• -Mikrokristalline Cellulose (E 460i), Mannitol (E 421), Croscarmellose-Natrium (E 468), Magnesiumstearat (E 572), hochdisperses hydrophobes Siliciumdioxid.
• +Mikrokristalline Cellulose (E 460i), Mannitol (E 421), Croscarmellose-Natrium (E 468), Magnesiumstearat (E 572), hochdisperses hydrophobes Siliciumdioxid.
• -Macrogol(Polyvinylalkohol)-Pfropfcopolymer (E 1209), Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171), Glycerolmonocaprylocaprat (E 471), gelbes Eisenoxid (E 172), Poly(vinylalkohol) (E 1203).
• +Macrogol(Polyvinylalkohol)-Pfropfcopolymer (E 1209), Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171), Glycerolmonocaprylocaprat (E 471), gelbes Eisenoxid (E 172), Poly(vinylalkohol) (E 1203).
• -Macrogol(Polyvinylalkohol)-Pfropfcopolymer (E 1209), Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171), Glycerolmonocaprylocaprat (E 471), Poly(vinylalkohol) (E 1203), rotes Eisenoxid (E 172), schwarzes Eisenoxid (E 172).
• +Macrogol(Polyvinylalkohol)-Pfropfcopolymer (E 1209), Talkum (E 553b), Titandioxid (E 171), Glycerolmonocaprylocaprat (E 471), Poly(vinylalkohol) (E 1203), rotes Eisenoxid (E 172), schwarzes Eisenoxid (E 172).
• -LAZCLUZE 80 mg, Filmtabletten
• -Jede Filmtablette enthält 80 mg Lazertinib.
• +LAZCLUZE 80 mg, Filmtabletten
• +Jede Filmtablette enthält 80 mg Lazertinib.
• -LAZCLUZE 240 mg, Filmtabletten
• -Jede Filmtablette enthält 240 mg Lazertinib.
• +LAZCLUZE 240 mg, Filmtabletten
• +Jede Filmtablette enthält 240 mg Lazertinib.
• -Erwachsene (≥18 Jahre)
• -Die empfohlene Dosierung von LAZCLUZE beträgt 240 mg oral einmal täglich in Kombination mit Amivantamab bis zur Krankheitsprogression oder bis zur inakzeptablen Toxizität.
• +Erwachsene (≥18 Jahre)
• +Die empfohlene Dosierung von LAZCLUZE beträgt 240 mg oral einmal täglich in Kombination mit Amivantamab bis zur Krankheitsprogression oder bis zur inakzeptablen Toxizität.
• -Wurde eine Dosis von LAZCLUZE nicht eingenommen, kann sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Nach diesen 12 Stunden ist die nicht eingenommene Dosis nicht mehr nachzuholen. Die nächste Dosis ist gemäss dem üblichen Dosierungsschema einzunehmen.
• +Wurde eine Dosis von LAZCLUZE nicht eingenommen, kann sie innerhalb von 12 Stunden nachgeholt werden. Nach diesen 12 Stunden ist die nicht eingenommene Dosis nicht mehr nachzuholen. Die nächste Dosis ist gemäss dem üblichen Dosierungsschema einzunehmen.
• -Die empfohlenen Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• -Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktion aufgrund unerwünschter Wirkungen
• -Dosisreduktion Empfohlene Dosis
• +Die empfohlenen Dosisreduktionen aufgrund unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.
• +Tabelle 1: Empfohlene Dosisreduktion aufgrund unerwünschter Wirkungen
• + Dosisreduktion Empfohlene Dosis
• - 
• -Dosisanpassungen aufgrund spezifischer unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• +Dosisanpassungen aufgrund spezifischer unerwünschter Wirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.
• -Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen von LAZCLUZE bei unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkung Schweregrad Dosisanpassung*
• +Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassungen von LAZCLUZE bei unerwünschten Wirkungen
• + Unerwünschte Wirkung Schweregrad Dosisanpassung*
• - 
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Von den 421 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die in der Studie NSC3003 mit LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, waren 44,7 % 65 Jahre und älter und 11,6 % 75 Jahre und älter. Es wird keine Anpassung der Initialdosis aufgrund des Alters empfohlen. Bei älteren Patienten > 65 Jahren war bei LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab eine Zunahme der Toxizität zu verzeichnen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen: Ältere Patienten" ).
• -Kinder und Jugendliche (≤17 Jahre)
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Von den 421 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die in der Studie NSC3003 mit LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab behandelt wurden, waren 44,7 % 65 Jahre und älter und 11,6 % 75 Jahre und älter. Es wird keine Anpassung der Initialdosis aufgrund des Alters empfohlen. Bei älteren Patienten > 65 Jahren war bei LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab eine Zunahme der Toxizität zu verzeichnen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen: Ältere Patienten" ).
• +Kinder und Jugendliche (≤17 Jahre)
• -Die Patienten sind anzuweisen, sich während der Therapie mit LAZCLUZE und in den 2 Monaten danach vor Sonnenlicht zu schützen. Zu diesem Zweck empfiehlt sich schützende Kleidung und das Auftragen eines Breitband-UVA/UVB-Sonnenschutzmittels, um das Risiko und den Schweregrad von Haut- und Nagelreaktionen zu reduzieren.
• +Die Patienten sind anzuweisen, sich während der Therapie mit LAZCLUZE und in den 2 Monaten danach vor Sonnenlicht zu schützen. Zu diesem Zweck empfiehlt sich schützende Kleidung und das Auftragen eines Breitband-UVA/UVB-Sonnenschutzmittels, um das Risiko und den Schweregrad von Haut- und Nagelreaktionen zu reduzieren.
• -Beim Auftreten von Haut- oder Nagelreaktionen sollen unterstützende Massnahmen in Betracht gezogen werden und es soll eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden und topischen und/oder oralen Antibiotika eingeleitet werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 ist die Behandlung durch orale Steroide zu ergänzen. Eventuell ist konsiliarisch ein Dermatologe hinzuzuziehen. Patienten mit starkem Ausschlag, atypischem Erscheinungsbild oder Verteilung oder bei denen innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sind umgehend an einen Dermatologen zu überweisen. LAZCLUZE und Amivantamab sollen je nach Schweregrad unterbrochen, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Beim Auftreten von Haut- oder Nagelreaktionen sollen unterstützende Massnahmen in Betracht gezogen werden und es soll eine Behandlung mit topischen Kortikosteroiden und topischen und/oder oralen Antibiotika eingeleitet werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 ist die Behandlung durch orale Steroide zu ergänzen. Eventuell ist konsiliarisch ein Dermatologe hinzuzuziehen. Patienten mit starkem Ausschlag, atypischem Erscheinungsbild oder Verteilung oder bei denen innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sind umgehend an einen Dermatologen zu überweisen. LAZCLUZE und Amivantamab sollen je nach Schweregrad unterbrochen, in der Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Hepatotoxizität
• +LAZCLUZE kann in Kombination mit Amivantamab schwere Hepatotoxizität (einschliesslich erhöhter ALT- und AST-Werte) verursachen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Es ist empfohlen die Leberfunktion (einschliesslich ALT, AST und Gesamtbilirubin) vor Beginn der Behandlung mit LAZCLUZE sowie während der Behandlung zu überwachen, falls klinisch erforderlich. Abhängig vom Schweregrad der Hepatotoxizität sollte die Behandlung mit LAZCLUZE unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden.
• +
• -LAZCLUZE enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 80-mg- oder 240-mg-Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +LAZCLUZE enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 80-mg- oder 240-mg-Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die gleichzeitige Verabreichung von 240 mg Lazertinib mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) verringerte die Lazertinib-Plasmaexposition um mehr als 80%. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUC0-120h betrug 0,28 (0,23; 0,34) bzw. 0,17 (0,14; 0,19) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin im Vergleich zu Lazertinib allein. Anhand einer physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellanalyse ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (mässiger CYP3A4-Induktor) mit LAZCLUZE die Lazertinib Cmax im Steady-State um mindestens 32 % und die AUC um mindestens 44 % verringert.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von 240 mg Lazertinib mit Rifampicin (starker CYP3A4-Induktor) verringerte die Lazertinib-Plasmaexposition um mehr als 80%. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUC0-120h betrug 0,28 (0,23; 0,34) bzw. 0,17 (0,14; 0,19) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin im Vergleich zu Lazertinib allein. Anhand einer physiologisch basierten pharmakokinetischen Modellanalyse ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz (mässiger CYP3A4-Induktor) mit LAZCLUZE die Lazertinib Cmax im Steady-State um mindestens 32 % und die AUC um mindestens 44 % verringert.
• -Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn LAZCLUZE zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird. Die gleichzeitige Verabreichung von 160 mg Lazertinib mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Lazertinib-Plasmaexposition um weniger als 50 %. Die geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUC0-120h betrugen 1,19 (1,08; 1,30) bzw. 1,46 (1,39; 1,53) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Itraconazol im Vergleich zu Lazertinib allein.
• +Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, wenn LAZCLUZE zusammen mit CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird. Die gleichzeitige Verabreichung von 160 mg Lazertinib mit Itraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) erhöhte die Lazertinib-Plasmaexposition um weniger als 50 %. Die geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUC0-120h betrugen 1,19 (1,08; 1,30) bzw. 1,46 (1,39; 1,53) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Itraconazol im Vergleich zu Lazertinib allein.
• -Lazertinib ist ein schwacher Inhibitor des CYP3A4-Enzyms. Es ist auf unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit CYP3A4-Substraten zu achten, bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen können, gemäss Empfehlung der Fachinformation des jeweiligen CYP3A4-Substrats. Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit 160 mg Lazertinib erhöhte die Midazolam-Plasmaexposition um weniger als 50 %. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) für Cmax und AUC0-last von Midazolam betrug 1,39 (1,23; 1,58) bzw. 1,47 (1,34; 1,60) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lazertinib im Vergleich zu Midazolam allein.
• +Lazertinib ist ein schwacher Inhibitor des CYP3A4-Enzyms. Es ist auf unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit CYP3A4-Substraten zu achten, bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen können, gemäss Empfehlung der Fachinformation des jeweiligen CYP3A4-Substrats. Die gleichzeitige Verabreichung von Midazolam (CYP3A4-Substrat) mit 160 mg Lazertinib erhöhte die Midazolam-Plasmaexposition um weniger als 50 %. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) für Cmax und AUC0-last von Midazolam betrug 1,39 (1,23; 1,58) bzw. 1,47 (1,34; 1,60) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lazertinib im Vergleich zu Midazolam allein.
• -Lazertinib ist ein Inhibitor des BCRP-Transporters. Es ist auf unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit BCRP-Substraten zu achten, bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen können, gemäss Empfehlung der Fachinformation des jeweiligen BCRP-Substrats. Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin (BCRP-Substrat) mit 160 mg Lazertinib erhöhte die Rosuvastatin-Plasmaexposition um etwa das 2-fache. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) für Cmax und AUC0-last von Rosuvastatin betrug 2,24 (1,82; 2,76) bzw. 2,02 (1,70; 2,40) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lazertinib im Vergleich zu Rosuvastatin allein.
• +Lazertinib ist ein Inhibitor des BCRP-Transporters. Es ist auf unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit BCRP-Substraten zu achten, bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen können, gemäss Empfehlung der Fachinformation des jeweiligen BCRP-Substrats. Die gleichzeitige Verabreichung von Rosuvastatin (BCRP-Substrat) mit 160 mg Lazertinib erhöhte die Rosuvastatin-Plasmaexposition um etwa das 2-fache. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) für Cmax und AUC0-last von Rosuvastatin betrug 2,24 (1,82; 2,76) bzw. 2,02 (1,70; 2,40) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lazertinib im Vergleich zu Rosuvastatin allein.
• -Lazertinib ist kein Inhibitor des OCT1-Transporters. Die gleichzeitige Verabreichung von Metformin (OCT1-Substrat) mit 160 mg Lazertinib führte nicht zu einer Erhöhung der Metformin-Plasmaexposition. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) für Cmax und AUC0-last von Metformin betrugen 0,81 (0,72; 0,91) bzw. 0,94 (0,83; 1,06) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lazertinib im Vergleich zu Metformin allein.
• +Lazertinib ist kein Inhibitor des OCT1-Transporters. Die gleichzeitige Verabreichung von Metformin (OCT1-Substrat) mit 160 mg Lazertinib führte nicht zu einer Erhöhung der Metformin-Plasmaexposition. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 % KI) für Cmax und AUC0-last von Metformin betrugen 0,81 (0,72; 0,91) bzw. 0,94 (0,83; 1,06) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Lazertinib im Vergleich zu Metformin allein.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während und bis 3 Wochen nach der Behandlung mit LAZCLUZE eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, eine wirksame Empfängnisverhütung (z.B. Kondome) zu verwenden und während der Behandlung und bis 3 Wochen nach der letzten Dosis von LAZCLUZE kein Sperma zu spenden oder aufzubewahren.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, während und bis 3 Wochen nach der Behandlung mit LAZCLUZE eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind anzuweisen, eine wirksame Empfängnisverhütung (z.B. Kondome) zu verwenden und während der Behandlung und bis 3 Wochen nach der letzten Dosis von LAZCLUZE kein Sperma zu spenden oder aufzubewahren.
• -Die nachfolgenden Sicherheitsdaten widerspiegeln die Exposition gegenüber Lazertinib + Amivantamab in der Studie NSC3003 bei 421 therapienaiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Tumore eine EGFR-Exon-19-Deletion oder eine -Exon-21-L858R-Substitutionsmutation aufweisen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 18,5 Monate (Bereich: 0,2 bis 31,4 Monate) für den Arm Lazertinib + Amivantamab- bzw. 18 Monate (Bereich: 0,2 bis 32,7) für den Osimertinib-Arm.
• -Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei > 1 % der Patienten waren venöse Thromboembolien (11 %), interstitielle Lungenerkrankung (2,8 %), Ausschlag (2,1 %) und erhöhte Alanin-Aminotransferase (1,9 %) und Ermüdung (Fatigue, 1.2 %). Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1 % der Patienten zum Abbruch der LAZCLUZE-Behandlung führten, waren ILD (2,8 %), venöse Thromboembolie (1,7 %) und Ausschlag (1,2 %).
• -Unerwünschte Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Lazertinib in Kombination mit Amivantamab behandelt werden
• -Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkung
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Die nachfolgenden Sicherheitsdaten widerspiegeln die Exposition gegenüber Lazertinib + Amivantamab in der Studie NSC3003 bei 421 therapienaiven Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Tumore eine EGFR-Exon-19-Deletion oder eine -Exon-21-L858R-Substitutionsmutation aufweisen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 18,5 Monate (Bereich: 0,2 bis 31,4 Monate) für den Arm Lazertinib + Amivantamab- bzw. 18 Monate (Bereich: 0,2 bis 32,7) für den Osimertinib-Arm.
• +Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen bei > 1 % der Patienten waren venöse Thromboembolien (11 %), interstitielle Lungenerkrankung (2,8 %), Ausschlag (2,1 %) und erhöhte Alanin-Aminotransferase (1,9 %) und Ermüdung (Fatigue, 1.2 %). Unerwünschte Wirkungen, die bei ≥1 % der Patienten zum Abbruch der LAZCLUZE-Behandlung führten, waren ILD (2,8 %), venöse Thromboembolie (1,7 %) und Ausschlag (1,2 %).
• +Unerwünschte Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Lazertinib in Kombination mit Amivantamab behandelt werden
• + Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkung
• +Stoffwechsel - und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig Parästhesiea (34%)
• -
• +Sehr häufig Parästhesiea (34 %)
• +Unbekannt Hepatotoxizität#, e
• +
• -Sehr häufig Ausschlage (88 %), Nageltoxizitätf (71 %), Trockene Hautg
• +Sehr häufig Ausschlagf (88 %), Nageltoxizitätg (71 %), Trockene Hauth
• -Sehr häufig Ermüdung (Fatigue)h (32 %), Fieber (12 %)
• +Sehr häufig Ermüdung (Fatigue)i (32 %), Fieber (12 %)
• - 
• +# Postmarketing Beobachtung
• -e Akne, Dermatitis, Dermatitis akneiform, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, pustulöser Ausschlag, Hautläsion
• -f Eingewachsener Nagel, Nagelerkrankung, Nagelinfektion, Nageltoxizität, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Paronychie
• -g Trockene Haut, Ekzem, Ekzem asteatotisch, Hautfissuren, Xeroderma, Xerose
• -h Asthenie, Ermüdung
• +e Hepatotoxizität (einschliesslich erhöhter Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, Alkalinen Phosphatase und Bilirubin). Es wurde über erhöhte Werte der Alkalinen Phosphatase sowie anhaltend erhöhte Bilirubinwerte im Zusammenhang mit einer Lazertinib Monotherapie berichtet.
• +f Akne, Dermatitis, Dermatitis akneiform, Erythem, Follikulitis, Ausschlag, erythematöser Ausschlag, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, pustulöser Ausschlag, Hautläsion
• +g Eingewachsener Nagel, Nagelerkrankung, Nagelinfektion, Nageltoxizität, Onychoklasie, Onycholyse, Onychomadesis, Paronychie
• +h Trockene Haut, Ekzem, Ekzem asteatotisch, Hautfissuren, Xeroderma, Xerose
• +i Asthenie, Ermüdung
• -Die maximal verträgliche Dosis von LAZCLUZE ist nicht ermittelt worden. In klinischen Studien wurden Dosierungen von bis zu 320 mg einmal täglich verabreicht.
• +Die maximal verträgliche Dosis von LAZCLUZE ist nicht ermittelt worden. In klinischen Studien wurden Dosierungen von bis zu 320 mg einmal täglich verabreicht.
• -Lazertinib ist ein hochwirksamer EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der dritten Generation und hemmt selektiv sowohl primäre aktivierende EGFR-Mutationen (Exon 19-Deletionen und Exon 21-L858R-Substitutionsmutationen) als auch die EGFR-T790M-Resistenzmutation. Gegen den Wildtyp-EGFR ist es jedoch weniger wirksam.
• +Lazertinib ist ein hochwirksamer EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der dritten Generation und hemmt selektiv sowohl primäre aktivierende EGFR-Mutationen (Exon 19-Deletionen und Exon 21-L858R-Substitutionsmutationen) als auch die EGFR-T790M-Resistenzmutation. Gegen den Wildtyp-EGFR ist es jedoch weniger wirksam.
• -Das Potenzial von Lazertinib zur Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer Expositions-Wirkungs-Analyse untersucht, die mit Daten von 243 NSCLC-Patienten durchgeführt wurde. Die Patienten erhielten Dosen von 20 mg bis 320 mg Lazertinib einmal täglich. Die Expositions-Wirkungs-Analyse ergab einen Zusammenhang zwischen der Lazertinib-Plasmakonzentration und der Veränderung des QTc-Intervalls. Die zweiseitige Obergrenze des 90-prozentigen KI für die Cmax im Steady-State bei der empfohlenen Dosis von 240 mg einmal täglich und der höchsten getesteten klinischen Dosis von 320 mg einmal täglich betrug 5,83 bzw. 7,23 Millisekunden.
• +Das Potenzial von Lazertinib zur Verlängerung des QTc-Intervalls wurde in einer Expositions-Wirkungs-Analyse untersucht, die mit Daten von 243 NSCLC-Patienten durchgeführt wurde. Die Patienten erhielten Dosen von 20 mg bis 320 mg Lazertinib einmal täglich. Die Expositions-Wirkungs-Analyse ergab einen Zusammenhang zwischen der Lazertinib-Plasmakonzentration und der Veränderung des QTc-Intervalls. Die zweiseitige Obergrenze des 90-prozentigen KI für die Cmax im Steady-State bei der empfohlenen Dosis von 240 mg einmal täglich und der höchsten getesteten klinischen Dosis von 320 mg einmal täglich betrug 5,83 bzw. 7,23 Millisekunden.
• -Patienten wurden randomisiert (2:2:1) und erhielten LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab (n=429), eine Osimertinib-Monotherapie (n=429) oder eine LAZCLUZE-Monotherapie (eine nicht zugelassene Behandlung für NSCLC) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Wirksamkeitsbewertung der Behandlung von unbehandeltem metastasiertem NSCLC beruhte auf einem Vergleich zwischen:
• +Patienten wurden randomisiert (2:2:1) und erhielten LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab (n = 429), eine Osimertinib-Monotherapie (n = 429) oder eine LAZCLUZE-Monotherapie (eine nicht zugelassene Behandlung für NSCLC) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität. Die Wirksamkeitsbewertung der Behandlung von unbehandeltem metastasiertem NSCLC beruhte auf einem Vergleich zwischen:
• -Insgesamt wurden 858 Patienten zwischen den beiden Studienarmen randomisiert, 429 Patienten in den LAZCLUZE+Amivantamab-Arm und 429 Patienten in den Osimertinib-Arm. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Bereich: 25–88), 45 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 61 % waren weiblich; 58 % waren Asiaten und 38 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (34 %) oder 1 (66 %), 69 % hatten nie geraucht, 41 % hatten bereits Hirnmetastasen, 3 % hatten NSCLC im Stadium III bei Screening und 97 % hatten NSCLC im Stadium IV bei Screening. 97 % der Patienten hatten ein Adenokarzinom. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 60 % Exon-19-Deletionen und bei 40 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
• -LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS, gemäss BICR-Bewertung, Datenschnitt August 2023) gegenüber Osimertinib-Monotherapie (HR = 0,70 [95 % KI: 0,58; 0,85], p = 0,0002; medianes PFS 23,7 Monate vs. 16,6 Monate).
• -Die finale OS-Analyse (Datenschnitt Dezember 2024, mit einem medianen Follow-up von 37,8 Monaten) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten im LAZCLUZE+Amivantamab-Arm im Vergleich zu Patienten im Osimertinib-Arm (HR=0.75, 95 % KI: 0.61, 0.92, p=0,0048).
• -Die bestätigte ORR gemäss BICR (Datenschnitt August 2023) betrug 80 % (95 % KI: 76%, 84%) im LAZCLUZE+Amivantamab-Arm und 76 % (95 % KI: 71%, 80%) im Osimertinib-Arm. Die mediane Ansprechdauer (DOR, Datenschnitt August 2023) bei bestätigtem Ansprechen betrug 25,8 Monaten (95 % KI: 20.1, nicht abschätzbar) im LAZCLUZE+Amivantamab-Arm gegenüber 16,8 Monaten (95 % KI: 14.8, 18.5) im Osimertinib-Arm.
• +Insgesamt wurden 858 Patienten zwischen den beiden Studienarmen randomisiert, 429 Patienten in den LAZCLUZE+Amivantamab-Arm und 429 Patienten in den Osimertinib-Arm. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Bereich: 25–88), 45 % der Patienten waren ≥65 Jahre; 61 % waren weiblich; 58 % waren Asiaten und 38 % waren Weisse. Der ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) lag bei 0 (34 %) oder 1 (66 %), 69 % hatten nie geraucht, 41 % hatten bereits Hirnmetastasen, 3 % hatten NSCLC im Stadium III bei Screening und 97 % hatten NSCLC im Stadium IV bei Screening. 97 % der Patienten hatten ein Adenokarzinom. Bezüglich des EGFR-Mutationsstatus lagen bei 60 % Exon-19-Deletionen und bei 40 % Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen vor.
• +LAZCLUZE in Kombination mit Amivantamab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS, gemäss BICR-Bewertung, Datenschnitt August 2023) gegenüber Osimertinib-Monotherapie (HR = 0,70 [95 % KI: 0,58; 0,85], p = 0,0002; medianes PFS 23,7 Monate vs. 16,6 Monate).
• +Die finale OS-Analyse (Datenschnitt Dezember 2024, mit einem medianen Follow-up von 37,8 Monaten) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten im LAZCLUZE+Amivantamab-Arm im Vergleich zu Patienten im Osimertinib-Arm (HR = 0.75, 95 % KI: 0.61, 0.92, p = 0,0048).
• +Die bestätigte ORR gemäss BICR (Datenschnitt August 2023) betrug 80% (95 % KI: 76 %, 84 %) im LAZCLUZE+Amivantamab-Arm und 76 % (95 % KI: 71 %, 80 %) im Osimertinib-Arm. Die mediane Ansprechdauer (DOR, Datenschnitt August 2023) bei bestätigtem Ansprechen betrug 25,8 Monaten (95 % KI: 20.1, nicht abschätzbar) im LAZCLUZE+Amivantamab-Arm gegenüber 16,8 Monaten (95 % KI: 14.8, 18.5) im Osimertinib-Arm.
• -Subgruppe HR (95 % KI)
• + Subgruppe HR (95 % KI)
• - 
• -Tabelle 5: Overall Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt Dezember 2024, medianes Follow-up 37.8 Monate)
• -Subgruppe HR (95 % KI)
• +Tabelle 5: Overall Survival für prädefinierte Subgruppen (Datenschnitt Dezember 2024, medianes Follow-up 37.8 Monate)
• + Subgruppe HR (95 % KI)
• - 
• -Nach einmaliger und mehrfacher täglicher oraler Verabreichung stiegen die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Lazertinib über den Dosisbereich von 20 bis 320 mg ungefähr dosisproportional an. Bei einmal täglicher Verabreichung wurde der Steady-State nach 15 Tagen erreicht und es wurde bei einer Dosis von 240 mg einmal täglich, im Steady-State eine etwa 2-fache Akkumulation beobachtet.
• +Nach einmaliger und mehrfacher täglicher oraler Verabreichung stiegen die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Lazertinib über den Dosisbereich von 20 bis 320 mg ungefähr dosisproportional an. Bei einmal täglicher Verabreichung wurde der Steady-State nach 15 Tagen erreicht und es wurde bei einer Dosis von 240 mg einmal täglich, im Steady-State eine etwa 2-fache Akkumulation beobachtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Cmax bei Einmalgabe und im Steady-State war vergleichbar und lag zwischen 2 und 4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lazertinib wurde nicht bestimmt. Nach der Verabreichung von 240 mg Lazertinib mit einer fettreichen Mahlzeit (800–1000 kcal, Fettgehalt ca. 50 %) waren Cmax und AUC von Lazertinib mit denen unter Nüchternbedingungen vergleichbar. Die geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUClast betrugen 0,94 (0,83, 1,05) bzw. 1,14 (1,06, 1,22) bei gleichzeitiger Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Verabreichung im Nüchternzustand.
• +Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Cmax bei Einmalgabe und im Steady-State war vergleichbar und lag zwischen 2 und 4 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Lazertinib wurde nicht bestimmt. Nach der Verabreichung von 240 mg Lazertinib mit einer fettreichen Mahlzeit (800–1000 kcal, Fettgehalt ca. 50 %) waren Cmax und AUC von Lazertinib mit denen unter Nüchternbedingungen vergleichbar. Die geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUClast betrugen 0,94 (0,83, 1,05) bzw. 1,14 (1,06, 1,22) bei gleichzeitiger Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit im Vergleich zur Verabreichung im Nüchternzustand.
• -Lazertinib zeigte eine ausgedehnte Distribution mit einem mittleren (Variationskoeffizient (VK) %) scheinbaren Verteilungsvolumen von 4264 L (43,2%) bei einer Dosis von 240 mg. Die mittlere (VK%) Plasmaproteinbindung von Lazertinib betrug beim Menschen etwa 99,2 % (0,13 %).
• +Lazertinib zeigte eine ausgedehnte Distribution mit einem mittleren (Variationskoeffizient (VK) %) scheinbaren Verteilungsvolumen von 4264 L (43,2 %) bei einer Dosis von 240 mg. Die mittlere (VK%) Plasmaproteinbindung von Lazertinib betrug beim Menschen etwa 99,2 % (0,13 %).
• -Lazertinib wird hauptsächlich durch Glutathionkonjugation metabolisiert, entweder enzymatisch über Glutathion-S-Transferase (GST) oder nicht-enzymatisch, sowie durch CYP3A4-vermittelte Oxidation. Die am häufigsten vorkommenden Metaboliten sind Glutathion-Kataboliten. Diese gelten als klinisch inaktiv. Die Plasmaexposition von Lazertinib wird durch den GSTM1-Status beeinflusst. Bei Nicht-Null-GSTM1-Patienten war die Lazertinib Exposition (AUC0-24h,SS) 44% geringer als bei Null-GSTM1-Patienten. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des GSTM1-Status erforderlich.
• +Lazertinib wird hauptsächlich durch Glutathionkonjugation metabolisiert, entweder enzymatisch über Glutathion-S-Transferase (GST) oder nicht-enzymatisch, sowie durch CYP3A4-vermittelte Oxidation. Die am häufigsten vorkommenden Metaboliten sind Glutathion-Kataboliten. Diese gelten als klinisch inaktiv. Die Plasmaexposition von Lazertinib wird durch den GSTM1-Status beeinflusst. Bei Nicht-Null-GSTM1-Patienten war die Lazertinib Exposition (AUC0-24h,SS) 44 % geringer als bei Null-GSTM1-Patienten. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des GSTM1-Status erforderlich.
• -Die mittlere (% VK) scheinbare Clearance und die terminale Eliminationshalbwertszeit von Lazertinib betrugen bei einer Dosis von 240 mg 44,52 L/h (29,5 %) bzw. 64,7 Stunden (32,8 %).
• +Die mittlere (% VK) scheinbare Clearance und die terminale Eliminationshalbwertszeit von Lazertinib betrugen bei einer Dosis von 240 mg 44,52 L/h (29,5 %) bzw. 64,7 Stunden (32,8 %).
• -Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Lazertinib wurden etwa 86 % der Dosis in den Fäzes (< 5 % unverändert) und 4 % im Urin (< 0,5 % unverändert) wiedergefunden.
• +Nach einer oralen Einzeldosis von radioaktiv markiertem Lazertinib wurden etwa 86 % der Dosis in den Fäzes (< 5 % unverändert) und 4 % im Urin (< 0,5 % unverändert) wiedergefunden.
• -Basierend auf den Ergebnissen einer klinischen Pharmakologiestudie hatte eine mässige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von Lazertinib. Die gesamten geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUClast betrugen bei Verabreichung an Teilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung 0,80 (0,61; 1,04) bzw. 0,95 (0,76; 1,18) im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Lazertinib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n= 142; Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN) im Vergleich zu Patenten mit normaler Leberfunktion (n= 1245) gefunden. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) vor.
• +Basierend auf den Ergebnissen einer klinischen Pharmakologiestudie hatte eine mässige Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von Lazertinib. Die gesamten geometrischen Mittelwerte (90 % KI) von Lazertinib für Cmax und AUClast betrugen bei Verabreichung an Teilnehmer mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung 0,80 (0,61; 1,04) bzw. 0,95 (0,76; 1,18) im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion. In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Lazertinib bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n = 142; Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder ULN < Gesamtbilirubin ≤1,5 × ULN) im Vergleich zu Patenten mit normaler Leberfunktion (n = 1245) gefunden. Es liegen keine Daten über Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) vor.
• -Im Rahmen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Lazertinib bei Patienten mit leichter (n=706), mittelschwerer (n=124) oder schwerer (n=3) Nierenfunktionsstörung mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 15 bis 89 ml/min gefunden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (n=556) mit einer eGFR von grösser oder gleich 90 ml/min. Die Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von 15 bis 29 ml/min) sind jedoch begrenzt (n = 3). Es liegen keine Daten bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (eGFR < 15 ml/min) vor.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Im Rahmen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Lazertinib bei Patienten mit leichter (n = 706), mittelschwerer (n = 124) oder schwerer (n = 3) Nierenfunktionsstörung mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von 15 bis 89 ml/min gefunden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 556) mit einer eGFR von grösser oder gleich 90 ml/min. Die Daten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR von 15 bis 29 ml/min) sind jedoch begrenzt (n = 3). Es liegen keine Daten bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (eGFR < 15 ml/min) vor.
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Kinder und Jugendliche (≤17 Jahre)
• +Kinder und Jugendliche (≤17 Jahre)
• -Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Lazertinib in Abhängigkeit von Alter (21 – 88 Jahre), Geschlecht (38% Männer, 62% Frauen) , Körpergewicht (28.5 – 122 kg), Abstammung (30% Kaukasier, 67% Asiaten), ethnischer Zugehörigkeit, Ausgangslaborwerten (Kreatinin-Clearance, Albumin, Alanin-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Aspartat-Aminotransferase), ECOG-Leistungsstatus, EGFR-Mutationstyp, Krebsstadium bei Erstdiagnose, früheren Therapien, Hirnmetastasen und Raucherstatus beobachtet.
• +Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Lazertinib in Abhängigkeit von Alter (21 – 88 Jahre), Geschlecht (38 % Männer, 62 % Frauen) , Körpergewicht (28.5 – 122 kg), Abstammung (30 % Kaukasier, 67 % Asiaten), ethnischer Zugehörigkeit, Ausgangslaborwerten (Kreatinin-Clearance, Albumin, Alanin-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Aspartat-Aminotransferase), ECOG-Leistungsstatus, EGFR-Mutationstyp, Krebsstadium bei Erstdiagnose, früheren Therapien, Hirnmetastasen und Raucherstatus beobachtet.
• -In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei männlichen und weiblichen Ratten induzierte Lazertinib Embryoletalität und eine geringere Anzahl lebendiger Feten bei 30 mg/kg/Tag bei einer Exposition 1.7-fach der klinischen Exposition. In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurde bei Ratten bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag eine Abnahme des fötalen Körpergewichts in Verbindung mit maternaler Toxizität beobachtet. Die maternale Exposition war dabei etwa viermal höher als die klinische Exposition. Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 45 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung festgestellt. Diese Dosis entspricht einer maternalen Exposition, die ungefähr mit der klinischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 240 mg übereinstimmt.
• +In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei männlichen und weiblichen Ratten induzierte Lazertinib Embryoletalität und eine geringere Anzahl lebendiger Feten bei 30 mg/kg/Tag bei einer Exposition 1.7-fach der klinischen Exposition. In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurde bei Ratten bei einer Dosis von 60 mg/kg/Tag eine Abnahme des fötalen Körpergewichts in Verbindung mit maternaler Toxizität beobachtet. Die maternale Exposition war dabei etwa viermal höher als die klinische Exposition. Bei Kaninchen wurden bei einer Dosis von 45 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die embryofötale Entwicklung festgestellt. Diese Dosis entspricht einer maternalen Exposition, die ungefähr mit der klinischen Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 240 mg übereinstimmt.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -LAZCLUZE 80 mg, Filmtabletten
• -Packungen zu 56 Filmtabletten [A]
• -LAZCLUZE 240 mg, Filmtabletten
• -Packungen zu 28 Filmtabletten [A]
• +LAZCLUZE 80 mg, Filmtabletten
• +Packungen zu 56 Filmtabletten [A]
• +LAZCLUZE 240 mg, Filmtabletten
• +Packungen zu 28 Filmtabletten [A]
• -September 2025
• +März 2026