• -Wirkstoffe: Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), Abacavir (als Abacavir Sulfat), Lamivudin.
• +Wirkstoffe: Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), Abacavir (als Abacavir Sulfat), Lamivudin
• -Da bei Patienten mit einer Resistenz gegen Integrase-Inhibitoren die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die Verwendung von Triumeq bei solchen Patienten nicht empfohlen.
• +Da bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die Verwendung von Triumeq bei solchen Patienten nicht empfohlen.
• -Triumeq ist kontraindiziert in Kombination mit Dofetilid.
• +Triumeq ist kontraindiziert in Kombination mit Dofetilid und Pilsicainid.
• -Hypersensitivitätsreaktion (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In klinischen Studien, welche vor Einführung des Screenings nach dem HLA-B*5701-Allel durchgeführt wurden, ist es bei bis zu 5% der mit Abacavir behandelten Patienten zu einer Hypersensitivitätsreaktion gekommen. Diese Hypersensitivitätsreaktionen verliefen in einzelnen Fällen lebensbedrohlich und trotz eingeleiteter Gegenmassnahmen tödlich.
• -Risikofaktoren
• -Studien haben ergeben, dass das Tragen des HLA-B*5701-Allels mit einem signifikant erhöhten Risiko für das Auftreten einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir verbunden ist. In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.
• -Ärzte sollten bei allen HIV-infizierten Patienten, die Abacavir zuvor noch nicht erhalten haben, ein Screening bzgl. Trägern des HLA-B*5701-Allels in Betracht ziehen. Das Screening wird auch vor Wiederaufnahme der Abacavir Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701 Status, die zuvor Abacavir gut vertragen hatten, empfohlen (siehe «Verhalten bei Therapieunterbruch»). Die Anwendung von Abacavir bei Patienten, die bekanntermassen Träger des HLA-B*5701-Allels sind, wird nicht empfohlen und sollte nur in Ausnahmefällen in Betracht gezogen werden, in denen der potenzielle Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt, und dies muss unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen.
• -Bei jedem mit Abacavir behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben. Auch in Abwesenheit des HLA-B*5701-Allels ist es wichtig, Abacavir dauerhaft abzusetzen und nicht wieder anzuwenden, falls das Vorliegen einer Hypersensitivitätsreaktion nicht aus klinischen Gründen ausgeschlossen werden kann, da in solchen Fällen das Potenzial für eine schwerwiegende oder tödliche Reaktion besteht.
• -Beschreibung
• -Hypersensitivitätsreaktionen sind charakterisiert durch Symptome, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Fast alle Hypersensitivitätsreaktionen gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher. Andere Anzeichen oder Symptome können respiratorische Anzeichen und Symptome wie Dyspnoe, Halsschmerzen, Husten und abnorme Röntgenthoraxbefunde (vor allem lokalisierbare Infiltrate), gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe oder Bauchschmerzen sein. Diese Symptome können dazu führen, dass eine Hypersensitivitätsreaktion fälschlicherweise als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis diagnostiziert wird. Andere häufig beobachtete Anzeichen und Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion können Lethargie oder ein allgemeines Krankheitsgefühl sowie Muskel- und Gelenkbeschwerden (Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie) sein.
• -Die mit einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion verbundenen Symptome verschlechtern sich bei Fortsetzen der Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach Absetzen der Behandlung mit Abacavir verschwinden diese Symptome für gewöhnlich.
• -Umgang/Vorgehensweise
• -Die Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion treten gewöhnlich innerhalb der ersten sechs Wochen nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf, allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeit während der Therapie auftreten. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden; besonders während der ersten zwei Monate der Behandlung mit Abacavir müssen ärztliche Untersuchungen mindestens alle zwei Wochen durchgeführt werden.
• -Patienten, die Zeichen oder Symptome einer Hypersensitivität entwickeln, MÜSSEN ungeachtet des HLA-B*5701 Status sofort ihren Arzt kontaktieren. Patienten, bei denen während der Therapie eine Hypersensitivität diagnostiziert wird, MÜSSEN Triumeq sofort absetzen. Triumeq oder jedes andere Abacavir-haltige Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) DARF von Patienten, die eine Therapie aufgrund einer Hypersensitivitätsreaktion abgebrochen haben, NIE WIEDER eingenommen werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Hypersensitivitätsreaktion führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen.
• -Um Verzögerungen bei der Diagnosestellung zu vermeiden und das Risiko einer lebensbedrohlichen Hypersensitivitätsreaktion zu minimieren, muss Triumeq dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, auch wenn andere Diagnosen (respiratorische Erkrankungen, grippeähnliche Erkrankungen, Gastroenteritis oder Reaktionen auf andere Arzneimittel) in Frage kommen. Triumeq oder irgendein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) sollte selbst dann nicht wieder angewendet werden, wenn die Hypersensitivitätssymptome nach Einnahme anderer Arzneimittel wieder auftreten. Besondere Vorsicht ist bei solchen Patienten geboten, die gleichzeitig eine Behandlung mit Triumeq und anderen Arzneimitteln beginnen, die bekannterweise toxische Hautreaktionen verursachen (z.B. Nicht-nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase-Hemmer - NNRTI). Es ist derzeit schwierig, zwischen den von anderen Arzneimitteln verursachten Hautausschlägen und der durch Abacavir hervorgerufenen Hypersensitivitätsreaktion zu unterscheiden. Eine Warnhinweiskarte mit Informationen für den Patienten zu dieser Hypersensitivitätsreaktion ist in jeder Packung Triumeq enthalten.
• -Vorgehen nach Therapieunterbruch
• -Wenn die Behandlung mit Triumeq aus irgendeinem Grund abgebrochen wurde und eine Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen wird, muss der Grund für den Abbruch ungeachtet des HLA-B*5701 Status des Patienten festgestellt werden, um zu beurteilen, ob bei dem Patienten Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten waren. Wenn eine Hypersensitivitätsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, darf Triumeq oder irgendein anderes Arzneimittel, das Abacavir enthält (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir), nie wieder eingenommen werden.
• -Nach Wiederaufnahme einer Therapie mit Abacavir sind rasch einsetzende, z.T. lebensbedrohlich verlaufende Hypersensitivitätsreaktionen bei Patienten aufgetreten, die zum Zeitpunkt des ersten Absetzens von Abacavir nur ein typisches Anzeichen für eine Hypersensitivitätsreaktion zeigten (Hautausschlag, Fieber, gastrointestinale Symptome, respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit und Krankheitsgefühl). Das häufigste isoliert auftretende Symptom einer Hypersensitivitätsreaktion war Hautausschlag. Darüber hinaus wurde in sehr seltenen Fällen eine Hypersensitivitätsreaktion bei Patienten beschrieben, die Abacavir nach einer Unterbrechung erneut einnahmen, vorher jedoch keine Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion gezeigt hatten. Wenn entschieden wird, Triumeq bei solchen Patienten erneut einzusetzen, muss dies in beiden Fällen in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist.
• -Das Screening auf das Vorhandensein des HLA-B*5701-Allels wird vor Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701 Status, die zuvor Abacavir gut vertragen hatten, empfohlen. Für diese Patienten wird die Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung bei positivem HLA-B*-5701-Test nicht empfohlen und sollte nur in Ausnahmefällen in Betracht gezogen werden, in denen der potenzielle Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt, und dies muss unter engmaschiger medizinischer Überwachung erfolgen.
• -Grundlegende Informationen für den Patienten
• -Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass die Patienten über die folgenden Informationen zur Hypersensitivitätsreaktion vollständig aufgeklärt sind:
• -·Die Patienten sind darauf aufmerksam zu machen, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Abacavir möglich ist und zu lebensbedrohenden Reaktionen und Tod führen kann und dass das Risiko für eine Hypersensitivitätsreaktion erhöht ist, wenn sie HLA-B*5701 positiv sind.
• -·Die Patienten sind darüber zu informieren, dass auch bei HLA-B*5701 negativen Patienten eine Überempfindlichkeitsreaktion auftreten kann. Daher MÜSSEN ALLE Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer möglichen Überempfindlichkeit entwickeln, SOFORT KONTAKT zu Ihrem Arzt AUFNEHMEN.
• -·Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen Abacavir müssen ungeachtet ihres HLA-B*5701 Status daran erinnert werden, dass sie niemals wieder Triumeq oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) einnehmen dürfen.
• -·Um eine Wiedereinnahme von Abacavir bei Patienten, die bereits eine Überempfindlichkeitsreaktion entwickelt haben, zu verhindern, sollten diese Patienten ihre restlichen Triumeq Filmtabletten gemäss den örtlichen Bestimmungen vernichten und ihren Arzt oder Apotheker um Rat fragen.
• -·Patienten, die Triumeq aus irgendeinem Grund abgesetzt haben, insbesondere wegen Nebenwirkungen oder einer Erkrankung, müssen darauf hingewiesen werden, vor einer erneuten Einnahme mit ihrem Arzt zu sprechen.
• -·Die Patienten sollten auf die Wichtigkeit einer regelmässigen Einnahme von Triumeq hingewiesen werden.
• -·Jeder Patient sollte darauf hingewiesen werden, die Packungsbeilage, die in jeder Triumeq-Packung enthalten ist, sorgfältig zu lesen. Die Patienten sollten daran erinnert werden, dass es wichtig ist, die Warnhinweiskarte aus der Packung zu entnehmen und immer bei sich zu tragen.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, wurde berichtet. Derartige Reaktionen waren gekennzeichnet durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome sowie bisweilen Organdysfunktionen, u.a. Leberschäden. Beim Auftreten der Anzeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Krankheitsgefühl, Abgeschlagenheit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Blasenbildung, orale Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) müssen Triumeq bzw. andere in Betracht kommende Arzneimittel sofort abgesetzt werden. Der klinische Zustand, einschliesslich der Leber-Aminotransferasewerte, muss überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Behandlung einzuleiten. Wird die Behandlung mit Triumeq bzw. anderen in Betracht kommenden Arzneimitteln nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen.
• +Hypersensitivitätsreaktion (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Sowohl Abacavir als auch Dolutegravir sind mit dem Risiko einer Überempfindlichkeitsreaktion (Hypersensitivitätsreaktion, HSR) assoziiert (siehe klinische Beschreibung einer HSR unten und «Unerwünschte Wirkungen»), die für die beiden Wirkstoffe einige gemeinsame Merkmale wie z.B. Fieber und/oder Hautausschlag aufweist, verbunden mit weiteren Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Es ist nicht möglich klinisch festzustellen, ob eine HSR auf Triumeq durch Abacavir oder Dolutegravir verursacht wird. Hypersensitivitätsreaktionen wurden häufiger mit Abacavir beobachtet, von denen manche lebensbedrohlich und in seltenen Fällen tödlich waren, wenn sie nicht angemessen behandelt wurden. Bei Patienten, die positiv auf das HLA-B*5701-Allel getestet wurden, besteht ein hohes Risiko für das Auftreten einer HSR gegen Abacavir. HSR gegen Abacavir wurden aber in seltenen Fällen auch bei Patienten berichtet, die nicht Träger dieses Allels sind.
• +Folgende Punkte sind zu beachten:
• +·Vor Einleitung einer Behandlung mit Abacavir sollte die Bestimmung des HLA-B*5701-Status nach Möglichkeit durchgeführt werden, ebenso vor der Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten mit unbekanntem HLA-B*5701-Status, die Abacavir zuvor vertragen haben.
• +·Triumeq ist kontraindiziert bei Trägern des HLA-B*5701-Allels oder bei Patienten, die unter der Behandlung mit einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Trizivir) eine vermutete Abacavir HSR hatten, unabhängig vom HLA-B*5701-Status.
• +·Jeder Patient ist anzuhalten, die Packungsbeilage von Triumeq durchzulesen. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie die Warnhinweis-Karte der Packung entnehmen und diese jederzeit bei sich tragen sollten.
• +·Bei allen mit Triumeq behandelten Patienten muss die klinische Diagnose einer vermuteten Hypersensitivitätsreaktion die Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bleiben.
• +·Bei HSR-Verdacht muss Triumeq auch bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen, unverzüglich abgesetzt werden. Wird die Behandlung mit Triumeq nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann dies zu einer lebensbedrohlichen Reaktion führen. Der klinische Zustand, einschliesslich der Werte der Leber-Aminotransferasen und des Bilirubins, muss überwacht werden.
• +·Patienten, bei denen es zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gekommen ist, sind anzuweisen, ihre restlichen Triumeq Tabletten zu entsorgen, um eine erneute Einnahme von Abacavir zu vermeiden.
• +·Nach Abbruch einer Triumeq Behandlung aufgrund einer vermuteten HSR darf Triumeq oder andere Arzneimittel, die Abacavir oder Dolutegravir enthalten, NIE WIEDER eingenommen werden.
• +·Bei Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir-haltigen Präparaten nach vorausgehendem Verdacht auf eine Abacavir HSR können die Symptome sich bereits innerhalb weniger Stunden erneut einstellen und zu einer lebensbedrohlichen Hypotonie und zum Tod führen.
• +·Wenn eine Hypersensitivitätsreaktion ausgeschlossen ist, kann die Behandlung mit Triumeq wiederaufgenommen werden. In seltenen Fällen kam es bei Patienten, die Abacavir nicht aufgrund von HSR-Symptomen abgesetzt hatten, innerhalb weniger Stunden nach Wiederaufnahme der Abacavir-Behandlung ebenfalls zu lebensbedrohlichen Reaktionen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass nach Wiederaufnahme einer Behandlung mit Triumeq oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Trizivir) HSR auftreten können und dass eine erneute Behandlung mit Triumeq oder einem anderen Abacavir-haltigen Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa, Trizivir) nur dann erfolgen darf, wenn rasche medizinische Betreuung gewährleistet ist.
• +Klinische Beschreibung einer Dolutegravir HSR:
• +Überempfindlichkeitsreaktionen sind unter Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, berichtet worden, die durch Hautausschlag, Allgemeinsymptome und in manchen Fällen Organdysfunktion einschliesslich schwerer Leberreaktionen gekennzeichnet waren.
• +Klinische Beschreibung einer Abacavir HSR:
• +Abacavir HSR sind im Rahmen der klinischen Studien und der Pharmakovigilanz umfassend beschrieben worden. Die Symptome setzten in der Regel innerhalb von sechs Wochen nach Beginn der Abacavir-Einnahme ein (mediane Zeit bis zum Auftreten der Symptome: 11 Tage), derartige Reaktionen sind jedoch jederzeit im Behandlungsverlauf möglich.
• +Fast alle Abacavir HSR gehen mit Fieber und/oder Hautausschlag einher als Teil des Syndroms. Weitere Anzeichen und Symptome, die im Rahmen einer Abacavir HSR auftraten, waren unter anderem respiratorische und gastrointestinale Symptome, die dazu führen können, dass eine HSR als respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis) oder Gastroenteritis fehldiagnostiziert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die im Zusammenhang mit HSR auftretenden Symptome verschlechtern sich bei fortgesetzter Behandlung und können lebensbedrohlich werden. Nach dem Absetzen von Abacavir klingen die Symptome in der Regel ab.
• -Erhöhte Leberfunktionswerte, die auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeuten, wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir beobachtet. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die klinisch-chemischen Leberparameter zu überwachen (siehe «Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion» (HBV) später in dieser Rubrik und unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Erhöhte Leberfunktionswerte, die auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeuten, wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir beobachtet. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die klinisch-chemischen Leberparameter zu überwachen (siehe Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion (HBV) später in dieser Rubrik und unter «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Triumeq mit Etravirin wird nicht empfohlen, es sei denn der Patient erhält zusätzlich auch Atazanavir + Ritonavir, Lopinavir + Ritonavir oder Darunavir + Ritonavir (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Triumeq mit Etravirin wird allgemein nicht empfohlen, da die resultierenden Konzentrationen von Dolutegravir nicht wirksam wären.
• -Es wird empfohlen, Triumeq mit Nahrung oder 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalzium- oder Eisenergänzungspräparaten einzunehmen (siehe «Interaktionen»).
• -Metformin-Konzentrationen können durch Triumeq erhöht sein. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Dolutegravir und Metformin behandelt werden, sollte eine geringere Metformin-Dosierung erwogen werden (siehe «Interaktionen»).
• +Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalzium- oder Eisenergänzungspräparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit (siehe «Interaktionen»).
• +Dolutegravir führte zu einer Erhöhung der Metformin-Konzentrationen. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen (siehe «Interaktionen»).
• -Da bei Patienten, die Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin oder Tipranavir/Ritonavir verwenden, die empfohlene Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die Verwendung von Triumeq bei solchen Patienten nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Patienten, die Etravirin (ohne geboostete Protease-Inhibitoren), Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Tipranavir/Ritonavir, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut verwenden, wird die Verwendung von Triumeq nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• -In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Telaprevir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.
• -In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (organic cation transporter 2) (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Medikamenten, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (Dofetilid und Metformin), beeinflussen (siehe Tabelle 1).
• +In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.
• +In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (organic cation transporter 2) (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und den Transporter MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo kann Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Medikamenten, deren Ausscheidung von OCT2 oder MATE1 abhängt (Dofetilid, Pilsicainid und Metformin), beeinflussen (siehe Tabelle 1).
• -Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Eine solche Anpassung ist jedoch mit Triumeq nicht möglich. Daher sollten in diesem Fall Einzelpräparate von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden. Auch Etravirin senkte die Dolutegravir-Plasmakonzentrationen, wobei der Effekt von Etravirin durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt wurde, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis. Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte nicht zu einem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Tenofovir, Ritonavir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich.
• +In vitro ist Dolutegravir kein Substrat der humanen organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Arzneimittel, die lediglich diese Transportermoleküle modulieren, keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir haben, aber ein Einfluss auf die anderen Komponenten von Triumeq ist theoretisch möglich.
• +Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rifampicin, Carbamazepin sowie Tipranavir in Kombination mit Ritonavir führten jeweils zu einer signifikanten Reduktion der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen; in diesen Fällen ist daher eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Eine solche Anpassung ist jedoch mit Triumeq nicht möglich. Daher sollten in diesem Fall Einzelpräparate von Dolutegravir, Abacavir oder Lamivudin verwendet werden. Der Effekt von Etravirin wurde durch Koadministration der CYP3A4-Hemmer Lopinavir/Ritonavir und Darunavir/Ritonavir abgeschwächt, was auch für die entsprechende Koadministration mit Atazanavir/Ritonavir zu erwarten ist. Aus diesem Grund ist bei der in Einzelfällen vielleicht nötigen Kombination von 5 Anti-HIV Wirkstoffen, das heisst z.B. Triumeq und gleichzeitiger Verabreichung mit Etravirin und entweder Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Atazanavir/Ritonavir keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich. Ein weiterer Induktor – Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir – senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, erfordert jedoch keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis. Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert.
• +Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen moderaten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich.
• -NNRTI: Etravirin (ETR) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ Etravirin senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir, was zu einem Verlust des virologischen Ansprechens und einer möglichen Resistenz gegen Dolutegravir führen kann. Triumeq darf gleichzeitig mit Etravirin nur bei Koadministration von Atazanavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir oder Lopinavir/Ritonavir angewendet werden.
• -NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Da bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Efavirenz die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Efavirenz und Triumeq nicht empfohlen.
• -NNRTI: Nevirapin Dolutegravir ↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nevirapin muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Da bei einer gleichzeitigen Verwendung von Nevirapin die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Nevirapin und Triumeq nicht empfohlen.
• -PI: Atazanavir (ATV) Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 49% Cτ ↑ 180% ATV ↔ Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI: Atazanavir/Ritonavir (ATV/RTV) Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 33% Cτ ↑ 121% ATV ↔ RTV ↔ Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +NNRTI: Etravirin (ETR) ohne geboostete Protease- Inhibitoren Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren senkte die Plasmakonzentration von Dolutegravir, was zu einer ungenügenden Exposition gegenüberDolutegravir führen kann. Bei Koadministration mit Etravirin ohne geboostete Protease-Inhibitoren wird Triumeq nicht empfohlen.
• +PI: Lopinavir/Ritonavir + Etravirin LPV/RTV + ETR Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ Lopinavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasma-konzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +PI: Darunavir/Ritonavir + Etravirin DRV/RTV + ETR Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔ Darunavir/Ritonavir und Etravirin hatten geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +NNRTI: Efavirenz (EFV) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% EFV ↔ Efavirenz senkte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Da bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Efavirenz die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird die gleichzeitige Verwendung von Efavirenz und Triumeq nicht empfohlen
• +NNRTI: Nevirapin/Dolutegravir Dolutegravir ↓ (nicht untersucht, eine ähnliche Reduktion der Dolutegravir Exposition durch Enzyminduktion wird erwartet wie bei der Anwendung von Efavirenz) Die gleichzeitige Verabreichung mit Nevirapin kann aufgrund der Enzyminduktion zu einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen führen; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss von Nevirapin auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich oder geringer ausfallen als derjenige von Efavirenz. Die gleichzeitige Verwendung von Nevirapin und Triumeq wird nicht empfohlen.
• +PI: Atazanavir (ATV) Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% ATV ↔ Atazanavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +PI: Atazanavir/Ritonavir (ATV/RTV) Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% ATV ↔ RTV ↔ Atazanavir/Ritonavir erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI: Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) Dolutegravir ↔ AUC ↔ Cmax ↔ Cτ ↔ LPV ↔ RTV ↔ Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI: Darunavir/Ritonavir Dolutegravir ↓ AUC ↓ 32% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% DRV ↔ RTV ↔ Darunavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -NRTI: Tenofovir Dolutegravir ↔ TDF ↔ Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI: Lopinavir/Ritonavir + Etravirin (LPV/RTV + ETR) Dolutegravir ↔ AUC ↑ 10% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ ETR ↔ Lopinavir/Ritonavir + Etravirin hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -PI: Darunavir/Ritonavir + Etravirin (DRV/RTV + ETR) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔ ETR ↔ Darunavir/Ritonavir + Etravirin hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +PI: Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) Dolutegravir ↔ AUC ↓4% Cmax ↔ Cτ ↓6% LPV ↔ RTV ↔ Lopinavir/Ritonavir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +PI: Darunavir/Ritonavir Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% DRV ↔ RTV ↔ Darunavir/Ritonavir hat geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +NRTI: Tenofovir Dolutegravir ↔ AUC ↔ Cmax ↓3% Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 9% Cτ ↑ 19% Tenofovir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• -Dofetilid Dofetilid ↑ Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid führen; eine entsprechende Studie zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die gleichzeitige Verabreichung von Triumeq und Dofetilid ist aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid-Konzentrationen kontraindiziert.
• -Oxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital Carbamazepin Johanniskraut (Hypericum perforatum) Dolutegravir↓ Die gleichzeitige Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren kann zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentrationen führen, dies wurde aber nicht untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren sollte vermieden werden.
• -Antazida auf Basis polyvalenter Kationen(z.B. Mg, Al) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, führte zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu verabreichen.
• -Kalzium- Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Es wird empfohlen, Triumeq entweder mit Nahrung oder 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalziumergänzungspräparaten einzunehmen.
• -Eisen-Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% Es wird empfohlen, Triumeq entweder mit Nahrung oder 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Eisenergänzungspräparaten einzunehmen.
• -Metformin Metformin ↑ Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin führen; die Koadministration wurde jedoch nicht untersucht. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Dolutegravir und Metformin behandelt werden, sollte eine geringere Metformin-Dosierung erwogen werden.
• +Dofetilid Pilsicainid Dofetilid ↑ Pilsicainid ↑ Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir könnte durch die Hemmung des OCT2-Transporters zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Dofetilid oder Pilsicainid führen; eine entsprechende Studie zur Koadministration wurde nicht durchgeführt. Die gleichzeitige Verabreichung von Triumeq und Dofetilid oder Pilsicainid ist aufgrund der potenziell lebensbedrohlichen Toxizität hoher Dofetilid bzw. Pilsicainid-Konzentrationen kontraindiziert.
• +Carbamazepin Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Carbamazepin senkte die Dolutegravir Plasmakonzentration. Da bei Koadministration mit Carbamazepin die empfohlene Dosis von Dolutegravir 50 mg 2× täglich beträgt, wird Triumeq nicht empfohlen bei Patienten, die Carbamazepin einnehmen.
• +Oxcarbazepin Phenytoin Phenobarbital Johanniskraut (Hypericum perforatum) Dolutegravir↓ Bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen metabolischen Induktoren muss aufgrund der Enzyminduktion mit einer Verminderung der Dolutegravir-Plasmakonzentration gerechnet werden; dies wurde jedoch nicht untersucht. Der Einfluss dieser metabolischen Induktoren auf die Dolutegravir-Exposition dürfte ähnlich sein wie der von Carbamazepin. Da bei einer gleichzeitigen Verwendung von manchen metabolischen Induktoren die Dolutegravir-Dosis 50 mg zweimal täglich beträgt, wird Triumeq nicht empfohlen für Patienten, die diese metabolischen Induktoren einnehmen.
• +Antazida auf Basis polyvalenter Kationen (z.B. Mg, Al) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% Die gleichzeitige Verabreichung von Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, führte zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration. Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Antazida, die polyvalente Kationen enthalten, zu verabreichen.
• +Kalzium- Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Es wird empfohlen, Triumeq 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Kalziumergänzungspräparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit.
• +Eisen-Supplemente Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% Es wird empfohlen, Triumeq entweder 2 Stunden vor bzw. 6 Stunden nach der Einnahme von Eisenergänzungs-präparaten einzunehmen oder alternativ zusammen mit einer Mahlzeit.
• +Metformin Metformin ↑ Bei Koadministration mit Dolutegravir 50 mg 1× täglich: Metformin AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Bei Koadministration mit Dolutegravir 50 mg 2× täglich: Metformin AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir führte zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Metformin. Bei Einleitung und Beendigung einer Dolutegravir-Koadministration ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen.
• -Orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol [EE] und Norelgestromin [NGMN]) Einfluss von Dolutegravir: EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Cτ ↑ 2%Einfluss von Dolutegravir: NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 7% Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dolutegravir ist für orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Methadon Einfluss von Dolutegravir: Methadon ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1% Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Methadon. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Triumeq ist keine Anpassung der Methadon-Dosis erforderlich.
• +Orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol [EE] und Norelgestromin [NGMN]) Einfluss von Dolutegravir: EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Cτ ↑ 2% Einfluss von Dolutegravir: NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 7% Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Ethinylestradiol und Norelgestromin. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Dolutegravir ist für orale Kontrazeptiva keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Methadon Einfluss von Dolutegravir: Methadon ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1% Dolutegravir hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Methadon. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Triumeq ist keine Anpassung der Methadon-Dosis erforderlich.
• +Daclatasvir Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ Daclatasvir hatte einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir, der vermutlich keine oder nur geringe klinisch relevante Auswirkungen mit sich bringt. Dolutegravir veränderte die Daclatasvir Plasma-konzentrationen nicht. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
• +
• -Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax= maximal beobachtete Plasmakonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls.
• +Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax= maximal beobachtete Plasmakonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls
• -Methadon (40-90 mg einmal täglich für 14 Tage / 600 mg Einzeldosis, danach 600 mg zweimal täglich für 14 Tage) Abacavir AUC ↔ Cmax ↓35% Methadon CL/F ↑22% Die Veränderungen der Pharmakokinetik von Abacavir werden nicht als klinisch relevant betrachtet. Die Veränderungen der Pharmakokinetik von Methadon werden bei der Mehrzahl der Patienten nicht als klinisch relevant betrachtet, können aber gelegentlich eine Neueinstellung der Methadon-Dosis erfordern.
• +Methadon (40-90 mg einmal täglich für 14 Tage/600 mg Einzeldosis, danach 600 mg zweimal täglich für 14 Tage) Abacavir AUC ↔ Cmax ↓35% Methadon CL/F ↑22% Die Veränderungen der Pharmakokinetik von Abacavir werden nicht als klinisch relevant betrachtet. Die Veränderungen der Pharmakokinetik von Methadon werden bei der Mehrzahl der Patienten nicht als klinisch relevant betrachtet, können aber gelegentlich eine Neueinstellung der Methadon-Dosis erfordern.
• -Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax = maximal beobachtete Plasmakonzentration, CL/F = scheinbare Clearance.
• +Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax = maximal beobachtete Plasmakonzentration, CL/F = scheinbare Clearance
• -Trimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol) (160 mg/800 mg einmal täglich für 5 Tage / 300 mg Einzeldosis) Lamivudin: AUC ↑40% Trimethoprim: AUC ↔ Sulfamethoxazol: AUC ↔ Bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Lamivudindosis nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verwendung von Lamivudin und hohen Dosen von Cotrimoxazol – wie sie bei Pneumocystis jirovecii (P. carinii) Pneumonie und Toxoplasmose verwendet werden – wurden nicht untersucht. Triumeq wird bei Personen mit einer CrCl von <50 ml/min nicht empfohlen.
• +Trimethoprim/Sulfa-methoxazol (Cotrimoxazol) (160 mg/800 mg einmal täglich für 5 Tage/300 mg Einzeldosis) Lamivudin: AUC ↑40% Trimethoprim: AUC ↔ Sulfamethoxazol: AUC ↔ Bei Patienten ohne Nierenfunktionsstörung ist keine Anpassung der Lamivudindosis nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lamivudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim oder Sulfamethoxazol. Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verwendung von Lamivudin und hohen Dosen von Cotrimoxazol – wie sie bei Pneumocystis jirovecii (P. carinii) Pneumonie und Toxoplasmose verwendet werden – wurden nicht untersucht. Triumeq wird bei Personen mit einer CrCl von <50 ml/min nicht empfohlen.
• -Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve.
• +Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve
• -In Studien nach wiederholter oraler Verabreichung von Lamivudin (allein oder in Kombination mit Zidovudin oder Zidovudin und Abacavir) wurde Lamivudin in ähnlichen oder höheren Konzentrationen (0,5 bis 8,2 μg/ml) in die menschliche Muttermilch ausgeschieden verglichen mit den im Serum nachgewiesenen Konzentrationen (Verhältnis der Konzentrationen in Muttermilch zu maternalem Plasma lag im Bereich von 0.6 bis 3.3) Die medianen Serumkonzentrationen von Lamivudin beim Kind bewegten sich im Bereich von 18 bis 28 ng/ml. In einer Studie lag nach wiederholter oraler Verabreichung von Abacavir (als Trizivir) das Verhältnis der Konzentration im maternalen Plasma zur Konzentration in der Muttermilch bei 0,9. Die meisten Kinder (8 von 9) hatten nicht nachweisbare Abacavir-Serumspiegel (<16 ng/ml). Intrazelluläre Carbovir- und Lamivudin-Triphosphat (aktive Metabolite von Abacavir und Lamivudin) Spiegel in gestillten Kindern wurden nicht gemessen, und daher ist die klinische Relevanz der gemessenen Serum-Konzentrationen nicht bekannt.
• +In Studien nach wiederholter oraler Verabreichung von Lamivudin (allein oder in Kombination mit Zidovudin oder Zidovudin und Abacavir) wurde Lamivudin in ähnlichen oder höheren Konzentrationen (0,5 bis 8,2 µg/ml) in die menschliche Muttermilch ausgeschieden verglichen mit den im Serum nachgewiesenen Konzentrationen (Verhältnis der Konzentrationen in Muttermilch zu maternalem Plasma lag im Bereich von 0.6 bis 3.3) Die medianen Serumkonzentrationen von Lamivudin beim Kind bewegten sich im Bereich von 18 bis 28 ng/ml. In einer Studie lag nach wiederholter oraler Verabreichung von Abacavir (als Trizivir) das Verhältnis der Konzentration im maternalen Plasma zur Konzentration in der Muttermilch bei 0,9. Die meisten Kinder (8 von 9) hatten nicht nachweisbare Abacavir-Serumspiegel (<16 ng/ml). Intrazelluläre Carbovir- und Lamivudin-Triphosphat (aktive Metabolite von Abacavir und Lamivudin) Spiegel in gestillten Kindern wurden nicht gemessen, und daher ist die klinische Relevanz der gemessenen Serum-Konzentrationen nicht bekannt.
• -Hypersensitivität gegen Abacavir (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)In klinischen Studien, welche vor Einführung des Screenings nach dem HLA-B*5701-Allel durchgeführt wurden, entwickelten etwa 5% der Patienten unter Abacavir-Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion. In klinischen Studien mit Abacavir 600 mg einmal täglich lag die berichtete Häufigkeit an Hypersensitivitätsreaktionen innerhalb des für Abacavir 300 mg zweimal täglich beschriebenen Bereichs.Einige dieser Hypersensitivitätsreaktionen waren lebensbedrohlich und verliefen trotz Vorsichtsmassnahmen tödlich. Diese Reaktion wird durch das Auftreten von Symptomen charakterisiert, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen.Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf.Die Anzeichen und Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir sind unten aufgelistet. Diese wurden entweder in klinischen Studien oder nach der Markteinführung beobachtet. Die Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit einer Hypersensitivitätsreaktion berichtet wurden, sind fett gedruckt.
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• +Hypersensitivität (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Sowohl unter Abacavir als auch unter Dolutegravir besteht das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen ( HSR), wobei derartige Reaktionen häufiger unter Abacavir beobachtet wurden. Die bei diesen Arzneimitteln jeweils aufgetretenen, nachstehend beschriebenen Überempfindlichkeitsreaktionen weisen gemeinsame Merkmale auf, z.B. Fieber und/oder Hautausschlag in Verbindung mit anderen Symptomen, die auf eine Multiorganbeteiligung hinweisen. Die Zeit bis zum Einsetzen betrug sowohl für Abacavir- als auch für Dolutegravir-assoziierte Reaktionen gewöhnlich 10–14 Tage; Reaktionen gegen Abacavir können allerdings zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten. Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Dolutegravir: Zu den Symptomen gehörten Hautausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen, einschliesslich schwerer hepatischer Reaktionen. Die nachfolgend aufgelisteten Anzeichen und Symptome dieser Hypersensitivitätsreaktion wurden entweder in klinischen Studien oder im Rahmen der Pharmakovigilanz festgestellt. Anzeichen und Symptome, die bei mindestens 10% der Patienten mit Hypersensitivitätsreaktion aufgetreten sind, erscheinen fett gedruckt. Bei fast allen Patienten mit Hypersensitivitätsreaktionen traten Fieber und/oder Hautausschlag (gewöhnlich makulopapulös oder urtikariell) als Teil des Syndroms auf, jedoch traten Hypersensitivitätsreaktionen auch ohne Fieber oder Hautausschlag auf. Weitere Leitsymptome sind z.B. gastrointestinale, respiratorische oder konstitutionelle Beschwerden wie Lethargie und allgemeines Krankheitsgefühl.
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• -Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
• -Respirationstrakt: Dyspnoe, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz
• -Sonstige: Fieber, Lethargie, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie
• -Nervensystem: Kopfschmerzen, Parästhesie
• -Blut/Lymphe: Lymphopenie
• -Leber/Pankreas: Erhöhte Leberwerte, Hepatitis, Leberversagen
• -Muskel- und Skelettsystem: Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, Erhöhung der Kreatin-Phosphokinase
• -Urogenitaltrakt: Erhöhtes Kreatinin, Nierenversagen
• -Bei einigen Patienten mit einer Hypersensitivitätsreaktion wurde anfänglich eine Gastroenteritis, eine respiratorische Erkrankung (Pneumonie, Bronchitis oder Pharyngitis) oder eine grippeähnliche Erkrankung vermutet. Die Verzögerung der Diagnose der Hypersensitivitätsreaktion führte zu einem Fortsetzen oder einer Wiederaufnahme der Therapie mit Abacavir und damit zu einer Verstärkung der Hypersensitivitätsreaktionen oder zum Tod. Daher muss bei Patienten mit Symptomen, die auf diese Erkrankungen hinweisen, eine Hypersensitivitätsreaktion in Betracht gezogen und sorgfältig abgeklärt werden.Die Symptome traten gewöhnlich innerhalb der ersten sechs Wochen (mediane Zeit bis zum Auftreten: 11 Tage) nach Beginn der Behandlung mit Abacavir auf, allerdings können diese Reaktionen zu jeder Zeit während der Therapie auftreten. Eine engmaschige medizinische Überwachung ist während der ersten zwei Monate erforderlich, und Untersuchungen müssen mindestens alle zwei Wochen durchgeführt werden.Es ist jedoch wahrscheinlich, dass eine intermittierende Therapie das Risiko einer Sensibilisierung und das Auftreten von klinisch signifikanten Hypersensitivitätsreaktionen erhöht. Folglich sollten die Patienten auf die Wichtigkeit einer regelmässigen Triumeq-Einnahme hingewiesen werden.Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Abacavir nach einer Hypersensitivitätsreaktion führt zu einem prompten Wiederauftreten der Symptome innerhalb von Stunden. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Patienten, die eine solche Hypersensitivitätsreaktion entwickeln, müssen ungeachtet ihres HLA-B*5701 Status Triumeq absetzen und dürfen Triumeq oder ein anderes Abacavir-haltiges Arzneimittel (z.B. Ziagen, Kivexa oder Trizivir) nie wieder einnehmen.Um Verzögerungen bei der Diagnosestellung zu vermeiden und das Risiko einer lebensbedrohlichen Hypersensitivitätsreaktion zu minimieren, muss Abacavir dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine Hypersensitivitätsreaktion nicht ausgeschlossen werden kann, auch wenn andere Diagnosen (respiratorische Erkrankungen, grippeähnliche Erkrankungen, Gastroenteritis oder Reaktionen auf andere Arzneimittel) in Frage kommen.Nach Wiederaufnahme einer Therapie mit Abacavir sind rasch einsetzende, z.T. lebensbedrohlich verlaufende Hypersensitivitätsreaktionen bei Patienten aufgetreten, die zum Zeitpunkt des ersten Absetzens von Abacavir nur ein typisches Anzeichen für eine Hypersensitivitätsreaktionen zeigten (Hautausschlag, Fieber, gastrointestinale Symptome, respiratorische Symptome oder Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit und Krankheitsgefühl). Das häufigste isoliert auftretende Symptom einer Hypersensitivitätsreaktion war Hautausschlag. Darüber hinaus wurde in sehr seltenen Fällen eine Hypersensitivitätsreaktion bei Patienten beschrieben, die Abacavir nach einer Unterbrechung erneut einnahmen, vorher jedoch keine Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion gezeigt hatten. Wenn entschieden wird, Abacavir bei solchen Patienten erneut einzusetzen, muss dies in beiden Fällen in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist.Jeder Patient muss auf die Gefahr einer Hypersensitivitätsreaktion auf Abacavir hingewiesen werden.
• +Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Geschwüre im Mund
• +Respirationstrakt: Atemnot, Husten, Halsschmerzen, akutes Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (akutes Lungenversagen), respiratorische Insuffizienz
• +Sonstige: Fieber, Erschöpfung, allgemeines Krankheitsgefühl, Ödeme, Lymphadenopathie, Blutdruckabfall, Konjunktivitis, Anaphylaxie
• +Nervensystem/Psyche: Kopfschmerzen, Parästhesie
• +Hämatologische Parameter: Lymphopenie
• +Leber/Pankreas: Erhöhte Werte in den Leberfunktionstests, Leberinsuffizienz
• +Bewegungsapparat: Myalgie, selten Myolyse, Arthralgie, erhöhte Creatin-Phosphokinase-Werte
• +Urogenitaltrakt: Erhöhte Creatininwerte, Niereninsuffizienz
• -Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Hypersensitivität gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Hypersensitivitätsreaktion hin untersucht werden. Wenn Triumeq aufgrund solcher Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Hypersensitivität gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.
• +Die Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung nach einer Abacavir HSR führt innerhalb weniger Stunden zum Wiederauftreten der Symptome. Das Wiederauftreten der Symptome verläuft in der Regel schwerwiegender als die Erstmanifestation und kann möglicherweise zu lebensbedrohlichem Blutdruckabfall und zum Tod führen. Gelegentlich traten entsprechende Reaktionen auch nach Wiederaufnahme einer Abacavir-Behandlung bei Patienten auf, die vor dem Absetzen von Abacavir lediglich eines der Leitsymptome einer Hypersensitivitätsreaktion (siehe oben) gezeigt hatten, in vereinzelten Fällen auch bei Patienten, welche die vorausgehende Behandlung ohne vorausgehende Symptome einer HSR abgebrochen hatten (d. h., Patienten, die zuvor als Abacavir-tolerant eingestuft worden waren).
• +Einzelheiten zum klinischen Management bei Verdacht auf Abacavir HSR sind dem Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu entnehmen.
• +Viele der in der Tabelle unten aufgelisteten unerwünschten Wirkungen treten häufig (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Fieber, Lethargie, Hautausschlag) bei Patienten mit Hypersensitivität gegenüber Abacavir auf. Daher müssen Patienten, bei denen eines oder mehrere dieser Symptome auftreten, sorgfältig auf das Vorhandensein einer Hypersensitivitätsreaktion hin untersucht werden. Wenn Triumeq aufgrund solcher Symptome bei Patienten abgesetzt wurde und entschieden wird, ein Abacavir-haltiges Arzneimittel erneut einzusetzen, muss dies in einer Einrichtung geschehen, wo eine rasche medizinische Hilfe gewährleistet ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr selten wurde über Fälle von Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet, bei denen eine Hypersensitivität gegenüber Abacavir nicht ausgeschlossen werden konnte. In solchen Fällen sollten Abacavir-haltige Arzneimittel für immer abgesetzt werden.
• -Psychiatrische Störungen: Depression, Albträume und Schlafstörungen.
• +Psychiatrische Störungen: Albträume und Schlafstörungen.
• -Ausserdem wurden Bauchbeschwerden, Müdigkeit und Schlaflosigkeit häufiger mit DTG + ABC/3TC als mit den Einzelkomponenten beobachtet. Die Häufigkeitskategorie für Müdigkeit und Schlaflosigkeit war «sehr häufig» unter der Kombinationstherapie (gegenüber «häufig» für jede Einzelkomponente bzw. für Dolutegravir). Die Häufigkeitskategorie für Bauchbeschwerden unter der Kombinationstherapie war «häufig» (gegenüber «gelegentlich» für Dolutegravir).
• +Ausserdem wurden Müdigkeit und Schlaflosigkeit häufiger mit DTG + ABC/3TC als mit den Einzelkomponenten beobachtet. Die Häufigkeitskategorie für Müdigkeit und Schlaflosigkeit war «sehr häufig» unter der Kombinationstherapie (gegenüber «häufig» für jede Einzelkomponente bzw. für Dolutegravir).
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, ThrombozytopenieSehr selten: Erythroblastopenie (pure red cell aplasia, PRCA)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie Sehr selten: Erythroblastopenie (pure red cell aplasia, PRCA)
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen Häufig: Anorexie
• -Psychiatrische Störungen Häufig: Schlaflosigkeit, anormale Träume
• -Störungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%)Häufig: Schwindelgefühl Häufig: Kopfschmerzen Häufig: Kopfschmerzen, SchlaflosigkeitSehr selten: Fälle von peripherer Neuropathie (oder Parästhesie) sind berichtet worden
• +Stoffwechsel und Ernährungs-störungen Häufig: Anorexie
• +Psychiatrische Störungen Häufig: Schlaflosigkeit, anormale Träume, Depression Gelegentlich: Suizidgedanken oder Suizidversuch (im Speziellen bei Patienten mit einer Depression oder psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte)
• +Störungen des Nervensystems Sehr häufig: Kopfschmerzen (14%) Häufig: Schwindelgefühl Häufig: Kopfschmerzen Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit Sehr selten: Fälle von peripherer Neuropathie (oder Parästhesie) sind berichtet worden
• -Gastrointestinale Störungen Sehr häufig: Übelkeit (17%), Durchfall (17%)Häufig: Erbrechen, Flatulenz, Schmerzen im OberbauchGelegentlich: Bauchschmerzen, Bauchbeschwerden Häufig: Übelkeit, Erbrechen, DurchfallSelten: Pankreatitis, aber ohne sicheren kausalen Zusammenhang mit Abacavir Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch oder Krämpfe, DurchfallSelten: Erhöhung der Serum-Amylase, Fälle von Pankreatitis sind beschrieben worden
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle Gelegentlich: Hepatitis Gelegentlich: Vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme (AST, ALT)Selten: Hepatitis
• +Gastrointestinale Störungen Sehr häufig: Übelkeit (17%), Durchfall (17%) Häufig: Erbrechen, Flatulenz, Bauchschmerzen, Schmerzen im Oberbauch, Bauchbeschwerden Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall Selten: Pankreatitis, aber ohne sicheren kausalen Zusammenhang mit Abacavir Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch oder Krämpfe, Durchfall Selten: Erhöhung der Serum-Amylase, Fälle von Pankreatitis sind beschrieben worden
• +Funktionsstörungen der Leber und der Galle Gelegentlich: Hepatitis Gelegentlich: Vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme (AST, ALT) Selten: Hepatitis
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Häufig: Gelenkschmerzen, MuskelstörungenSelten: Rhabdomyolyse
• +Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen Häufig: Gelenkschmerzen, Muskelstörungen Selten: Rhabdomyolyse
• -ATC-Code: J05AR13
• +ATC-Code J05AR13
• -Kein Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielt sich antagonistisch zu Dolutegravir. In-vitro-Studien für die Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir zeigten additive bis synergistische Aktivität mit Dolutegravir. Auch antivirale Wirkstoffe ohne spezifische Wirkung gegen HIV (Ribavirin) hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.
• -Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde durch die gleichzeitige Verwendung der nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, dem nicht-nukleosidischen Reverse Transkriptase-Hemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir nicht antagonisiert.
• +Keine Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielten sich antagonistisch zu Dolutegravir (In-vitro-Studien wurden durchgeführt im Checkerboard Format für die Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir). Auch antivirale Wirkstoffe ohne spezifische Wirkung gegen HIV (Ribavirin) hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.
• +Die antivirale Aktivität von Abacavir in Zellkulturen wurde durch die gleichzeitige Verwendung der nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs) Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin oder Zidovudin, dem nicht-nukleosidischen Reverse Transkriptase-Hemmer (NNRTI) Nevirapin oder dem Protease-Inhibitor (PI) Amprenavir nicht antagonisiert. Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).
• -In Studien mit therapienaiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE und FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurde bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir eine behandlungsbedingte Integrase-Inhibitor-Resistenz beobachtet. Von diesen 4 Fällen wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus durch Übertragung infiziert worden war (siehe «Klinische Studien»).
• +In Studien mit therapienaiven Patienten (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE und FLAMINGO) wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-Substitutionen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegen die NRTI-Basistherapie isoliert. In der SAILING-Studie an vorbehandelten (und Integrase-Inhibitor-naiven) Patienten (n = 354 im Dolutegravir-Arm), wurde bei 4 von 17 Teilnehmern mit virologischem Versagen unter Dolutegravir behandlungsbedingte Integrase-Inhibitor-resistente HIV beobachtet. Von diesen 4 Fällen wiesen zwei eine spezifische R263K-Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 1,93. Ein Patient wies eine polymorphe V151V/I Integrase-Substitution auf, mit einem maximalen FC von 0.92 und ein Patient hatte eine vorbestehende Integrase Mutation, wobei davon ausgegangen wird, dass er Integrase-Inhibitor vorbehandelt war oder mit einem Integrase-Inhibitor-resistenten Virus durch Übertragung infiziert worden war (siehe «Klinische Studien»).
• -Dolutegravir 50 mg + ABC/3TC 1× täglich N = 414 EFV/TDF/FTC 1× täglich N = 419
• + Dolutegravir 50 mg + ABC/3TC 1× täglich N = 414 EFV/TDF/FTC 1× täglich N = 419
• -Gründe
• +Gründe
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline Plasma-Viruslast (Kopien/ml) n/N (%) n/N (%)
• +HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach Baseline Kovariablen
• +Baseline Plasma-Viruslast (Kopien/ml) n/N (%) n/N (%)
• -HIV-1-RNA <50 Kopien/ml nach CD4-Ausgangswert (Zellen/mm3)
• +CD4-Ausgangswert (Zellen/mm3)
• -In der SINGLE-Studie war in der primären Analyse nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit virologischer Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC (88%) jener in der Gruppe mit EFV/TDF/FTC (81%) überlegen, p = 0,003. Der gleiche Behandlungsunterschied (zugunsten von DTG + ABC/3TC) wurde in beiden Strata (Viruslast < oder >100'000 Kopien/ml) beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p <0,0001). Die korrigierte mittlere Änderung der Zahl an CD4+ T-Zellen nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm [korrigierter Unterschied zwischen den Studienarmen (mit 95% CI): 58,9 Zellen (33,484,4 Zellen), p <0,001]. Sowohl die Zeit bis zur Virussuppression- als auch die Änderung gegenüber Baseline-Analysen waren planmässige Analysen adjustiert für Multiplizität.
• +In der SINGLE-Studie war in der primären Analyse nach 48 Wochen der Anteil an Patienten mit virologischer Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC (88%) jener in der Gruppe mit EFV/TDF/FTC (81%) überlegen, p = 0,003. Der gleiche Behandlungsunterschied (zugunsten von DTG + ABC/3TC) wurde in beiden Strata (Viruslast 100'000 Kopien/ml) beobachtet. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 84 Tage im EFV/TDF/FTC-Arm (p <0,0001). Die korrigierte mittlere Änderung der Zahl an CD4+ T-Zellen nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert betrug in SINGLE 267 Zellen/mm3 in der Gruppe mit Dolutegravir + ABC/3TC und 208 Zellen/mm3 im EFV/TDF/FTC-Arm [korrigierter Unterschied zwischen den Studienarmen (mit 95% CI): 58,9 Zellen (33,484,4 Zellen), p <0,001]. Sowohl die Zeit bis zur Virussuppression- als auch die Änderung gegenüber Baseline-Analysen waren planmässige Analysen adjustiert für Multiplizität.
• -Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG+ABC/3TC war auf weniger Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen im Vergleich zum EFV/TDF/FTC-Arm zurückzuführen, unabhängig von den Strata (hohe resp. tiefe Viruslast).
• +Das statistisch höhere Ansprechen auf DTG+ABC/3TC war auf weniger Studienabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen im Vergleich zum EFV/TDF/FTC-Arm zurückzuführen, unabhängig von den Strata (hohe resp. tiefe Viruslast). In der offenen Phase blieb die virologische Suppression erhalten und war zu Woche 144 im Dolutegravir + ABC/3TC-Arm (71%) dem EFV/TDF/FTC-Arm (63%) überlegen, Behandlungsunterschied 8,3% (2,0; 14,6).
• - DTG 50 mg 1× täglich + 2 NRTI n = 411 RAL 400 mg 2× täglich + 2 NRTI n = 411
• + DTG 50 mg 1× täglich + 2 NRTI n = 411 RAL 400 mg 2× täglich + 2 NRTI n=411
• -HIV-1 RNA <50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC 74% 76%
• +HIV-1 RNA <50 Kopien/ml für die Kombination mit ABC/3TC 74% 76
• -Über 96 Wochen wurden in den Dolutegravir-Armen von SINGLE und SPRING-2 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurde bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten eine Raltegravir-Resistenz festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI Hauptmutation.
• -In FLAMINGO, einer offenen, aktiv-kontrollierten Studie, wurden 485 HIV-1-infizierte therapienaive Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 33% der Teilnehmer beider Gruppen erhielten eine ABC/3TC Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% nicht-kaukasischer Abstammung, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Insgesamt war nach 48 Wochen die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Dolutegravir-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 7,1 (+0,9 +13,2) [p = 0,025]. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit DTG und 85 Tage im DRV/r-Arm (p <0,001). Die Ansprechraten nach 48 Wochen waren 90% unter Dolutegravir + ABC/3TC und 85% unter DRV/r + ABC/3TC. Kein Studienteilnehmer entwickelte behandlungsbedingte primäre Resistenz-Mutationen.
• +Über 96 Wochen wurden in den Dolutegravir-Armen von SINGLE und SPRING-2 keine Stämme mit INI-Resistenz-assoziierten Mutationen oder behandlungsbedingten Resistenzen gegenüber der Basistherapie isoliert. In SPRING-2 wurde bei vier Patienten im Raltegravir-Arm ein Therapieversagen mit Hauptmutationen gegen NRTI und bei einem Patienten Raltegravir-resistente HIV festgestellt. In SINGLE kam es bei sechs Patienten unter EFV/TDF/FTC zum Therapieversagen mit NNRTI-Resistenz-assoziierten Mutationen, ein Patient entwickelte eine NRTI Hauptmutation.
• +In FLAMINGO, einer offenen, aktiv-kontrollierten Studie, wurden 485 HIV-1-infizierte therapienaive Erwachsene randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Dolutegravir 50 mg einmal täglich oder Darunavir/Ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer dualen NRTI-Fixdosiskombination (entweder ABC/3TC oder TDF/FTC). 33% der Teilnehmer beider Gruppen erhielten eine ABC/3TC Basistherapie. Zu Studienbeginn lag das Alter der Patienten im Median bei 34 Jahren, 15% waren weiblich, 28% nicht-kaukasischer Abstammung, 10% wiesen eine Koinfektion mit dem Hepatitis-B- und/oder dem Hepatitis-C-Virus auf und 3% gehörten der CDC-Klasse C an. Die Behandlungsgruppen waren in Bezug auf diese Merkmale vergleichbar. Insgesamt war nach 48 Wochen die virologische Suppression (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml) in der Dolutegravir-Gruppe (90%) jener in der DRV/r-Gruppe (83%) überlegen. Der korrigierte Unterschied in Bezug auf den Anteil und das 95% CI war 7,1 (+0,9 +13,2) [p = 0,025]. Zu Woche 96 war die virologische Suppression in der Dolutegravir-Gruppe (80%) jener in der DRV/r-Gruppe (68%) überlegen. Die mediane Zeit bis zur Virussuppression betrug 28 Tage in der Gruppe mit DTG und 85 Tage im DRV/r-Arm (p <0,001). Die Ansprechraten nach 48 Wochen waren 90% unter Dolutegravir + ABC/3TC und 85% unter DRV/r + ABC/3TC und nach 96 Wochen 82% für Dolutegravir + ABC/3TC und 75% für DRV/r + ABC/3TC. Kein Studienteilnehmer entwickelte behandlungsbedingte primäre Resistenz-Mutationen.
• +Resultate aus klinischen Studien mit dem B*5701 Allel Screening Test
• +In der prospektiven Studie CNA106030 (PREDICT-1) führte ein Screening nach dem HLA-B*5701-Allel vor Therapiebeginn in Verbindung mit dem Verzicht auf die Gabe von Abacavir bei Patienten mit diesem Allel zu einer Senkung der Inzidenz von klinischen Verdachtsfällen von Abacavir-Hypersensitivitätsreaktionen von 7,8% (66 von 847) auf 3,4% (27 von 803) (p<0,0001) und einer Senkung der Inzidenz von Hypersensitivitätsreaktionen, die durch epikutane Patchtests bestätigt waren, von 2,7% (23 von 842) auf 0,0% (0 von 802) (p<0,0001). Basierend auf dieser Studie wird sich schätzungsweise bei 48% bis 61% der HLA-B*5701 positiven Patienten im Verlaufe der Abacavir Behandlung eine Hypersensitivitätsreaktion entwickeln im Vergleich zu 0% bis 4% bei Patienten, die das HLA-B*5701-Allel nicht tragen.
• +
• -Die Triumeq Tablette hat sich als bioäquivalent erwiesen zur Einzeltablette Dolutegravir in Kombination mit einer separat verabreichten Abacavir/Lamivudin-Fixdosiskombination. Dies wurde bei gesunden Probanden in einer Einmaldosis, 2-Weg-Crossover-Bioäquivalenzstudie nachgewiesen, wobei Triumeq (auf nüchternen Magen) im Vergleich zur Kombination aus einer Dolutegravir-Tablette zu 50 mg plus eine Tablette zu 600 mg Abacavir/300 mg Lamivudin (auf nüchternen Magen) untersucht wurde (n = 62). Nach der Einnahme von Triumeq zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit waren die Werte der Cmax und der AUC für Dolutegravir im Plasma um 37% bzw. 48% höher als nach der Einnahme von Triumeq im Nüchternzustand. Dies wird als klinisch nicht relevant erachtet. Der Einfluss der Mahlzeit auf die Plasmakonzentration von Abacavir und Lamivudin, den man nach Einnahme von Triumeq zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit beobachtet hat, war den zuvor bei der Fixkombination aus ABC/3TC beobachteten Effekten einer Mahlzeit sehr ähnlich. Die Ergebnisse zeigen, dass Triumeq mit und unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden kann.
• +Die Triumeq Tablette hat sich als bioäquivalent erwiesen zur Einzeltablette Dolutegravir in Kombination mit einer separat verabreichten Abacavir/Lamivudin-Fixdosiskombination. Dies wurde bei gesunden Probanden in einer Einmaldosis, 2-Weg-Crossover-Bioäquivalenzstudie nachgewiesen, wobei Triumeq (auf nüchternen Magen) im Vergleich zur Kombination aus einer Dolutegravir-Tablette zu 50 mg plus eine Tablette zu 600 mg Abacavir/300 mg Lamivudin (auf nüchternen Magen) untersucht wurde (n=62). Nach der Einnahme von Triumeq zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit waren die Werte der Cmax und der AUC für Dolutegravir im Plasma um 37% bzw. 48% höher als nach der Einnahme von Triumeq im Nüchternzustand. Dies wird als klinisch nicht relevant erachtet. Der Einfluss der Mahlzeit auf die Plasmakonzentration von Abacavir und Lamivudin, den man nach Einnahme von Triumeq zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit beobachtet hat, war den zuvor bei der Fixkombination aus ABC/3TC beobachteten Effekten einer Mahlzeit sehr ähnlich. Die Ergebnisse zeigen, dass Triumeq mit und unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden kann.
• -Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen.
• +Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien
• +an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen.
• -In einer Toxizitätsstudie über 14 Tage bei Affen wurden hepatozelluläre Einzelzellnekrosen, diffuse hepatozelluläre Hypertrophien und Vakuolisierungen bei Männchen beobachtet, die mit 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (systemische Exposition, AUC, lag ungefähr 5× über der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 50 mg BID). Weitere Veränderungen waren erhöhtes AST, Bilirubin, γGTP, erhöhte Triglyceride und reduziertes totales Cholesterin. Vorübergehende ALT-Anstiege wurden bei einer Dosis >300 mg/kg/Tag gemessen. Die in Rattenstudien von bis zu 26 Wochen Länge beobachteten Effekte auf die Leber wurden als toxikologisch nicht relevant eingestuft.
• +In einer Toxizitätsstudie über 14 Tage bei Affen wurden hepatozelluläre Einzelzellnekrosen, diffuse hepatozelluläre Hypertrophien und Vakuolisierungen bei Männchen beobachtet, die mit 1000 mg/kg/Tag behandelt wurden (systemische Exposition, AUC, lag ungefähr 5× über der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 50 mg BID). Weitere Veränderungen waren erhöhtes AST, Bilirubin, γGTP, erhöhte Triglyceride und reduziertes totales Cholesterin. Vorübergehende ALT-Anstiege wurden bei einer Dosis ≥300 mg/kg/Tag gemessen. Die in Rattenstudien von bis zu 26 Wochen Länge beobachteten Effekte auf die Leber wurden als toxikologisch nicht relevant eingestuft.
• -August 2014.
• +April 2016.