amivantamab absetzen. Wenn sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 2 verbessert hat, Lazcluze in der gleichen Dosis wieder verabreichen oder eine Dosisreduktion in Betracht ziehen, Wiederaufnahme von Amivantamab mit einer reduzierten Dosis. Wenn innerhalb von 2 Wochen keine Verbesserung eintritt, Lazcluze und Amivantamab dauerhaft absetzen.
• -Grad 4 (inklusive schweren bullösen, blasenbildenden oder schuppenden Hauterkrankungen) Amivantamab dauerhaft absetzen. Lazcluze absetzen bis zur Verbesserung der unerwünschten Wirkung auf ≤ Grad 2 oder bis zum Zustand bei Behandlungsbeginn. Wenn sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 2 verbessert hat, Lazcluze in der gleichen Dosis wieder verabreichen oder eine Dosisreduktion in Betracht ziehen.
• +Venöse thromboembolische (VTE) Ereignisse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Ereignisse mit klinischer Instabilität (z.B. respiratorisches Versagen oder kardiale Dysfunktion) LAZCLUZE und Amivantamab absetzen, bis der Patient klinisch stabil ist. Danach können beide Arzneimittel nach Ermessen des behandelnden Arztes in der gleichen Dosis wieder aufgenommen werden.
• +Rezidivierende VTE-Ereignisse trotz therapeutischer Antikoagulation Die Kombination von LAZCLUZE und Amivantamab sollte dauerhaft abgesetzt werden.
• +Haut- und Nagelreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Grad 1 Falls klinisch erforderlich, unterstützende Massnahmen einleiten. Nach 2 Wochen neu bewerten.
• +Grad 2 Falls klinisch erforderlich, unterstützende Massnahmen einleiten. Wenn nach 2 Wochen keine Verbesserung eintritt, die Amivantamab-Dosis reduzieren und LAZCLUZE beibehalten. Die Situation alle 2 Wochen neu bewerten. Wenn keine Besserung eintritt, die LAZCLUZE-Dosis weiter bis zur Verbesserung der unerwünschten Wirkung auf ≤ Grad 1 (Tabelle 1) reduzieren.
• +Grad 3 Falls klinisch erforderlich, unterstützende Massnahmen einleiten. LAZCLUZE und Amivantamab absetzen. Wenn sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 2 verbessert hat, LAZCLUZE in der gleichen Dosis wieder verabreichen oder eine Dosisreduktion in Betracht ziehen, Wiederaufnahme von Amivantamab mit einer reduzierten Dosis. Wenn innerhalb von 2 Wochen keine Verbesserung eintritt, LAZCLUZE und Amivantamab dauerhaft absetzen.
• +Grad 4 (inklusive schweren bullösen, blasenbildenden oder schuppenden Hauterkrankungen) Amivantamab dauerhaft absetzen. LAZCLUZE absetzen bis zur Verbesserung der unerwünschten Wirkung auf ≤ Grad 2 oder bis zum Zustand bei Behandlungsbeginn. Wenn sich die unerwünschte Wirkung auf ≤ Grad 2 verbessert hat, LAZCLUZE in der gleichen Dosis wieder verabreichen oder eine Dosisreduktion in Betracht ziehen.
• -Von den 421 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die in der Studie NSC3003 mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, waren 44,7 % 65 Jahre und älter und 11,6 % 75 Jahre und älter. Es wird keine Anpassung der Initialdosis aufgrund des Alters empfohlen. Bei älteren Patienten > 65 Jahren war bei Lazcluze in Kombination mit Amivantamab eine Zunahme der Toxizität zu verzeichnen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Ältere Patienten»).
• +Von den 421 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die in der Studie NSC3003 mit LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, waren 44,7 % 65 Jahre und älter und 11,6 % 75 Jahre und älter. Es wird keine Anpassung der Initialdosis aufgrund des Alters empfohlen. Bei älteren Patienten > 65 Jahren war bei LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab eine Zunahme der Toxizität zu verzeichnen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen: Ältere Patienten»).
• -Lazcluze ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• +LAZCLUZE ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.
• -Lazcluze ist zur oralen Einnahme bestimmt. Die Filmtabletten sind unzerkaut mit oder ohne Nahrung zu schlucken. Die Filmtabletten dürfen nicht zerkleinert, zerschnitten oder gekaut werden.
• -Wenn zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Einnahme von Lazcluze Erbrechen auftritt, soll die nächste Dosis am darauffolgenden Tag eingenommen werden.
• +LAZCLUZE ist zur oralen Einnahme bestimmt. Die Filmtabletten sind unzerkaut mit oder ohne Nahrung zu schlucken. Die Filmtabletten dürfen nicht zerkleinert, zerschnitten oder gekaut werden.
• +Wenn zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Einnahme von LAZCLUZE Erbrechen auftritt, soll die nächste Dosis am darauffolgenden Tag eingenommen werden.
• -Bei Patienten, die mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt werden, können VTEs (wie z.B. tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE)), inklusive schwer und tödlich verlaufende Ereignissen, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). VTEs traten bei 36 % der Patienten auf, die mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, darunter Grad 3 bei 10 % der Patienten, Grad 4 bei 0,5 % und zwei tödliche Fälle (0,5 %). Bei 62 % der Patienten ereignete sich das erste VTE innerhalb der ersten vier Monate der Behandlung; bei 38 % der Patienten ereignete sich das erste VTE nach dem vierten Monat. Während der Studie traten VTEs unter Antikoagulationstherapie bei 1,2 % der Patienten auf. Es wird empfohlen, in den ersten vier Monaten der Behandlung prophylaktisch Antikoagulanzien einzusetzen. Der Einsatz von Antikoagulanzien sollte sich an den klinischen Leitlinien orientieren; die Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten wird nicht empfohlen. Sollte es trotz adäquater Antikoagulation zu einem Wiederauftreten kommen, sind Lazcluze und Amivantamab abzusetzen.
• -Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von VTE zu überwachen und medizinisch angemessen zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die mit LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab behandelt werden, können VTE-Ereignisse (wie z.B. tiefe Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE)), inklusive schwer und tödlich verlaufende Ereignissen, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). VTE-Ereignisse traten bei 36 % der Patienten auf, die mit LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, darunter Grad 3 bei 10 % der Patienten, Grad 4 bei 0,5 % und zwei tödliche Fälle (0,5 %). Bei 62 % der Patienten ereignete sich das erste VTE-Ereignis innerhalb der ersten vier Monate der Behandlung; bei 38 % der Patienten ereignete sich das erste VTE-Ereignis nach dem vierten Monat. Während der Studie traten VTE-Ereignisse unter Antikoagulationstherapie bei 1,2 % der Patienten auf. Es wird empfohlen, in den ersten vier Monaten der Behandlung prophylaktisch Antikoagulanzien einzusetzen. Der Einsatz von Antikoagulanzien sollte sich an den klinischen Leitlinien orientieren; die Anwendung von Vitamin-K-Antagonisten wird nicht empfohlen. Sollte es trotz adäquater Antikoagulation zu einem Wiederauftreten kommen, sind LAZCLUZE und Amivantamab abzusetzen.
• +Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von VTE-Ereignissen zu überwachen und medizinisch angemessen zu behandeln (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bzw. Pneumonitis, einschliesslich tödlicher Fälle, wurden bei mit Lazcluze behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Symptome zu überwachen, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Atemnot, Husten, Fieber). Beim Auftreten von Symptomen ist die Behandlung mit Lazcluze zu unterbrechen, bis diese Symptome abgeklärt worden sind. ILD-Verdachtsfälle sind abzuklären und ggf. entsprechend zu behandeln. Bei Patienten mit bestätigter ILD muss Lazcluze abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bzw. Pneumonitis, einschliesslich tödlicher Fälle, wurden bei mit LAZCLUZE behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf Symptome zu überwachen, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen (z.B. Atemnot, Husten, Fieber). Beim Auftreten von Symptomen ist die Behandlung mit LAZCLUZE zu unterbrechen, bis diese Symptome abgeklärt worden sind. ILD-Verdachtsfälle sind abzuklären und ggf. entsprechend zu behandeln. Bei Patienten mit bestätigter ILD muss LAZCLUZE abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Haut- und Nagelreaktionen können bei mit Lazcluze behandelten Patienten auftreten.
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Lazcluze traten Ausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis), Pruritus und trockene Haut auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Zur Prävention von Ausschlägen sollte ein prophylaktischer Ansatz in Betracht gezogen werden. Die Patienten sind anzuweisen, sich während der Therapie mit Lazcluze und in den 2 Monaten danach vor Sonnenlicht zu schützen. Zu diesem Zweck empfiehlt sich schützende Kleidung und das Auftragen eines Sonnenschutzmittels. Für trockene Hautstellen während der Behandlung mit Lazcluze werden alkoholfreie Emollentien in Cremeform empfohlen. Beim Auftreten von Haut- oder Nagelreaktionen soll eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden und topischen und/oder oralen Antibiotika eingeleitet werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 ist die Behandlung durch orale Steroide zu ergänzen. Eventuell ist konsiliarisch ein Dermatologe hinzuzuziehen. Patienten mit starkem Hautausschlag, atypischem Erscheinungsbild oder Verteilung oder bei denen innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sind umgehend an einen Dermatologen zu überweisen. Lazcluze und Amivantamab sollen je nach Schweregrad unterbrochen, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Haut- und Nagelreaktionen können bei mit LAZCLUZE behandelten Patienten auftreten.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit LAZCLUZE traten Ausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis), Pruritus und trockene Haut auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten sind anzuweisen, sich während der Therapie mit LAZCLUZE und in den 2 Monaten danach vor Sonnenlicht zu schützen. Zu diesem Zweck empfiehlt sich schützende Kleidung und das Auftragen eines Breitband-UVA/UVB-Sonnenschutzmittels, um das Risiko und den Schweregrad von Haut- und Nagelreaktionen zu reduzieren.
• +Ein prophylaktischer Ansatz zur Prävention von Ausschlag wird empfohlen. Dies beinhaltet eine prophylaktische Therapie zu Beginn der Behandlung mit einem oralen Antibiotikum (z.B. 100 mg Doxycyclin oder Minocyclin, zweimal täglich) ab Tag 1 für die ersten 12 Wochen der Behandlung und nach Abschluss der oralen Antibiotikatherapie eine topische antibiotische Emulsion (z.B. Clindamycin 1 %) auf der Kopfhaut für die darauffolgenden 9 Monate der Behandlung. Zudem ist die Anwendung einer nicht-komedogenen Hautfeuchtigkeitscreme (vorzugsweise auf Ceramidbasis oder andere Formulierungen, die eine langanhaltende Hydratisierung der Haut bieten und keine Trocknungsmittel enthalten) im Gesicht und am ganzen Körper (ausser der Kopfhaut) und einer Chlorhexidin-Lösung zum Waschen von Händen und Füssen ab Tag 1 über die gesamte Behandlungsdauer empfohlen.
• +Beim Auftreten von Haut- oder Nagelreaktionen sollen unterstützende Massnahmen in Betracht gezogen werden und es soll eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden und topischen und/oder oralen Antibiotika eingeleitet werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 ist die Behandlung durch orale Steroide zu ergänzen. Eventuell ist konsiliarisch ein Dermatologe hinzuzuziehen. Patienten mit starkem Ausschlag, atypischem Erscheinungsbild oder Verteilung oder bei denen innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sind umgehend an einen Dermatologen zu überweisen. LAZCLUZE und Amivantamab sollen je nach Schweregrad unterbrochen, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die mit Lazcluze und Amivantamab behandelt wurden, trat Keratitis auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen neue Augensymptome auftreten oder sich die Augensymptome verstärken, sind umgehend an einen Ophthalmologen zu überweisen. Es ist anzuraten, bis zur Abklärung der Symptome auf das Tragen von Kontaktlinsen zu verzichten.
• +Bei Patienten, die mit LAZCLUZE und Amivantamab behandelt wurden, trat Keratitis auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen neue Augensymptome auftreten oder sich die Augensymptome verstärken, sind umgehend an einen Ophthalmologen zu überweisen. Es ist anzuraten, bis zur Abklärung der Symptome auf das Tragen von Kontaktlinsen zu verzichten.
• -Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) besteht ein erhöhtes Risiko schwerwiegende unerwünschte Wirkungen zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren, die Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhielten, wurde ein Anstieg schwerwiegender unerwünschter Wirkungen und Grad 5 unerwünschter Wirkungen beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Darüber hinaus gab es im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten.
• +Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) besteht ein erhöhtes Risiko schwerwiegende unerwünschte Wirkungen zu entwickeln. Bei diesen Patienten wird eine engmaschige Überwachung empfohlen. Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren, die LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab erhielten, wurde ein Anstieg schwerwiegender unerwünschter Wirkungen und Grad 5 unerwünschter Wirkungen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Darüber hinaus gab es im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führten.
• -Lazcluze enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 80-mg- oder 240-mg-Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +LAZCLUZE enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 80-mg- oder 240-mg-Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Die gleichzeitige Verabreichung von 240 mg Lazertinib mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) verringerte die Lazertinib-Plasmaexposition um mehr als 80%. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUC0-120h betrug 0,28 (0,23; 0,34) bzw. 0,17 (0,14; 0,19) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin im Vergleich zu Lazertinib allein. Anhand einer physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellanalyse ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (mässiger CYP3A4-Induktor) mit Lazcluze die Lazertinib Cmax im Steady-State um mindestens 32 % und die AUC um mindestens 44 % verringert.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von 240 mg Lazertinib mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) verringerte die Lazertinib-Plasmaexposition um mehr als 80%. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUC0-120h betrug 0,28 (0,23; 0,34) bzw. 0,17 (0,14; 0,19) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin im Vergleich zu Lazertinib allein. Anhand einer physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellanalyse ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (mässiger CYP3A4-Induktor) mit LAZCLUZE die Lazertinib Cmax im Steady-State um mindestens 32 % und die AUC um mindestens 44 % verringert.
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Lazcluze zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird. Die gleichzeitige Verabreichung von 160 mg Lazertinib mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Lazertinib-Plasmaexposition um weniger als 50 %. Die geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUC0-120h betrugen 1,19 (1,08; 1,30) bzw. 1,46 (1,39; 1,53) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Itraconazol im Vergleich zu Lazertinib allein.
• +Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn LAZCLUZE zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird. Die gleichzeitige Verabreichung von 160 mg Lazertinib mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Lazertinib-Plasmaexposition um weniger als 50 %. Die geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUC0-120h betrugen 1,19 (1,08; 1,30) bzw. 1,46 (1,39; 1,53) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Itraconazol im Vergleich zu Lazertinib allein.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit magensäurereduzierenden Arzneimitteln wurde keine klinisch relevante Veränderung der Lazertinib-Plasmaexposition beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn Lazcluze zusammen mit magensäurereduzierenden Arzneimitteln angewendet wird.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit magensäurereduzierenden Arzneimitteln wurde keine klinisch relevante Veränderung der Lazertinib-Plasmaexposition beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn LAZCLUZE zusammen mit magensäurereduzierenden Arzneimitteln angewendet wird.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während und bis 3 Wochen nach der Behandlung mit Lazcluze eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, eine wirksame Empfängnisverhütung (z.B. Kondome) zu verwenden und während der Behandlung und bis 3 Wochen nach der letzten Dosis von Lazcluze kein Sperma zu spenden oder aufzubewahren.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während und bis 3 Wochen nach der Behandlung mit LAZCLUZE eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, eine wirksame Empfängnisverhütung (z.B. Kondome) zu verwenden und während der Behandlung und bis 3 Wochen nach der letzten Dosis von LAZCLUZE kein Sperma zu spenden oder aufzubewahren.
• -Es ist nicht bekannt, ob Lazertinib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden oder die Milchbildung beeinflussen. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, ist Frauen anzuraten, während der Behandlung und bis 3 Wochen nach der letzten Dosis von Lazcluze nicht zu stillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Lazertinib oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden werden oder die Milchbildung beeinflussen. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, ist Frauen anzuraten, während der Behandlung und bis 3 Wochen nach der letzten Dosis von LAZCLUZE nicht zu stillen.
• -Es liegen keine Daten vor, um die potenziellen Auswirkungen von Lazcluze auf die Fertilität bei Männern oder Frauen festzustellen. Studien an Tieren haben gezeigt, dass Lazertinib die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten vor, um die potenziellen Auswirkungen von LAZCLUZE auf die Fertilität bei Männern oder Frauen festzustellen. Studien an Tieren haben gezeigt, dass Lazertinib die weibliche und männliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei > 1 % der Patienten waren venöse Thromboembolien (11 %), interstitielle Lungenerkrankung (2,8 %), Ausschlag (2,1 %) und erhöhte Alanin-Aminotransferase (1,9 %) und Ermüdung (Fatigue, 1.2 %). Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1 % der Patienten zum Abbruch der Lazcluze-Behandlung führten, waren ILD (2,8 %), venöse Thromboembolie (1,7 %) und Ausschlag (1,2 %).
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei > 1 % der Patienten waren venöse Thromboembolien (11 %), interstitielle Lungenerkrankung (2,8 %), Ausschlag (2,1 %) und erhöhte Alanin-Aminotransferase (1,9 %) und Ermüdung (Fatigue, 1.2 %). Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1 % der Patienten zum Abbruch der LAZCLUZE-Behandlung führten, waren ILD (2,8 %), venöse Thromboembolie (1,7 %) und Ausschlag (1,2 %).
• -Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig Hautausschlage (88 %), Nageltoxizitätf (71 %), Trockene Hautg (26 %), Pruritus (24 %)
• +Sehr häufig Ausschlage (88 %), Nageltoxizitätf (71 %), Trockene Hautg (26 %), Pruritus (24 %)
• -VTE-Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (PE), wurden bei 36 % der 421 Patienten, die Lazcluze in Kombination mit Amivantamab in MARIPOSA erhielten, gemeldet. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse vom Grad 3-4 bei 11 % der Patienten auftraten, die Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhielten. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 0,5 % der Patienten (2 Patienten) auf. Für Informationen zu prophylaktischen Antikoagulanzien und zur Behandlung von VTE-Ereignissen siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +VTE-Ereignisse, einschliesslich tiefer Venenthrombose (TVT) und Lungenembolie (PE), wurden bei 36 % der 421 Patienten, die LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab in MARIPOSA erhielten, gemeldet. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ereignisse vom Grad 3-4 bei 11 % der Patienten auftraten, die LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab erhielten. Ereignisse vom Grad 5 traten bei 0,5 % der Patienten (2 Patienten) auf. Für Informationen zu prophylaktischen Antikoagulanzien und zur Behandlung von VTE-Ereignissen siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -ILD trat bei 3,1 % der Patienten auf, die Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhielten, wobei ILD vom Grad 3 bei 1,0 %, vom Grad 4 bei 0,2 % der Patienten sowie ein tödlicher Fall (0,2 %) auftrat. Bei 2,9 % der Patienten traten unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit ILD auf, die zum Absetzen der Behandlung führten.
• +ILD trat bei 3,1 % der Patienten auf, die LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab erhielten, wobei ILD vom Grad 3 bei 1,0 %, vom Grad 4 bei 0,2 % der Patienten sowie ein tödlicher Fall (0,2 %) auftrat. Bei 2,9 % der Patienten traten unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit ILD auf, die zum Absetzen der Behandlung führten.
• -Hautausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis) trat bei 88,4 % der Patienten auf, die mit Lazcluze allein oder in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Hautausschlag vom Grad 3-4 bei 26,4 % der Patienten auftrat. Hautausschlag, der zum Absetzen von Lazcluze führte, trat bei 1,2 % der Patienten auf. Der Hautausschlag entwickelte sich normalerweise innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 14 Tage betrug.
• -Bei Patienten, die mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, trat Nageltoxizität auf. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei Nageltoxizität vom Grad 3 bei 11,4 % der Patienten auftrat.
• +Ausschlag (einschliesslich akneiformer Dermatitis) trat bei 88,4 % der Patienten auf, die mit LAZCLUZE allein oder in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden. Die meisten Fälle waren vom Grad 1 oder 2, wobei Ausschlag vom Grad 3-4 bei 26,4 % der Patienten auftrat. Ausschlag, der zum Absetzen von LAZCLUZE führte, trat bei 1,2 % der Patienten auf. Der Ausschlag entwickelte sich normalerweise innerhalb der ersten 4 Wochen der Therapie, wobei die mediane Zeit bis zum Auftreten 14 Tage betrug.
• +Bei Patienten, die mit LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, trat Nageltoxizität auf. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2, wobei Nageltoxizität vom Grad 3 bei 11,4 % der Patienten auftrat.
• -Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (2,6 %), traten bei Patienten auf, die mit Lazcluze in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1-2, wobei einige Keratitis-Ereignisse vom Grad 3-4 beobachtet wurden.
• +Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis (2,6 %), traten bei Patienten auf, die mit LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden. Die meisten Ereignisse waren vom Grad 1-2, wobei einige Keratitis-Ereignisse vom Grad 3-4 beobachtet wurden.
• -Von den 421 Patienten, die an der MARIPOSA-Studie teilnahmen und Lazcluze in Kombination mit Amivantamab erhielten, waren 45 % ≥65 Jahre und 12 % waren ≥75 Jahre. Es liegen begrenzte klinische Daten zu Lazcluze bei Patienten über 75 Jahren vor. Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wurde über mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher (81 % versus 70 %), mehr schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (62 % versus 38 %) und mehr Grad 5 Ereignissen (14 % versus 3 %) berichtet als bei Patienten unter 65 Jahren. Während die Häufigkeit von Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen ähnlich war, war die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen einer der Behandlungen führten, bei Patienten ≥65 Jahren höher als bei Patienten < 65 Jahren (47 % versus 25 %).
• +Von den 421 Patienten, die an der MARIPOSA-Studie teilnahmen und LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab erhielten, waren 45 % ≥65 Jahre und 12 % waren ≥75 Jahre. Es liegen begrenzte klinische Daten zu LAZCLUZE bei Patienten über 75 Jahren vor. Bei älteren Patienten (≥65 Jahre) wurde über mehr unerwünschte Wirkungen vom Grad 3 oder höher (81 % versus 70 %), mehr schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (62 % versus 38 %) und mehr Grad 5 Ereignissen (14 % versus 3 %) berichtet als bei Patienten unter 65 Jahren. Während die Häufigkeit von Dosisunterbrechungen und Dosisreduktionen ähnlich war, war die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen, die zum Absetzen einer der Behandlungen führten, bei Patienten ≥65 Jahren höher als bei Patienten < 65 Jahren (47 % versus 25 %).
• -Die maximal verträgliche Dosis von Lazcluze ist nicht ermittelt worden. In klinischen Studien wurden Dosierungen von bis zu 320 mg einmal täglich verabreicht.
• +Die maximal verträgliche Dosis von LAZCLUZE ist nicht ermittelt worden. In klinischen Studien wurden Dosierungen von bis zu 320 mg einmal täglich verabreicht.
• -Es ist kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Lazcluze bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist Lazcluze abzusetzen und es sind allgemeine unterstützende Massnahmen zu ergreifen. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen.
• +Es ist kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit LAZCLUZE bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist LAZCLUZE abzusetzen und es sind allgemeine unterstützende Massnahmen zu ergreifen. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Wirkungen zu überwachen.
• -Das Potenzial von Lazertinib zur Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer Expositions-Wirkungs-Analyse untersucht, die mit Daten von 243 NSCLC-Patienten durchgeführt wurde. Die Patienten erhielten Dosen von 20 mg bis 320 mg Lazertinib einmal täglich. Die Expositions-Wirkungs-Analyse ergab einen Zusammenhang zwischen der Lazertinib-Plasmakonzentration und der Veränderung des QTc-Intervalls. Die zweiseitige Obergrenze des 90-prozentigen KI für die Cmax im Steady-State bei der empfohlenen Dosis von 240 mg einmal täglich und der höchsten getesteten klinischen Dosis von 320 mg einmal täglich betrug 5,83 bzw. 7,23 Millisekunden.
• +Das Potenzial von Lazertinib zur Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer Expositions-Wirkungs-Analyse untersucht, die mit Daten von 243 NSCLC-Patienten durchgeführt wurde. Die Patienten erhielten Dosen von 20 mg bis 320 mg Lazertinib einmal täglich. Die Expositions-Wirkungs-Analyse ergab einen Zusammenhang zwischen der Lazertinib-Plasmakonzentration und der Veränderung des QTc-Intervalls. Die zweiseitige Obergrenze des 90-prozentigen KI für die Cmax im Steady-State bei der empfohlenen Dosis von 240 mg einmal täglich und der höchsten getesteten klinischen Dosis von 320 mg einmal täglich betrug 5,83 bzw. 7,23 Millisekunden.
• -NSC3003 (MARIPOSA) ist eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Lazcluze in Kombination mit Amivantamab im Vergleich zu einer Osimertinib-Monotherapie als Erstlinienbehandlung untersucht wurde. Die Studie wurde in Patienten mit EGFR-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, für die eine kurative Therapie nicht in Frage kommt, durchgeführt. Die Patientenproben mussten eine der beiden häufigen EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation) aufweisen, die in einem lokalen Labor identifiziert wurden. Patienten mit asymptomatischen oder zuvor behandelten und stabilen intrakraniellen Metastasen konnten an der Studie teilnehmen.
• -Patienten wurden randomisiert (2:2:1) und erhielten Lazcluze in Kombination mit Amivantamab (n=429), eine Osimertinib-Monotherapie (n=429) oder eine Lazcluze-Monotherapie (eine nicht zugelassene Behandlung für NSCLC) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Wirksamkeitsbewertung der Behandlung von unbehandeltem metastasiertem NSCLC beruhte auf einem Vergleich zwischen:
• -·Lazcluze, verabreicht in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich, in Kombination mit Amivantamab, verabreicht in einer Dosis von 1050 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1400 mg (für Patienten ≥80 kg) intravenös, einmal wöchentlich 4 Wochen lang, danach alle 2 Wochen, beginnend in Woche 5.
• +NSC3003 (MARIPOSA) ist eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab im Vergleich zu einer Osimertinib-Monotherapie als Erstlinienbehandlung untersucht wurde. Die Studie wurde in Patienten mit EGFR-mutiertem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, für die eine kurative Therapie nicht in Frage kommt, durchgeführt. Die Patientenproben mussten eine der beiden häufigen EGFR-Mutationen (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation) aufweisen, die in einem lokalen Labor identifiziert wurden. Patienten mit asymptomatischen oder zuvor behandelten und stabilen intrakraniellen Metastasen konnten an der Studie teilnehmen.
• +Patienten wurden randomisiert (2:2:1) und erhielten LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab (n=429), eine Osimertinib-Monotherapie (n=429) oder eine LAZCLUZE-Monotherapie (eine nicht zugelassene Behandlung für NSCLC) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Wirksamkeitsbewertung der Behandlung von unbehandeltem metastasiertem NSCLC beruhte auf einem Vergleich zwischen:
• +·LAZCLUZE, verabreicht in einer Dosis von 240 mg oral einmal täglich, in Kombination mit Amivantamab, verabreicht in einer Dosis von 1050 mg (für Patienten < 80 kg) oder 1400 mg (für Patienten ≥80 kg) intravenös, einmal wöchentlich 4 Wochen lang, danach alle 2 Wochen, beginnend in Woche 5.
• -Die Randomisierung wurde nach EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation), Abstammung (asiatisch oder nicht-asiatisch) und Vorgeschichte von Hirnmetastasen (ja oder nein) stratifiziert. Die Tumorbeurteilungen erfolgten 30 Monate lang alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen, bis zum Fortschreiten der Krankheit.
• -Insgesamt wurden 858 Patienten zwischen den beiden Studienarmen randomisiert, 429 Patienten in den Lazcluze+Amivantamab-Arm und 429 Patienten in den Osimertinib-Arm. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Bereich: 25–88), 45 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 61 % waren weiblich; 58 % waren Asiaten und 38 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (34 %) oder 1 (66 %), 69 % hatten nie geraucht, 41 % hatten bereits Hirnmetastasen, 3 % hatten NSCLC im Stadium III bei Screening und 97 % hatten NSCLC im Stadium IV bei Screening. 97 % der Patienten hatten ein Adenokarzinom. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 60 % Exon-19-Deletionen und bei 40 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
• -Lazcluze in Kombination mit Amivantamab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS, gemäss BICR-Bewertung, Datenschnitt August 2023) gegenüber Osimertinib-Monotherapie (HR = 0,70 [95 % KI: 0,58; 0,85], p = 0,0002; medianes PFS 23,7 Monate vs. 16,6 Monate).
• -Die finale OS-Analyse (Datenschnitt Dezember 2024, mit einem medianen Follow-up von 37,8 Monaten) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten im Lazcluze+Amivantamab-Arm im Vergleich zu Patienten im Osimertinib-Arm (HR=0.75, 95 % KI: 0.61, 0.92, p=0,0048).
• -Die bestätigte ORR gemäss BICR (Datenschnitt August 2023) betrug 80 % (95 % KI: 76%, 84%) im Lazcluze+Amivantamab-Arm und 76 % (95 % KI: 71%, 80%) im Osimertinib-Arm. Die mediane Ansprechdauer (DOR, Datenschnitt August 2023) bei bestätigtem Ansprechen betrug 25,8 Monaten (95 % KI: 20.1, nicht abschätzbar) im Lazcluze+Amivantamab-Arm gegenüber 16,8 Monaten (95 % KI: 14.8, 18.5) im Osimertinib-Arm.
• +Die Randomisierung wurde nach EGFR-Mutationstyp (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutation), ethnischer Abstammung (asiatisch oder nicht-asiatisch) und Vorgeschichte von Hirnmetastasen (ja oder nein) stratifiziert. Die Tumorbeurteilungen erfolgten 30 Monate lang alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen, bis zum Fortschreiten der Krankheit.
• +Insgesamt wurden 858 Patienten zwischen den beiden Studienarmen randomisiert, 429 Patienten in den LAZCLUZE+Amivantamab-Arm und 429 Patienten in den Osimertinib-Arm. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Bereich: 25–88), 45 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 61 % waren weiblich; 58 % waren Asiaten und 38 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (34 %) oder 1 (66 %), 69 % hatten nie geraucht, 41 % hatten bereits Hirnmetastasen, 3 % hatten NSCLC im Stadium III bei Screening und 97 % hatten NSCLC im Stadium IV bei Screening. 97 % der Patienten hatten ein Adenokarzinom. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 60 % Exon-19-Deletionen und bei 40 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
• +LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS, gemäss BICR-Bewertung, Datenschnitt August 2023) gegenüber Osimertinib-Monotherapie (HR = 0,70 [95 % KI: 0,58; 0,85], p = 0,0002; medianes PFS 23,7 Monate vs. 16,6 Monate).
• +Die finale OS-Analyse (Datenschnitt Dezember 2024, mit einem medianen Follow-up von 37,8 Monaten) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten im LAZCLUZE+Amivantamab-Arm im Vergleich zu Patienten im Osimertinib-Arm (HR=0.75, 95 % KI: 0.61, 0.92, p=0,0048).
• +Die bestätigte ORR gemäss BICR (Datenschnitt August 2023) betrug 80 % (95 % KI: 76%, 84%) im LAZCLUZE+Amivantamab-Arm und 76 % (95 % KI: 71%, 80%) im Osimertinib-Arm. Die mediane Ansprechdauer (DOR, Datenschnitt August 2023) bei bestätigtem Ansprechen betrug 25,8 Monaten (95 % KI: 20.1, nicht abschätzbar) im LAZCLUZE+Amivantamab-Arm gegenüber 16,8 Monaten (95 % KI: 14.8, 18.5) im Osimertinib-Arm.
• -Die Ergebnisse der weiteren Subgruppenanalysen hinsichtlich Alter, Geschlecht, Rasse, Gewicht, Mutationsstatus, ECOG-Performance-Status, Raucherstatus und Hirnmetastasenstatus stimmten generell mit der Primäranalyse überein und können unterstützend betrachtet werden.
• -Von den insgesamt 858 randomisierten Patienten hatten 367 (43 %) intrakranielle Läsionen zum Zeitpunkt des Studienbeginns (BICR, modifizierte RECIST Kriterien). In einer explorativen Analyse der intrakraniellen ORR (analysiert durch ein BICR) zeigte sich in dieser Population eine intrakranielle ORR von 76,7 % versus 76,5 % für die Kombination von Lazcluze und Amivantamab im Vergleich zu Osimertinib, mit einer intrakraniellen kompletten Ansprechrate von 62,2 % versus 57,8 %.
• +Die Ergebnisse der weiteren Subgruppenanalysen hinsichtlich Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung, Gewicht, Mutationsstatus, ECOG-Performance-Status, Raucherstatus und Hirnmetastasenstatus stimmten generell mit der Primäranalyse überein und können unterstützend betrachtet werden.
• +Von den insgesamt 858 randomisierten Patienten hatten 367 (43 %) intrakranielle Läsionen zum Zeitpunkt des Studienbeginns (BICR, modifizierte RECIST Kriterien). In einer explorativen Analyse der intrakraniellen ORR (analysiert durch ein BICR) zeigte sich in dieser Population eine intrakranielle ORR von 76,7 % versus 76,5 % für die Kombination von LAZCLUZE und Amivantamab im Vergleich zu Osimertinib, mit einer intrakraniellen kompletten Ansprechrate von 62,2 % versus 57,8 %.
• -Lazertinib wird hauptsächlich durch Glutathionkonjugation metabolisiert, entweder enzymatisch über Glutathion-S-Transferase (GST) oder nicht-enzymatisch, sowie durch CYP3A4-vermittelte Oxidation. Die am häufigsten vorkommenden Metaboliten sind Glutathion-Kataboliten. Diese gelten als klinisch inaktiv. Die Plasmaexposition von Lazertinib wird durch den GSTM1-Status beeinflusst. Bei Nicht-Null-GSTM1-Patienten war die Lazertinib Exposition (AUC0-24h,SS) 44% geringer als bei Null-GSTM1-Patienten. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des GSTM1-Status erforderlich.
• +Lazertinib wird hauptsächlich durch Glutathionkonjugation metabolisiert, entweder enzymatisch über Glutathion-S-Transferase (GST) oder nicht-enzymatisch, sowie durch CYP3A4-vermittelte Oxidation. Die am häufigsten vorkommenden Metaboliten sind Glutathion-Kataboliten. Diese gelten als klinisch inaktiv. Die Plasmaexposition von Lazertinib wird durch den GSTM1-Status beeinflusst. Bei Nicht-Null-GSTM1-Patienten war die Lazertinib Exposition (AUC0-24h,SS) 44% geringer als bei Null-GSTM1-Patienten. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des GSTM1-Status erforderlich.
• -Basierend auf den Ergebnissen einer klinischen Pharmakologiestudie hatte eine mässige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von Lazertinib. Die gesamten geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUClast betrugen bei Verabreichung an Teilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung 0,80 (0,61; 1,04) bzw. 0,95 (0,76; 1,18) im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Lazertinib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n= 142; Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN) im Vergleich zu Patenten mit normaler Leberfunktion (n= 1245) gefunden. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) vor.
• +Basierend auf den Ergebnissen einer klinischen Pharmakologiestudie hatte eine mässige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von Lazertinib. Die gesamten geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUClast betrugen bei Verabreichung an Teilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung 0,80 (0,61; 1,04) bzw. 0,95 (0,76; 1,18) im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Lazertinib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n= 142; Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN) im Vergleich zu Patenten mit normaler Leberfunktion (n= 1245) gefunden. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) vor.
• -Die Pharmakokinetik von Lazcluze wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von LAZCLUZE wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
• -In einer 13-wöchigen Studien zur allgemeinen Toxikologie mit wiederholter oraler Verabreichung bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag an Ratten, induzierte Lazertinib eine Nierentoxizität, die durch papilläre Nekrose, erhöhtem Harnstoff-Stickstoff und Degeneration/Regeneration der Tubuli gekennzeichnet war (Exposition ungefähr dem 4- (männlich) bis 5.2- (weiblich)fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis). In der 13-wöchigen oralen Studie an Hunden wurde an einem Tier bei einer Dosis von 8 mg/kg/Tag (etwa das Doppelte der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis) ein Nierenzellkarzinom beobachtet. Ein anderer Befund umfasste Degeneration/Regeneration der Tubuli.
• +In einer 13-wöchigen Studien zur allgemeinen Toxikologie mit wiederholter oraler Verabreichung bei einer Dosis von 50 mg/kg/Tag an Ratten, induzierte Lazertinib eine Nierentoxizität, die durch papilläre Nekrose, erhöhtem Harnstoff-Stickstoff und Degeneration/Regeneration der Tubuli gekennzeichnet war (Exposition ungefähr dem 4- (männlich) bis 5.2- (weiblich)fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis). In der 13-wöchigen oralen Studie an Hunden wurde an einem Tier bei einer Dosis von 8 mg/kg/Tag (etwa das Doppelte der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis) ein Nierenzellkarzinom beobachtet. Ein anderer Befund umfasste Degeneration/Regeneration der Tubuli.
• -Bei In-vitro-bakteriellen Mutagenitätstests (Ames), , In-vitro-Chromosomenaberrationstests und In-vivo-Mikronukleustests an Ratten wurden keine Hinweise auf Genotoxizität festgestellt. Es wurden keine Langzeitstudien bei Tieren zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Lazertinib durchgeführt.
• +Bei In-vitro-bakteriellen Mutagenitätstests (Ames), In-vitro-Chromosomenaberrationstests und In-vivo-Mikronukleustests an Ratten wurden keine Hinweise auf Genotoxizität festgestellt. Es wurden keine Langzeitstudien bei Tieren zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Lazertinib durchgeführt.
• -In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei männlichen und weiblichen Ratten induzierte Lazertinib Embryoletalität und eine geringere Anzahl lebendiger Feten bei 30 mg/kg/Tag bei einer Exposition 1.7-fach der klinischen Exposition. In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurde bei Ratten bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag eine Abnahme des fötalen Körpergewichts in Verbindung mit maternaler Toxizität beobachtet. Die maternale Exposition war dabei etwa viermal höher als die klinische Exposition . Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 45 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung festgestellt. Diese Dosis entspricht einer maternalen Exposition, die ungefähr mit der klinischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 240 mg übereinstimmt.
• +In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei männlichen und weiblichen Ratten induzierte Lazertinib Embryoletalität und eine geringere Anzahl lebendiger Feten bei 30 mg/kg/Tag bei einer Exposition 1.7-fach der klinischen Exposition. In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurde bei Ratten bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag eine Abnahme des fötalen Körpergewichts in Verbindung mit maternaler Toxizität beobachtet. Die maternale Exposition war dabei etwa viermal höher als die klinische Exposition. Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 45 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung festgestellt. Diese Dosis entspricht einer maternalen Exposition, die ungefähr mit der klinischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 240 mg übereinstimmt.
• -Lazcluze 80 mg, Filmtabletten
• +LAZCLUZE 80 mg, Filmtabletten
• -Lazcluze 240 mg, Filmtabletten
• +LAZCLUZE 240 mg, Filmtabletten
• -Februar 2025
• +September 2025