• -Étant donné que la dose recommandée de dolutégravir chez les patients présentant une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour, l'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée chez ce type de patients.
• +Étant donné que la dose recommandée de dolutégravir chez les patients dont le VIH est résistant aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour, l'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée chez ce type de patients.
• -Triumeq est contre-indiqué en association avec le dofétilide.
• +Triumeq est contre-indiqué en association avec le dofétilide et en association avec la pilsicaïnide.
• -Réaction d'hypersensibilité (voir «Effets indésirables»).
• -Dans les études cliniques réalisées avant l'introduction du dépistage de l'allèle HLA-B*5701, des réactions d'hypersensibilité ont été observées chez environ 5% des patients traités par l'abacavir. Dans des cas isolés, ces réactions d'hypersensibilité ont menacé le pronostic vital et ont parfois entraîné, malgré les précautions, une évolution fatale.
• -Facteurs de risque
• -Des études ont démontré que les personnes portant l'allèle HLA-B*5701 ont un risque significativement majoré de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir. Dans l'étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), un dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant le début du traitement, associé au renoncement à l'administration d'abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a entraîné une réduction de l'incidence des cas de suspicion clinique de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir de 7,8% (66 sur 847) à 3,4% (27 sur 803) (p <0,0001) et a fait baisser l'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées par un test épicutané de 2,7% (23 sur 842) à 0,0% (0 sur 802) (p <0,0001). Sur la base de cette étude, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 vont développer une réaction d'hypersensibilité au cours du traitement par l'abacavir par rapport à 0% à 4% des patients non porteurs de cet allèle.
• -Il convient que le médecin envisage la réalisation d'un test de dépistage de l'allèle HLA-B*5701 chez tous les patients infectés par le VIH qui n'ont encore jamais reçu d'abacavir. Le dépistage est également recommandé avant la reprise du traitement par l'abacavir chez les patients ayant bien toléré précédemment l'abacavir et dont on ignore s'ils sont porteurs ou non de l'allèle HLA-B*5701 (voir sous «Conduite à tenir après une interruption du traitement»). L'utilisation d'abacavir chez des patients qui sont des porteurs connus de l'allèle HLA-B*5701 est déconseillée et ne doit être envisagée que dans des cas exceptionnels où le bénéfice potentiel est supérieur au risque. Le traitement doit alors avoir lieu sous surveillance médicale étroite.
• -Chez tout patient traité par l'abacavir, le diagnostic clinique d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique. Même en l'absence de l'allèle HLA-B*5701, il est important d'interrompre durablement le traitement par l'abacavir et de ne pas réutiliser l'abacavir si une réaction d'hypersensibilité ne peut pas être exclue pour des raisons cliniques, car il existe, dans de tels cas, un risque de réaction grave ou fatale.
• -Description
• -Les réactions d'hypersensibilité sont caractérisées par la survenue de manifestations plurisymptomatiques évocatrices d'une affection systémique. La quasi-totalité des réactions d'hypersensibilité s'accompagne d'une fièvre et/ou d'une éruption cutanée. D'autres signes et symptômes peuvent inclure des signes et manifestations respiratoires à type de dyspnée, maux de gorge, toux et observations d'anomalies sur la radiographie du thorax (principalement des infiltrats, qui peuvent être localisés), des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée ou douleurs abdominales. Ces symptômes peuvent suggérer un diagnostic erroné d'affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou de gastro-entérite chez des patients présentant en réalité une réaction d'hypersensibilité. Les autres signes ou symptômes de réaction d'hypersensibilité fréquemment observés peuvent inclure: léthargie ou sensation de malaise général, troubles musculaires et articulaires (myalgies, rarement myolyse, arthralgies).
• -Les symptômes liés à de telles réactions d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent habituellement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.
• -Prise en charge
• -Les symptômes d'hypersensibilité apparaissent habituellement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir. Ces réactions peuvent cependant survenir à tout moment au cours du traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés, une consultation médicale devant intervenir, en particulier pendant les deux premiers mois de traitement par l'abacavir, au moins tous les 15 jours.
• -Les patients qui développent des signes ou des symptômes d'une hypersensibilité DOIVENT immédiatement contacter leur médecin, qu'ils soient porteurs ou non de l'allèle HLA-B*5701. Les patients chez qui une réaction d'hypersensibilité est diagnostiquée au cours du traitement DOIVENT immédiatement arrêter la prise de Triumeq. Triumeq ou tout autre médicament contenant de l'abacavir (par exemple Ziagen, Kivexa ou Trizivir), NE DOIT JAMAIS être réadministré aux patients ayant arrêté le traitement en raison d'une réaction d'hypersensibilité. La reprise du traitement par l'abacavir après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès.
• -Afin d'éviter tout retard dans l'établissement du diagnostic et réduire au minimum le risque de survenue d'une réaction d'hypersensibilité mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par Triumeq doit être arrêté définitivement chez les patients pour lesquels une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue, même si d'autres diagnostics (p.ex. affections respiratoires, syndrome pseudo-grippal, gastro-entérite ou réactions liées à d'autres traitements) sont possibles. Il ne faut plus utiliser Triumeq ou tout autre médicament contenant de l'abacavir (par exemple Ziagen, Kivexa ou Trizivir), même si les symptômes d'hypersensibilité se reproduisent après la prise d'autres médicaments. Une attention particulière est de rigueur chez les patients débutant simultanément un traitement par Triumeq et par d'autres médicaments connus pour induire une toxicité cutanée (p.ex. les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse - INNTI). Il est en effet actuellement difficile de distinguer les éruptions cutanées induites par ces produits des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir. Chaque boîte de Triumeq contient une carte de mise en garde avec des informations destinées au patient à propos de cette réaction d'hypersensibilité.
• -Conduite à tenir après une interruption du traitement
• -Si le traitement par Triumeq a été interrompu pour quelque raison que ce soit et qu'une reprise du traitement est envisagée, le motif de l'arrêt doit être clairement établi, indépendamment du fait que le patient soit porteur ou non de l'allèle HLA-B*5701, afin d'identifier si le patient avait présenté des symptômes d'une réaction d'hypersensibilité. Si une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue, il ne faut jamais reprendre Triumeq ni un autre médicament contenant de l'abacavir (par exemple Ziagen, Kivexa ou Trizivir).
• -Des réactions d'hypersensibilité d'apparition rapide – mettant parfois en jeu le pronostic vital – ont été rapportées chez des patients après reprise du traitement par l'abacavir, alors que ceux-ci n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (éruption cutanée, fièvre, troubles gastro-intestinaux, respiratoires ou symptômes constitutionnels tels que léthargie et malaise) préalablement au premier arrêt du traitement par abacavir. Le symptôme isolé de réaction d'hypersensibilité le plus fréquemment rapporté était une éruption cutanée. De plus, une réaction d'hypersensibilité a été très rarement rapportée chez des patients pour lesquels un traitement par l'abacavir a été réinitié alors qu'ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d'hypersensibilité. Dans les deux cas, s'il est décidé de réadministrer Triumeq chez de tels patients, cette reprise doit être effectuée dans un établissement où une assistance médicale rapide est assurée.
• -Le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 est recommandé avant la reprise du traitement par l'abacavir chez les patients qui ont bien toléré précédemment l'abacavir et dont on ignore s'ils sont porteurs ou non de l'allèle HLA-B*5701. En cas d'obtention chez ces patients d'un résultat positif au test de dépistage de l'allèle HLA-B*5701, la reprise du traitement par l'abacavir est déconseillée et ne doit être envisagée que dans des cas exceptionnels où le bénéfice potentiel est supérieur au risque. La reprise du traitement doit alors avoir lieu sous étroite surveillance médicale.
• -Informations fondamentales destinées au patient
• -Le médecin prescripteur doit s'assurer que les patients ont pleine connaissance des informations suivantes concernant la réaction d'hypersensibilité:
• -·Il faut expliquer aux patients qu'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir est possible et peut engager le pronostic vital ou être mortelle et que le risque d'apparition d'une réaction d'hypersensibilité est accru chez les personnes porteuses de l'allèle HLA-B*5701.
• -·Les patients doivent par ailleurs être informés du fait qu'une réaction d'hypersensibilité peut également survenir chez les personnes qui ne sont pas porteuses de l'allèle HLA-B*5701. Pour cette raison, TOUS les patients développant des signes ou symptômes pouvant être liés à une réaction d'hypersensibilité DOIVENT IMMÉDIATEMENT CONTACTER leur médecin.
• -·Quand des patients ont présenté une hypersensibilité à l'abacavir, il faut leur rappeler qu'ils ne doivent plus jamais reprendre Triumeq ou tout autre médicament contenant de l'abacavir (par ex. Ziagen, Kivexa ou Trizivir), indépendamment du fait qu'ils soient porteurs ou non de l'allèle HLA-B*5701.
• -·Afin d'éviter toute reprise du traitement par l'abacavir, il faut demander aux patients ayant déjà présenté une réaction d'hypersensibilité d'éliminer les comprimés pelliculés Triumeq restants selon les dispositions locales et de demander conseil à leur médecin ou pharmacien.
• -·Les patients ayant arrêté Triumeq pour quelque raison que ce soit, et en particulier en raison d'effets indésirables ou d'une affection, doivent être avertis qu'il faut contacter leur médecin avant toute reprise du traitement.
• -·Les patients doivent être informés de l'importance d'une prise régulière de Triumeq.
• -·Il faut demander à chaque patient de lire la notice incluse dans l'emballage de Triumeq. Il convient de rappeler aux patients qu'il est important de retirer la carte de mise en garde de l'emballage et de toujours la conserver sur eux.
• -Réactions d'hypersensibilité
• -Des réactions d'hypersensibilité aux inhibiteurs de l'intégrase, y compris au dolutégravir, ont été rapportées. Ces réactions étaient caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et parfois des dysfonctions organiques (entre autres lésions hépatiques). L'administration de Triumeq et d'autres médicaments suspectés doit être interrompue immédiatement dès l'apparition de signes et symptômes d'une réaction d'hypersensibilité (entre autres éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, sensation générale de maladie, abattement, douleurs musculaires ou articulaires, formation de vésicules, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, hépatite, éosinophilie, angiœdème). L'état clinique ainsi que les taux d'aminotransférases hépatiques doivent être surveillés. Éventuellement instaurer un traitement. Un retard dans l'arrêt de Triumeq ou des autres substances actives suspectées en cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient.
• +Réaction d'hypersensibilité (voir aussi «Effets indésirables»).
• +L'abacavir et le dolutégravir sont associés tous deux à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS, voir la description clinique des RHS sous «Effets indésirables») ayant certaines caractéristiques communes pour les deux agents actifs, par exemple de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Il est impossible de déterminer cliniquement si une RHS à Triumeq est due à l'abacavir ou au dolutégravir. Des réactions d'hypersensibilité – pouvant parfois mettre en jeu le pronostic vital du patient et même avoir une issue fatale dans de rares cas en l'absence d'un traitement approprié – ont été observées plus fréquemment sous abacavir. Le risque de RHS sous abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Avec une fréquence faible, des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont cependant été rapportées aussi chez des patients ne portant pas cet allèle.
• +Les points suivants doivent être respectés:
• +·Le statut HLA-B*5701 du patient devrait si possible être vérifié avant de commencer un traitement par l'abacavir, de même qu'avant une reprise du traitement par l'abacavir chez les patients ayant bien toléré l'abacavir par le passé, mais dont le statut HLA-B*5701 est inconnu.
• +·Triumeq est contre-indiqué chez les porteurs de l'allèle HLA-B*5701 ou, indépendamment du statut HLA-B*5701, chez les patients ayant fait une RHS à l'abacavir suspectée lors d'un traitement par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Trizivir).
• +·Chaque patient doit être incité à lire entièrement la notice d'emballage de Triumeq. Il faut instruire les patients qu'ils doivent prendre la carte des mises en garde dans l'emballage et toujours la porter sur eux.
• +·Chez tout patient traité par Triumeq, le diagnostic clinique d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique.
• +·Lors d'une suspicion de RHS, l'administration de Triumeq doit immédiatement être arrêtée même si le patient ne porte pas l'allèle HLA-B*5701. Retarder l'arrêt du traitement par Triumeq après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital. L'état clinique ainsi que les taux d'aminotransférases hépatiques et de bilirubine doivent être surveillés.
• +·Les patients ayant eu une réaction d'hypersensibilité doivent être instruits d'éliminer leurs comprimés restants de Triumeq pour éviter toute reprise d'abacavir.
• +·Après l'arrêt d'un traitement par Triumeq suite à une RHS suspectée, il ne faut JAMAIS PLUS administrer Triumeq ou un autre médicament contenant de l'abacavir ou du dolutégravir.
• +·La reprise d'un traitement par des médicaments contenant de l'abacavir après une suspicion de RHS à l'abacavir peut entraîner une réapparition des symptômes déjà en l'espace de quelques heures. Cette situation peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès du patient.
• +·Si la survenue d'une réaction d'hypersensibilité par le passé peut être exclue, le traitement par Triumeq peut être repris. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de RHS et repris de l'abacavir ultérieurement ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables». Les patients doivent être prévenus que des RHS peuvent survenir après la reprise d'un traitement par Triumeq ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Trizivir) et qu'un nouveau traitement par Triumeq ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (Ziagen, Kivexa, Trizivir) ne doit être commencé que si une prise en charge médicale rapide est assurée.
• +Description clinique d'une RHS au dolutégravir:
• +Des réactions d'hypersensibilité sous inhibiteurs de l'intégrase, y compris sous dolutégravir, ont été rapportées. Elles étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généralisés et parfois des dysfonctions organiques incluant entre autres des réactions hépatiques sévères.
• +Description clinique d'une RHS à l'abacavir:
• +Les RHS à l'abacavir ont été bien caractérisées dans le cadre des études cliniques et de la pharmacovigilance. Les symptômes apparaissent généralement dans les six premières semaines de prise d'abacavir (le délai médian de survenue des symptômes est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.
• +La quasi-totalité des RHS à l'abacavir s'accompagnent de fièvre et/ou d'une éruption cutanée qui font partie du syndrome. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de RHS à l'abacavir ont inclus entre autres des symptômes respiratoires et gastro-intestinaux qui peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d'hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite (voir «Effets indésirables»). Les symptômes liés à une RHS s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.
• -L'utilisation concomitante de Triumeq et d'étravirine n'est pas recommandée, sauf si le patient reçoit également de l'atazanavir + ritonavir, du lopinavir + ritonavir ou du darunavir + ritonavir (voir «Interactions»).
• +L'utilisation concomitante de Triumeq et d'étravirine n'est généralement pas recommandée parce que les concentrations de dolutégravir atteintes dans ces conditions ne seraient pas efficaces.
• -Il est recommandé d'administrer Triumeq avec un repas ou de respecter un écart de 2 heures avant ou de 6 heures après la prise de suppléments en calcium ou en fer (voir «Interactions»).
• -Triumeq peut entraîner une augmentation plasmatique des concentrations de metformine. Lors d'une utilisation concomitante de dolutégravir et de metformine, il faut envisager une réduction de la dose de metformine (voir «Interactions»).
• +Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments en calcium ou en fer, ou sinon de prendre Triumeq avec un repas (voir «Interactions»).
• +Le dolutégravir a causé une augmentation des taux de metformine. Pour maintenir le contrôle de la glycémie, on envisagera un ajustement de la dose de metformine au début et à la fin d'une co-administration de dolutégravir (voir «Interactions»).
• -Étant donné que la dose recommandée de dolutégravir chez les patients utilisant de l'éfavirenz, de la névirapine, de la rifampicine ou du tipranavir/ritonavir est de 50 mg deux fois par jour, l'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée chez ces patients (voir «Interactions»).
• +L'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée chez les patients utilisant de l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), de l'éfavirenz, de la névirapine, de la rifampicine, du tipranavir/ritonavir, de la carbamazépine, de l'oxcarbazépine, de la phénytoïne, du phénobarbital ou du millepertuis (voir «Interactions»).
• -Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, télaprévir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.
• -In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM), le transporteur MATE-1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et le transporteur MATE-2K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE-2K in vivo est faible. In vivo, le dolutégravir peut influencer les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (dofétilide et metformine) (voir le Tableau 1).
• +Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, bocéprévir, télaprévir, daclatasvir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.
• +In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM), le transporteur MATE-1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et le transporteur MATE-2K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE-2K in vivo est faible. In vivo, le dolutégravir peut influencer les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (dofétilide, pilsicaïnide et metformine) (voir le Tableau 1).
• -L'éfavirenz, la névirapine, la rifampicine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de dolutégravir à 50 mg deux fois par jour. Un tel ajustement est cependant impossible avec Triumeq. Il faut donc utiliser des préparations des monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine dans un tel cas. L'étravirine a également baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais cet effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation concomitante d'étravirine n'exige aucun ajustement de la dose de dolutégravir lors d'une co-administration de lopinavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir ou d'atazanavir/ritonavir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir. Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) n'a pas constaté d'augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de dolutégravir. Le ténofovir, le ritonavir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine et l'oméprazole n'ont exercé aucune ou presque aucune influence sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Leur administration au cours du traitement par le dolutégravir n'exige donc aucun ajustement de la dose de dolutégravir.
• +In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3 ou OCT1 humains. Les médicaments qui agissent uniquement sur ces molécules de transport ne devraient donc pas influencer la concentration plasmatique de dolutégravir, mais peuvent théoriquement influencer d'autres composants de Triumeq.
• +L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de dolutégravir à 50 mg deux fois par jour. Un tel ajustement est cependant impossible avec Triumeq. Il faut donc utiliser des préparations des monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine dans un tel cas. L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation simultanée de 5 agents anti-VIH (Triumeq + étravirine + une des trois associations lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir), qui peut éventuellement être nécessaire dans des cas isolés, n'exige aucun ajustement de la dose de dolutégravir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir. Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exigent toutefois probablement aucun ajustement posologique.
• +Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune influence ou seulement une influence modérée sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Leur administration au cours du traitement par le dolutégravir n'exige donc aucun ajustement de la dose de dolutégravir.
• -Les Tableaux 1, 2 et 3 présentent une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables sérieux / de pertes d'efficacité.
• +Les Tableaux 1, 2 et 3 présentent une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables sérieux/de pertes d'efficacité.
• -INNTI: Étravirine (ETR) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ L'étravirine diminue la concentration plasmatique de dolutégravir, ce qui peut entraîner une diminution de la réponse virologique et une éventuelle résistance au dolutégravir. Triumeq ne doit pas être utilisé avec l'étravirine sans co-administration avec l'atazanavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir ou le lopinavir/ritonavir.
• +INNTI: Étravirine (ETR) sans inhibiteurs de protéase boostés Dolutégravir ↓ ASC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% ETR ↔ L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés a fait diminuer la concentration plasmatique de dolutégravir, ce qui peut entraîner une exposition insuffisante au dolutégravir. L'utilisation de Triumeq avec l'étravirine sans co-administration d'inhibiteurs de protéase boostés n'est pas recommandée.
• +IP: Lopinavir/ritonavir + étravirine LPV/RTV + ETR Dolutégravir ↔ ASC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ L'influence exercée par le lopinavir/ritonavir et l'étravirine sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +IP: Darunavir/ritonavir + étravirine DRV/RTV + ETR Dolutégravir ↓ ASC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔ L'influence exercée par le darunavir/ritonavir et l'étravirine sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• -INNTI: Névirapine Dolutégravir ↓ Lors d'une co-administration de névirapine, on doit s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. La dose recommandée de dolutégravir en cas d'administration concomitante avec la névirapine est de 50 mg deux fois par jour. Par conséquent, l'utilisation concomitante de névirapine et de Triumeq n'est pas recommandée
• -IP: Atazanavir (ATV) Dolutégravir ↑ ASC ↑ 91% Cmax ↑ 49% Cτ ↑ 180% ATV ↔ L'atazanavir a conduit à des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -IP: Atazanavir/ritonavir (ATV/RTV) Dolutégravir ↑ ASC ↑ 62% Cmax ↑ 33% Cτ ↑ 121% ATV ↔ RTV ↔ L'atazanavir/ritonavir a conduit à des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +INNTI: Névirapine/dolutégravir Dolutégravir ↓ (Les interactions ne sont pas étudiées; la réduction de l'exposition au dolutégravir suite à l'induction enzymatique est probablement similaire à celle observée avec l'éfavirenz) Une co-administration de névirapine peut causer une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. L'utilisation concomitante de névirapine et de Triumeq n'est pas recommandée.
• +IP: Atazanavir (ATV) Dolutégravir ↑ ASC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% ATV ↔ L'atazanavir a conduit à des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +IP: Atazanavir/ritonavir (ATV/RTV) Dolutégravir ↑ ASC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% ATV ↔ RTV ↔ L'atazanavir/ritonavir a conduit à des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -IP: Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Dolutégravir ↔ ASC ↔ Cmax ↔ Cτ ↔ LPV ↔ RTV ↔ La co-administration de lopinavir/ritonavir n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -IP: Darunavir/ritonavir Dolutégravir ↓ ASC ↓ 32% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% DRV ↔ RTV ↔ Le darunavir/ritonavir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -INTI: Ténofovir Dolutégravir ↔ TDF ↔ Le ténofovir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -IP: Lopinavir/ritonavir + étravirine (LPV/RTV + ETR) Dolutégravir ↔ ASC ↑ 10% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔ ETR ↔ La co-administration de lopinavir/ritonavir + étravirine n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -IP: Darunavir/ritonavir + étravirine (DRV/RTV + ETR) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔ ETR ↔ La co-administration de darunavir/ritonavir + étravirine n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +IP: Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Dolutégravir ↔ ASC ↓4% Cmax ↔ Cτ ↓6% LPV ↔ RTV ↔ La co-administration de lopinavir/ritonavir n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la concentration plasmatique de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +IP: Darunavir/ritonavir Dolutégravir ↓ ASC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% DRV ↔ RTV ↔ L'influence exercée par le darunavir/ritonavir sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +INTI: Ténofovir Dolutégravir ↔ ASC ↔ Cmax ↓3% Cτ ↓ 8% Ténofovir ↔ ASC ↑ 12% Cmax ↑ 9% Cτ ↑ 19% Le ténofovir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -Dofétilide Dofétilide ↑ L'utilisation de dofétilide en association avec le dolutégravir pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dofétilide à cause de l'inhibition du transporteur OCT2, mais aucune étude n'a examiné cette co-administration. L'administration concomitante de Triumeq et de dofétilide est contre-indiquée en raison de la toxicité potentiellement fatale liée à la concentration élevée de dofétilide.
• -Oxcarbazépine Phénytoïne Phénobarbital Carbamazépine Millepertuis (Hypericum perforatum) Dolutégravir ↓ L'utilisation concomitante de dolutégravir et de ces inducteurs métaboliques peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de dolutégravir, mais n'a pas été étudiée. L'administration concomitante avec ces inducteurs métaboliques doit être évitée.
• -Antiacides à base de cations polyvalents (p.ex. Mg, Al) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% L'administration simultanée de dolutégravir et d'antiacides contenant des cations polyvalents a entraîné une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après les antiacides contenant des cations polyvalents.
• -Suppléments en calcium Dolutégravir ↓ ASC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Il est recommandé d'administrer Triumeq soit avec un repas, soit 2 heures avant ou 6 heures après les suppléments en calcium.
• -Suppléments en fer Dolutégravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% Il est recommandé d'administrer Triumeq soit avec un repas, soit 2 heures avant ou 6 heures après les suppléments en fer.
• -Metformine Metformine ↑ L'utilisation de metformine en association avec le dolutégravir pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine à cause de l'inhibition du transporteur OCT2, mais aucune étude n'a examiné cette co-administration. Une réduction de la dose de metformine doit être envisagée chez les patients sous dolutégravir et metformine.
• +Dofétilide Pilsicaïnide Dofétilide ↑ Pilsicaïnide ↑ L'utilisation de dofétilide en association avec le dolutégravir pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dofétilide ou de pilsicaïnide à cause de l'inhibition du transporteur OCT2, mais aucune étude n'a examiné cette co-administration. L'administration concomitante de Triumeq et de dofétilide ou de pilsicaïnide est contre-indiquée en raison de la toxicité potentiellement fatale liée à la concentration élevée de dofétilide ou de pilsicaïnide.
• +Carbamazépine Dolutégravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% La carbamazépine a réduit la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de dolutégravir étant de 50 mg 2× par jour lors d'une co-administration de carbamazépine, Triumeq n'est pas recommandé chez les patients prenant de la carbamazépine.
• +Oxcarbazépine Phénytoïne Phénobarbital Millepertuis (Hypericum perforatum) Dolutégravir ↓ Lors d'une utilisation en association avec ces inducteurs métaboliques, il faut s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir à cause de l'induction enzymatique, bien qu'il n'existe aucune étude à ce sujet. L'influence de ces inducteurs métaboliques sur l'exposition au dolutégravir est probablement similaire à celle de la carbamazépine. La dose recommandée de dolutégravir étant de 50 mg 2× par jour lors d'une co-administration de certains inducteurs métaboliques, Triumeq n'est pas recommandé chez les patients prenant de tels inducteurs métaboliques.
• +Antiacides à base de cations polyvalents (p.ex. Mg, Al) Dolutégravir ↓ ASC ↓ 74% Cmax ↓ 72% C24 ↓ 74% L'administration simultanée de dolutégravir et d'antiacides contenant des cations polyvalents a entraîné une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après les antiacides contenant des cations polyvalents.
• +Suppléments en calcium Dolutégravir ↓ ASC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après les suppléments en calcium, ou sinon de prendre Triumeq avec un repas.
• +Suppléments en fer Dolutégravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après les suppléments en fer, ou sinon de prendre Triumeq avec un repas.
• +Metformine Metformine ↑ En co-administration avec 50 mg de dolutégravir 1× par jour: Metformine ASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% En co-administration avec 50 mg de dolutégravir 2× par jour: Metformine ASC ↑ 145% Cmax ↑ 111% L'utilisation de metformine en association avec le dolutégravir a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine. Un ajustement de la dose de metformine afin de maintenir le contrôle de la glycémie sera envisagé au début et à la fin de la co-administration de dolutégravir.
• -Contraceptifs oraux (Éthinylestradiol [EE] et norelgestromine [NGMN]) Effets du dolutégravir: EE ↔ ASC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Cτ ↑ 2%Effets du dolutégravir: NGMN ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 7% Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol ou de norelgestromine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les contraceptifs oraux lors d'une utilisation au cours du traitement par Triumeq.
• -Méthadone Effets du dolutégravir: Méthadone ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1% Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de méthadone. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la méthadone lors d'une utilisation au cours du traitement par Triumeq.
• +Contraceptifs oraux (Éthinylestradiol [EE] et norelgestromine [NGMN]) Effets du dolutégravir: EE ↔ ASC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Cτ ↑ 2% Effets du dolutégravir: NGMN ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 7% Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol ou de norelgestromine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les contraceptifs oraux lors d'une utilisation au cours du traitement par Triumeq.
• +Méthadone Effets du dolutégravir: Méthadone ↔ ASC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1% Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de méthadone. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la méthadone lors d'une utilisation au cours du traitement par Triumeq.
• +Daclatasvir Dolutégravir ↔ ASC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ L'influence exercée par le daclatasvir sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Le dolutégravir n'a pas influencé les concentrations de daclatasvir. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
• +
• -Méthadone (40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours / 600 mg en dose unique, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours) Abacavir ASC ↔ Cmax ↓35% Méthadone CL/F ↑ 22% L'influence sur la pharmacocinétique de l'abacavir est considérée comme cliniquement non significative. L'influence sur la pharmacocinétique de la méthadone est considérée comme cliniquement non significative chez la majorité des patients, mais peut exiger occasionnellement un ajustement de la dose de méthadone.
• +Méthadone (40 à 90 mg une fois par jour pendant 14 jours/600 mg en dose unique, puis 600 mg deux fois par jour pendant 14 jours) Abacavir ASC ↔ Cmax ↓35% Méthadone CL/F ↑ 22% L'influence sur la pharmacocinétique de l'abacavir est considérée comme cliniquement non significative. L'influence sur la pharmacocinétique de la méthadone est considérée comme cliniquement non significative chez la majorité des patients, mais peut exiger occasionnellement un ajustement de la dose de méthadone.
• -Triméthoprime/sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours / 300 mg en dose unique) Lamivudine: ASC ↑ 40% Triméthoprime: ASC ↔ Sulfaméthoxazole: ASC ↔ Aucun ajustement de la dose de lamivudine n'est nécessaire chez les patients sans insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La lamivudine n'influence pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Les effets d'une utilisation de lamivudine en association avec de fortes doses de cotrimoxazole – telles qu'utilisées dans le traitement des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (P. carinii) et de la toxoplasmose – n'ont pas été étudiés. Triumeq n'est pas recommandé chez les personnes présentant une ClCr <50 ml/min.
• +Triméthoprime/sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) (160 mg/800 mg une fois par jour pendant 5 jours/300 mg en dose unique) Lamivudine: ASC ↑ 40% Triméthoprime: ASC ↔ Sulfaméthoxazole: ASC ↔ Aucun ajustement de la dose de lamivudine n'est nécessaire chez les patients sans insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La lamivudine n'influence pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. Les effets d'une utilisation de lamivudine en association avec de fortes doses de cotrimoxazole – telles qu'utilisées dans le traitement des pneumonies à Pneumocystis jirovecii (P. carinii) et de la toxoplasmose – n'ont pas été étudiés. Triumeq n'est pas recommandé chez les personnes présentant une ClCr <50 ml/min.
• -Hypersensibilité à l'abacavir (voir «Mises en garde et précautions»)Dans les études cliniques réalisées avant l'introduction du dépistage de l'allèle HLA-B*5701, environ 5% des patients traités par l'abacavir ont développé une réaction d'hypersensibilité. Dans les études cliniques réalisées avec 600 mg d'abacavir, administré en une prise journalière, la fréquence des réactions d'hypersensibilité était comparable à celle observée dans les études réalisées avec 300 mg d'abacavir administré deux fois par jour.Dans certains cas, ces réactions d'hypersensibilité ont menacé le pronostic vital, voire entraîné une évolution fatale, malgré la prise de précautions. Ces réactions d'hypersensibilité sont caractérisées par l'apparition de symptômes évoquant une atteinte pluriorganique.Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une hypersensibilité sans fièvre ni éruption cutanée.Les signes et symptômes associés à une hypersensibilité à l'abacavir sont listés ci-dessous. Ceux-ci ont été observés au cours d'études cliniques ou lors du suivi après commercialisation. Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10% des patients présentant une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras.
• -Affections de la peau: éruptions cutanées (habituellement maculopapuleuses ou urticariennes)
• -Affections gastro-intestinales: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, ulcérations buccales
• -Affections respiratoires: dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte (insuffisance pulmonaire aiguë), insuffisance respiratoire
• -Autres: fièvre, léthargie, sensation de malaise général, œdèmes, lymphadénopathies, hypotension artérielle, conjonctivites, anaphylaxie
• -Affections du système nerveux: céphalées, paresthésies
• -Affections hématologiques et du système lymphatique: lymphopénie
• -Affections hépatobiliaires/pancréatiques: augmentation des paramètres hépatiques, hépatite, insuffisance hépatique
• +Hypersensibilité (cf. aussi «Mises en garde et précautions») L'abacavir et le dolutégravir sont associés tous deux à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS), plus fréquentes sous abacavir. Les réactions d'hypersensibilité à ces médicaments, décrites ci-dessous, présentent certaines caractéristiques communes pour les deux agents actifs, par exemple de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Le temps écoulé avant la manifestation des réactions était généralement de 10 à 14 jours aussi bien pour l'abacavir que pour le dolutégravir, mais les réactions à l'abacavir peuvent apparaître à tout moment au cours du traitement. Réactions d'hypersensibilité au dolutégravir: Les symptômes comprennent une éruption cutanée, des manifestations générales et parfois des dysfonctions organiques, y compris réactions hépatiques sévères. La liste ci-dessous indique les signes et symptômes signalés en rapport avec une telle réaction d'hypersensibilité dans des études cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance. Les signes et symptômes rapportés chez au moins 10% des patients ayant subi une réaction d'hypersensibilité apparaissent en gras. Chez la quasi-totalité des patients présentant une réaction d'hypersensibilité, le syndrome comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), cependant certains patients ont présenté une hypersensibilité sans fièvre ni éruption cutanée. Les symptômes évocateurs comprennent également des manifestations gastro-intestinales, respiratoires ou générales telles que léthargie et sensation générale de maladie.
• +Affections de la peau: éruptions cutanées (habituellement maculopapuleuses ou urticariennes).
• +Affections gastro-intestinales: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, ulcérations buccales.
• +Affections respiratoires: dyspnée, toux, maux de gorge, syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte (insuffisance pulmonaire aiguë), insuffisance respiratoire.
• +Autres: fièvre, léthargie, sensation de malaise général, œdèmes, lymphadénopathie, hypotension artérielle, conjonctivite, anaphylaxie.
• +Affections du système nerveux: céphalées, paresthésies.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique: lymphopénie.
• +Affections hépatobiliaires/pancréatiques: valeurs accrues aux tests fonctionnels hépatiques, insuffisance hépatique.
• -Chez certains patients ayant présenté une réaction d'hypersensibilité, le diagnostic initial évoqué était une gastro-entérite, une affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou un syndrome pseudo-grippal. Ce retard dans le diagnostic d'une réaction d'hypersensibilité a entraîné la poursuite ou la reprise du traitement par l'abacavir, conduisant ainsi à une réaction d'hypersensibilité plus sévère, voire au décès. De ce fait, le diagnostic de réaction d'hypersensibilité doit systématiquement être évoqué et soigneusement vérifié chez les patients présentant de tels symptômes.Les symptômes sont en général apparus au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir (délai médian jusqu'à l'apparition: 11 jours), mais ces réactions peuvent survenir à tout moment au cours du traitement. Une surveillance médicale étroite est requise pendant les deux premiers mois de traitement, avec une consultation au moins tous les 15 jours.Il est cependant vraisemblable qu'un traitement intermittent augmente le risque de sensibilisation et l'apparition de réactions d'hypersensibilité cliniquement significatives. Les patients doivent donc être avertis de l'importance d'une prise régulière de Triumeq.La reprise du traitement par l'abacavir après une réaction d'hypersensibilité entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension mettant en jeu le pronostic vital, voire le décès. Les patients développant une telle réaction d'hypersensibilité doivent arrêter la prise de Triumeq, qu'ils soient porteurs ou non de l'allèle HLA-B*5701. Ces patients ne doivent jamais plus reprendre Triumeq ou un autre médicament contenant de l'abacavir (par exemple Ziagen, Kivexa ou Trizivir).Afin d'éviter tout retard dans le diagnostic et de réduire au minimum le risque de survenue d'une réaction d'hypersensibilité mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par l'abacavir doit être définitivement arrêté lorsqu'une réaction d'hypersensibilité ne peut être exclue, même si d'autres diagnostics (p.ex. affections respiratoires, syndrome pseudo-grippal, gastro-entérite ou réactions liées à d'autres traitements) sont possibles.Des réactions d'hypersensibilité d'apparition rapide – mettant parfois en jeu le pronostic vital – ont été rapportées chez des patients après reprise du traitement par l'abacavir, alors que ceux-ci n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (éruption cutanée, fièvre, troubles gastro-intestinaux, symptômes respiratoires ou symptômes constitutionnels tels que léthargie et malaise) préalablement à l'arrêt du traitement par l'abacavir. Le symptôme isolé de réaction d'hypersensibilité le plus fréquemment rapporté était une éruption cutanée. De plus, une réaction d'hypersensibilité a été très rarement rapportée chez des patients pour lesquels un traitement par l'abacavir a été réinitié alors qu'ils ne présentaient au préalable aucun symptôme d'hypersensibilité. Dans les deux cas, s'il est décidé de réadministrer l'abacavir, cette reprise doit être effectuée dans un établissement où une assistance médicale rapide est assurée.Chaque patient doit être informé du risque d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir.
• +La reprise du traitement par l'abacavir après une RHS à l'abacavir entraîne une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial; elle peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital, et conduire au décès. Des réactions similaires sont également apparues occasionnellement chez des patients après reprise du traitement par l'abacavir, alors qu'ils n'avaient présenté qu'un seul des symptômes évocateurs d'une réaction d'hypersensibilité (voir ci-dessus) avant d'arrêter la prise d'abacavir. Dans des cas isolés, de telles réactions ont également été observées chez des patients ayant repris le traitement par l'abacavir après l'avoir arrêté sans avoir eu de symptôme d'hypersensibilité (c'est-à-dire chez des patients précédemment considérés comme tolérants l'abacavir). Voir la section «Mises en garde et précautions» pour les détails de la prise en charge clinique lors d'une suspicion de RHS à l'abacavir.
• -Affections psychiatriques: dépression, cauchemars et troubles du sommeil.
• +Affections psychiatriques: cauchemars et troubles du sommeil.
• -Des symptômes abdominaux, de la fatigue et des insomnies ont également été observés plus fréquemment sous DTG + ABC/3TC que sous les monosubstances. Les insomnies appartiennent à la catégorie de fréquence «très fréquents» sous l'association des trois substances (versus «fréquents» sous chaque monosubstance, dont le dolutégravir seul). Les symptômes abdominaux appartiennent à la catégorie de fréquence «fréquents» sous l'association des trois substances (versus «occasionnels» sous dolutégravir seul).
• +De la fatigue et des insomnies ont également été observées plus fréquemment sous DTG + ABC/3TC que sous les monosubstances. Les insomnies appartiennent à la catégorie de fréquence «très fréquents» sous l'association des trois substances (versus «fréquents» sous chaque monosubstance, dont le dolutégravir seul).
• -Affections hématologiques et du système lymphatique Occasionnel: anémie, neutropénie, thrombopénieTrès rare: érythroblastopénie (pure red cell aplasia, PRCA)
• +Affections hématologiques et du système lymphatique Occasionnel: anémie, neutropénie, thrombopénie Très rare: érythroblastopénie (pure red cell aplasia, PRCA)
• -Affections psychiatriques Fréquent: insomnie, rêves anormaux
• -Affections du système nerveux Très fréquent: céphalées (14%).Très fréquent: sensation de vertige Fréquent: céphalées Fréquent: céphalées, insomnieTrès rare: des cas de neuropathie périphérique (ou de paresthésie) ont été rapportés
• +Affections psychiatriques Fréquent: insomnie, rêves anormaux, dépression Occasionnel: idées suicidaires ou tentative de suicide (en particulier chez les patients ayant des antécédents de dépression ou d'affection psychiatrique)
• +Affections du système nerveux Très fréquent: céphalées (14%). Très fréquent: sensation de vertige Fréquent: céphalées Fréquent: céphalées, insomnie Très rare: des cas de neuropathie périphérique (ou de paresthésie) ont été rapportés
• -Affections gastro-intestinales Très fréquent: nausées (17%), diarrhées (17%)Fréquent: vomissements, flatulences, douleurs dans l'abdomen supérieurOccasionnel: douleurs abdominales, gêne abdominale Fréquent: nausées, vomissements, diarrhéesRare: pancréatite, mais la relation de causalité au traitement par l'abacavir est incertaine Fréquent: nausées, vomissements, douleurs ou crampes dans l'abdomen supérieur, diarrhéesRare: élévation de l'amylase sérique, des cas de pancréatite ont été décrits
• -Affections hépatobiliaires Occasionnel: hépatite Occasionnel: élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT)Rare: hépatite
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent: éruption cutanée, prurit Fréquent: éruption cutanée (sans symptômes systémiques)Très rares: érythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) Fréquent: éruption cutanée, alopécie
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Fréquent: douleurs articulaires, troubles musculairesRares: rhabdomyolyse
• +Affections gastro-intestinales Très fréquent: nausées (17%), diarrhées (17%) Fréquent: vomissements, flatulences, douleurs abdominales, douleurs dans l'abdomen supérieur, gêne abdominale Fréquent: nausées, vomissements, diarrhées Rare: pancréatite, mais la relation de causalité au traitement par l'abacavir est incertaine Fréquent: nausées, vomissements, douleurs ou crampes dans l'abdomen supérieur, diarrhées Rare: élévation de l'amylase sérique, des cas de pancréatite ont été décrits
• +Affections hépatobiliaires Occasionnel: hépatite Occasionnel: élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) Rare: hépatite
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent: éruption cutanée, prurit Fréquent: éruption cutanée (sans symptômes systémiques) Très rares: érythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) Fréquent: éruption cutanée, alopécie
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Fréquent: douleurs articulaires, troubles musculaires Rares: rhabdomyolyse
• -Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé d'activité antagoniste contre le dolutégravir. Des études in vitro sur les associations avec les agents actifs stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir ont révélé une activité additive à synergique avec le dolutégravir. Les agents actifs sans efficacité spécifique contre le VIH (ribavirine) n'ont pas non plus eu d'effet détectable sur l'efficacité du dolutégravir.
• -L'activité antivirale de l'abacavir sur des cellules en culture n'a pas été antagonisée par une utilisation simultanée des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, de l'inhibiteur non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni de l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir.
• +Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé d'activité antagoniste contre le dolutégravir. Des études in vitro ont été faites à l'aide de la technique de l'échiquier sur les associations avec les agents actifs stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir. Les agents actifs sans efficacité spécifique contre le VIH (ribavirine) n'ont pas non plus eu d'effet détectable sur l'efficacité du dolutégravir.
• +L'activité antivirale de l'abacavir sur des cellules en culture n'a pas été antagonisée par une utilisation simultanée des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, de l'inhibiteur non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni de l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir. Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine):
• -Aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement n'ont été isolées sous dolutégravir 50 mg une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE et FLAMINGO). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase) (n = 354 dans le groupe assigné au dolutégravir), une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase due au traitement a été observée chez 4 sur 17 participants ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 cas, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93. Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, imputable à un traitement précédent par un inhibiteur de l'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs de l'intégrase (voir «Études cliniques»).
• +Aucune souche présentant une substitution associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement n'ont été isolées sous dolutégravir 50 mg une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE et FLAMINGO). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase) (n = 354 dans le groupe assigné au dolutégravir), une résistance du VIH aux inhibiteurs de l'intégrase due au traitement a été observée chez 4 sur 17 participants ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 cas, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93. Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, imputable à un traitement précédent par un inhibiteur de l'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs de l'intégrase (voir «Études cliniques»).
• -Dolutégravir 50 mg + ABC/3TC une fois par jour N = 414 EFV/TDF/FTC une fois par jour N = 419
• -ARN du VIH-1<50 copies/ ml 88% 81%
• + Dolutégravir 50 mg + ABC/3TC une fois par jour N = 414 EFV/TDF/FTC une fois par jour N = 419
• +ARN du VIH-1<50 copies/ml 88% 81%
• -Raisons
• +Raisons
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml, par charge virale plasmatique initiale (copies/ml) n/N (%) n/N (%)
• +ARN du VIH-1<50 copies/ml, par covariables initiales
• +Charge virale plasmatique initiale (copies/ml) n/N (%) n/N (%)
• -ARN du VIH-1<50 copies/ml, par nombre initial de lymphocytes CD4+ (cellules/mm3)
• +Nombre initial de lymphocytes CD4+ (cellules/mm3)
• -† Englobe les participants ayant quitté l'étude avant la semaine 48 à cause d'un manque ou d'une perte d'efficacité ou ayant présenté une charge virale ≥50 copies à la semaine 48.
• +† Englobe les participants ayant quitté l'étude avant la semaine 48 à cause d'une efficacité insuffisante ou absente ou ayant présenté à 48 semaines une charge virale ≥50 copies dans la période d'observation.
• -Dans l'étude SINGLE, l'analyse primaire à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte par 88% des participants sous dolutégravir + ABC/3TC, et donc supérieure à celle sous EFV/TDF/FTC (81%) (p = 0,003). La même différence entre les traitements (en faveur de l'association DTG + ABC/3TC) a été observée dans les deux strates (charge virale < ou >100'000 copies/ml). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous dolutégravir + ABC/3TC et de 84 jours sous EFV/TDF/FTC (p <0,0001). La variation moyenne ajustée du nombre de cellules CD4+ à 48 semaines versus valeur initiale était de 267 cellules/mm3 sous dolutégravir + ABC/3TC et de 208 cellules/mm3 sous EFV/TDF/FTC [la différence ajustée entre les bras d'étude (avec IC à 95%) était de 58,9 cellules (33,4 à 84,4 cellules), p <0,001]. Aussi bien l'analyse du temps jusqu'à la suppression virale que l'analyse de la variation versus valeur initiale étaient des analyses prédéterminées, ajustées en fonction de la multiplicité.
• +Dans l'étude SINGLE, l'analyse primaire à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte par 88% des participants sous dolutégravir + ABC/3TC, et donc supérieure à celle sous EFV/TDF/FTC (81%) (p = 0,003). La même différence entre les traitements (en faveur de l'association DTG + ABC/3TC) a été observée dans les deux strates (charge virale 100'000 copies/ml). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous dolutégravir + ABC/3TC et de 84 jours sous EFV/TDF/FTC (p <0,0001). La variation moyenne ajustée du nombre de cellules CD4+ à 48 semaines versus valeur initiale était de 267 cellules/mm3 sous dolutégravir + ABC/3TC et de 208 cellules/mm3 sous EFV/TDF/FTC [la différence ajustée entre les bras d'étude (avec IC à 95%) était de 58,9 cellules (33,4 à 84,4 cellules), p <0,001]. Aussi bien l'analyse du temps jusqu'à la suppression virale que l'analyse de la variation versus valeur initiale étaient des analyses prédéterminées, ajustées en fonction de la multiplicité.
• +A 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras dolutégravir+ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%), la différence entre les traitements était de 8,3% (2,0; 14,6).
• +
• -Sur 96 semaines, aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux agents de fond due au traitement n'ont été isolées dans les groupes sous dolutégravir des études SINGLE et SPRING-2. Dans l'étude SPRING-2, quatre sujets du groupe sous raltégravir étaient en échec avec des mutations de résistance majeures aux INTI et un sujet a développé une résistance au raltégravir. Dans l'étude SINGLE, six sujets du groupe EFV/TDF/FTC étaient en échec et présentaient des mutations associées à la résistance aux INNTI et un sujet a développé une mutation majeure aux INTI.
• -Dans l'étude FLAMINGO, une étude ouverte avec contrôle versus agent actif, 485 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir au moins une dose de 50 mg de dolutégravir une fois/jour ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r) une fois par jour, chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). 33% des participants des deux groupes ont reçu l'association ABC/3TC comme traitement de fond. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte au total par une proportion plus élevée des participants sous dolutégravir que de participants sous DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée concernant le pourcentage et le CI à 95% était de 7,1 (+0,9 à +13,2) [p = 0,025]. Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous DTG et de 85 jours sous DRV/r (p <0,001). Les taux de réponse à 48 semaines étaient de 90% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 85% sous DRV/r + ABC/3TC. Aucun participant à l'étude n'a développé de mutation associée à une résistance primaire due au traitement.
• +Sur 96 semaines, aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux agents de fond due au traitement n'ont été isolées dans les groupes sous dolutégravir des études SINGLE et SPRING-2. Dans l'étude SPRING-2, quatre sujets du groupe sous raltégravir étaient en échec avec des mutations de résistance majeures aux INTI et un sujet a développé une résistance du VIH au raltégravir. Dans l'étude SINGLE, six sujets du groupe EFV/TDF/FTC étaient en échec et présentaient des mutations associées à la résistance aux INNTI et un sujet a développé une mutation majeure aux INTI.
• +Dans l'étude FLAMINGO, une étude ouverte avec contrôle versus agent actif, 485 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir au moins une dose de 50 mg de dolutégravir une fois/jour ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r) une fois par jour, chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). 33% des participants des deux groupes ont reçu l'association ABC/3TC comme traitement de fond. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte au total par une proportion plus élevée des participants sous dolutégravir que de participants sous DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée concernant le pourcentage et le CI à 95% était de 7,1 (+0,9 à +13,2) [p = 0,025].
• +A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous DTG et de 85 jours sous DRV/r (p <0,001). Les taux de réponse à 48 semaines étaient de 90% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 85% sous DRV/r + ABC/3TC. Les taux de réponse à 96 semaines étaient de 82% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 75% sous DRV/r + ABC/3TC. Aucun participant à l'étude n'a développé de mutation associée à une résistance primaire due au traitement.
• +Résultats des études cliniques avec dépistage de l'allèle B*5701
• +Dans l'étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), un dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant le début du traitement, associé au renoncement à l'administration d'abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a entraîné une réduction de l'incidence des cas de suspicion clinique de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir de 7,8% (66 sur 847) à 3,4% (27 sur 803) (p <0,0001) et a fait baisser l'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées par un test épicutané de 2,7% (23 sur 842) à 0,0% (0 sur 802) (p <0,0001). Sur la base de cette étude, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 vont développer une réaction d'hypersensibilité au cours du traitement par l'abacavir, par rapport à 0% à 4% des patients non porteurs de cet allèle.
• +
• -Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de l'humidité. Garder le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessicant.
• +Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de l'humidité. Garder le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant.
• -Août 2014.
• +Avril 2016.