Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Erdafitinib
Mässige CYP2C9- oder starke CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Verabreichung mit einem mässigen CYP2C9- oder starken CYP3A4-Inhibitor erhöhte die Exposition gegenüber Erdafitinib und kann zu einer erhöhten arzneimittelbedingten Toxizität führen. Die mittleren Verhältnisse (90 % KI) von Erdafitinib für Cmax und AUC∞ betrugen 121 % (99,9, 147) bzw. 148 % (120, 182) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Fluconazol, einem moderaten CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor, im Vergleich zu Erdafitinib allein. Cmax von Erdafitinib betrug 105 % (90 % KI: 86,7, 127) und von AUC∞ 134 % (90 % KI: 109, 164) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor und P-gp-Inhibitor, im Vergleich zu Erdafitinib allein. Alternative Wirkstoffe mit keinem oder nur geringem Potential zur Enzyminhibition sollten in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von BALVERSA mit einem mässigen CYP2C9- oder starken CYP3A4-Inhibitor (wie Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Fluconazol, Miconazol, Ceritinib, Clarithromycin, Elvitegravir, Ritonavir, Lopinavir, Amiodaron, Piperin) ist die BALVERSA-Dosis entsprechend der Verträglichkeit zu reduzieren (siehe Dosierung/Anwendung). Wenn der mässige CYP2C9- oder starke CYP3A4-Inhibitor abgesetzt wird, kann die BALVERSA-Dosis je nach Verträglichkeit angepasst werden.
Die Einnahme von Grapefruit oder Bitterorangen (Sevilla-Orangen) soll während der Behandlung mit BALVERSA aufgrund der starken CYP3A4-Hemmung vermieden werden.
Starke oder mässige CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung mit Carbamazepin, einem starken CYP3A4- und schwachen CYP2C9-Induktor, führt zu einer verminderten Erdafitinib-Exposition. Das mittlere Verhältnis von Cmax und AUC∞ für freies Erdafitinib betrug 78 % (90 % KI: 72,8, 83,1) bzw. 45 % (90 % KI: 39,7, 51,6) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Carbamazepin im Vergleich zu Erdafitinib allein. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren (wie Apalutamid, Enzalutamid, Lumacaftor, Ivosidenib, Mitotan, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut) mit BALVERSA ist zu vermeiden. Wenn BALVERSA gleichzeitig mit einem moderaten CYP3A4-Induktor (wie Dabrafenib, Bosentan, Cenobamat, Efavirenz, Etravirin, Lorlatinib, Modafinil, Phenobarbital, Primidon, Rifabutin, Sotorasib, Telotristatethyl) angewendet wird, soll die Dosis vorsichtig um 1 bis 2 mg erhöht und schrittweise alle zwei bis drei Wochen auf Grundlage der klinischen Überwachung von Nebenwirkungen angepasst werden, wobei 9 mg nicht überschritten werden dürfen. Wenn der moderate CYP3A4-Induktor abgesetzt wird, kann die Balversa-Dosis entsprechend der Verträglichkeit angepasst werden.
Säuresenkende Arzneimittel
Erdafitinib ist ein BCS-Klasse-I-Wirkstoff mit ausreichender Löslichkeit im pH-Bereich von 1 bis 7,4. Es ist nicht zu erwarten, dass säuresenkende Arzneimittel (z.B. Antazida, H2-Antagonisten oder Protonenpumpenhemmer) die Bioverfügbarkeit von Erdafitinib beeinflussen.
Arzneimittel mit Einfluss auf Transporter
Erdafitinib ist ein Substrat für P-gp, aber nicht für BCRP, OATP1B1 und OATP1B3. Es wird nicht erwartet, dass P-gp-Hemmer die Pharmakokinetik von Erdafitinib in klinisch relevanter Weise beeinflussen.
Sevelamer
Bei Patienten, die Sevelamer einnahmen, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Erdafitinib beobachtet.
Einfluss von Erdafitinib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Wichtige CYP-Isoform-Substrate
Erdafitinib hemmt in klinischen relevanten Konzentrationen die wichtigsten CYP-Isoenzyme nicht. Es zeigte sich jedoch, dass es in vitro ein schwacher zeitabhängiger Inhibitor der CYP3A4-Aktivität und ein schwacher CYP3A4-Induktor ist. Die mittleren Verhältnisse von Cmax und AUC∞ für Midazolam (ein empfindliches CYP3A4-Substrat) betrugen 86,3 % (90 % KI: 73,5, 101) bzw. 82,1 % (90 % KI: 70,8 bzw. 95,2) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Erdafitinib im Vergleich zu Midazolam allein. Erdafitinib hat keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Midazolam. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die CYP3A4-Induktion nach Anwendung von BALVERSA allein oder nach gleichzeitiger Anwendung anderer CYP3A4-Induktoren zusammen mit BALVERSA die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva herabsetzen kann. Patientinnen, die hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten darauf hingewiesen werden, während der Behandlung und bis zu 1 Monat nach der letzten Einnahme von BALVERSA ein alternatives Kontrazeptivum, das nicht durch Enzyminduktoren beeinflusst wird (z.B. nicht-hormonelles IUD), oder eine zusätzliche nicht-hormonelle Verhütungsmethode (z.B. Kondom) zu verwenden.
P-Glycoproteinsubstrate (P-gp)
Die gleichzeitige Verabreichung von BALVERSA mit P-gp-Substraten kann deren systemische Exposition bei gleichzeitiger Gabe erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von BALVERSA und oralen P-gp Substraten mit enger therapeutischer Breite sollte daher vermieden werden. Falls dies nicht möglich ist, sollte ein orales P-gp-Substrat mit enger therapeutischer Breite, wie Digoxin, Colchicin, Dabigatran und Apixaban mindestens 6 Stunden vor oder nach Erdafitinib eingenommen werden. Weiterhin sind die Angaben in der Fachinformation des jeweiligen P-gp Substrats zu beachten.
Andere Transporter
Erdafitinib ist kein in-vitro-Inhibitor von OATP1B3, OAT1 und OAT3. In klinisch relevanten Konzentrationen gilt Erdafitinib nicht als Inhibitor der Transporter BCRP, OATP1B, OCT1, MATE-1 und MATE-2K. Erdafitinib ist ein OCT2-Inhibitor in vitro. Die mittleren Verhältnisse von Cmax und AUC∞ für Metformin (ein empfindliches OCT2-Substrat) betrugen jedoch 109 % (90 % KI: 90,3, 131) bzw. 114 % (90 % KI: 93,2, 139) bei gleichzeitiger Verabreichung mit Erdafitinib im Vergleich zu Metformin allein. Erdafitinib hat keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Metformin.
Pharmakodynamische Interaktionen
Serumphosphatspiegel-verändernde Arzneimittel
Bei Patienten, die mit BALVERSA behandelt werden, sollten Arzneimittel, die den Serumphosphatspiegel verändern können, bis zur Bestimmung des Serumphosphatspiegels 14 bis 21 Tage nach Behandlungsbeginn vermieden werden, da sie die Entscheidung über die Auftitration beeinflussen können.