Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J06BD08
Wirkungsmechanismus
Nirsevimab ist ein rekombinanter, neutralisierender, humaner, langwirksamer, monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa-(IgG1κ)-Antikörper gegen die Präfusionskonformation des Fusionsproteins des Respiratorischen Synzytial-Virus (RSV-F-Protein), der mit einer dreifachen Aminosäuresubstitution (YTE) in der Fc-Region modifiziert wurde, um die Serumhalbwertszeit zu verlängern. Nirsevimab bindet an ein hochkonserviertes Epitop an der Antigenbindungsstelle Ø des Präfusionsproteins mit Dissoziationskonstanten KD = 0,12 nM bzw. KD = 1,22 nM für die Untergruppen RSV-A bzw. RSV-B. Nirsevimab hemmt den entscheidenden Membranfusionsschritt im Prozess des Viruseintritts, neutralisiert das Virus und blockiert die Zellfusion.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität
Die Neutralisationsaktivität von Nirsevimab gegenüber RSV wurde in Zellkultur in einem Dosis-Wirkungs-Modell mit kultivierten Hep-2-Zellen ermittelt. Nirsevimab neutralisierte RSV-A- und RSV-B-Isolate mit medianen EC50-Werten von 3,2 ng/ml (Bereich 0,48 bis 15 ng/ml) bzw. 2,9 ng/ml (Bereich 0,3 bis 59,7 ng/ml). Die klinischen RSV-Isolate (70 RSV A und 49 RSV B) wurden zwischen 2003 und 2017 von Personen in den USA, Australien, den Niederlanden, Italien, China und Israel entnommen und kodierten die häufigsten RSV-F-Sequenzpolymorphismen, die unter den zirkulierenden Stämmen gefunden wurden.
Nirsevimab zeigte in vitro eine Bindung an immobilisierte humane FcΥ-Rezeptoren (FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB und FcγRIII) und eine gleichwertige neutralisierende Aktivität im Vergleich zu den parentalen monoklonalen Antikörpern IG7 und IG7-TM (Fc-Region modifiziert zur Reduktion der Fc-Rezeptorbindung und der Effektorfunktion). In einem Tiermodell mit RSV-infizierten Baumwollratten zeigten IG7 und IG7-TM eine vergleichbare dosisabhängige Verringerung der RSV-Replikation in der Lunge und den Nasenmuscheln, was stark darauf hindeutet, dass der Schutz vor einer RSV-Infektion eher von der Neutralisationsaktivität von Nirsevimab abhängig ist als von einer Fc-vermittelten Effektorfunktion.
Antivirale Resistenz
In der Zellkultur
Escape-Varianten wurden nach drei Passagen in der Zellkultur von RSV-A2- und RSV-B9320-Stämmen in Gegenwart von Nirsevimab selektiert. Rekombinante RSV-A-Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Nirsevimab aufwiesen, waren Varianten mit den identifizierten Substitutionen N67I: N208Y (103-fach gegenüber der Referenz). Rekombinante RSV-B-Varianten, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Nirsevimab aufwiesen, waren Varianten mit den identifizierten Substitutionen N208D (> 90'000-fach), N208S (> 24'000-fach), K68N:N201S (> 13'000-fach) oder K68N:N208S (> 90'000-fach). Alle resistenzassoziierten Substitutionen, die bei Neutralisations-Escape-Varianten identifiziert wurden, befanden sich in der Nirsevimab-Bindungsstelle (Aminosäuren 62-69 und 196-212) und reduzierten, wie gezeigt wurde, die Bindungsaffinität für das RSV-Fusionsprotein.
In klinischen Studien
In den Studien MELODY, MEDLEY und MUSIC wurden zu keinem Probenahmezeitpunkt bekannte Resistenz-assoziierte Substitutionen mit einer Häufigkeit von ≥25 % festgestellt. Die phänotypische Testung auf neuartige Substitutionen läuft noch.
In der Studie D5290C00003 (in der eine Einmaldosis von 50 mg Beyfortus verabreicht wurde) hatten 2 von 40 Probanden mit RSV-Infektionen, die einer der Falldefinitionen entsprachen, eine Variante, die Nirsevimab-Resistenz-assoziierte Substitutionen enthielt. Die zwei Probanden erhielten weniger als die empfohlene Nirsevimab-Dosis und hatten RSV-B-Varianten mit den gleichzeitig auftretenden Substitutionen I64T+K68E+I206M+Q209R oder einer N208S-Substitution. Die Substitutionen I64T, K68E und N208S zeigen einzeln eine geringere Empfindlichkeit gegenüber Nirsevimab (>496-fache, >283-fache bzw. >387-fache Veränderung). In der Placebogruppe hatte kein Teilnehmer ein RSV-Isolat, das Nirsevimab-Resistenz-assoziierte Substitutionen enthielt.
In MELODY wurde eine RSV-B-Variante mit der Bindungsstellen-Substitution L204S (keine phänotypischen Daten) gleichzeitig mit den Substitutionen I206M+Q209R+S211N (<5-fach) mit einer Häufigkeit von ≥25 % bei einem Probanden nachgewiesen, der Beyfortus bis zum Tag 150 erhielt. Eine RSV-B-Variante mit den I64T+K68E-Substitutionen (>280-fach) in einer Häufigkeit von <25 % wurde bei einem Probanden nachgewiesen, der Beyfortus bis zum Tag 150 erhielt.
Nirsevimab behielt seine Aktivität gegenüber rekombinanten RSV mit Palivizumab-Resistenz-assoziierten Substitutionen, die in molekularen epidemiologischen Studien und in Neutralisations-Escape-Varianten von Palivizumab identifiziert wurden. Varianten, die gegenüber Nirsevimab resistent sind, weisen möglicherweise eine Kreuzresistenz gegenüber anderen monoklonalen Antikörpern auf, die gegen das F-Protein von RSV gerichtet sind.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung(en)
In den Studien D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte) wurde eine positive Korrelation zwischen einer Serum-AUC (Area Under the Curve), basierend auf der initialen Clearance, über 12,8 mg*Tag/ml und einer niedrigeren Inzidenz von medizinisch behandelter RSV-Erkrankung der unteren Atemwege (MA RSV-LRTI) beobachtet. Das empfohlene Dosierungsschema einer i. m. Dosis von 50 mg oder 100 mg für Säuglinge in ihrer ersten RSV-Saison und einer i. m. Dosis von 200 mg für Kinder vor ihrer zweiten RSV-Saison wurde auf der Basis dieser Ergebnisse gewählt.
In der Studie MEDLEY erreichten >80 % der Säuglinge mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung, einschliesslich extrem Frühgeborene (GA <29 Wochen) zu Beginn ihrer ersten RSV-Saison und Säuglinge/Kinder mit Frühgeburt-bedingter chronischer Lungenerkrankung oder hämodynamisch signifikanter angeborener Herzerkrankung, zu Beginn ihrer ersten oder zweiten RSV-Saison nach einer Einmaldosis Nirsevimab-Expositionen, die mit einem RSV-Schutz (Serum-AUC oberhalb 12,8 mg*Tag/ml) verbunden waren (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" ).
In der Studie MUSIC erreichten 75 % (72/96) der immungeschwächten Säuglinge/Kinder zu Beginn ihrer ersten oder zweiten RSV-Saison Nirsevimab-Expositionen, die mit einem RSV-Schutz verbunden waren. Bei 14 Probanden (14 %) wurde ein rascher Abfall der Nirsevimab-Serumkonzentration bis Tag 151 beobachtet. Der schnelle Abfall der Nirsevimab-Serumkonzentration könnte mit einem Proteinverlustzustand zusammenhängen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Nach Ausschluss von 14 Kindern mit erhöhter Nirsevimab-Clearance erreichten 87 % (71/82) der Teilnehmer Nirsevimab-Expositionen, die mit einem RSV-Schutz verbunden waren.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Beyfortus wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studien (D5290C00003 und MELODY) zur Prophylaxe von RT-PCR bestätigte MA RSV-LRTI bei Termingeborenen und Frühgeborenen (GA ≥29 Wochen), die in ihre erste RSV-Saison kamen, beurteilt. Die Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) von Beyfortus wurden ausserdem in einer randomisierten, doppelblinden, Palivizumab-kontrollierten, multizentrischen Studie (MEDLEY) bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung, darunter extrem früh Geborene (GA <29 Wochen) und Säuglinge mit CLD des Frühgeborenen oder hämodynamisch signifikanter CHD, vor ihrer ersten RSV-Saison, sowie Kindern mit CLD oder CHD vor ihrer zweiten RSV-Saison untersucht.
Ausserdem wurde die Sicherheit und PK von Beyfortus in einer offenen, unkontrollierten, multizentrischen Einzeldosis-Studie (MUSIC) bei immungeschwächten Kindern im Alter von ≤24 Monaten untersucht.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Beyfortus wurden ebenfalls in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Studie (HARMONIE, Phase IIIb) untersucht.
Wirksamkeit gegen MA RSV-LRTI, Hospitalisierung wegen MA RSV-LRTI bei Termingeborenen und Frühgeborenen (D5290C00003 und MELODY ) – erste RSV Saison
In der Studie D5290C00003 wurden insgesamt 1453 sehr und mässig Frühgeborene (GA ≥29 bis <35 Wochen) vor ihrer ersten RSV-Saison (2:1) für eine i. m. Einzeldosis von 50 mg Beyfortus oder Placebo randomisiert. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wiesen 20,3 % ein GA von ≥29 bis <32 Wochen auf; 79,7 % wiesen ein GA von ≥32 bis <35 Wochen auf; 52,4 % waren männlichen Geschlechts; 72,2 % waren kaukasischer Abstammung; 17,6 % waren afrikanischer Abstammung; 1,0 % waren asiatischer Abstammung; 59,5 % wogen < 5 kg (17,0 % <2,5 kg). Das mediane Alter betrug 2,80 Monate (Bereich: 0,1 bis 11,9 Monate); 17,3 % waren ≤1,0 Monat, 53,2 % waren ≤3,0 Monate alt; 32,6 % waren >3,0 bis ≤6,0 Monate alt und 14,2 % waren >6,0 Monate alt.
In MELODY (primäre Kohorte) wurden insgesamt 1490 Termingeborene und späte Frühgeborene (GA ≥35 Wochen) vor ihrer ersten RSV-Saison im Verhältnis 2:1 für die Behandlung mit einer i. m. Einzeldosis Beyfortus (50 mg Beyfortus bei <5 kg Körpergewicht oder 100 mg Beyfortus bei ≥5 kg Körpergewicht zum Zeitpunkt der Gabe) oder mit Placebo randomisiert. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wiesen 14,0 % ein GA von ≥35 bis <37 Wochen auf; 86,0 % wiesen ein GA von ≥37 Wochen auf; 51,6 % waren männlichen Geschlechts; 53,5 % waren kaukasischer Abstammung; 28,4 % waren afrikanischer Abstammung; 3,6 % waren asiatischer Abstammung; 40,0 % wogen <5 kg (2,5 % <2,5 kg). Das mediane Alter betrug 2,6 Monate (Bereich: 0,03 bis 11,10 Monate); 24,5 % ≤1,0 Monate, 57,9 % waren ≤3,0 Monate alt; 32,1 % waren >3,0 bis ≤6,0 Monate alt und 10,0 % waren > 6,0 Monate alt.
Säuglinge/Kleinkinder mit Frühgeburt-bedingter chronischer Lungenerkrankung/bronchopulmonaler Dysplasie oder hämodynamisch signifikanter angeborener Herzerkrankung (ausgenommen Säuglinge/Kleinkinder mit unkomplizierter angeborener Herzerkrankung) in der Anamnese waren von den Studien ausgeschlossen.
Die demografischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale waren in beiden Studien vergleichbar zwischen der Beyfortus- und der Placebogruppe.
Der primäre Endpunkt in D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte) war die Inzidenz von medizinisch behandelten Infektionen der unteren Atemwege (inklusive Hospitalisierung), verursacht durch RT-PCR-bestätigtes RSV (MA RSV-LRTI) und charakterisiert vorwiegend durch Bronchiolitis oder Pneumonie bis 150 Tage nach der Behandlung. Zeichen von LRTI waren definiert als das Vorliegen eines der folgenden Befunde bei der körperlichen Untersuchung als Hinweis auf eine Beteiligung der unteren Atemwege (z.B. Brummen, Rasselgeräusche, Knistern oder Giemen) und mindestens eines Zeichens des klinischen Schweregrades (erhöhte Atemfrequenz, Hypoxämie, akute hypoxische oder ventilatorische Insuffizienz, neu beginnende Apnoe, Nasenflügeln, Retraktionen, exspiratorisches Stöhnen oder Dehydratation infolge von Atemnot). Der sekundäre Endpunkt war die Hospitalisierungsinzidenz bei Säuglingen mit MA RSV-LRTI. RSV-Hospitalisierung war definiert als Hospitalisierung aufgrund einer LRTI mit positivem RSV-Nachweis oder einer Verschlechterung des respiratorischen Status und eines positiven RSV-Nachweises bei einem bereits hospitalisierten Patienten. Sehr schwere MA RSV-LRTI wurden ebenfalls untersucht, definiert als MA RSV-LRTI mit Hospitalisierung und der Notwendigkeit von Sauerstoffzufuhr oder intravenöser Flüssigkeitsgabe.
In beiden Studien separat zeigte Beyfortus jeweils eine Wirksamkeit bei Termingeborenen und Frühgeborenen (GA ≥29 Wochen) in ihrer ersten RSV-Saison (Tabelle 2).
Tabelle 2: Wirksamkeit gegen MA RSV-LRTI und MA RSV-LRTI mit Hospitalisierung bei Termingeborenen und Frühgeborenen bis 150 Tage nach Anwendung in den Studien D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte)

           Gruppe                Therapie              N                     Inzidenz in % (n)     Absolute Risikoreduk  Wirksamkeita  (95
                                                                                        tion % (95%-KI)       %-KI)
Wirksamkeit bei
Säuglingen gegen MA
RSV-LRTI bis 150
Tage nach Anwendung
Sehr und mässig       Nirsevimab            969                   2,6 (25)              6,9 (4,1, 9,7)        70,1 % (52,3;81,2)c
Frühgeborene GA ≥29                                                                                           
bis <35 Wochen                                                                                                
(D5290C00003)b                                                                                                
Placebo               484                   9,5 (46)              -
Termingeborene und    Nirsevimab            994                   1,2 (12)              3,8 (1,8, 5,9)        74,5 % (49,6;87,1)c
späte Frühgeborene                                                                                            
GA ≥35 Wochen                                                                                                 
(MELODY, primäre                                                                                              
Kohorte)                                                                                                      
Placebo               496                   5,0 (25)              -
Wirksamkeit bei
Säuglingen gegen MA
RSV-LRTI mit Hospita
lisierung bis 150
Tage nach Anwendung
Sehr und mässig       Nirsevimab            969                   0,8 (8)               3,3 (1,4, 5,2)        78,4 % (51,9; 90,3)c
Frühgeborene GA ≥29                                                                                           
bis <35 Wochen                                                                                                
(D5290C00003)b                                                                                                
Placebo               484                   4,1 (20)              -
Termingeborene und    Nirsevimab            994                   0,6 (6)               1,0 (-0,2, 2,2)       62,1 % (-8,6; 86,8)
späte Frühgeborene                                                                                            
GA ≥35 Wochen                                                                                                 
(MELODY, primäre                                                                                              
Kohorte)                                                                                                      
Placebo               496                   1,6 (8)               -

a Basierend auf der relativen Risikoreduktion versus Placebo.
b Alle Teilnehmer, die 50 mg unabhängig vom Körpergewicht zum Zeitpunkt der Anwendung erhalten hatten.
c Vordefiniert, Multiplizität-kontrolliert; p-Wert = <0,001.
Subgruppenanalysen des primären Wirksamkeitsendpunktes nach Gestationsalter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Region zeigten, dass die Ergebnisse allgemein der Gesamtpopulation entsprachen.
Wirksamkeit gegen MA RSV-LRTI bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko und Kindern, die in ihrer zweiten Saison weiterhin anfällig für eine schwere RSV-Erkrankung sind (MEDLEY und MUSIC) (durch Extrapolation ermittelt, (siehe auch "Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung(en)" )
In der Studie MEDLEY wurden insgesamt 925 Säuglinge mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung randomisiert, darunter Säuglinge mit Frühgeburt-bedingter CLD oder hämodynamisch signifikanter CHD und Frühgeborene mit GA <35 Wochen, vor ihrer ersten RSV-Saison. Die Kinder erhielten eine i. m. Einzeldosis (2:1) Beyfortus (50 mg Beyfortus bei <5 kg Körpergewicht oder 100 mg Beyfortus bei ≥5 kg Körpergewicht zum Zeitpunkt der Gabe), gefolgt von 4 einmal monatlichen i. m. Dosen Placebo oder 5 einmal monatlichen i. m. Dosen von 15 mg/kg Palivizumab. Zum Zeitpunkt der Randomisierung wiesen 21,6 % ein GA von <29 Wochen auf; 21,5 % wiesen ein GA von ≥29 bis <32 Wochen auf; 41,9 % wiesen ein GA von ≥32 bis <35 Wochen auf; 14,9 % wiesen ein GA von ≥35 Wochen auf. Von diesen Säuglingen hatten 23,5 % eine Frühgeburt-bedingte CLD; 11,2 % hatten hämodynamisch signifikante CHD; 53,5 % waren männlichen Geschlechts; 79,2 % waren kaukasischer Abstammung; 9,5 % waren afrikanischer Abstammung; 5,4 % waren asiatischer Abstammung; 56,5 % wogen <5 kg (9,7 % wogen <2,5 kg). Das mediane Alter betrug 3,46 Monate (Bereich: 0,07 bis 12,25 Monate); 11,4 % waren ≤1,0 Monate alt, 45,2 % waren ≤3,0 Monate alt; 33,6 % waren >3,0 Monate bis ≤6,0 Monate alt und 21,2 % waren >6,0 Monate alt.
Kleinkinder mit erhöhtem Risiko aufgrund CLD oder CHD im Alter von ≤24 Monaten blieben für eine zweite RSV-Saison in der Studie. Kinder, die Beyfortus während ihrer ersten RSV-Saison erhielten, bekamen vor ihrer zweiten RSV-Saison (180) eine zweite Einzeldosis von 200 mg Beyfortus, gefolgt von 4 einmal monatlichen i. m. Dosen Placebo. Kleinkinder, die während ihrer ersten RSV-Saison Palivizumab erhielten, wurden vor ihrer zweiten RSV-Saison im Verhältnis 1:1 entweder für Beyfortus oder für die Palivizumab-Gruppe randomisiert. Die Kinder in der Beyfortus-Gruppe (40) erhielten eine Einzeldosis von 200 mg, gefolgt von 4 einmal monatlichen i. m. Dosen Placebo. Die Kleinkinder in der Palivizumab-Gruppe (42) erhielten 5 einmal monatliche i. m. Dosen von 15 mg/kg Palivizumab. Von diesen Kleinkindern hatten 72,1 % eine CLD und 30,9 % eine CHD; 57,6 % waren männlichen Geschlechts; 85,9 % waren kaukasischer Abstammung; 4,6 % waren afrikanischer Abstammung; 5,7 % waren asiatischer Abstammung und 2,3 % wogen < 7 kg. Die demografischen Merkmale und die Ausgangsmerkmale waren zwischen den Gruppen (Beyfortus/Beyfortus, Palivizumab/Beyfortus und Palivizumab/Palivizumab) vergleichbar.
Die Wirksamkeit von Beyfortus bei Säuglingen mit erhöhtem Risiko für eine schwere RSV-Erkrankung, darunter auch extrem früh Geborene (GA <29 Wochen) und Säuglinge mit CLD oder CHD, und bei Kleinkindern mit Frühgeburt-bedingter CLD oder hämodynamisch signifikanter CHD im Alter von ≤24 Monaten vor ihrer zweiten RSV-Saison wird durch Extrapolation der Wirksamkeit von Beyfortus in den Studien D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte) basierend auf der PK-Exposition bestimmt (siehe "Pharmakokinetik" ). In MEDLEY betrug die Inzidenz von MA RSV-LRTI in der ersten RSV-Saison bis 150 Tage nach der Behandlung 0,6 % (4/616) in der Beyfortus-Gruppe und 1,0 % (3/309) in der Palivizumab-Gruppe. Es traten keine Fälle von MA RSV-LRTI bis 150 Tage nach Behandlung mit Beyfortus oder Palivizumab in der zweiten RSV-Saison auf.
In MUSIC wird die Wirksamkeit bei 100 immungeschwächten Säuglingen und Kindern im Alter von ≤24 Monaten, die die empfohlene Dosis Beyfortus erhielten, durch Extrapolation der Wirksamkeit von Beyfortus in D5290C00003 und MELODY (primäre Kohorte) basierend auf der PK-Exposition bestimmt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ). Bis 150 Tage nach der Dosisgabe traten keine Fälle von MA RSV-LRTI auf. Die Studie umfasste Patienten mit mindestens einer der folgenden Bedingungen: Immundefizienz (kombiniert, Antikörper oder eine andere Ätiologie) (33); systemische hochdosierte Kortikosteroidtherapie (29); Erhalt einer immunsuppressiven Chemotherapie (20); Organ- oder Knochenmarktransplantation (16); andere immunsuppressive Therapie (15) und HIV-Infektion (8).
Wirksamkeit gegen RSV-LRTI-bedingte Hospitalisierungen bei Termingeborenen und Frühgeborenen (HARMONIE)
Die Studie HARMONIE randomisierte insgesamt 8058 Termingeborene und Frühgeborene (GA ≥29), die während der ersten RSV-Saison geboren wurden oder in diese eintraten und die genehmigte i. m. Dosis Nirsevimab oder keine Intervention erhielten. Bei der Randomisierung lag das mediane Alter bei 4 Monaten (Bereich: 0 bis 12 Monate). Die meisten Teilnehmer waren Termingeborene mit einem Gestationsalter von ≥37 Wochen (85,2 %).
RSV-LRTI-bedingte Hospitalisierungen traten bei 11 von 4037 Säuglingen in der Nirsevimab-Gruppe (Inzidenzrate = 0,001) und bei 60 von 4021 Säuglingen in der Gruppe ohne Intervention (Inzidenzrate = 0,006) auf, was einer Wirksamkeit von 83,2 % (95 %-KI: 67,8 bis 92,0) bei der Prävention von RSV-LRTI-bedingten Hospitalisierungen während der RSV-Saison entspricht, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,3 Monaten (Bereich: 0 bis 7,0 Monate) in der Nirsevimab-Gruppe und 2,0 Monaten (Bereich: 0 bis 6,8 Monate) in der Gruppe ohne Intervention. Die Wirksamkeit blieb über 180 Tage nach Anwendung/Randomisierung erhalten (82,7 %; 95 %-KI, 67,8 bis 91,5).
Dauer des Schutzes
Basierend auf klinischen Daten und PK-Daten beträgt die Dauer des Schutzes nach Anwendung von Nirsevimab mindestens 5 bis 6 Monate.