Eigenschaften/WirkungenATC-Code
D03BA03
Pharmakotherapeutische Gruppe: Präparate zur Behandlung von Wunden und Geschwüren, proteolytische Enzyme.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Das Konzentrat proteolytischer Enzyme angereichert aus Bromelain ist ein Präparat für das Wund-Debridement und wird topisch aufgetragen, um bei tiefen Verbrennungen (Grad IIb – III) den Verbrennungsschorf (Eschar) zu entfernen.
Die Enzym-Mischung in NexoBrid löst den Verbrennungsschorf auf Brandwunden auf. Die für diese Wirkung verantwortlichen Bestandteile wurden noch nicht identifiziert. Hauptbestandteil ist Stamm-Bromelain.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von NexoBrid zur Eschar-Entfernung bei thermischen tiefen Verbrennungen (DPT und/oder FT) wurden in drei multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studien beurteilt (MW2010, MW2004 und MW2012).
DETECT-Studie (MW2010) - Phase 3b
Bei dieser Studie handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, Prüfarzt-verblindete, dreiarmige Studie mit dem Ziel, die NexoBrid-Behandlung mit der Gelvehikel-Kontrolle (Placebo) und der Standardbehandlung bei hospitalisierten erwachsenen Patienten mit thermischen Verbrennungen (DPT und/oder FT) von 3 bis 30 % der TBSA und einer Gesamtfläche an Brandwunden von nicht mehr als 30 % der TBSA zu vergleichen.
Insgesamt wurden 175 Probanden randomisiert (Intendto-Treat-Kohorte) in einem Verhältnis von 3:3:1 (NexoBrid:Standardtherapie:Gelvehikel), und 169 Probanden erhielten eine Behandlung. Die Patienten im Behandlungsarm der Standardtherapie erhielten je nach Ermessen der Prüfärzte eine chirurgische und/oder nicht chirurgische Standardtherapie.
Insgesamt waren die demografischen Daten der Probanden und die Ausgangsmerkmale der Wunde in den Studienarmen vergleichbar. Die Altersspanne lag in der mit NexoBrid behandelten Gruppe bei 18 bis 75 Jahren, in der Standardtherapiegruppe bei 18 bis 72 Jahren und in der Gelvehikel-Gruppe bei 18 bis 70 Jahren. Das Durchschnittsalter in allen 3 Gruppen betrug 41 Jahre, und 65 %, 79 % bzw. 60 % der Probanden in den Gruppen NexoBrid, Standardtherapie bzw. Gelvehikel (Placebo) waren männlich. Die Zielwunde (TW) war der Verbrennungsbereich, der mit NexoBrid, Standardtherapie oder Gel Vehikel behandelt werden sollte (Eschar-Entfernung). Auf den Patienten bezogen war die mittlere Grösse der TW-Fläche in der NexoBrid-Behandlungsgruppe 6,28 % TBSA, in der Standardtherapiegruppe 5,91 % TBSA und in der Gelvehikel-Gruppe 6,53 % TBSA (durchschnittlich 1,7 Zielwunden pro Patient).
Primärer Endpunkt war die Inzidenz der vollständigen (> 95 %) Eschar-Entfernung im Vergleich zum Gelvehikel. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Zeit bis zur vollständigen Eschar-Entfernung, die Inzidenz der chirurgischen Exzision und der mit dem Debridement verbundene Blutverlust im Vergleich zur Standardtherapie. Als Sicherheitsendpunkte wurden die Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss, die Langzeit-Kosmetik und die Funktion (gemessen mit dem Modified Vancouver Scar Scale (MVSS)) nach dem 12-monatigen Nachbeobachtungszeitraum analysiert.
Die Studienergebnisse zeigten, dass die Inzidenz der vollständigen Eschar-Entfernung in der Nexo-Brid-Gruppe signifikant höher als in der Gelvehikel-Kontrolle war.
Inzidenz der vollständigen Eschar-Entfernung in der DETECT-Studie
NexoBrid (ER/N) Gelvehikel (ER/N) p-Wert
Inzidenz der vollständigen Eschar-Entfernung 93, 3% 70/75 4,0 % (1/25) p < 0,0001
ER = Eschar-Entfernung
Im Vergleich zur Standardtherapie führte NexoBrid zu einer signifikanten Verringerung der Inzidenz der chirurgischen Eschar-Entfernung (tangentiale/kleine/Avulsion/Versajet-Exzision und/oder Dermabrasion), der Zeit bis zur vollständigen Eschar-Entfernung und des tatsächlichen Blutverlusts (siehe Tabelle unten).
Inzidenz der chirurgischen Eschar-Exzision, Zeit bis zur vollständigen Eschar-Entfernung und Blutverlust in der DETECT-Studie
NexoBrid (N=75) Standardtherapie p-Wert
(N=75)
Inzidenz der chirurgischen 4,0 % (3) 72,0 % (54) p < 0,0001
Exzision (Anzahl der Probanden)
Mediane Zeit bis zur vollständigen 1,0 Tag 3,8 Tag p < 0,0001
Eschar-Entfernung
Mit der Eschar-Entfernung 14,2 ±512,4 ml 814,5 ±1020,3 ml p < 0,0001
zusammenhängender Blutverlust a
a Tatsächlicher Blutverlust, berechnet nach der in McCullough 2004 beschriebenen Methode:
EBV = Geschätztes Blutvolumen wird mit 70 cm3/kg*Gewicht (kg) angenommen; (Hbvor – Hbnach) = Veränderung des Hb-Werts während der Eschar-Entfernung; VWB= Volumen [mL] des während der Eschar-Entfernung transfundierten Vollbluts; VPC= Volumen [mL] des während der Eschar-Entfernung transfundierten Erythrozyten-Konzentrats.
Langfristige Ergebnisse (12 und 24 Monate nach Wundverschluss)
Die Phase-3-Studie (DETECT) umfasste eine Langzeitbeobachtung zur Beurteilung der Langzeit-Kosmetik und der Funktion bei Nachuntersuchungen nach 12 und 24 Monaten. Nach 12 Monaten zeigte die Bewertung der Narbe anhand der Modified Vancouver Scar Scale (MVSS) vergleichbare Ergebnisse zwischen den verschiedenen Behandlungen mit NexoBrid, TdR und Gelvehikel mit durchschnittlichen Werten von 3,70, 5,08 bzw. 5,63. Nach 24 Monaten lagen die Durchschnittswerte auf der MVSS-Skala bei 3,04, 3,30 bzw. 2,93. Statistische Analysen zeigten die Nichtunterlegenheit (Nichtunterlegenheitsmarge von 1,9 Punkten) der Behandlung mit NexoBrid gegenüber TdR und zeigten, dass die Behandlung mit NexoBrid im Vergleich zu TdR 24 Monate nach der Wundheilung keine klinisch signifikanten schädlichen Auswirkungen auf Kosmetik und den funktionellen Zustand der Verbrennungsnarbe hat.
Die Messungen der Funktionalität und Lebensqualität (QoL) nach 12 und 24 Monaten waren in den verschiedenen Behandlungsgruppen ähnlich. Die Durchschnittswerte auf der LEFS-Skala (Lower Extremity Functional Scale), die durchschnittlichen QuickDASH-Werte, die Bewertungen des Bewegungsumfangs (ROM) sowie die langfristige Lebensqualität, gemessen anhand der visuellen Analogskala (VAS) EQ-5D und der BSHS-B-Skala (Burn Specific Health Scale-Brief), waren in den verschiedenen Behandlungsgruppen ähnlich
Studie MW2004 Phase 3
Bei der Stude MW2004 handelte sich um eine randomisierte, multizentrische, multinationale, unverblindete, konfirmatorische Phase-III-Studie, in der NexoBrid im Vergleich zur Standardtherapie bei hospitalisierten Patienten mit tiefen Verbrennungen (Grad IIb und/oder III; "deep partial" und/oder "full thickness" ) mit einer Ausdehnung von 5 bis 30 % der TBSA (bei denen aber insgesamt nicht mehr als 30 % der TBSA von Verbrennungen betroffen waren) untersucht wurde. Die mittlere behandelte TW-Fläche als prozentualer Anteil der TBSA betrug für dieses Arzneimittel 5,1 ± 3,5 % und für die Standardtherapie 5,2 ± 3,4 %.
Die Standardtherapie bestand je nach üblicher Praxis im jeweiligen Prüfzentrum in einer primären chirurgischen Exzision und/oder einem nicht-chirurgischen Debridement mit topischen Arzneimitteln, die eine Mazeration oder Autolyse des Schorfs induzieren sollten.
Die Altersspanne betrug in der Gruppe der mit NexoBrid behandelten Patienten 4,4 bis 55,7 Jahre und bei den mit der Standardtherapie behandelten Patienten 5,1 bis 55,7 Jahre.
Die Wirksamkeit der Schorfentfernung wurde über die Bestimmung des prozentualen Anteils der noch mit Eschar bedeckten Wundfläche beurteilt, bei der eine weitere Entfernung mittels Exzision oder Dermabrasion erforderlich war, sowie über den prozentualen Anteil der Wunden (Anzahl der Wunden), bei denen der Verbrennungsschorf operativ entfernt werden musste.
Der Effekt auf die Zeitdauer bis zur erfolgreichen Eschar-Entfernung wurde bei Patienten mit erfolgreichem Debridement (Entfernung von mindestens 90 % des Verbrennungsschorfs bezogen auf alle Wunden dieses Patienten) über die Zeitspanne zwischen Verletzung bzw. Einwilligungserklärung und erfolgreicher Eschar-Entfernung untersucht.
Die beiden primären Endpunkte der Wirksamkeitsanalyse waren:
der prozentuale Anteil der Verbrennungswunden Grad IIb ( "deep partial thickness" ), bei denen eine Exzision oder Dermabrasion erforderlich wurde, und
der prozentuale Anteil der Verbrennungswunden Grad IIb ( "deep partial thickness" ), die mit einem autologen Hauttransplantat versorgt wurden.
Dieser Endpunkt lässt sich nur bei Verbrennungen Grad IIb ohne Bereiche mit Verbrennung Grad III („full thickness“), bestimmen, da bei Letzteren immer eine Deckung mit einem Hauttransplantat erforderlich ist.
Im Folgenden sind die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie kombiniert für alle Altersgruppen zusammengefasst.
NexoBrid Standardtherapie p-Wert
Grad IIb Verbrennungen ( "deep
partial thickness" ), bei denen
eine Exzision/Dermabrasion
(Operation) erforderlich war
Anzahl der Wunden 106 88
% der Wunden, bei denen eine 15,1% 62,5% <0,0001
Operation erforderlich war
% der mittels Exzision oder 5,5% ± 14,6 52,0% ± 44,5 <0,0001
Dermabrasion behandelten
Wundfläche1 (Mittelwert± SD)
Mit einem Autotransplantat
gedeckte Grad IIb Verbrennungen (
"deep partial thickness" ) *
Anzahl der Wunden 106 88
% der mit einem Autotransplantat 17,9% 34,1% 0,0099
gedeckten Wunden
% der mit einem Autotransplantat 8,4% ± 21,3 21,5% ± 34,8 0,0054
gedeckten Wundfläche (Mittelwert±
SD)
Grad IIb Verbrennungen ( "deep
partial thickness" ), bei denen
eine Exzision/Dermabrasion
(Operation) erforderlich war
Anzahl der Wunden 163 170
% der Wunden, bei denen eine 24,5% 70,0% <0,0001
Operation erforderlich war
% der mittels Exzision oder 13,1% ± 26,9 56,7% ± 43,3 <0,0001
Dermabrasion behandelten
Wundfläche1 (Mittelwert± SD)
Zeit bis zum vollständigen
Wundverschluss (Zeit ab
Einwilligungserklärung)
Anzahl der Patienten 2 70 78
Tage bis zum Verschluss der 36,2 ± 18,5 28,8 ± 15,6 0,0185
letzten Wunde (Mittelwert ± SD)
Zeit bis zur erfolgreichen
Eschar-Entfernung
Anzahl der Patienten 67 73
Tage (Mittelwert ± SD) seit 2,2 ± 1,4 8,7 ± 5,7 <0,0001
Verletzung
Tage (Mittelwert± SD) seit 0,8 ± 0,8 6,7 ± 5,8 <0,0001
Einwilligungserklärung
Patienten, bei denen keine 7 8
erfolgreiche Eschar-Entfernung
beschrieben wurde
1 Bestimmt bei der ersten operativen Versorgung, wenn mehr als eine Operation erfolgte. 2 Alle randomisierten Patienten, für die Daten zum vollständigen Wundverschluss vorlagen.
*Dieser Endpunkt lässt sich nur bei Verbrennungen Grad IIb ohne Bereiche mit Grad III bestimmen, da bei Letzteren immer eine Deckung mit einem Hauttransplantat erforderlich ist.
SD: Standardabweichung.
Langfristige Ergebnisse
In einer multizentrischen, nicht-interventionellen Studie mit verblindeter Bewertung wurde die langfristige Narbenbildung und die Lebensqualität von Erwachsenen und Kindern untersucht, die an der MW2004-Studie teilgenommen hatten. Die darin enthaltene Population von 89 Patienten, darunter 72 Erwachsene und 17 pädiatrische Patienten (< 18 Jahre), war repräsentativ für die Population der MW2004-Studie.
Die Bewertung der Narbenbildung anhand der MVSS-Skala nach 2 bis 5 Jahren ergab vergleichbare Ergebnisse zwischen den Studiengruppen, mit einem durchschnittlichen Gesamtwert von 3,12 für dieses Arzneimittel und 3,38 für TdR (p = 0,88).
Die Lebensqualität wurde bei Erwachsenen anhand des SF-36-Fragebogens bewertet. Die Durchschnittswerte für die verschiedenen Parameter waren in beiden Gruppen ähnlich. Der Gesamtwert für die körperliche Komponente (51,1 bzw. 51,3) und der Gesamtwert für die mentale Komponente (51,8 bzw. 49,1) waren in beiden Gruppen vergleichbar.
Dauer bis zum vollständigen Wundverschluss
In der DETECT-Studie (MW2010) betrug die geschätzte mediane Dauer nach der Kaplan-Meier-Methode bis zum vollständigen Wundverschluss im NexoBrid-Behandlungsarm 27 Tage, bzw. 28 Tage im Standardtherapie-Behandlungsarm. Der p-Wert von 0,0003 bestätigte die Nichtunterlegenheit (7-Tage-Nichtunterlegenheitsgrenze) des NexoBrid-Behandlungsarms im Vergleich zur Standardtherapie. Die laut effektiven Daten berechnete mediane Dauer bis zum vollständigen Wundverschluss betrug 23 Tagen im NexoBrid-Behandlungsarm sowie im Standardtherapie-Behandlungsarm.
Die Ergebnisse der gepoolten Daten zum Wundverschluss aus beiden Phase-III-Studien unterstützen die Nichtunterlegenheit von NexoBrid im Vergleich zur Standardtherapie auf der Grundlage einer Nichtunterlegenheitsgrenze von 7 Tagen. Basierend auf den gepoolten Daten der DETECT-Studie und der Studie MW2004 war die Dauer bis zum vollständigen Wundverschluss in der NexoBrid-Gruppe etwas länger als in der Standardtherapiegruppe, wenn sie nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt wurde (Median 30,0 Tage vs. 25,0 Tage) oder anhand der effektiven Daten berechnet wurde (Mittelwert 31,7 Tage NexoBrid vs. 29,8 Tage Standardtherapie). Nach der Nichtunterlegenheitsanalyse war die Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss mit NexoBrid weniger als 7 Tage länger als mit der Standardtherapie (p für Nichtunterlegenheit = 0,0006).
Pädiatrische Studie MW2012 (CIDS)
Es handelte sich um eine randomisierte (1:1), offene, gegen TdR kontrollierte Parallelgruppenstudie mit 145 hospitalisierten Patienten (0–18 Jahre) mit tiefen Verbrennungen zweiten Grades oder Verbrennungen dritten Grades, die 1 % bis 30 % der gesamten Körperoberfläche betrafen (durchschnittliche Fläche der PC: 5,57 % der KBA),. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder dieses Arzneimittel (2 g Pulver in 20 g Gel für 180 cm² über 4 Stunden) oder TdR (chirurgische und/oder nicht-chirurgische Massnahmen zur Entfernung von Wundschorf). Die Studie umfasste drei koprimäre Endpunkte: die mediane Zeit bis zur vollständigen Entfernung des Eschar, den Prozentsatz der chirurgisch exzidierten Wundfläche sowie das ästhetische Erscheinungsbild und den Funktionszustand der Haut 12 Monate nach Wundverschluss (Score auf der Modified Vancouver Scar Scale). Die demografischen Daten und die wichtigsten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
Insgesamt wurden 145 Patienten randomisiert und in die FAS-Population (Full Analysis Set) aufgenommen: 72 in der mit diesem Arzneimittel behandelten Gruppe und 73 in der TdR-Gruppe. Von diesen Patienten wurden 139 (95,9 %) behandelt und in die SAS-Population (Safety Analysis Set) aufgenommen: 69 (95,8 %) in der mit dem Arzneimittel behandelten Gruppe und 70 (95,9 %) in der TdR-Gruppe.
Die Altersverteilung lautete wie folgt (dieses Arzneimittel gegenüber TdR): 0–11 Monate: 4 gegenüber 4, 12–23 Monate: 19 gegenüber 18, 24 Monate–3 Jahre: 15 gegenüber 15, 4–11 Jahre: 25 gegenüber 25 und 12–18 Jahre: 9 gegenüber 11.
Insgesamt waren Alter, ethnische Zugehörigkeit, Körpergrösse, Gewicht und Body-Mass-Index (BMI) der Patienten in den Behandlungsgruppen vergleichbar. Auf Patientenebene betrug der durchschnittliche Prozentsatz der TBSA der PC 5,85 % für die Patienten in der mit diesem Medikament behandelten Gruppe gegenüber 5,30 % in der TdR-Gruppe.
Wirksamkeitsergebnisse:
Im Vergleich zu TdR verkürzte die Behandlung mit dem Arzneimittel die Zeit bis zur vollständigen Entfernung des Eschar und reduzierte den durchschnittlichen Prozentsatz der chirurgisch exzidierten Wundfläche zur Entfernung des Eschar signifikant. Patienten, die mit diesem Arzneimittel behandelt wurden, benötigten weniger chirurgische Exzisionen als Patienten, die TdR erhielten (siehe Tabelle).
NexoBrid (N=72) TdR (N=73) p-Wert
Alter (Durchschnitt, 5,71 (4,84) 5,83 (4,91)
Standardabweichung)
52
Ergebnisse
Dauer bis zur
vollständigen
Eschar-Entfernung
Median, Tage (FAS) 0,99 5,99 0,0008
Prozentualer Anteil
des chirurgisch
entfernten Wundberei
chs (FAS)
Durchschnitt ± 1,5 ± 12,1 48,1 ± 46,6 < 0,0001
Standardabweichung
(FAS)
MVSS-Score nach 12
Monaten
Durchschnitt ± 3,83 ± 2,88 4,86 ± 3,26 < 0,0001 (Nachgewies
Standardabweichung ene Nichtunterlegenh
(FAS) eit)
Inzidenz der chirurg
ischen Exzision (%)
Anteil und Anzahl 8,33 64,38
der Patienten, die
eine chirurgische
Exzision zur Entfern
ung des Eschars
benötigen (FAS)*
Durchschnittliche
Dauer bis zur
Narbenbildung der
letzten Wunde –
Beobachtungsdaten
(Tage)
Durchschnitt, 28,65 ± 16,56 27,74 ± 18,15
Standardabweichung
(FAS)
*In einer Subgruppenanalyse nach Altersgruppen wurde die Überlegenheit dieses Arzneimittels gegenüber TdR in jeder Altersgruppe systematisch nachgewiesen
Die durchschnittliche Schwankung des Hämoglobinspiegels nach Eingriff zur Eschar-Entfernung war sowohl auf Patienten- als auch auf Interventionsebene bei den mit dem Arzneimittel behandelten Patienten geringer als bei den Patienten, die mit TdR behandelt wurden.
Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss
Die nach dem Kaplan-Meier-Verfahren geschätzte mediane Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss (> 95 %) auf PC-Ebene war in der mit diesem Arzneimittel und in der mit TdR behandelten Gruppe vergleichbar. In der zusammengefassten Erwachsenenpopulation betrug die nach der Kaplan-Meier-Analyse (geclusterte Daten der PC eines Patienten) geschätzte mediane Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss (dieses Arzneimittel [N = 280] gegenüber TdR [N = 179]): 32 (95 % KI: 29,0 – 34,0) Tage gegenüber 28 (95 % KI: 24,0 – 29,0) Tagen. In der zusammengefassten pädiatrischen Population war die Zeit bis zum vollständigen Wundverschluss (> 95 %) an der PC in der mit dem Arzneimittel behandelten Gruppe und der mit TdR behandelten Gruppe vergleichbar. Die nach der Kaplan-Meier-Analyse geschätzte mediane Zeit betrug (dieses Arzneimittel [N = 89] gegenüber TdR [N = 86]): 31 (95 % KI: 27,0 – 36,0) Tage gegenüber 31 (95 % KI: 24,0 – 37,0) Tagen67.
Die Ergebnisse beider Populationen bestätigen die Nichtunterlegenheit dieses Arzneimittels gegenüber TdR, basierend auf einer Nichtunterlegenheitsmarge von 7 Tagen.
Langfristige Ergebnisse (12 Monate)
Hinsichtlich des kosmetischen Ergebnisses und des Funktionszustands gemäss Bewertung nach der MVSS-Skala nach 12 Monaten wurde die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit dem Arzneimittel im Vergleich zur TdR (p-Wert < 0,0001) mit einer Nichtunterlegenheitsmarge von 1,9 nachgewiesen.
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