Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M03AX01
Wirkungsmechanismus
Botulinumtoxin Typ A blockiert die cholinerge Signalübertragung an den neuromuskulären Verbindungen und Speicheldrüsen, indem es die Freisetzung von Acetylcholin hemmt. Die Nervenendigungen der neuromuskulären Verbindungen reagieren nicht länger auf Nervenimpulse, und die Sekretion des Neurotransmitters an den motorischen Endplatten wird verhindert (chemische Denervation). Die vollständige Wiederherstellung der Endplattenfunktion/Impulsübertragung nach einer Injektion erfolgt normalerweise innerhalb von 3-4 Monaten durch neugebildete Nervenendigungen und deren Wiederverbindung mit den motorischen Endplatten.
Der Wirkmechanismus von Botulinumtoxin Typ A an den cholinergen Nervenendigungen kann als vierstufiger, sequenzieller Prozess beschrieben werden, der folgende Schritte umfasst:
·Bindung: Die schwere Kette des Botulinumtoxins Typ A bindet mit aussergewöhnlich hoher Selektivität und Affinität an Rezeptoren, die sich nur an den cholinergen Nervenendigungen befinden.
·Eintritt oder Einschluss (Internalisierung): Einschnürung der Membran der Nervenendigung und Aufnahme des Toxins in die Nervenendigung (Endozytose).
·Translokation: Der aminoterminale Teil der schweren Kette des Neurotoxins bildet eine Pore in der Vesikelmembran, die Disulfidbrücke wird gespalten und die leichte Kette des Neurotoxins gelangt durch die Pore in das Zytosol.
·Wirkung: Nach der Freisetzung der leichten Kette spaltet diese sehr spezifisch ein Zielprotein (SNAP-25), welches für die Freisetzung von Acetylcholin erforderlich ist.
Die inhibitorische Wirkung des Neurotoxins auf die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin ist nachgewiesen. Bei der Speicheldrüse bleibt unklar, ob auch die postsynaptischen Zellen direkt betroffen sind. Nach Neurotoxingabe in die Glandula submandibularis von Ratten wird ein Aquaporin auf der Drüsenzellmembran herunterreguliert, dies kann jedoch auch ein sekundärer Effekt der funktionellen Denervierung sein.
Pharmakodynamik
Siehe Rubrik «Wirkmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Blepharospasmus
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeomin (bis zu 50 Einheiten pro Auge) wurden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie an 109 Patienten (Xeomin: n=75; Placebo: n=34) mit bilateralem Blepharospasmus und einem Schweregrad in der Jankovic Rating Scale (JRS) von mindestens 2 Punkten untersucht. 102 Patienten nahmen anschliessend an einer offenen Verlängerungsphase mit bis zu 5 Injektionszyklen teil. Die mittlere Gesamtdosis pro Sitzung betrug 66,9 Einheiten. Während der Verlängerungsphase wurde eine kumulative Dosis von 276,7 Einheiten verabreicht.
Xeomin erzielte einen Behandlungseffekt sowohl nach der ersten Injektion als auch während wiederholter Injektionszyklen. Im Primärendpunkt (Änderung des JRS-Schweregradscores nach 6 Wochen) zeigte Xeomin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (Xeomin: -0,83 Punkte [1,178]; Placebo: 0,21 Punkte [0,914]; Differenz: -1,0 Punkte; 95 % CI -1,4 bis -0,5; p<0,001). Auch für die Sekundärendpunkte fand sich eine signifikante Überlegenheit von Xeomin gegenüber Placebo zu fast allen Messzeitpunkten. In der Verlängerungsphase resultierte zudem eine signifikante Verbesserung der Symptomatik während wiederholter Injektionszyklen.
In einer doppelblinden Phase-III-Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeomin ausserdem im Vergleich zu einem Vergleichsprodukt, welches den herkömmlichen Botulinumtoxin-Typ-A-Komplex Onabotulinumtoxin A (900 kD) enthält, an n=300 Patienten mit Blepharospasmus untersucht. Patienten erhielten einmalig Xeomin oder das Vergleichsprodukt von bis zu 35 Einheiten pro Auge. In beiden Gruppen zeigte sich eine klinisch relevante und statistisch signifikante Reduktion des JRS-Summenscores nach 3 Wochen (Abnahme gegenüber Baseline -2,90 für Xeomin und -2,67 für das Vergleichsprodukt). Die Befunde der übrigen Endpunkte waren hierzu konsistent. Non-Inferiority von Xeomin gegenüber dem Vergleichsprodukt konnte gezeigt werden. Die Wirkung von Xeomin trat im Median 4 Tage post injectionem ein, der Median der Wirkdauer betrug 110 Tage. Die Ergebnisse dieser Vergleichsstudie zeigen bei einem Dosisverhältnis von 1:1 eine Äquipotenz der beiden Präparate bei der Behandlung des Blepharospasmus.
Torticollis spasmodicus
Xeomin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie an 233 Patienten (Xeomin: 240 Einheiten, n=81; 120 Einheiten, n=78; Placebo: n=74) mit zervikaler Dystonie mit überwiegend rotatorischer Komponente (Torticollis spasmodicus) und einem Schweregradscore von mindestens 10 Punkten auf der Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) untersucht; 143 Patienten waren bereits mit herkömmlichem Botulinumtoxin-Typ-A-Komplex vorbehandelt. 214 Patienten nahmen anschliessend an einer doppelblinden Verlängerungsphase mit bis zu 5 Injektionszyklen in 2 Dosisgruppen teil (240 Einheiten, n=111; 120 Einheiten, n=103).
Xeomin erzielte einen Behandlungseffekt sowohl nach der ersten Injektion als auch während der wiederholten Injektionszyklen. Im Primärendpunkt (Änderung des TWSTRS-Gesamtscores 4 Wochen nach Einzelinjektion) zeigten sowohl 240 Einheiten Xeomin (-10,9 Punkte) als auch 120 Einheiten Xeomin (-9,9 Punkte) eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo (-2,2 Punkte; Differenz, 240 Einheiten: -9,0 Punkte, 95 % CI -12,0 bis -5,9; 120 Einheiten: -7,5 Punkte, 95 % CI -10,4 bis -4,6; p<0,001). Für vorbehandelte (240 Einheiten: -11,4 Punkte; 120 Einheiten: -8,5 Punkte; Placebo: -2,4 Punkte) und nicht vorbehandelte Patienten (240 Einheiten: -10,0 Punkte; 120 Einheiten: -11,9 Punkte; Placebo: -2,0 Punkte) wurden ähnliche Ergebnisse erzielt. Auch für die meisten Sekundärpunkte fand sich eine signifikante Überlegenheit von Xeomin gegenüber Placebo. In der Verlängerungsphase resultierten beide Dosen zudem in einer deutlichen Verbesserung der Symptomatik während wiederholter Injektionszyklen. Unterschiede zwischen beiden Dosisgruppen waren statistisch nicht signifikant. Die mittleren Gesamtdosen pro Sitzung waren 241,11 Einheiten bzw. 119,58 Einheiten. Während der Verlängerungsphase wurden kumulative Dosen von 917,75 Einheiten (Patienten mit 240 Einheiten) bzw. 423,74 Einheiten (Patienten mit 120 Einheiten) verabreicht.
In einer multizentrischen, prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie wurden ausserdem 463 Patienten mit zervikaler Dystonie mit überwiegend rotatorischer Komponente (Torticollis spasmodicus) und einem Schweregradscore von mindestens 10 Punkten auf der TWSTRS entweder mit Xeomin oder einem Vergleichsprodukt, welches den herkömmlichen Botulinumtoxin-Typ-A-Komplex Onabotulinumtoxin A (900 kD) enthält, behandelt. Vier Wochen nach Behandlungsbeginn zeigte sich in beiden Gruppen eine signifikante Abnahme des TWSTRS-Scores gegenüber Baseline (-6,6 für Xeomin und -6,4 für das Vergleichsprodukt). Non-Inferiority von Xeomin gegenüber dem Vergleichsprodukt konnte gezeigt werden. Die Wirkung von Xeomin trat im Median 7 Tage nach der Injektion ein, der Median der Wirkdauer betrug 110 Tage. Die Ergebnisse dieser Vergleichsstudie zeigen bei einem Dosisverhältnis von 1:1 eine Äquipotenz der beiden Präparate bei der Behandlung der zervikalen Dystonie.
Spastik der oberen Extremitäten
Xeomin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie an 148 Patienten (Xeomin: n=73; Placebo: n=75) mit Spastik der oberen Extremitäten nach Schlaganfall untersucht. 145 Patienten nahmen an einer offenen Verlängerungsphase teil (mit der Möglichkeit einer flexiblen Dosierung). Die kumulative Dosis innerhalb der klinischen Studie betrug nach bis zu 6 Wiederholungsbehandlungen über einen Behandlungszeitraum von bis zu 89 Wochen im Durchschnitt 1333 Einheiten (maximal 2395 Einheiten).
Die Responder-Rate nach der Ashworth-Skala für die Handgelenkbeuger nach 4 Wochen (Primärendpunkt; Response definiert als Verbesserung um mindestens 1 Punkt auf der Ashworth-Skala von 0 bis 4 Punkten) war unter Xeomin (68,5 %) signifikant höher als unter Placebo (37,3 %; p<0,001). Patienten, die mit Xeomin behandelt wurden, hatten eine 3,97-fach höhere Chance, auf die Therapie anzusprechen als Patienten unter Placebo (95 % CI: 1,90 bis 8,30).
Der Wirkungseintritt erfolgte im Median 4 Tage nach der Applikation, die maximale Wirkung auf den Muskeltonus wurde im Median nach 4 Wochen beobachtet, und der Therapieeffekt hielt ungefähr 12 Wochen an.
Eine randomisierte, beobachterblinde, multizentrische Phase-III-Studie untersuchte an n=192 Patienten mit Spastik unterschiedlicher Ätiologie – bei vergleichbarer Dosierung – den Einfluss unterschiedlicher Verdünnungen von Xeomin (20 U/mL, n=97 oder 50 U/mL, n=95) auf die Wirksamkeit.
Im Primärendpunkt (definiert als Verbesserung um mindestens 1 Punkt auf der Disability Assessment Scale 4 Wochen nach Injektion) konnte eine Non-Inferiority der 20 U/mL-Gruppe im Vergleich zur 50 U/mL-Gruppe gezeigt werden. Diese Ergebnisse wurden auch in den meisten anderen Wirksamkeitsparametern bestätigt.
Eine weitere doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie wurde mit 317 vorher unbehandelten Patienten durchgeführt, deren Schlaganfall mindestens 3 Monate zurücklag. In der Hauptphase der Studie wurde eine fixe Gesamtdosis von 400 Einheiten Xeomin intramuskulär in das ausgewählte, primäre, spastische Zielmuster appliziert, darunter die Ellbogenbeugung, Handgelenkbeugung, gefaustete Hand oder andere betroffene Muskelgruppen (n=210). Die konfirmatorische Analyse der primären und co-primären Wirksamkeitsparameter, jeweils 4 Wochen nach Injektion, zeigte statistisch signifikante Verbesserungen in der Responder-Rate der Ashworth-Skala oder in den Veränderungen gegenüber Baseline im Ashworth-Punktwert und dem Gesamteindruck der klinischen Veränderung (Prüfarzturteil).
296 behandelte Patienten beendeten die Hauptstudienphase und nahmen am ersten Injektionszyklus der offenen Verlängerungsphase (OLEX) teil. Während der Verlängerungsphase erhielten die Patienten bis zu drei Injektionen. In jedem Injektionszyklus erhielten die Patienten eine Gesamtdosis von 400 Einheiten Xeomin, flexibel verteilt auf alle betroffenen Muskeln, gefolgt von einer 12-wöchigen Beobachtungsphase. Die Gesamtstudiendauer betrug 48 Wochen.
Spastik der unteren Extremitäten
An der doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie nahmen insgesamt 219 asiatische (japanische) Patienten mit Spastik der unteren Extremitäten teil, deren Schlaganfall mindestens 6 Monate zurücklag. Die Studie umfasste eine offene Verträglichkeitsphase zu Beginn, eine doppelblinde Hauptphase (MP) und eine offene Verlängerungsphase (OLEX). Während der MP wurde eine fixe Gesamtdosis Xeomin (400 Einheiten) oder Placebo intramuskulär in die Muskeln des Pes equinus verabreicht (M. gastrocnemius (medial und lateral), M. tibialis posterior und falls erforderlich einschliesslich der Zehenmuskel (M. flexor digitorum longus und M. flexor hallucis longus). In der konfirmatorischen Analyse zeigte der primäre Wirksamkeitsparameter (Veränderungen gegenüber Baseline in den Punktwerten auf der Modifizierten Ashworth Skala (MAS) für die Plantarflexoren, berechnet als Fläche unter der Kurve (Area Under the Curve, AUC) bis zum Ende der MP (Woche 12), bei einer Behandlung mit Xeomin eine signifikante Verbesserung der Spastik nach Schlaganfall im Vergleich zur Placebogruppe.
·Primärer Endpunkt: Mittlere Änderung im MAS-Ausgangswert der Plantarflexoren gegenüber Baseline bis zum Ende der MP

LS = Least Square (kleinstes Quadrat)
·Sekundärer Endpunkt: Mittlere Änderung im MAS-Ausgangswert der Plantarflexoren gegenüber Baseline zu den Wochen 4, 6, und 8 der MP

LS = Least Square (kleinstes Quadrat)
Insgesamt 202 Patienten wurden in die OLEX-Phase aufgenommen, in der die Patienten bis zu drei Injektionen erhielten. Jeder OLEX-Zyklus bestand aus einer einzigen Behandlungssitzung (Gesamtdosis von 400 Einheiten Xeomin), gefolgt von einem Beobachtungszeitraum von 10 bis 14 Wochen beim ersten und zweiten OLEX-Zyklus und von 12 Wochen beim dritten OLEX-Zyklus. Die Gesamtdauer der Studie betrug bis zu 52 Wochen. Die Ergebnisse der OLEX-Phase bestätigten die Ergebnisse der MP, indem ein anhaltender Behandlungserfolg gezeigt wurde.
In einer weiteren randomisierten, placebokontrollierten Studie an 290 Patienten mit Spastik der unteren Extremitäten konnte unter der Behandlung mit Xeomin im Vergleich zu Placebo kein statistisch signifikantes Ergebnis in der primären Wirksamkeitsvariable (Änderung gegenüber Baseline in den Punktwerten auf der Ashworth Skala für die Plantarflexoren) gezeigt werden.
Spastik der oberen und unteren Extremitäten
Aus einer unkontrollierten, offenen Phase-III-Studie, an der 155 Patienten mit einer kombinierten Spastik der oberen und unteren Extremitäten teilnahmen, liegen Sicherheitsdaten vor, welche die maximale Gesamtdosis von 600 Einheiten zur kombinierten Behandlung der fokalen Spastik der oberen und unteren Extremität bei Erwachsenen unterstützen.
Chronische Sialorrhoe (Erwachsene)
Die zulassungsrelevante, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie umfasste insgesamt 184 Patienten, die mindestens drei Monate an Sialorrhoe infolge von Morbus Parkinson, atypischem Parkinson-Syndrom, Schlaganfall oder posttraumatischem Hirnschaden litten. Während der Hauptperiode (MP) wurde eine fixe Gesamtdosis von Xeomin (100 oder 75 Einheiten) oder Placebo intraglandulär bis zu einem definierten Dosisverhältnis von 3:2 in die Glandula parotidea bzw. Glandula submandibularis verabreicht. Die bestätigende Analyse der primären Wirksamkeitsvariablen (nicht stimulierte Speichelflussrate (uSFR) und Skala zur Einschätzung der Veränderung des klinischen Gesamtzustands (GICS) in einer Range von +3 bis -3 in Woche 4 nach der Injektion) zeigte statistisch signifikante Verbesserung der Behandlungsgruppe mit 100 Einheiten im Vergleich zu Placebo (Reduktion der uSFR um 90 Mikrogramm/Minute, sowie Zunahme des GICS um 0.58 Einheiten). Die Behandlungsgruppe mit 75 Einheiten zeigte eine Reduktion der uSFR von 20 Mikrogramm/Minute, sowie eine Zunahme des GICS von 0.35 Einheiten gegenüber Placebo, allerdings ohne statistische Signifikanz. Statistisch signifikante Verbesserungen der Wirksamkeitsparameter der uSFR und des GICS in Woche 8 und 12 nach der Injektion konnten in beiden aktiven Behandlungsgruppen gezeigt werden. Am letzten Beobachtungspunkt der Hauptperiode in Woche 16 war die Wirksamkeit deutlich geringer, respektive statistisch nicht mehr signifikant.
173 behandelte Patienten beendeten die Hauptperiode und nahmen am ersten Zyklus der Erweiterungsperiode (EP) teil. Die EP bestand aus drei verblindeten Dosiszyklen, mit jeweils einer einzigen Behandlungssitzung (100 oder 75 Einheiten der Xeomin Gesamtdosis, mit dem gleichen Dosisverhältnis wie in der MP), gefolgt von einer 16-wöchigen Beobachtungsperiode. 151 Patienten haben die EP abgeschlossen. Die Ergebnisse des EP bestätigten die Ergebnisse der MP, welche einen anhaltenden Behandlungsvorteil zeigte.
Chronische Sialorrhoe (Kinder/Jugendliche)
In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Phase-III-Studie wurden insgesamt 255 Kinder und Jugendliche (im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit einem Körpergewicht (KG) von mindestens 12 kg, die an chronischer Sialorrhoe im Zusammenhang mit neurologischen Erkrankungen und/oder Intelligenzminderung litten, behandelt. Während der Hauptphase erhielten 220 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren eine Behandlung mit Xeomin entsprechend der Körpergewichtsklasse und bis zu 75 Einheiten oder Placebo. Die Behandlung erfolgte ultraschallgeführt intraglandulär mit einem definierten Dosisverhältnis von 3:2 in die Glandula parotidea und die Glandula submandibularis.
Die konfirmatorische Analyse der coprimären Wirksamkeitsvariablen (uSFR und GICS in Woche 4 nach der Injektion) zeigte statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen in der Xeomin -Gruppe im Vergleich zu Placebo. Für beide Wirksamkeitsparameter wurden bis zum Ende der Hauptphase in Woche 16 statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet.
Alle 35 Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren wurden entsprechend ihrer Körpergewichtsklasse mit Xeomin behandelt wobei kein Placebo-Arm als Kontrolle verwendet wurde. Die untersuchten Wirksamkeitsvariablen zeigten eine ähnliche Verbesserung wie in der Xeomin-Behandlungsgruppe der 6 bis 17-Jährigen.
Am anschliessenden ersten Zyklus der offenen Verlängerungsphase nahmen 247 Patienten teil. Die Verlängerungsphase bestand aus drei zusätzlichen Zyklen mit jeweils einer einzelnen Behandlungssitzung, gefolgt von einer 16wöchigen Beobachtungsphase. Alle Patienten erhielten Xeomin nach dem gleichen vorgegebenen Dosierungsschema und dem gleichen Dosierungsverhältnis wie in der Hauptphase. Insgesamt 222 Patienten beendeten die Verlängerungsphase. Die Ergebnisse der offenen Verlängerungsphase bestätigten die Ergebnisse der Hauptphase und zeigten einen anhaltenden Behandlungsnutzen. Es wurden keine neuen oder unerwarteten Sicherheitsbedenken festgestellt.