Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AC18
Risankizumab, ein Interleukin-23-Blocker, ist ein humanisierter Immunoglobulin G1 (IgG1) monoklonaler Antikörper. Risankizumab wird in einer Säugerzelllinie produziert unter Einsatz rekombinanter DNA-Technologie.
Wirkungsmechanismus
Risankizumab ist ein humanisierter Immunoglobulin G1 (IgG1) monoklonaler Antikörper, der selektiv mit hoher Affinität an die p19-Untereinheit des humanen Zytokins Interleukin 23 (IL-23) bindet und dessen Interaktion mit dem IL-23-Rezeptorkomplex hemmt. IL-23 ist ein natürlich vorkommendes Zytokin, das an Entzündungs- und Immunreaktionen beteiligt ist. IL-23 unterstützt die Proliferation, die Erhaltung und die Aktivierung von Th17-Zellen, die IL-17A, IL-17F und IL-22 sowie weitere proinflammatorische Zytokine produzieren und eine zentrale Rolle bei der Pathogenese von entzündlichen Autoimmunkrankheiten wie Psoriasis, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa spielen. Bei Patienten mit Plaque-Psoriasis findet sich in Hautläsionen gegenüber nicht betroffenen Arealen eine Hochregulation von IL-23. IL-23 ist bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa in entzündeter Darmmukosa im Vergleich zur Darmmukosa gesunder Personen erhöht. Indem Risankizumab die Bindung von IL-23 an seinen Rezeptor blockiert, hemmt Risankizumab die IL-23-abhängige zelluläre Signaltransduktion und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine.
Risankizumab bindet nicht an humanes IL-12, welches wie das IL-23 auch eine p40-Untereinheit besitzt.
Pharmakodynamik
In einer Studie mit Psoriasis-Patienten wurde nach einer Einzeldosis Risankizumab eine reduzierte Expression von Genen, die mit der IL-23/IL-17-Axis assoziiert sind, in der Haut beobachtet. Darüber hinaus wurden in Psoriasis-Läsionen Verminderungen in der Epidermis-Dicke, Infiltration von Entzündungszellen und Expression von Psoriasis-Krankheitsmarkern festgestellt.
In einer Studie mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die Risankizumab 150 mg in Woche 0, Woche 4 und danach alle 12 Wochen erhielten, verringerte Risankizumab die Serumspiegel von IL-17A, IL-17F und IL-22 bis Woche 24 im Vergleich zur Baseline und auch zu Placebo.
In einer Phase-II-Studie mit Patienten mit Morbus Crohn war die Expression von Genen, die mit der IL-23/Th17-Axis assoziiert sind, im Darmgewebe nach Mehrfachgabe von Risankizumab vermindert. In Phase-III-Induktionsstudien bei Crohn-Patienten wurde nach Mehrfachgabe auch eine Abnahme von fäkalem Calprotectin (FCP), Creaktivem Protein (CRP) und IL-22 beobachtet. Die Abnahmen von FCP, CRP und IL-22 im Serum wurden bis Woche 52 der Erhaltungsstudie aufrechterhalten.
In einer Phase-IIb/III-Studie mit Patienten mit Colitis ulcerosa wurde in Woche 12 der Induktionsstudie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verringerung der entzündlichen Biomarker FCP und CRP sowie des mit dem IL-23-Signalweg assoziierten Biomarkers IL-22 im Serum gegenüber Baseline beobachtet. Die Abnahmen von FCP, CRP und IL-22 im Serum wurden bis Woche 52 der Erhaltungsstudie aufrechterhalten.
Klinische Wirksamkeit
Morbus Crohn
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Risankizumab wurden bei 1'419 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn in drei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht. Die aufgenommenen Patienten waren mindestens 16 Jahre alt und wiesen einen Crohn's Disease Activity Index (CDAI) von 220 bis 450, eine durchschnittliche tägliche Stuhlfrequenz (SF) von ≥4 und/oder einen durchschnittlichen täglichen Score für Bauchschmerzen (BS) von ≥2 sowie einen Simple Endoscopic Score for CD (SES-CD) von ≥6 (bzw. ≥4 bei isolierter Erkrankung des Ileums) auf, wobei die Verengungskomponente ausgeschlossen und von einem zentralen Gutachter bestätigt wurde.
Herkömmliche Morbus-Crohn-Medikamente wie Aminosalicylate, Kortikosteroide, Immunmodulatoren, Antidiarrhoika und Morbus-Crohn-bezogene Antibiotika waren während der Studien zugelassen.
Es gab zwei 12wöchige intravenöse Induktionsstudien (ADVANCE und MOTIVATE). Auf ADVANCE und MOTIVATE folgte eine 52wöchige randomisierte Absetzstudie mit subkutaner Erhaltungstherapie (FORTIFY), in die Patienten mit einem klinischen SF/BS-Ansprechen auf die intravenöse Induktionstherapie eingeschlossen wurden, die somit auf eine Behandlungsdauer von mindestens 64 Wochen kamen.
ADVANCE und MOTIVATE
In den Studien ADVANCE und MOTIVATE wurden die Patienten randomisiert und erhielten in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 Risankizumab entweder in einer Dosis von 600 mg i.v. (empfohlene Dosis) oder 1'200 mg i.v. oder Placebo.
In ADVANCE hatten 58% (491/850) der Patienten nicht auf eine Behandlung mit einem oder mehreren Biologika angesprochen oder diese nicht vertragen (vorheriges Versagen der Biologikatherapie), und 42% (359/850) hatten nicht auf eine Behandlung mit konventionellen Therapien, aber nicht mit Biologika angesprochen oder diese nicht vertragen (kein vorheriges Versagen der Biologikatherapie). In ADVANCE waren von den Patienten ohne vorheriges Versagen der Biologikatherapie 87% (314/359) noch nicht mit einem Biologikum behandelt worden und die restlichen 13% hatten ein Biologikum erhalten, wiesen jedoch kein Behandlungsversagen und keine Unverträglichkeit auf. Alle Patienten in MOTIVATE hatten ein vorheriges Versagen der Biologikatherapie.
Die koprimären Endpunkte waren die klinische Remission auf Basis von SF und BS (durchschnittliche tägliche SF ≤2,8 und nicht schlechter als bei Baseline und durchschnittlicher täglicher Score für BS ≤1 und nicht schlechter als bei Baseline) in Woche 12 und das endoskopische Ansprechen (Abnahme des SES-CD um mehr als 50% oder eine Abnahme um mindestens 2 Punkte bei Patienten mit einem Baselinescore von 4 und isolierter Erkrankung des Ileums) in Woche 12. In beiden Studien erreichte ein grösserer Anteil der mit SKYRIZI behandelten Patienten in Woche 12 eine klinische Remission und ein endoskopisches Ansprechen im Vergleich zu Placebo (Tabelle 2). Ein erweitertes klinisches SF/BS-Ansprechen und eine klinische Remission waren bei den mit SKYRIZI behandelten Patienten bereits in Woche 4 signifikant und verbesserten sich bis Woche 12 weiter.
Weitere in Woche 12 gemessene sekundäre Endpunkte umfassten den Anteil der Patienten mit einem verbesserten klinischen SF/BS-Ansprechen (≥60%ige Abnahme der durchschnittlichen täglichen SF und/oder ≥35%ige Abnahme des durchschnittlichen täglichen Scores für BS und beide nicht schlechter als bei Baseline, und/oder klinische Remission), einer endoskopischen Remission (SES-CD ≤4 und Abnahme um mindestens 2 Punkte gegenüber Baseline und kein Subscore einer einzelnen Variable > 1), einer Mukosaheilung (SES-CD-Subscore für Geschwüre auf der Oberfläche von 0 bei Patienten mit einem Subscore von > 1 bei Baseline), einer Abnahme des CDAI gegenüber Baseline um mindestens 100 Punkte und einen CDAI < 150 in Woche 12.
Tabelle 2. Wirksamkeitsergebnisse in den Studien ADVANCE und MOTIVATE

Die Ergebnisse für die koprimären Endpunkte für Patienten mit und ohne vorheriges Versagen einer Biologikatherapie sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3. Wirksamkeitsergebnisse in Woche 12 bei Patienten mit vorherigem Versagen der Biologikatherapie und bei Patienten mit vorherigem Versagen der konventionellen Therapie in ADVANCE

FORTIFY
In der Erhaltungsstudie FORTIFY wurden 462 Patienten mit klinischem SF/BS-Ansprechen auf eine 12wöchige Induktionstherapie mit SKYRIZI i.v. in den Studien ADVANCE und MOTIVATE untersucht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder weiterhin ein Erhaltungsschema mit Skyrizi 360 mg s.c. (empfohlene Dosis) oder SKYRIZI 180 mg s.c. alle 8 Wochen oder sie setzten die Induktionstherapie mit SKYRIZI ab und erhielten bis zu 52 Wochen lang alle 8 Wochen Placebo s.c.
Die koprimären Endpunkte waren die klinische Remission in Woche 52 und das endoskopische Ansprechen in Woche 52. Koprimäre Endpunkte wurden auch bei Patienten mit und ohne vorheriges Versagen einer Biologikatherapie beurteilt (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4. Wirksamkeitsergebnisse in FORTIFY in Woche 52 (64 Wochen nach Einleitung der Induktionsdosis)

Eine tiefe Remission wurde in Woche 52 bei den mit SKYRIZI i.v./ SKYRIZI s.c. behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei den Patienten, die SKYRIZI i.v./Placebo s.c. erhielten (28 % bzw. 10 %, p < 0,001).
Gesundheitsbezogene Ergebnisse und Lebensqualität
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde anhand des Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ), der 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) und des Fragebogens European Quality of Life 5 Dimensions (EQ-5D) beurteilt. Die Verbesserung der Müdigkeit wurde anhand der FACIT-Skala (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) bewertet.
In Woche 12 von ADVANCE und MOTIVATE erreichten die mit SKYRIZI behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo klinisch bedeutsame Verbesserungen gegenüber Baseline im Hinblick auf den IBDQ-Gesamtscore, alle IBDQ-Bereichsscores (Darmsymptome, systemische Funktion, emotionale Funktion und soziale Funktion), die körperlichen und psychischen Komponenten des SF-36, die EQ-5D VAS und FACIT-Fatigue.
Bei den mit SKYRIZI behandelten Patienten wurden im Vergleich zu Placebo mehr Verbesserungen der Arbeitsproduktivität beobachtet, beurteilt anhand des WPAI-CD-Fragebogens in Woche 12. Insbesondere wurde in MOTIVATE eine grössere Reduzierung der Beeinträchtigung während der Arbeitszeit, der Beeinträchtigung der Arbeit insgesamt und der Beeinträchtigung der Aktivität gezeigt, in ADVANCE eine grössere Reduzierung der Beeinträchtigung der Aktivität.
Im Vergleich zu Placebo erreichten die mit SKYRIZI behandelten Patienten in Woche 12 eine klinisch bedeutsame Verbesserung gegenüber Baseline der MCbezogenen Symptome und der Auswirkungen auf den Schlaf, beurteilt anhand des Fragebogens Crohn's Symptom Severity (CSS). Diese Verbesserungen blieben bei den mit SKYRIZI i.v./ SKYRIZI s.c. behandelten Patienten in FORTIFY bis Woche 52 erhalten.
Colitis ulcerosa
Die Wirksamkeit und Sicherheit von SKYRIZI wurde bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien untersucht. Die aufgenommenen Patienten waren ≥18 und ≤80 Jahre alt und wiesen einen modifizierten Mayo-Score (mMS) von 5 bis 9 (unter Verwendung des Mayo-Scoring-Systems, ohne die allgemeine Beurteilung durch den Arzt [Physician's Global Assessment, PGA]) mit einem Endoskopie-Subscore (ES) von 2 oder 3 beim Screening auf, der durch eine zentrale Begutachtung bestätigt wurde.
Die 12wöchige intravenöse Induktionsstudie (INSPIRE) wurde von einer 52wöchigen randomisierten Absetzstudie mit subkutaner Erhaltungstherapie (COMMAND) gefolgt. Diese schloss Patienten ein, die in Woche 12 ein klinisches Ansprechen auf die 12wöchige intravenöse Induktionstherapie mit SKYRIZI erreicht hatten und somit auf eine Behandlungsdauer von mindestens 64 Wochen kamen. Klinisches Ansprechen war definiert als Verringerung des mMS um ≥2 Punkte und ≥30% gegenüber Baseline sowie Verringerung des Subscores zur Darmblutung (rectal bleeding score, RBS) um ≥1 oder absoluter RBS von ≤1.
INSPIRE
In der Studie INSPIRE wurden 975 Patienten randomisiert und erhielten in Woche 0, Woche 4 und Woche 8 entweder SKYRIZI 1'200 mg oder Placebo.
52% (503/975) der Patienten der INSPIRE-Studie hatten vor Baseline ein Versagen (unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit) auf eine oder mehrere Biologikatherapien, JAK-Inhibitoren und/oder S1P-Rezeptormodulatoren gezeigt. Von diesen 503 Patienten hatten 408 (81%) ein Versagen nur bei Biologika gezeigt.
In die Studie aufgenommenen Patienten war es gestattet, eine stabile Dosis oraler Kortikosteroide (bis zu 20 mg/Tag Prednison oder entsprechender Wirkstoff), Immunmodulatoren und Aminosalizylate anzuwenden. Bei Baseline der INSPIRE-Studie erhielten 36% der Patienten Kortikosteroide, 17% Immunmodulatoren und 73% Aminosalicylate. Die Krankheitsaktivität war bei 58% der Patienten mittelschwer (mMS ≤7) und bei 42% schwer (mMS > 7).
In der INSPIRE-Studie erreichte im Vergleich zu Placebo ein signifikant grösserer Anteil der mit SKYRIZI behandelten Patienten den primären Endpunkt einer klinischen Remission gemäss mMS (definiert als Subscore zur Stuhlfrequenz [SFS] ≤1 und nicht höher als bei Baseline, RBS = 0 und ES ≤1 ohne Hinweise auf Friabilität) in Woche 12 (Tabelle 5). Die Ergebnisse zum primären Endpunkt und zu den wichtigsten sekundären Endpunkten sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5. Wirksamkeitsergebnisse in INSPIRE in Woche 12

COMMAND
In der Erhaltungsstudie COMMAND wurden 272 Patienten mit klinischem Ansprechen nach 12wöchiger Induktionstherapie mit SKYRIZI i.v. (1200 mg) in der Studie INSPIRE untersucht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten ein Erhaltungsschema mit SKYRIZI 180 mg s.c. oder 360 mg s.c. alle 8 Wochen oder sie setzten die Induktionstherapie mit SKYRIZI ab und erhielten bis zu 52 Wochen lang alle 8 Wochen Placebo s.c.
In der Studie COMMAND hatten 53% (144/272) der Patienten mit klinischem Ansprechen nach 12wöchiger Induktionstherapie mit SKYRIZI i.v. 1200 mg vor Baseline der Induktionstherapie ein Versagen (unzureichendes Ansprechen oder Unverträglichkeit) auf eine oder mehrere Biologikatherapien, JAK-Inhibitoren und/oder S1P-Rezeptormodulatoren gezeigt. Von diesen 144 Patienten hatten 114 (79%) ein Versagen nur bei Biologika gezeigt.
In der Studie COMMAND erreichte in Woche 52 ein signifikant grösserer Anteil der oben genannten 272 mit SKYRIZI 180 mg s.c. bzw. SKYRIZI 360 mg s.c. behandelten Patienten den primären Endpunkt der klinischen Remission gemäss mMS als unter Placebo (siehe Tabelle 6). Die Ergebnisse zum primären Endpunkt und zu den wichtigsten sekundären Endpunkten sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6. Wirksamkeitsergebnisse in COMMAND in Woche 52 (64 Wochen nach Einleitung der Induktionsdosis)

Die Ergebnisse für zusätzliche sekundäre Endpunkte sind nachfolgend aufgeführt.
Die Ergebnisse für Woche 52 beinhalten jene Patienten, welche eine SKYRIZI-Induktionstherapie i.v. mit intravenösem SKYRIZI 1200 mg für 12 Wochen erhalten haben und danach zu SKYRIZI 180 mg s.c., 360 mg s.c. oder Placebo randomisiert worden sind.
Endoskopische und histologische Untersuchung
Die endoskopische Remission (Normalisierung des endoskopischen Erscheinungsbilds der Mukosa) wurde definiert als ES von 0. In Woche 12 der INSPIRE-Studie erreichte ein signifikant grösserer Anteil der mit SKYRIZI behandelten Patienten eine endoskopische Remission als unter Placebo (11% vs. 3%, p < 0,00001). In Woche 52 der COMMAND-Studie erreichte ein grösserer Anteil der mit SKYRIZI i.v./SKYRIZI 180 mg s.c. bzw. SKYRIZI i.v./SKYRIZI 360 mg s.c. behandelten Patienten eine endoskopische Remission als unter SKYRIZI i.v./Placebo (26% bzw. 35% vs. 16%, p = 0,0410 bzw. p = 0,0010).
Tiefe Mukosaheilung wurde definiert als ES von 0 und Geboes-Score < 2,0 (weist darauf hin, dass keine Neutrophilen in Krypten oder der Lamina propria vorliegen und die Eosinophilen nicht erhöht sind, keine Zerstörung der Krypten und keine Erosionen, Ulzerationen oder Granulationsgewebe). In Woche 12 der INSPIRE-Studie erreichte ein signifikant grösserer Anteil der mit SKYRIZI behandelten Patienten eine Mukosaheilung als unter Placebo (6% vs. 1%, p < 0,00001). In Woche 52 der COMMAND-Studie erreichte ein höherer Anteil der mit SKYRIZI i.v./SKYRIZI 180 mg s.c. und ein höherer Anteil der mit SKYRIZI i.v./SKYRIZI 360 mg s.c. behandelten Patienten eine Mukosaheilung als unter SKYRIZI i.v./Placebo (18% bzw. 21% vs. 11%, p = 0,1320 bzw. p = 0,0453).
In der COMMAND-Studie wurde die Aufrechterhaltung der endoskopischen Verbesserung in Woche 52 (ES ≤1 ohne Friabilität) bei den Patienten, die am Ende der Induktionsphase eine endoskopische Verbesserung erreichten, bei einem grösseren Anteil der mit SKYRIZI i.v./SKYRIZI 180 mg s.c. behandelten Patienten bzw. einem numerisch höheren Anteil der mit SKYRIZI i.v./SKYRIZI 360 mg behandelten Patienten beobachtet als unter SKYRIZI i.v./Placebo (75% bzw. 59% vs. 51%, p = 0,0345 bzw. p = 0,5453).
Gesundheitsbezogene Ergebnisse und Lebensqualität
Patienten, die mit SKYRIZI behandelt wurden, erreichten im Vergleich zu Placebo klinisch bedeutsame Verbesserungen beim Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) (Darmsymptome, systemische Funktion, emotionale Funktion und soziale Funktion) gegenüber Baseline. Veränderungen des IBDQ-Gesamtscores gegenüber Baseline betrugen in Woche 12 unter SKYRIZI 42,6 gegenüber 24,3 unter Placebo. Veränderungen des IBDQ-Gesamtscores gegenüber Baseline betrugen in Woche 52 bei Patienten unter SKYRIZI i.v./SKYRIZI 180 mg s.c., SKYRIZI i.v./SKYRIZI 360 mg s.c. und SKYRIZI i.v./Placebo 52,5, 46,8 bzw. 37,2.