• -Filmtabletten zu 15 mg/6,14 mg:
• +Filmtabletten zu 15 mg/6,14 mg:
• -Filmtabletten zu 20 mg/8,19 mg:
• +Filmtabletten zu 20 mg/8,19 mg:
• -Filmtabletten zu 15 mg/6,14 mg:
• +Filmtabletten zu 15 mg/6,14 mg:
• -Filmtabletten zu 20 mg/8,19 mg:
• +Filmtabletten zu 20 mg/8,19 mg:
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 15 mg/6,14 mg:
• +Jede Filmtablette enthält 15 mg Trifluridin und 6,14 mg Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid).
• +Die Filmtablette ist weiss, bikonvex und rund mit einem Durchmesser von 7,1 mm und einer Dicke von 2,7 mm und trägt den grauen Aufdruck "15" auf einer Seite und "102" und "15 mg" auf der anderen Seite.
• +Filmtabletten zu 20 mg/8,19 mg:
• +Jede Filmtablette enthält 20 mg Trifluridin und 8,19 mg Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid).
• +Die Filmtablette ist blassrot, bikonvex und rund mit einem Durchmesser von 7,6 mm und einer Dicke von 3,2 mm und trägt den grauen Aufdruck "20" auf einer Seite und "102" und "20 mg" auf der anderen Seite.
• -Lonsurf ist in Kombination mit Bevacizumab indiziert bei Erwachsenen mit einem metastasiertem kolorektalen Karzinom, die zuvor mit höchstens zwei Behandlungsprotokollen behandelt wurden. Diese Behandlungen beinhalten Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF-Therapien und/oder, bei Patienten mit nicht mutiertem KRAS-Status (Wildtyp), Anti-EGFR-Therapien und bei denen es zur Krankheitsprogression kam oder die ihre letzte Behandlung nicht tolerierten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Lonsurf ist in Kombination mit Bevacizumab indiziert bei Erwachsenen mit einem metastasiertem kolorektalen Karzinom, die zuvor mit höchstens zwei Behandlungsprotokollen behandelt wurden. Diese Behandlungen beinhalten Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierte Chemotherapien, Anti-VEGF-Therapien und/oder, bei Patienten mit nicht mutiertem KRAS-Status (Wildtyp), Anti-EGFR-Therapien und bei denen es zur Krankheitsprogression kam oder die ihre letzte Behandlung nicht tolerierten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Lonsurf bei Erwachsenen in Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab beträgt 35 mg/m2/Dosis zweimal täglich oral an Tag 1 bis 5 und Tag 8 bis 12 von jedem 28-Tage-Zyklus. Die Filmtabletten sind mit einem Glas Wasser innert einer Stunde nach den Mahlzeiten am Morgen und am Abend einzunehmen. Die Behandlung ist fortzusetzen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Lonsurf bei Erwachsenen in Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab beträgt 35 mg/m2/Dosis zweimal täglich oral an Tag 1 bis 5 und Tag 8 bis 12 von jedem 28-Tage-Zyklus. Die Filmtabletten sind mit einem Glas Wasser innert einer Stunde nach den Mahlzeiten am Morgen und am Abend einzunehmen. Die Behandlung ist fortzusetzen bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Dosierung wird anhand der Körperoberfläche (KOF) berechnet (siehe Tabelle 1). Sie darf 80 mg/Dosis nicht überschreiten.
• +Die Dosierung wird anhand der Körperoberfläche (KOF) berechnet (siehe Tabelle 1). Sie darf 80 mg/Dosis nicht überschreiten.
• -Tabelle 1: Berechnung der Anfangsdosis nach Körperoberfläche (KOF)
• -Anfangsdosis KOF (m2) Dosis in mg (2x täglich) Tabletten pro Dosis (2x täglich) Tägliche Gesamtdosis (mg)
• -15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg
• -35 mg/m2 < 1,07 35 1 1 70
• -1,07–1,22 40 0 2 80
• -1,23–1,37 45 3 0 90
• -1,38 –1,52 50 2 1 100
• -1,53–1,68 55 1 2 110
• -1,69–1,83 60 0 3 120
• -1,84–1,98 65 3 1 130
• -1,99–2,14 70 2 2 140
• -2,15–2,29 75 1 3 150
• -≥2,30 80 0 4 160
• +Tabelle 1: Berechnung der Anfangsdosis nach Körperoberfläche (KOF)
• +Anfangsdosis KOF(m2) Dosis in mg (2x Tabletten pro Dosis Tägliche Gesamtdosis
• + täglich) (2x täglich) (mg)
• +15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg
• +35 mg/m2 < 1,07 35 1 1 70
• +1,07–1,22 40 0 2 80
• +1,23–1,37 45 3 0 90
• +1,38 –1,52 50 2 1 100
• +1,53–1,68 55 1 2 110
• +1,69–1,83 60 0 3 120
• +1,84–1,98 65 3 1 130
• +1,99–2,14 70 2 2 140
• +2,15–2,29 75 1 3 150
• +≥2,30 80 0 4 160
• + 
• +
• -Maximal drei Dosisreduktionen, ohne unter der Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich zu unterschreiten, sind erlaubt. Nach einer Reduktion der Dosis darf sie nicht wieder erhöht werden.
• -Bei Auftreten von hämatologischen unerwünschten Wirkungen und/oder einer nichthämatologischen Toxizität sollten Patienten entsprechend dem Schema zur Dosisunterbrechung, -wiederaufnahme und -reduktion der folgenden Tabellen 2, 3 und 4 behandelt werden.
• -Tabelle 2: Dosisunterbrechungs- und Dosiswiederaufnahmekriterien bei hämatologischer Toxizität in Verbindung mit Myelosuppression
• -Parameter Unterbrechungskriterien Wiederaufnahmekriteriena
• -Neutrophile Granulozyten < 0,5 × 109/l ≥1,5 × 109/l
• -Thrombozyten < 50 × 109/l ≥75 × 109/l
• +Maximal drei Dosisreduktionen, ohne unter der Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich zu unterschreiten, sind erlaubt. Nach einer Reduktion der Dosis darf sie nicht wieder erhöht werden.
• +Bei Auftreten von hämatologischen unerwünschten Wirkungen und/oder einer nichthämatologischen Toxizität sollten Patienten entsprechend dem Schema zur Dosisunterbrechung, -wiederaufnahme und -reduktion der folgenden Tabellen 2, 3 und 4 behandelt werden.
• +Tabelle 2: Dosisunterbrechungs- und Dosiswiederaufnahmekriterien bei hämatologischer Toxizität in Verbindung mit Myelosuppression
• +Parameter Unterbrechungskriterien Wiederaufnahmekriteriena
• +Neutrophile Granulozyten < 0,5 × 109/l ≥1,5 × 109/l
• +Thrombozyten < 50 × 109/l ≥75 × 109/l
• + 
• +
• -Tabelle 3: Empfohlene Dosierungsanpassungen bei hämatologischen und nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen
• -Unerwünschte Wirkungen Empfohlene Dosierungsänderung
• -·Febrile Neutropenie ·CTCAE*-Grad-4-Neutropenie (<0,5 x 109/l) oder -Thrombozytopenie (<25 x 109/l), die den Beginn des nächsten Zyklus um länger als eine Woche verzögert. ·Nichthämatologische unerwünschte Wirkung mit CTCAE*-Grad 3 oder 4; ausgenommen Grad-3-Übelkeit und/oder -Erbrechen unter antiemetischer Therapie und Durchfall ansprechend auf antidiarrhöische Arzneimittel. ·Einnahme unterbrechen, bis die aufgetretene Toxizität auf Grad 1 zurückgeht oder der Wert vor Behandlungsbeginn erreicht wurde. ·Bei Wiederaufnahme der Behandlung die Dosis um 5 mg/m2 per Verabreichung, ausgehend von der vorherigen Dosierung, verringern (Tabelle 4). ·Dosisreduktionen sind bis zu einer Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal täglich (oder 15 mg/ m2 zweimal täglich bei schwerer Niereninsuffizienz ) erlaubt. Die Dosis nach Reduktion nicht erhöhen.
• +Tabelle 3: Empfohlene Dosierungsanpassungen bei hämatologischen und nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen
• +Unerwünschte Wirkungen Empfohlene Dosierungsänderung
• +-Febrile Neutropenie-CTCAE*-Grad-4-Neutropen -Einnahme unterbrechen, bis die aufgetretene
• +ie (<0,5 x 109/l) oder -Thrombozytopenie Toxizität auf Grad 1 zurückgeht oder der Wert vor
• +(<25 x 109/l), die den Beginn des nächsten Behandlungsbeginn erreicht wurde.-Bei Wiederaufnahme
• +Zyklus um länger als eine Woche der Behandlung die Dosis um 5 mg/m2 per
• +verzögert.-Nichthämatologische unerwünschte Verabreichung, ausgehend von der vorherigen
• +Wirkung mit CTCAE*-Grad 3 oder 4; Dosierung, verringern (Tabelle 4).-Dosisreduktionen
• +ausgenommen Grad-3-Übelkeit und/oder sind bis zu einer Minimaldosis von 20 mg/m2 zweimal
• +-Erbrechen unter antiemetischer Therapie täglich (oder 15 mg/ m2 zweimal täglich bei schwerer
• +und Durchfall ansprechend auf Niereninsuffizienz ) erlaubt. Die Dosis nach
• +antidiarrhöische Arzneimittel. Reduktion nicht erhöhen.
• + 
• +
• -Tabelle 4: Dosisreduktion nach Körperoberfläche (KOF)
• -Reduzierte Dosis KOF (m2) Dosis in mg (2x täglich) Tabletten pro Dosis (2x täglich) Tägliche Gesamtdosis (mg)
• -15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg
• -Dosisreduktion Stufe 1: von 35 mg/m2 auf 30 mg/m2
• -30 mg/m2 < 1,09 30 2 0 60
• -1,09–1,24 35 1 1 70
• -1,25–1,39 40 0 2 80
• -1,40–1,54 45 3 0 90
• -1,55–1,69 50 2 1 100
• -1,70–1,94 55 1 2 110
• -1,95–2,09 60 0 3 120
• -2,10–2,28 65 3 1 130
• -≥2,29 70 2 2 140
• -Dosisreduktion Stufe 2: von 30 mg/m2 auf 25 mg/m2
• -25 mg/m2 < 1,10 25a 2a 1a 50a
• -1,10–1,29 30 2 0 60
• -1,30–1,49 35 1 1 70
• -1,50–1,69 40 0 2 80
• -1,70 –1,89 45 3 0 90
• -1,90–2,09 50 2 1 100
• -2,10–2,29 55 1 2 110
• -≥2,30 60 0 3 120
• -Dosisreduktion Stufe 3: von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2
• -20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40
• -1,14–1,34 25a 2a 1a 50a
• -1,35–1,59 30 2 0 60
• -1,60–1,94 35 1 1 70
• -1,95–2,09 40 0 2 80
• -2,10–2,34 45 3 0 90
• -≥2,35 50 2 1 100
• +Tabelle 4: Dosisreduktion nach Körperoberfläche (KOF)
• +Reduzierte Dosis KOF(m2) Dosis in mg(2x Tabletten pro Dosis Tägliche Gesamtdosis
• + täglich) (2x täglich) (mg)
• +15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg
• +Dosisreduktion
• +Stufe 1: von 35
• +mg/m2 auf 30 mg/m2
• +30 mg/m2 < 1,09 30 2 0 60
• +1,09–1,24 35 1 1 70
• +1,25–1,39 40 0 2 80
• +1,40–1,54 45 3 0 90
• +1,55–1,69 50 2 1 100
• +1,70–1,94 55 1 2 110
• +1,95–2,09 60 0 3 120
• +2,10–2,28 65 3 1 130
• +≥2,29 70 2 2 140
• +Dosisreduktion
• +Stufe 2: von 30
• +mg/m2 auf 25 mg/m2
• +25 mg/m2 < 1,10 25a 2a 1a 50a
• +1,10–1,29 30 2 0 60
• +1,30–1,49 35 1 1 70
• +1,50–1,69 40 0 2 80
• +1,70 –1,89 45 3 0 90
• +1,90–2,09 50 2 1 100
• +2,10–2,29 55 1 2 110
• +≥2,30 60 0 3 120
• +Dosisreduktion
• +Stufe 3: von 25
• +mg/m2 auf 20 mg/m2
• +20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40
• +1,14–1,34 25a 2a 1a 50a
• +1,35–1,59 30 2 0 60
• +1,60–1,94 35 1 1 70
• +1,95–2,09 40 0 2 80
• +2,10–2,34 45 3 0 90
• +≥2,35 50 2 1 100
• -aBei einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg sollten Patienten eine Tablette zu 20 mg/8,19 mg am Morgen und zwei Tabletten zu 15 mg/6,14 mg am Abend einnehmen.
• + 
• +aBei einer täglichen Gesamtdosis von 50 mg sollten Patienten eine Tablette zu 20 mg/8,19 mg am Morgen und zwei Tabletten zu 15 mg/6,14 mg am Abend einnehmen.
• -Bei Patienten, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz litten, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird die Anwendung bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz litten, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird die Anwendung bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Leichte (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) oder mässige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min)
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 59 ml/min beobachtete man eine höhere Toxizität von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (siehe «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen»).
• -Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe jedoch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min)
• -Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, die mit der Kombination von Lonsurf und Bevacizumab behandelt werden, liegen keine klinischen Daten vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».)
• +Leichte (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) oder mässige Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 59 ml/min)
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 59 ml/min beobachtete man eine höhere Toxizität von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (siehe "Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen" ).
• +Eine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe jedoch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min)
• +Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, die mit der Kombination von Lonsurf und Bevacizumab behandelt werden, liegen keine klinischen Daten vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .)
• -täglich empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik» ). Eine Dosisreduktion auf eine Minimaldosis von 15 mg/m² zweimal täglich ist, basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit, erlaubt (siehe Tabelle 5). Eine Dosiseskalation nach einer erfolgten Dosisreduktion ist nicht erlaubt.
• +täglich empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ). Eine Dosisreduktion auf eine Minimaldosis von 15 mg/m² zweimal täglich ist, basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit, erlaubt (siehe Tabelle 5). Eine Dosiseskalation nach einer erfolgten Dosisreduktion ist nicht erlaubt.
• -Reduzierte Dosis KOF (m2) Dosis in mg (2x täglich) Tabletten pro Dosis (2xtäglich) Tägliche Gesamtdosis (mg)
• -15 mg/6.14 mg 20 mg/8.19 mg
• +Reduzierte Dosis KOF(m2) Dosis in mg(2x Tabletten pro Dosis Tägliche Gesamtdosis
• + täglich) (2xtäglich) (mg)
• +15 mg/6.14 mg 20 mg/8.19 mg
• -20 mg/m2 < 1.14 20 0 1 40
• -1.14 – 1.34 25a 2a 1a 50a
• -1.35 – 1.59 30 2 0 60
• -1.60 – 1.94 35 1 1 70
• -1.95 – 2.09 40 0 2 80
• -2.10 – 2.34 45 3 0 90
• -≥2.35 50 2 1 100
• -Dosisreduktion: Von 20 mg/m2 auf 15 mg/m2
• -15 mg/m2 < 1.15 15 1 0 30
• -1.15 – 1.49 20 0 1 40
• -1.50 – 1.84 25a 2a 1a 50a
• -1.85 – 2.09 30 2 0 60
• -2.10 – 2.34 35 1 1 70
• -≥2.35 40 0 2 80
• -
• +20 mg/m2 < 1.14 20 0 1 40
• +1.14 – 1.34 25a 2a 1a 50a
• +1.35 – 1.59 30 2 0 60
• +1.60 – 1.94 35 1 1 70
• +1.95 – 2.09 40 0 2 80
• +2.10 – 2.34 45 3 0 90
• +≥2.35 50 2 1 100
• +Dosisreduktion: Von
• +20 mg/m2 auf 15
• +mg/m2
• +15 mg/m2 < 1.15 15 1 0 30
• +1.15 – 1.49 20 0 1 40
• +1.50 – 1.84 25a 2a 1a 50a
• +1.85 – 2.09 30 2 0 60
• +2.10 – 2.34 35 1 1 70
• +≥2.35 40 0 2 80
• + 
• +
• -Die Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patienten vorliegen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen, da keine Daten für diese Patienten vorliegen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten über 65 Jahren wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»). Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten über 75 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.
• +Bei Patienten über 65 Jahren wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" , "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ). Zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten über 75 Jahren liegen nur begrenzt Daten vor.
• -Die Sicherheit der Anwendung und die Wirksamkeit von Lonsurf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Lonsurf ist zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms und metastasierten Magenkarzinom bei der pädiatrischen Population nicht indiziert.
• +Die Sicherheit der Anwendung und die Wirksamkeit von Lonsurf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Lonsurf ist zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms und metastasierten Magenkarzinom bei der pädiatrischen Population nicht indiziert.
• -Ethnische Eigenheiten: Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ethnische Eigenheiten: Eine Anpassung der Anfangsdosis aufgrund der ethnischen Herkunft des Patienten ist nicht erforderlich (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.
• +Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt "Zusammensetzung" genannten sonstigen Bestandteile.
• -Wird Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab angewendet, so sind die in der Fachinformation für Bevacizumab erwähnten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu beachten. Insbesondere in Bezug auf die bekannten unerwünschten Wirkungen von Bevacizumab: Hypertonie, thromboembolische Ereignisse, Blutungen, Proteinurie und gastrointestinale Perforationen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wird Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab angewendet, so sind die in der Fachinformation für Bevacizumab erwähnten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu beachten. Insbesondere in Bezug auf die bekannten unerwünschten Wirkungen von Bevacizumab: Hypertonie, thromboembolische Ereignisse, Blutungen, Proteinurie und gastrointestinale Perforationen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten unter 1,5 x 109/l liegt, wenn die Thrombozytenzahl unter 75 x 109/l liegt oder wenn der Patient Grad 3 oder 4 nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen aufweist.
• -Bei der Behandlung mit Lonsurf wurden schwerwiegende Infektionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle wurden im Zusammenhang mit einer Knochenmarksuppression berichtet; deshalb muss der Allgemeinzustand des Patienten engmaschig überwacht werden und, wenn klinisch angezeigt, sind geeignete Massnahmen wie antibiotische Substanzen und ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) anzuwenden.
• -In den Studien RECOURSE, TAGS und SUNLIGHT erhielten 9,4 %, 17,3 % bzw. 19,5 % der Patienten in der monotherapie Lonsurf-Gruppe G-CSF.
• -Bei der therapeutischen Kombination von Lonsurf mit Bevacizumab in der Studie SUNLIGHT erhielten 29,3 % der Patienten, die in der Gruppe Lonsurf kombiniert mit Bevacizumab waren, G-CSF.
• +Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Anzahl der neutrophilen Granulozyten unter 1,5 x 109/l liegt, wenn die Thrombozytenzahl unter 75 x 109/l liegt oder wenn der Patient Grad 3 oder 4 nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen aufweist.
• +Bei der Behandlung mit Lonsurf wurden schwerwiegende Infektionen berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die meisten Fälle wurden im Zusammenhang mit einer Knochenmarksuppression berichtet; deshalb muss der Allgemeinzustand des Patienten engmaschig überwacht werden und, wenn klinisch angezeigt, sind geeignete Massnahmen wie antibiotische Substanzen und ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) anzuwenden.
• +In den Studien RECOURSE, TAGS und SUNLIGHT erhielten 9,4 %, 17,3 % bzw. 19,5 % der Patienten in der monotherapie Lonsurf-Gruppe G-CSF.
• +Bei der therapeutischen Kombination von Lonsurf mit Bevacizumab in der Studie SUNLIGHT erhielten 29,3 % der Patienten, die in der Gruppe Lonsurf kombiniert mit Bevacizumab waren, G-CSF.
• -Änderungen der Dosis (Dosisverzögerung und/oder -reduktion) sollten je nach Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Änderungen der Dosis (Dosisverzögerung und/oder -reduktion) sollten je nach Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Anwendung von Lonsurf als Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit einer terminalen Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min bzw. bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die weltweite Inzidenz von unerwünschten Ereignissen ist ähnlich bei normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min), in den Subgruppen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 60 bis 89 ml/min) oder mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 30 bis 59 ml/min).
• +Die Anwendung von Lonsurf als Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit einer terminalen Nierenerkrankung (Kreatinin-Clearance < 15 ml/min bzw. bei erforderlicher Dialyse) wird nicht empfohlen, da Lonsurf bei diesen Patienten nicht untersucht wurde (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Die weltweite Inzidenz von unerwünschten Ereignissen ist ähnlich bei normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min), in den Subgruppen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 60 bis 89 ml/min) oder mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 30 bis 59 ml/min).
• -Darüber hinaus wurde bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz eine höhere Trifluridin- und Tipiracil-Exposition beobachtet als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Niereninsuffizienz (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min) und eine Anfangsdosis von 20 mg/m2 zweimal täglich zeigten ein Sicherheitsprofil, das konsistent war mit jenem von Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung. Ihre Exposition gegenüber Trifluridin war ähnlich der von Patienten mit normaler Nierenfunktion und ihre Exposition gegenüber Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid) war erhöht verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Darüber hinaus wurde bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz eine höhere Trifluridin- und Tipiracil-Exposition beobachtet als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Niereninsuffizienz (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15 bis 29 ml/min) und eine Anfangsdosis von 20 mg/m2 zweimal täglich zeigten ein Sicherheitsprofil, das konsistent war mit jenem von Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung. Ihre Exposition gegenüber Trifluridin war ähnlich der von Patienten mit normaler Nierenfunktion und ihre Exposition gegenüber Tipiracil (als Tipiracil-Hydrochlorid) war erhöht verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 59 ml/min beobachtete man im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min eine höhere Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (40,0 % vs. 22,8 %) und unerwünschter Ereignisse ≥Grad 3 (89,9 % vs. 67,0 %). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min liegen keine Daten vor.
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 50 und 59 ml/min beobachtete man im Vergleich zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min eine höhere Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (40,0 % vs. 22,8 %) und unerwünschter Ereignisse ≥Grad 3 (89,9 % vs. 67,0 %). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min liegen keine Daten vor.
• -Bei Patienten unter Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz litten, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird Lonsurf bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten unter Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab, die schon vor der Behandlung an einer mässigen Leberinsuffizienz litten, war die Inzidenz von Hyperbilirubinämie mit Grad 3 oder 4 erhöht (dies wurde bei fünf der sechs Patienten beobachtet, die im Rahmen einer Phase-I-Studie behandelt wurden). Deshalb wird Lonsurf bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz vor Beginn der Behandlung (laut den Kriterien für die Gruppen C und D des National Cancer Institute [NCI], das heisst mit einem Gesamtbilirubin von mehr als dem 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalbereichs) nicht empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten in Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab wird empfohlen, vor und während der Behandlung den Urin mittels Teststreifen bezüglich einer Proteinurie zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten in Monotherapie oder in Kombination mit Bevacizumab wird empfohlen, vor und während der Behandlung den Urin mittels Teststreifen bezüglich einer Proteinurie zu kontrollieren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In-vitro-Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und 5-[Trifluoromethyl]uracil (FTY) die Aktivität von humanen Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP-Isoenzymen) nicht inhibieren. Eine Auswertung von in-vitro-Daten zeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden Effekt auf humane CYP-Isoenzyme haben (siehe «Pharmakokinetik»).
• +In-vitro-Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und 5-[Trifluoromethyl]uracil (FTY) die Aktivität von humanen Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP-Isoenzymen) nicht inhibieren. Eine Auswertung von in-vitro-Daten zeigte, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und FTY keinen induzierenden Effekt auf humane CYP-Isoenzyme haben (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die den humanen Thymidin-Kinase-Substraten angehören, z.B. Zidovudin, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lonsurf können diese Arzneimittel mit Trifluridin um die Aktivierung durch die Phosphorylierung durch die Thymidin-Kinase konkurrieren. Achten Sie daher bei der gleichzeitigen Anwendung von antiviralen Arzneimitteln, die zu den humanen Thymidin-Kinase-Substraten gehören, auf eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von antiviralen Arzneimitteln und ziehen Sie alternative antivirale Arzneimittel in Betracht, die keine humanen Thymidin-Kinase-Substrate sind, wie z.B. Lamivudin, Didanosin und Abacavir (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei der Anwendung von Arzneimitteln, die den humanen Thymidin-Kinase-Substraten angehören, z.B. Zidovudin, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lonsurf können diese Arzneimittel mit Trifluridin um die Aktivierung durch die Phosphorylierung durch die Thymidin-Kinase konkurrieren. Achten Sie daher bei der gleichzeitigen Anwendung von antiviralen Arzneimitteln, die zu den humanen Thymidin-Kinase-Substraten gehören, auf eine möglicherweise verminderte Wirksamkeit von antiviralen Arzneimitteln und ziehen Sie alternative antivirale Arzneimittel in Betracht, die keine humanen Thymidin-Kinase-Substrate sind, wie z.B. Lamivudin, Didanosin und Abacavir (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Bisher liegen keine Daten über die Anwendung von Lonsurf bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund des Wirkungsmechanismus besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Trifluridin während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Lonsurf darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut notwendig.
• +Bisher liegen keine Daten über die Anwendung von Lonsurf bei schwangeren Frauen vor. Aufgrund des Wirkungsmechanismus besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Trifluridin während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Lonsurf darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist absolut notwendig.
• -Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und/oder ihre Metaboliten in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Entweder muss das Stillen unterbrochen werden, oder die Lonsurf-Behandlung muss unterbrochen werden oder darf gar nicht begonnen werden; bei dieser Entscheidung sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der erwartete Nutzen der Behandlung für die Stillende abzuwägen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Lonsurf oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Trifluridin, Tipiracil-Hydrochlorid und/oder ihre Metaboliten in die Milch übergehen (siehe "Präklinische Daten" ). Ein Risiko für den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Entweder muss das Stillen unterbrochen werden, oder die Lonsurf-Behandlung muss unterbrochen werden oder darf gar nicht begonnen werden; bei dieser Entscheidung sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der erwartete Nutzen der Behandlung für die Stillende abzuwägen.
• -Es sind keine Daten über die Auswirkung von Lonsurf auf die menschliche Fertilität verfügbar. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien ergaben keinen Hinweis auf einen Einfluss von Lonsurf auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Patientinnen, die schwanger werden möchten, wird eine genetische Beratung und vor Beginn der Behandlung mit Lonsurf die Kryokonservation von Ovula oder Sperma empfohlen.
• +Es sind keine Daten über die Auswirkung von Lonsurf auf die menschliche Fertilität verfügbar. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien ergaben keinen Hinweis auf einen Einfluss von Lonsurf auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ). Patientinnen, die schwanger werden möchten, wird eine genetische Beratung und vor Beginn der Behandlung mit Lonsurf die Kryokonservation von Ovula oder Sperma empfohlen.
• -Lonsurf hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Müdigkeit, Schwindel oder Unwohlsein können während der Behandlung auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Lonsurf hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Müdigkeit, Schwindel oder Unwohlsein können während der Behandlung auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Knochenmarksuppression und gastrointestinale Toxizität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei mit Lonsurf behandelten Patienten sind Knochenmarksuppression und gastrointestinale Toxizität (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30 %) sind Neutropenie (53 % [34 % ≥ Grad 3]), Übelkeit ( 31 % [1 % ≥ Grad 3]), Müdigkeit ( 31 % [4 % ≥ Grad 3]) und Anämie ( 30 % [11 % ≥ Grad 3]).
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30 %) sind Neutropenie (53 % [34 % ≥ Grad 3]), Übelkeit ( 31 % [1 % ≥ Grad 3]), Müdigkeit ( 31 % [4 % ≥ Grad 3]) und Anämie ( 30 % [11 % ≥ Grad 3]).
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥30 %) waren Neutropenie (69 % [48 % ≥ Grad 3]), Müdigkeit, (35 % [3% ≥ Grad 3]) und Übelkeit (33 % [1 % ≥ Grad 3]).
• -Neutropenie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Übelkeit und Anämie waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2 %) die zum Behandlungsabbruch, zur Dosisreduktion,zur Verschiebung einer Verabreichung oder Unterbrechung von Lonsurf führten, wenn dieses in Kombination mit Bevacizumab verwendet wurde.
• -Bei Anwendung von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab war die Häufigkeit der folgenden unerwünschten Wirkungen erhöht (≥5%) im Vergleich zur Verwendung von Lonsurf als Monotherapie: Neutropenie (69 % vs. 53 %), schwere Neutropenie (48 % vs. 34 %), Thrombozytopenie (24 % vs. 16 %) und Stomatitis (11 % vs. 6 %). Einen Unterschied zwischen 1 %> und <5 % beobachtete man für Hypertonie, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Mundgeschwüre, Hyperbilirubinämie, Arthralgie, Müdigkeit und erhöhte Leberenzyme, und einen Unterschied ≤1 % für Infektion, Gingivitis, Schwindel, Kopfschmerzen, Rhinorrhoe, Kolitis, Erkrankung der Mundhöhle, aufgetriebener Bauch, anale Entzündung, Flatulenz, Onychopathie, Myalgie, Muskelschwäche, Schmerzen in den Gliedmassen, Menstruationsstörungen und Gewichtsverlust.
• -In der SUNLIGHT-Studie waren die folgenden für Bevacizumab bekannten unerwünschten Wirkungen häufiger in der Gruppe Lonsurf plus Bevacizumab als in der Gruppe Lonsurf als Monotherapie: Hypertonie, thromboembolische Ereignisse, Hämorrhagie, Proteinurie und gastrointestinale Perforation. Diese Unterschiede betrugen <10 % zwischen den zwei Behandlungsgruppen und zwar 11 % vs. 2 % für die Hypertonie, 11,8 % vs. 3,7 % für Hämorrhagie, 4,9 % vs. 3,7 % für thromboembolische Ereignisse, 2,4 % vs. 1,6 % für gastrointestinale Perforation; Proteinurie wurde nur im Studienarm in Kombination mit Bevacizumab berichtet, mit einer Inzidenz von 4,9 %.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥30 %) waren Neutropenie (69 % [48 % ≥ Grad 3]), Müdigkeit, (35 % [3% ≥ Grad 3]) und Übelkeit (33 % [1 % ≥ Grad 3]).
• +Neutropenie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Übelkeit und Anämie waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥2 %) die zum Behandlungsabbruch, zur Dosisreduktion,zur Verschiebung einer Verabreichung oder Unterbrechung von Lonsurf führten, wenn dieses in Kombination mit Bevacizumab verwendet wurde.
• +Bei Anwendung von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab war die Häufigkeit der folgenden unerwünschten Wirkungen erhöht (≥5%) im Vergleich zur Verwendung von Lonsurf als Monotherapie: Neutropenie (69 % vs. 53 %), schwere Neutropenie (48 % vs. 34 %), Thrombozytopenie (24 % vs. 16 %) und Stomatitis (11 % vs. 6 %). Einen Unterschied zwischen 1 %> und <5 % beobachtete man für Hypertonie, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerzen, Mundgeschwüre, Hyperbilirubinämie, Arthralgie, Müdigkeit und erhöhte Leberenzyme, und einen Unterschied ≤1 % für Infektion, Gingivitis, Schwindel, Kopfschmerzen, Rhinorrhoe, Kolitis, Erkrankung der Mundhöhle, aufgetriebener Bauch, anale Entzündung, Flatulenz, Onychopathie, Myalgie, Muskelschwäche, Schmerzen in den Gliedmassen, Menstruationsstörungen und Gewichtsverlust.
• +In der SUNLIGHT-Studie waren die folgenden für Bevacizumab bekannten unerwünschten Wirkungen häufiger in der Gruppe Lonsurf plus Bevacizumab als in der Gruppe Lonsurf als Monotherapie: Hypertonie, thromboembolische Ereignisse, Hämorrhagie, Proteinurie und gastrointestinale Perforation. Diese Unterschiede betrugen <10 % zwischen den zwei Behandlungsgruppen und zwar 11 % vs. 2 % für die Hypertonie, 11,8 % vs. 3,7 % für Hämorrhagie, 4,9 % vs. 3,7 % für thromboembolische Ereignisse, 2,4 % vs. 1,6 % für gastrointestinale Perforation; Proteinurie wurde nur im Studienarm in Kombination mit Bevacizumab berichtet, mit einer Inzidenz von 4,9 %.
• -Die beobachteten unerwünschten Wirkungen bei 533 behandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom aus der placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE), 335 behandelten Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom aus der placebokontrollierten Phase III-Studie (TAGS), 246 Patienten mit Lonsurf als Monotherapie und 246 Patienten mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab im Verlauf einer kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (SUNLIGHT) zum metastasiertem kolorektalen Karzinom sind nachfolgend dargestellt. Sie sind nach Systemorganklassen klassifiziert; der geeignete MedDRA-Begriffa wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion, ihre Symptome und die damit verbundenen Pathologien zu beschreiben.
• +Die beobachteten unerwünschten Wirkungen bei 533 behandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom aus der placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE), 335 behandelten Patienten mit metastasiertem Magenkarzinom aus der placebokontrollierten Phase III-Studie (TAGS), 246 Patienten mit Lonsurf als Monotherapie und 246 Patienten mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab im Verlauf einer kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (SUNLIGHT) zum metastasiertem kolorektalen Karzinom sind nachfolgend dargestellt. Sie sind nach Systemorganklassen klassifiziert; der geeignete MedDRA-Begriffa wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion, ihre Symptome und die damit verbundenen Pathologien zu beschreiben.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Zur Klassifizierung der Häufigkeitsgruppen werden folgende Kategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).
• -Organsystemklassen (MedDRA)a Unerwünschte Wirkungen Häufigkeit (n = 1360)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der unteren Atemwege Gelegentlich
• -Neutropenische Sepsis Gelegentlich
• -Infektion der Gallenwege Gelegentlich
• -Infektion Gelegentlich
• -Harnwegsinfekt Gelegentlich
• -Bakterielle Infektion Gelegentlich
• -Candida-Infektion Gelegentlich
• -Konjunktivitis Gelegentlich
• -Herpes zoster Gelegentlich
• -Grippe Gelegentlich
• -Infektion der oberen Atemwege Gelegentlich
• -infektiöse Enteritis Selten
• -septischer Schockb Selten
• -Gingivitis Gelegentlich
• -Tinea pedis Selten
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) Krebsschmerzen Gelegentlich
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie Sehr häufig (29,41 %)
• -Neutropenie Sehr häufig (55,96 %)
• -Leukopenie Sehr häufig (20,81 %)
• -Thrombozytopenie Sehr häufig (17,65 %)
• -Febrile Neutropenie Häufig
• -Lymphopenie Häufig
• -Panzytopenie Gelegentlich
• -Erythropenie Gelegentlich
• -Leukozytose Gelegentlich
• -Monozytopenie Gelegentlich
• -Monozytose Gelegentlich
• -Granulozytopenie Selten
• -Erhöhung der INR (international normalized ratio) Gelegentlich
• -Abnahme des Hämatokrits Gelegentlich
• -Zunahme der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit Selten
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Sehr häufig (18,38 %)
• -Gewichtsverlust Häufig
• -Hypalbuminämie Häufig
• -Dehydratation Gelegentlich
• -Hyperglykämie Gelegentlich
• -Hyperkaliämie Gelegentlich
• -Hypokalzämie Gelegentlich
• -Hypokaliämie Gelegentlich
• -Hyponatriämie Gelegentlich
• -Hypophosphatämie Gelegentlich
• -Gicht Selten
• -Hypernatriämie Selten
• -Psychiatrische Erkrankungen Angst Gelegentlich
• -Schlaflosigkeit Gelegentlich
• -Erkrankungen des Nervensystems Geschmackstörung Häufig
• -Schwindelgefühl Gelegentlich
• -Kopfschmerz Gelegentlich
• -Periphere Neuropathie Gelegentlich
• -Parästhesie Gelegentlich
• -Lethargie Gelegentlich
• -Neurotoxizität Gelegentlich
• -Brennendes Gefühl Selten
• -Dysästhesie Selten
• -Hyperästhesie Selten
• -Hypästhesie Selten
• -Synkope Selten
• -Augenerkrankungen Katarakt Selten
• -Diplopie Selten
• -Trockenes Auge Selten
• -Verschwommenes Sehen Selten
• -Sehschärfe vermindert Selten
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo Gelegentlich
• -Höhrbeschwerden Selten
• -Herzerkrankungen Angina pectoris Gelegentlich
• -Arrhytmie Gelegentlich
• -Palpitationen Gelegentlich
• -Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm Selten
• -Gefässerkrankungen Hypertonie Gelegentlich
• -Hitzewallungen Gelegentlich
• -Hypotonie Gelegentlich
• -Embolie Selten
• -Hämorrhagie Sehr selten
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Dyspnoe Häufig
• -Lungenembolieb Gelegentlich
• -Stimmstörung (Dysphonie) Gelegentlich
• -Husten Gelegentlich
• -Epistaxis Gelegentlich
• -Rhinorrhoe Gelegentlich
• -Oropharyngeale Schmerzen Selten
• -Pleuraerguss Selten
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Sehr häufig (18,82 %)
• -Erbrechen Sehr häufig (15,51 %)
• -Übelkeit Sehr häufig (31,47 %)
• -Abdominalschmerz Häufig
• -Stomatitis Häufig
• -Obstipation Häufig
• -Okklusion Gelegentlich
• -Gastrointestinale Blutung Gelegentlich
• -Kolitis Gelegentlich
• -Mundgeschwür Häufig
• -Erkrankung der Mundhöhle Häufig
• -Bauch aufgetrieben Gelegentlich
• -anale Entzündung Gelegentlich
• -Dyspepsie Gelegentlich
• -Flatulenz Gelegentlich
• -Gastritis Gelegentlich
• -Gastroösophagealer Reflux Gelegentlich
• -Glossitis Gelegentlich
• -Unvollständige Magenentleerung Gelegentlich
• -Brechreiz Gelegentlich
• -Zahnerkrankung Gelegentlich
• -Ascites Selten
• -Akute Pankreatitis Selten
• -Subokklusion Selten
• -Schlechter Atem (Mundgeruch) Selten
• -Polyp der Mundhöhle Selten
• -Hämorrhagische Enterokolitis Selten
• -Zahnfleischbluten Selten
• -Ösophagitis Selten
• -Parodontale Erkrankungen Selten
• -Proktalgie Selten
• -Magen-Reflux Selten
• -Magenperforation Sehr selten
• -Leber- und Gallenerkrankungen Hyperbilirubinämie Häufig
• -Hepatotoxizität Gelegentlich
• -Dilatation der Gallenwege Selten
• -Erhöhte Leberenzyme Häufig
• -Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut Häufig
• -Erhöhte Lactatdehydrogenase (LDH) im Blut Gelegentlich
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie Häufig
• -Trockene Haut Häufig
• -Pruritus Häufig
• -Ausschlag Häufig
• -Onychopathie Gelegentlich
• -Hand-Fuss-Syndrom Gelegentlich
• -Akne Gelegentlich
• -Hyperhidrose Gelegentlich
• -Urtikaria Gelegentlich
• -Blasen Selten
• -Erythem Selten
• -Photosensibilitätsreaktion Selten
• -Exfoliation der Haut Selten
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie Gelegentlich
• -Myalgie Gelegentlich
• -Muskelschwäche Gelegentlich
• -Schmerzen in den Gliedmassen Gelegentlich
• -Knochenschmerzen Gelegentlich
• -Unbehagen in den Gliedmassen Gelegentlich
• -Muskuläre Spasmen Gelegentlich
• -Schwellung der Gelenke Selten
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege Proteinurie Häufig
• -Niereninsuffizienz Gelegentlich
• -Hämaturie Gelegentlich
• -Miktionsstörungen Gelegentlich
• -Erhöhung des Kreatinins im Blut Gelegentlich
• -Nicht infektiöse Zystitis Selten
• -Leukozyturie Selten
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Menstruationsstörungen Gelegentlich
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Verminderung der Gesamtproteine Selten
• -Erhöhung des C-reaktiven Proteins (CRP) Gelegentlich
• -Müdigkeit Sehr häufig (31,54 %)
• -Fieber Häufig
• -Entzündung der Schleimhäute Häufig
• -Unwohlsein Häufig
• -Ödem Häufig
• -Veränderter Allgemeinzustand Gelegentlich
• -Schmerz Gelegentlich
• -Gefühl einer veränderten Körpertemperatur Gelegentlich
• -Erhöhter Harnstoff im Blut Gelegentlich
• -Xerose (Xerosis cutis) Selten
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden entsprechend ihrer Häufigkeit zusammengefasst. Zur Klassifizierung der Häufigkeitsgruppen werden folgende Kategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).
• +Organsystemklassen (MedDRA)a Unerwünschte Wirkungen Häufigkeit (n =
• + 1360)
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Infektion der unteren Gelegentlich
• + Atemwege
• +Neutropenische Sepsis Gelegentlich
• +Infektion der Gallenwege Gelegentlich
• +Infektion Gelegentlich
• +Harnwegsinfekt Gelegentlich
• +Bakterielle Infektion Gelegentlich
• +Candida-Infektion Gelegentlich
• +Konjunktivitis Gelegentlich
• +Herpes zoster Gelegentlich
• +Grippe Gelegentlich
• +Infektion der oberen Atemwege Gelegentlich
• +infektiöse Enteritis Selten
• +septischer Schockb Selten
• +Gingivitis Gelegentlich
• +Tinea pedis Selten
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen Krebsschmerzen Gelegentlich
• +(einschl. Zysten und Polypen)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Anämie Sehr häufig (29,41
• + %)
• +Neutropenie Sehr häufig (55,96 %)
• +Leukopenie Sehr häufig (20,81 %)
• +Thrombozytopenie Sehr häufig (17,65 %)
• +Febrile Neutropenie Häufig
• +Lymphopenie Häufig
• +Panzytopenie Gelegentlich
• +Erythropenie Gelegentlich
• +Leukozytose Gelegentlich
• +Monozytopenie Gelegentlich
• +Monozytose Gelegentlich
• +Granulozytopenie Selten
• +Erhöhung der INR (international normalized ratio) Gelegentlich
• +Abnahme des Hämatokrits Gelegentlich
• +Zunahme der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit Selten
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Verminderter Appetit Sehr häufig (18,38
• + %)
• +Gewichtsverlust Häufig
• +Hypalbuminämie Häufig
• +Dehydratation Gelegentlich
• +Hyperglykämie Gelegentlich
• +Hyperkaliämie Gelegentlich
• +Hypokalzämie Gelegentlich
• +Hypokaliämie Gelegentlich
• +Hyponatriämie Gelegentlich
• +Hypophosphatämie Gelegentlich
• +Gicht Selten
• +Hypernatriämie Selten
• +Psychiatrische Erkrankungen Angst Gelegentlich
• +Schlaflosigkeit Gelegentlich
• +Erkrankungen des Nervensystems Geschmackstörung Häufig
• +Schwindelgefühl Gelegentlich
• +Kopfschmerz Gelegentlich
• +Periphere Neuropathie Gelegentlich
• +Parästhesie Gelegentlich
• +Lethargie Gelegentlich
• +Neurotoxizität Gelegentlich
• +Brennendes Gefühl Selten
• +Dysästhesie Selten
• +Hyperästhesie Selten
• +Hypästhesie Selten
• +Synkope Selten
• +Augenerkrankungen Katarakt Selten
• +Diplopie Selten
• +Trockenes Auge Selten
• +Verschwommenes Sehen Selten
• +Sehschärfe vermindert Selten
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo Gelegentlich
• +Höhrbeschwerden Selten
• +Herzerkrankungen Angina pectoris Gelegentlich
• +Arrhytmie Gelegentlich
• +Palpitationen Gelegentlich
• +Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm Selten
• +Gefässerkrankungen Hypertonie Gelegentlich
• +Hitzewallungen Gelegentlich
• +Hypotonie Gelegentlich
• +Embolie Selten
• +Hämorrhagie Sehr selten
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Dyspnoe Häufig
• +Mediastinums
• +Lungenembolieb Gelegentlich
• +Stimmstörung (Dysphonie) Gelegentlich
• +Husten Gelegentlich
• +Epistaxis Gelegentlich
• +Rhinorrhoe Gelegentlich
• +Oropharyngeale Schmerzen Selten
• +Pleuraerguss Selten
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Diarrhoe Sehr häufig (18,82
• + %)
• +Erbrechen Sehr häufig (15,51 %)
• +Übelkeit Sehr häufig (31,47 %)
• +Abdominalschmerz Häufig
• +Stomatitis Häufig
• +Obstipation Häufig
• +Okklusion Gelegentlich
• +Gastrointestinale Blutung Gelegentlich
• +Kolitis Gelegentlich
• +Mundgeschwür Häufig
• +Erkrankung der Mundhöhle Häufig
• +Bauch aufgetrieben Gelegentlich
• +anale Entzündung Gelegentlich
• +Dyspepsie Gelegentlich
• +Flatulenz Gelegentlich
• +Gastritis Gelegentlich
• +Gastroösophagealer Reflux Gelegentlich
• +Glossitis Gelegentlich
• +Unvollständige Magenentleerung Gelegentlich
• +Brechreiz Gelegentlich
• +Zahnerkrankung Gelegentlich
• +Ascites Selten
• +Akute Pankreatitis Selten
• +Subokklusion Selten
• +Schlechter Atem (Mundgeruch) Selten
• +Polyp der Mundhöhle Selten
• +Hämorrhagische Enterokolitis Selten
• +Zahnfleischbluten Selten
• +Ösophagitis Selten
• +Parodontale Erkrankungen Selten
• +Proktalgie Selten
• +Magen-Reflux Selten
• +Magenperforation Sehr selten
• +Leber- und Gallenerkrankungen Hyperbilirubinämie Häufig
• +Hepatotoxizität Gelegentlich
• +Dilatation der Gallenwege Selten
• +Erhöhte Leberenzyme Häufig
• +Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut Häufig
• +Erhöhte Lactatdehydrogenase (LDH) im Blut Gelegentlich
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie Häufig
• +Trockene Haut Häufig
• +Pruritus Häufig
• +Ausschlag Häufig
• +Onychopathie Gelegentlich
• +Hand-Fuss-Syndrom Gelegentlich
• +Akne Gelegentlich
• +Hyperhidrose Gelegentlich
• +Urtikaria Gelegentlich
• +Blasen Selten
• +Erythem Selten
• +Photosensibilitätsreaktion Selten
• +Exfoliation der Haut Selten
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Arthralgie Gelegentlich
• +Knochenerkrankungen
• +Myalgie Gelegentlich
• +Muskelschwäche Gelegentlich
• +Schmerzen in den Gliedmassen Gelegentlich
• +Knochenschmerzen Gelegentlich
• +Unbehagen in den Gliedmassen Gelegentlich
• +Muskuläre Spasmen Gelegentlich
• +Schwellung der Gelenke Selten
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Proteinurie Häufig
• +Niereninsuffizienz Gelegentlich
• +Hämaturie Gelegentlich
• +Miktionsstörungen Gelegentlich
• +Erhöhung des Kreatinins im Blut Gelegentlich
• +Nicht infektiöse Zystitis Selten
• +Leukozyturie Selten
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Menstruationsstörungen Gelegentlich
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verminderung der Selten
• +Verabreichungsort Gesamtproteine
• +Erhöhung des C-reaktiven Proteins (CRP) Gelegentlich
• +Müdigkeit Sehr häufig (31,54 %)
• +Fieber Häufig
• +Entzündung der Schleimhäute Häufig
• +Unwohlsein Häufig
• +Ödem Häufig
• +Veränderter Allgemeinzustand Gelegentlich
• +Schmerz Gelegentlich
• +Gefühl einer veränderten Körpertemperatur Gelegentlich
• +Erhöhter Harnstoff im Blut Gelegentlich
• +Xerose (Xerosis cutis) Selten
• + 
• +
• -Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, die Lonsurf als Monotherapie erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Inzidenz (>5 % )unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung beobachtet: Neutropenie (58,9 % vs. 48,2 %), schwere Neutropenie (41,3 % vs. 27,9 %), Anämie (36,5% vs. 25,2 %), schwere Anämie (14,1 % vs. 8,9 %), verminderter Appetit (22,6 % vs. 17,4 %) und Thrombozytopenie (21,4 % vs. 12,1 %).
• -Die mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab behandelten Patienten im Alter von 65 Jahren und älter hatten eine höhere (≥5 %) Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren: Neutropenie (75,0 % vs. 65,1 %), schwere Neutropenie (57,0 % vs. 41,8 %), Müdigkeit (39,0 % vs. 32,2 %), Thrombozytopenie (28,0 % vs. 20,5 %) und Stomatitis (14,0 % vs. 8,9 %).
• +Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter, die Lonsurf als Monotherapie erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren eine höhere Inzidenz (>5 % )unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung beobachtet: Neutropenie (58,9 % vs. 48,2 %), schwere Neutropenie (41,3 % vs. 27,9 %), Anämie (36,5% vs. 25,2 %), schwere Anämie (14,1 % vs. 8,9 %), verminderter Appetit (22,6 % vs. 17,4 %) und Thrombozytopenie (21,4 % vs. 12,1 %).
• +Die mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab behandelten Patienten im Alter von 65 Jahren und älter hatten eine höhere (≥5 %) Inzidenz der folgenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Behandlung im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren: Neutropenie (75,0 % vs. 65,1 %), schwere Neutropenie (57,0 % vs. 41,8 %), Müdigkeit (39,0 % vs. 32,2 %), Thrombozytopenie (28,0 % vs. 20,5 %) und Stomatitis (14,0 % vs. 8,9 %).
• -In Zusammenhang mit der Behandlung auftretende Infektionen wurden in den placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (5,8 %) als bei Patienten mit Placebo (1,8 %).
• -In klinischen Studien mit der Kombination mit Bevacizumab traten behandlungsbedingte Infektionen bei Patienten, die mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab behandelt wurden, ähnlich häufig auf (2,8 %) wie bei Patienten, die mit Lonsurf behandelt wurden (2,4 %).
• +In Zusammenhang mit der Behandlung auftretende Infektionen wurden in den placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger beobachtet (5,8 %) als bei Patienten mit Placebo (1,8 %).
• +In klinischen Studien mit der Kombination mit Bevacizumab traten behandlungsbedingte Infektionen bei Patienten, die mit Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab behandelt wurden, ähnlich häufig auf (2,8 %) wie bei Patienten, die mit Lonsurf behandelt wurden (2,4 %).
• -In den placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III war eine im Zusammenhang mit der Therapie auftretende Proteinurie bei den mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger (1,8 %) als in der Placebogruppe (0,9 %). In allen Fällen hatte die Proteinurie einen Schweregrad von 1 oder 2 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den klinischen Studien in Kombination mit Bevacizumab hatte 1 Patient (0,4 %) unter Behandlung mit Lonsurf und Bevacizumab eine Proteinurie des Schweregrades 2 im Zusammenhang mit der Behandlung; bei keinem Patienten unter Behandlung mit Lonsurf trat eine Proteinurie auf (siehe «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise»).
• +In den placebokontrollierten klinischen Studien der Phase III war eine im Zusammenhang mit der Therapie auftretende Proteinurie bei den mit Lonsurf behandelten Patienten häufiger (1,8 %) als in der Placebogruppe (0,9 %). In allen Fällen hatte die Proteinurie einen Schweregrad von 1 oder 2 (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In den klinischen Studien in Kombination mit Bevacizumab hatte 1 Patient (0,4 %) unter Behandlung mit Lonsurf und Bevacizumab eine Proteinurie des Schweregrades 2 im Zusammenhang mit der Behandlung; bei keinem Patienten unter Behandlung mit Lonsurf trat eine Proteinurie auf (siehe "Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise" ).
• -In der RECOURSE-Studie war die Inzidenz von hämatologische und myelosuppressive unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit vorgängiger Radiotherapie geringfügig häufiger als bei Patienten ohne vorangegangene Radiotherapie (54,6 % gegenüber 49,2 %); ebenso war das Auftreten einer febrilen Neutropenie bei mit Lonsurf behandelten Patienten mit vorangegangener Radiotherapie häufiger.
• +In der RECOURSE-Studie war die Inzidenz von hämatologische und myelosuppressive unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit vorgängiger Radiotherapie geringfügig häufiger als bei Patienten ohne vorangegangene Radiotherapie (54,6 % gegenüber 49,2 %); ebenso war das Auftreten einer febrilen Neutropenie bei mit Lonsurf behandelten Patienten mit vorangegangener Radiotherapie häufiger.
• -Die höchste in klinischen Studien angewendete Dosis von Lonsurf war 180 mg/m2 pro Tag.
• +Die höchste in klinischen Studien angewendete Dosis von Lonsurf war 180 mg/m2 pro Tag.
• -Nach Aufnahme in Tumorzellen wird Trifluridin durch die Thymidin-Kinase phosphoryliert und als Desoxyribonucleinsäure-Substrat (DNS-Substrat) metabolisiert. Dann wird es über denselben Metabolismusweg wie das natürliche Substrat Thymidin direkt in den DNS-Strang eingebaut, und zwar an den Stellen gegenüber von Adenin. Dadurch greift Trifluridin in DNS-Funktionen ein, unterbricht den Zellzyklus in der Phase G2/M und begrenzt die Zellproliferation.
• +Nach Aufnahme in Tumorzellen wird Trifluridin durch die Thymidin-Kinase phosphoryliert und als Desoxyribonucleinsäure-Substrat (DNS-Substrat) metabolisiert. Dann wird es über denselben Metabolismusweg wie das natürliche Substrat Thymidin direkt in den DNS-Strang eingebaut, und zwar an den Stellen gegenüber von Adenin. Dadurch greift Trifluridin in DNS-Funktionen ein, unterbricht den Zellzyklus in der Phase G2/M und begrenzt die Zellproliferation.
• -In einer unverblindeten Studie mit Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde die Wirkung von Lonsurf auf das QT/QTc-Intervall untersucht. Laut den Ergebnissen des linearen gemischten Modells überschritt in keinem Fall der obere Grenzwert des einseitigen 95-%-Vorhersageintervalls den Schwellenwert der Nichtunterlegenheit von 20 ms. Lonsurf hatte im Vergleich zum Placebo keinen klinisch relevanten Effekt auf das QT/QTc-Intervall (siehe Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Vorhersagemodell für die adjustierten Veränderungen des QTc-Intervalls gegenüber den Ausgangswerten und dem Placebo in Abhängigkeit von den Trifluridin-Plasmakonzentrationen (im Hinblick auf die kardiale Sicherheit evaluierbare Population, n = 30)
• - Schätzunga 90 %-Vorhersageintervallea
• +In einer unverblindeten Studie mit Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde die Wirkung von Lonsurf auf das QT/QTc-Intervall untersucht. Laut den Ergebnissen des linearen gemischten Modells überschritt in keinem Fall der obere Grenzwert des einseitigen 95-%-Vorhersageintervalls den Schwellenwert der Nichtunterlegenheit von 20 ms. Lonsurf hatte im Vergleich zum Placebo keinen klinisch relevanten Effekt auf das QT/QTc-Intervall (siehe Tabelle 5).
• +Tabelle 5: Vorhersagemodell für die adjustierten Veränderungen des QTc-Intervalls gegenüber den Ausgangswerten und dem Placebo in Abhängigkeit von den Trifluridin-Plasmakonzentrationen (im Hinblick auf die kardiale Sicherheit evaluierbare Population, n = 30)
• + Schätzunga 90 %-Vorhersageinter
• + vallea
• -Bei der mittleren Cmax (2974,7 ng/ml nach 2 h) 0,9524 (–2,6185; 4,5233)
• -Bei der beobachteten Cmax (7490 ng/ml nach 0,5 h) 7,4136 (3,0936; 11,7337)
• +Bei der mittleren Cmax (2974,7 ng/ml nach 2 h) 0,9524 (–2,6185; 4,5233)
• +Bei der beobachteten Cmax (7490 ng/ml nach 0,5 h) 7,4136 (3,0936; 11,7337)
• -Bei der mittleren Cmax (5583,3 ng/ml nach 2 h) –2,2420 (–5,7066; 1,2226)
• -Bei der beobachteten Cmax (11900 ng/ml nach 0,5 h) 4,0010 (0,1737; 7,8282)
• -a Der Schätzwert und das zweiseitige 90 %-Vorhersageintervall sind Vorhersageschätzungen für die adjustierten Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten und dem Placebo des Modells. Anmerkung: Die mittlere Cmax ist der Durchschnitt der Cmax-Werte aller Patienten der Population für die kardiale Sicherheit; die beobachtete Cmax ist der höchste Cmax-Wert aller Patienten der für die kardiale Sicherheit evaluierbaren Population.
• +Bei der mittleren Cmax (5583,3 ng/ml nach 2 h) –2,2420 (–5,7066; 1,2226)
• +Bei der beobachteten Cmax (11900 ng/ml nach 0,5 h) 4,0010 (0,1737; 7,8282)
• +a Der Schätzwert und das zweiseitige 90
• +%-Vorhersageintervall sind Vorhersageschätzungen für
• +die adjustierten Veränderungen gegenüber den
• +Ausgangswerten und dem Placebo des Modells.Anmerkung:
• +Die mittlere Cmax ist der Durchschnitt der Cmax-Werte
• +aller Patienten der Population für die kardiale
• +Sicherheit; die beobachtete Cmax ist der höchste
• +Cmax-Wert aller Patienten der für die kardiale
• +Sicherheit evaluierbaren Population.
• + 
• +
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf wurden in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE) bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem KRK untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS); weitere Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS), die Tumoransprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR: vollständiges Ansprechen, teilweises Ansprechen oder Stabilisierung der Krankheit). Insgesamt wurden 800 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Lonsurf (n = 534) plus bestmögliche unterstützende Therapie (Best Supportive Care, BSC) oder ein Placebo (n = 266) plus BSC. Lonsurf wurde basierend auf der Körperoberfläche (KOF) dosiert, wobei die Anfangsdosierung 35 mg/m2/Dosis betrug. Die Studienmedikation wurde über die ersten 2 Wochen hinweg zweimal täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an den ersten 5 Tagen pro Woche oral gegeben, gefolgt von 2 Tagen Pause. Darauf folgten 2 Wochen Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe «Dosierung/Anwendung») fortgesetzt.
• -Das mediane Alter der 800 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 61 % waren männlich, 58 % Kaukasier, 35 % asiatisch/orientalisch und 1 % der Patienten war afroamerikanisch mit schwarzer Hautfarbe. Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG-Performance-Status (PS) von 0 oder 1 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group). Die Erkrankung trat primär im Kolon (62 %) oder im Rektum (38 %) auf. Zu Studienbeginn lag bei 51 % aller Patienten eine KRAS-Mutation vor, während bei 49 % der Patienten KRAS in der Wildtyp-Form vorlag. Die Patienten hatten median drei vorgängige Therapielinien gegen das metastasierte KRK erhalten. Alle Patienten waren mit Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapien vorbehandelt. Alle, ausser einem Patienten, hatten Bevacizumab und alle Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren, bis auf zwei Patienten, hatten Panitumumab oder Cetuximab erhalten. Beide Studienarme waren im Hinblick auf die krankheitsspezifischen und demografischen Charakteristika zu Studienbeginn vergleichbar.
• -Eine wie geplant nach 72 % Ereignissen (n = 574) durchgeführte erste Analyse des primären Endpunkts (OS) zeigte einen klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (Hazard Ratio [HR]: 0,68, 95 % KI [0,58; 0,81]; p < 0,0001). Das mediane OS betrug 7,1 Monate in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 5,3 Monate in der Placebogruppe; die Einjahresüberlebensrate betrug 26,6 % in der Lonsurf- bzw. 17,6 % in der Placebogruppe plus BSC.
• -Das PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant besser (HR: 0,48, 95 % KI [0,41; 0,57]; p < 0,0001) (siehe Tabelle 6).
• -Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der klinischen Phase-III-Studie (RECOURSE) bei Patienten mit metastasiertem kolorektales Karzinom
• - Lonsurf + BSC (n=534) Placebo + BSC (n=266)
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lonsurf wurden in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (RECOURSE) bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem KRK untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS); weitere Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS), die Tumoransprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR: vollständiges Ansprechen, teilweises Ansprechen oder Stabilisierung der Krankheit). Insgesamt wurden 800 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder Lonsurf (n = 534) plus bestmögliche unterstützende Therapie (Best Supportive Care, BSC) oder ein Placebo (n = 266) plus BSC. Lonsurf wurde basierend auf der Körperoberfläche (KOF) dosiert, wobei die Anfangsdosierung 35 mg/m2/Dosis betrug. Die Studienmedikation wurde über die ersten 2 Wochen hinweg zweimal täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an den ersten 5 Tagen pro Woche oral gegeben, gefolgt von 2 Tagen Pause. Darauf folgten 2 Wochen Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe "Dosierung/Anwendung" ) fortgesetzt.
• +Das mediane Alter der 800 randomisierten Patienten betrug 63 Jahre, 61 % waren männlich, 58 % Kaukasier, 35 % asiatisch/orientalisch und 1 % der Patienten war afroamerikanisch mit schwarzer Hautfarbe. Alle Patienten hatten zu Beginn einen ECOG-Performance-Status (PS) von 0 oder 1 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group). Die Erkrankung trat primär im Kolon (62 %) oder im Rektum (38 %) auf. Zu Studienbeginn lag bei 51 % aller Patienten eine KRAS-Mutation vor, während bei 49 % der Patienten KRAS in der Wildtyp-Form vorlag. Die Patienten hatten median drei vorgängige Therapielinien gegen das metastasierte KRK erhalten. Alle Patienten waren mit Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierten Chemotherapien vorbehandelt. Alle, ausser einem Patienten, hatten Bevacizumab und alle Patienten mit KRAS-Wildtyp-Tumoren, bis auf zwei Patienten, hatten Panitumumab oder Cetuximab erhalten. Beide Studienarme waren im Hinblick auf die krankheitsspezifischen und demografischen Charakteristika zu Studienbeginn vergleichbar.
• +Eine wie geplant nach 72 % Ereignissen (n = 574) durchgeführte erste Analyse des primären Endpunkts (OS) zeigte einen klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (Hazard Ratio [HR]: 0,68, 95 % KI [0,58; 0,81]; p < 0,0001). Das mediane OS betrug 7,1 Monate in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 5,3 Monate in der Placebogruppe; die Einjahresüberlebensrate betrug 26,6 % in der Lonsurf- bzw. 17,6 % in der Placebogruppe plus BSC.
• +Das PFS war bei Patienten, die Lonsurf plus BSC erhielten, signifikant besser (HR: 0,48, 95 % KI [0,41; 0,57]; p < 0,0001) (siehe Tabelle 6).
• +Tabelle 6: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der klinischen Phase-III-Studie (RECOURSE) bei Patienten mit metastasiertem kolorektales Karzinom
• + Lonsurf + BSC (n=534) Placebo + BSC
• + (n=266)
• -Anzahl Todesfälle, n (%) 364 (68,2) 210 (78,9)
• -Medianes OS (Monate)a [95 % KI]b 7,1 [6,5; 7,8] 5,3 [4,6; 6,0]
• -Hazard Ratio [95 % KI] 0,68 [0,58; 0,81]
• -p-Wert c < 0,0001 (einseitig und zweiseitig)
• +Anzahl Todesfälle, n (%) 364 (68,2) 210 (78,9)
• +Medianes OS (Monate)a [95 % KI]b 7,1 [6,5; 7,8] 5,3 [4,6; 6,0]
• +Hazard Ratio [95 % KI] 0,68 [0,58; 0,81]
• +p-Wert c < 0,0001 (einseitig und
• + zweiseitig)
• -Anzahl Ereignisse «Progression oder Tod», n (%) 472 (88,4) 251 (94,4)
• -Medianes PFS (Monate)a [95 % KI]b 2,0 [1,9; 2,1] 1,7 [1,7; 1,8]
• -Hazard Ratio [95 % KI] 0,48 [0,41; 0,57]
• -p-Wertc < 0,0001 (einseitig und zweiseitig)
• +Anzahl Ereignisse "Progression oder Tod" , 472 (88,4) 251 (94,4)
• +n (%)
• +Medianes PFS (Monate)a [95 % KI]b 2,0 [1,9; 2,1] 1,7 [1,7; 1,8]
• +Hazard Ratio [95 % KI] 0,48 [0,41; 0,57]
• +p-Wertc < 0,0001 (einseitig und
• + zweiseitig)
• + 
• +
• -Eine nach 89 % der Ereignisse (n = 712) durchgeführte aktualisierte Analyse des OS bestätigte den klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR: 0,69, 95 % KI [0,59; 0,81]; p < 0,0001); das mediane OS betrug 7,2 Monate in der Lonsurf- bzw. 5,2 Monate in der Placebogruppe, die Einjahresüberlebensrate 27,1 % bzw. 16,6 %.
• +Eine nach 89 % der Ereignisse (n = 712) durchgeführte aktualisierte Analyse des OS bestätigte den klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlebensvorteil von Lonsurf plus BSC im Vergleich zu Placebo plus BSC (HR: 0,69, 95 % KI [0,59; 0,81]; p < 0,0001); das mediane OS betrug 7,2 Monate in der Lonsurf- bzw. 5,2 Monate in der Placebogruppe, die Einjahresüberlebensrate 27,1 % bzw. 16,6 %.
• -Bei den Patienten mit nichtmutiertem KRAS-Status betrug das mediane OS 8 Monate (95 % KI [6,9; 9,2]) in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 5,7 Monate (95 % KI [4,5; 6,6]) in der Gruppe Placebo plus BSC (Hazard Ratio 0,58, 95 % KI [0,45; 0,74]); bei den Patienten mit mutiertem KRAS-Status betrug das mediane OS 6,5 Monate (95 % KI [5,6; 7,1]) in der Lonsurf-Gruppe bzw. 4,9 Monate (95 % KI [4,2; 6,1]) in der Placebogruppe (Hazard Ratio 0,80, 95 % KI [0,63; 1,02]). Es wurde keine statistisch signifikante Interaktion zwischen dem Status des KRAS-Gens und der Studienbehandlung festgestellt (p = 0,4213).
• -Zwischen den beiden Gruppen bestand kein Unterschied im Hinblick auf die beste vollständige oder teilweise Tumoransprechrate ORR (siehe Tabelle 7). Ein deutlicher Unterschied wurde jedoch festgestellt beim Anteil der Patienten, bei denen die Stabilisierung der Krankheit das beste Ansprechen war (42,4 % in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 15,9 % in der Gruppe Placebo plus BSC); bei der DCR bestand ein signifikanter Unterschied von 27,7 Prozentpunkten (95 % KI [21,5; 34,0]; p < 0,0001) zwischen der Lonsurf- (44 %) und der Placebogruppe (16 %).
• -Tabelle 7: Beste ORR/DCR (im Hinblick auf das Tumoransprechen evaluierbare Population, n = 760)
• -Parameter Lonsurf (n=502) Placebo (n=258)
• -Beste Tumoransprechrate (ORR) n (%) 95 % KIa n (%) 95 % KIa
• -Vollständig oder teilweise 8 (1,6) 0,7; 3,1 1 (0,4) 0,0; 2,1
• -Vollständig 0 (0,0) 1 (0,4)
• -Teilweise 8 (1,6) 0 (0,0)
• -Stabile Krankheit 213 (42,4) 41 (15,9)
• -Krankheitsprogression (radiologisch) 260 (51,8) 195 (75,6)
• -Nicht evaluierbarb 21 (4,2) 21 (8,1)
• -Vollständig, teilweise oder stabile Krankheit (DCR) 221 (44,0) 39,6; 48,5 42 (16,3) 12,0; 21,4
• -Unterschied der ORR (Lonsurf–Placebo [95 % KIc] 1,2 [–0,1; 2,5]
• -p-Wertd 0,2862
• -Unterschied der DCR (Lonsurf–Placebo [95 % KIc] 27,7 [21,5; 34,0]
• -p-Wertd < 0,0001
• -aZweiseitiges Konfidenzintervall nach Clopper-Pearson. b Tumorbedingt verstorbene Patienten, die im Laufe der Behandlungsphase der Studie jedoch nicht evaluiert wurden. c Normal-Approximation. d Zweiseitiger Fisher-Test.
• +Bei den Patienten mit nichtmutiertem KRAS-Status betrug das mediane OS 8 Monate (95 % KI [6,9; 9,2]) in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 5,7 Monate (95 % KI [4,5; 6,6]) in der Gruppe Placebo plus BSC (Hazard Ratio 0,58, 95 % KI [0,45; 0,74]); bei den Patienten mit mutiertem KRAS-Status betrug das mediane OS 6,5 Monate (95 % KI [5,6; 7,1]) in der Lonsurf-Gruppe bzw. 4,9 Monate (95 % KI [4,2; 6,1]) in der Placebogruppe (Hazard Ratio 0,80, 95 % KI [0,63; 1,02]). Es wurde keine statistisch signifikante Interaktion zwischen dem Status des KRAS-Gens und der Studienbehandlung festgestellt (p = 0,4213).
• +Zwischen den beiden Gruppen bestand kein Unterschied im Hinblick auf die beste vollständige oder teilweise Tumoransprechrate ORR (siehe Tabelle 7). Ein deutlicher Unterschied wurde jedoch festgestellt beim Anteil der Patienten, bei denen die Stabilisierung der Krankheit das beste Ansprechen war (42,4 % in der Gruppe Lonsurf plus BSC bzw. 15,9 % in der Gruppe Placebo plus BSC); bei der DCR bestand ein signifikanter Unterschied von 27,7 Prozentpunkten (95 % KI [21,5; 34,0]; p < 0,0001) zwischen der Lonsurf- (44 %) und der Placebogruppe (16 %).
• +Tabelle 7: Beste ORR/DCR (im Hinblick auf das Tumoransprechen evaluierbare Population, n = 760)
• +Parameter Lonsurf (n=502) Placebo (n=258)
• +Beste Tumoransprechr n (%) 95 % KIa n (%) 95 % KIa
• +ate (ORR)
• +Vollständig oder 8 (1,6) 0,7; 3,1 1 (0,4) 0,0; 2,1
• +teilweise
• +Vollständig 0 (0,0) 1 (0,4)
• +Teilweise 8 (1,6) 0 (0,0)
• +Stabile Krankheit 213 (42,4) 41 (15,9)
• +Krankheitsprogressio 260 (51,8) 195 (75,6)
• +n (radiologisch)
• +Nicht evaluierbarb 21 (4,2) 21 (8,1)
• +Vollständig, teilwei 221 (44,0) 39,6; 48,5 42 (16,3) 12,0; 21,4
• +se oder stabile
• +Krankheit (DCR)
• +Unterschied der ORR 1,2 [–0,1; 2,5]
• +(Lonsurf–Placebo
• +[95 % KIc]
• +p-Wertd 0,2862
• +Unterschied der DCR 27,7 [21,5; 34,0]
• +(Lonsurf–Placebo
• +[95 % KIc]
• +p-Wertd < 0,0001
• +a Zweiseitiges
• +Konfidenzintervall
• +nach Clopper-Pearson
• +.b Tumorbedingt
• +verstorbene Patiente
• +n, die im Laufe der
• +Behandlungsphase
• +der Studie jedoch
• +nicht evaluiert
• +wurden.c Normal-Appr
• +oximation.d Zweiseit
• +iger Fisher-Test.
• -Eine Behandlung mit Lonsurf plus BSC führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung eines ECOG-PS von unter 2 im Vergleich zu Placebo plus BSC. Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines ECOG-PS von ≥2 betrug in der Lonsurf-Gruppe 5,7 Monate und in der Placebogruppe 4,0 Monate (HR: 0,66, 95 % KI [0,56; 0,78]; p < 0,0001).
• + 
• +Eine Behandlung mit Lonsurf plus BSC führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung eines ECOG-PS von unter 2 im Vergleich zu Placebo plus BSC. Die mediane Zeit bis zum Erreichen eines ECOG-PS von ≥2 betrug in der Lonsurf-Gruppe 5,7 Monate und in der Placebogruppe 4,0 Monate (HR: 0,66, 95 % KI [0,56; 0,78]; p < 0,0001).
• -Die Behandlung wurde beibehalten bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Dosierung/Anwendung). Die Parameter bei Aufnahme in die Studie waren im Allgemeinen gut ausgeglichen zwischen den zwei Studienarmen. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Intervall 20-90), wobei 44 % ≥65 Jahre und 12 % ≥75 Jahre alt waren. 52 % der Patienten waren Männer, 95 % waren Kaukasier, 46 % hatten eine Punktzahl (Score) 0 auf der ECOG-Leistungsskala und 54 % hatten eine Punktzahl von 1. Primäre Krankheitslokalisation war das Kolon (73 %) oder das Rektum (27 %). Insgesamt 71 % der Patienten hatten einen Status mit RAS-Mutante. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5 Monate in der Gruppe Lonsurf-Bevacizumab und 2 Monate in der Gruppe Lonsurf. Insgesamt 92 % der Patienten hatten zuvor für ihr fortgeschrittenes kolorektales Karzinom zwei Schemata einer Tumortherapie erhalten, 5 % hatten 1 Schema und 3 % mehr als 2 Schemata erhalten. Alle Patienten hatten vorher Fluoropyrimidin bekommen, 99,8% bzw. 98,4% bekamen Irinotecan bzw. Oxaliplatin (aber 100 % der Patienten hatten Irinotecan und Oxaliplatin im Verlauf ihrer Krankheit erhalten, d.h. in der neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierenden Phase). 72 % hatten zuvor eine Behandlung mit monoklonalem anti-VEGF Antikörper erhalten und 94 % der Patienten mit RAS Wildtyp-Status eine vorgängige Behandlung mit monoklonalem anti-EGFR Antikörper4.
• +Die Behandlung wurde beibehalten bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe Dosierung/Anwendung). Die Parameter bei Aufnahme in die Studie waren im Allgemeinen gut ausgeglichen zwischen den zwei Studienarmen. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Intervall 20-90), wobei 44 % ≥65 Jahre und 12 % ≥75 Jahre alt waren. 52 % der Patienten waren Männer, 95 % waren Kaukasier, 46 % hatten eine Punktzahl (Score) 0 auf der ECOG-Leistungsskala und 54 % hatten eine Punktzahl von 1. Primäre Krankheitslokalisation war das Kolon (73 %) oder das Rektum (27 %). Insgesamt 71 % der Patienten hatten einen Status mit RAS-Mutante. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5 Monate in der Gruppe Lonsurf-Bevacizumab und 2 Monate in der Gruppe Lonsurf. Insgesamt 92 % der Patienten hatten zuvor für ihr fortgeschrittenes kolorektales Karzinom zwei Schemata einer Tumortherapie erhalten, 5 % hatten 1 Schema und 3 % mehr als 2 Schemata erhalten. Alle Patienten hatten vorher Fluoropyrimidin bekommen, 99,8% bzw. 98,4% bekamen Irinotecan bzw. Oxaliplatin (aber 100 % der Patienten hatten Irinotecan und Oxaliplatin im Verlauf ihrer Krankheit erhalten, d.h. in der neoadjuvanten, adjuvanten oder metastasierenden Phase). 72 % hatten zuvor eine Behandlung mit monoklonalem anti-VEGF Antikörper erhalten und 94 % der Patienten mit RAS Wildtyp-Status eine vorgängige Behandlung mit monoklonalem anti-EGFR Antikörper4.
• - Lonsurf plus Bevacizumab (n = 246) Lonsurf (n = 246)
• + Lonsurf plus Bevacizumab (n = Lonsurf (n = 246)
• + 246)
• +
• -Zahl der Todesfälle, n (%) 148 (60,2) 183 (74,4)
• -Medianes Gesamtüberleben (Monate)a [95 %-KI] 10,8 [9,4, 11,8] 7,5 [6,3 8,6]
• -Hazard ratio (relatives Risiko) [95 %-KI] 0,61 [0,49, 0,77]
• -p-Wert <0,001 (unilateral)
• +Zahl der Todesfälle, n (%) 148 (60,2) 183 (74,4)
• +Medianes Gesamtüberleben (Monate)a [95 %-KI] 10,8 [9,4, 11,8] 7,5 [6,3 8,6]
• +Hazard ratio (relatives Risiko) [95 %-KI] 0,61 [0,49, 0,77]
• +p-Wert <0,001 (unilateral)
• -Zahl der Progressionen oder Todesfälle, n (%) 206 (83,7) 236 (95,9)
• -Medianes progressionsfreies Überleben (Monate) [95 %-KI] 5,6 [4,5, 5,9] 2,4 [2,1, 3,2]
• -Hazard ratio [95 %-KI] 0,44 [0,36, 0,54]
• -p-Wert <0,001 (unilateral)
• +Zahl der Progressionen oder Todesfälle, n (%) 206 (83,7) 236 (95,9)
• +Medianes progressionsfreies Überleben 5,6 [4,5, 5,9] 2,4 [2,1, 3,2]
• +(Monate) [95 %-KI]
• +Hazard ratio [95 %-KI] 0,44 [0,36, 0,54]
• +p-Wert <0,001 (unilateral)
• + 
• +
• -Insgesamt wurden 507 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, die Lonsurf (n = 337) plus BSC (best supportive care) oder Placebo (n = 170) plus BSC erhielten. Lonsurf wurde basierend auf der Körperoberfläche (KOF) dosiert, die Anfangsdosierung betrug 35 mg/m2/Dosis. Die Studienmedikation wurde über 2 Wochen hinweg 2x täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an 5 Tagen pro Woche oral gegeben, mit 2 Tagen Pause. Daraufhin folgten 14 Tage Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe «Dosierung/Anwendung») fortgesetzt.
• +Insgesamt wurden 507 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert, die Lonsurf (n = 337) plus BSC (best supportive care) oder Placebo (n = 170) plus BSC erhielten. Lonsurf wurde basierend auf der Körperoberfläche (KOF) dosiert, die Anfangsdosierung betrug 35 mg/m2/Dosis. Die Studienmedikation wurde über 2 Wochen hinweg 2x täglich, jeweils morgens und abends nach den Mahlzeiten, an 5 Tagen pro Woche oral gegeben, mit 2 Tagen Pause. Daraufhin folgten 14 Tage Therapiepause. Dieser Zyklus wurde alle 4 Wochen wiederholt. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität (siehe "Dosierung/Anwendung" ) fortgesetzt.
• - Lonsurf plus BSC (N=337) Placebo plus BSC (N=170)
• + Lonsurf plus BSC(N=337) Placebo plus BSC(N=17
• + 0)
• -Anzahl Todesfälle, N (%) 244 (72.4) 140 (82.4)
• -Median OS (Monate)a [CI 95%]b 5.7 [4.8; 6.2] 3.6 [3.1; 4.1]
• -Hazard ratio [CI 95%] 0.69 [0.56; 0.85]
• +Anzahl Todesfälle, N (%) 244 (72.4) 140 (82.4)
• +Median OS (Monate)a [CI 95%]b 5.7 [4.8; 6.2] 3.6 [3.1; 4.1]
• +Hazard ratio [CI 95%] 0.69 [0.56; 0.85]
• -Anzahl Ereignisse «Progression oder Tod», N (%) 287 (85.2) 156 (91.8)
• -Median PFS (Monate)a [CI 95%] b 2.0 [1.9; 2.3] 1.8 [1.7; 1.9]
• -Hazard ratio [CI 95%] 0.57 [0.47; 0.70]
• -P-Wertc <0.0001 (1-seitig und 2-seitig)
• +Anzahl Ereignisse "Progression oder Tod" , N 287 (85.2) 156 (91.8)
• +(%)
• +Median PFS (Monate)a [CI 95%] b 2.0 [1.9; 2.3] 1.8 [1.7; 1.9]
• +Hazard ratio [CI 95%] 0.57 [0.47; 0.70]
• +P-Wertc <0.0001 (1-seitig und
• + 2-seitig)
• + 
• +
• -Parameter Lonsurf (N=290) Placebo (N=145)
• -Beste Gesamtansprechrate n (%) CI 95% n (%) CI 95%
• -Gesamtansprechen oder teilansprechen (ORR) 13 (4.5) 2.4, 7.5 3 (2.1) 0.4, 5.9
• -Gesamtansprechen 1 (0.3) 0
• -Teilansprechen 12 (4.1) 3 (2.1)
• -Stabile Erkrankung 115 (39.7) 18 (12.4)
• -Fortschreiten der Krankheit (radiologisch) 120 (41.4) 90 (62.1)
• -Nicht bewertbar a 42 (14.5) 34 (23.4)
• -Gesamtansprechen oder Teilansprechen oder stabile Erkrankung (DCR) 128 (44.1) 38.3, 50.1 21 (14.5) 9.2, 21.3
• -Differenz des ORR (Lonsurf – placebo [CI 95%] b 2.4 [-0.9, 5.7]
• -P-Wert c 0.2833
• -Differenz des DCR (Lonsurf – placebo) [CI 95%] b 29.7 [21.6, 37.7]
• -P-Wert c < 0.0001
• -aNicht bewertbar = Patienten ohne Tumorbeurteilung während der Behandlungszeit der Studie und: 1) krebsbedingter Tod oder 2) Abbruch der Behandlung aufgrund des klinischen Fortschreitens der Krankheit; b Gruppe TAS-102 minus Placebogruppe; c 2-seitig Fischer-Test
• +Parameter Lonsurf (N=290) Placebo (N=145)
• +Beste Gesamtansprech n (%) CI 95% n (%) CI 95%
• +rate
• +Gesamtansprechen 13 (4.5) 2.4, 7.5 3 (2.1) 0.4, 5.9
• +oder teilansprechen
• +(ORR)
• +Gesamtansprechen 1 (0.3) 0
• +Teilansprechen 12 (4.1) 3 (2.1)
• +Stabile Erkrankung 115 (39.7) 18 (12.4)
• +Fortschreiten der 120 (41.4) 90 (62.1)
• +Krankheit (radiologi
• +sch)
• +Nicht bewertbar a 42 (14.5) 34 (23.4)
• +Gesamtansprechen 128 (44.1) 38.3, 50.1 21 (14.5) 9.2, 21.3
• +oder Teilansprechen
• +oder stabile Erkrank
• +ung (DCR)
• +Differenz des ORR 2.4 [-0.9, 5.7]
• +(Lonsurf – placebo
• +[CI 95%] b
• +P-Wert c 0.2833
• +Differenz des DCR 29.7 [21.6, 37.7]
• +(Lonsurf – placebo)
• +[CI 95%] b
• +P-Wert c < 0.0001
• +a Nicht bewertbar =
• +Patienten ohne
• +Tumorbeurteilung
• +während der Behandlu
• +ngszeit der Studie
• +und: 1) krebsbedingt
• +er Tod oder 2)
• +Abbruch der Behandlu
• +ng aufgrund des
• +klinischen Fortschre
• +itens der Krankheit;
• +b Gruppe TAS-102
• +minus Placebogruppe;
• +c 2-seitig Fischer-T
• +est
• + 
• +
• -In den RECOURSE- und TAGS-Studien gibt es nur begrenzt Daten zur Behandlung mit Lonsurf bei Patienten zwischen 75 und 84 Jahren (n = 85). Es gab keine Patienten, die 85 Jahre oder älter waren, mit Ausnahme von zwei Patienten in der TAGS-Studie. Die Wirkung von Lonsurf auf das OS war bei Patienten unter 65 Jahren und bei jenen ≥65 Jahren ähnlich.
• -In der SUNLIGHT-Studie waren 58 Patienten (12 %) 75 Jahre und älter und unter diesen war ein Patient 85 Jahre oder älter. Die Wirksamkeit von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab war im Hinblick auf das Gesamtüberleben ähnlich bei den Patienten im Alter <65 Jahren und denjenigen ≥65 Jahren.
• +In den RECOURSE- und TAGS-Studien gibt es nur begrenzt Daten zur Behandlung mit Lonsurf bei Patienten zwischen 75 und 84 Jahren (n = 85). Es gab keine Patienten, die 85 Jahre oder älter waren, mit Ausnahme von zwei Patienten in der TAGS-Studie. Die Wirkung von Lonsurf auf das OS war bei Patienten unter 65 Jahren und bei jenen ≥65 Jahren ähnlich.
• +In der SUNLIGHT-Studie waren 58 Patienten (12 %) 75 Jahre und älter und unter diesen war ein Patient 85 Jahre oder älter. Die Wirksamkeit von Lonsurf in Kombination mit Bevacizumab war im Hinblick auf das Gesamtüberleben ähnlich bei den Patienten im Alter <65 Jahren und denjenigen ≥65 Jahren.
• -Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Trifluridin (mit Kohlenstoff-14 markiertes Trifluridin) enthielt, wurden mindestens 57 % der verabreichten Trifluridin-Menge absorbiert und nur 3 % mit den Faeces ausgeschieden. Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Tipiracil-Hydrochlorid (mit Kohlenstoff-14 markiertes Tipiracil-Hydrochlorid) enthielt, wurden mindestens 27 % der verabreichten Tipiracil-Hydrochlorid-Menge absorbiert, während 50 % in den Faeces nachgewiesen wurden; dies deutet auf eine mässige gastrointestinale Absorption von Tipiracil-Hydrochlorid hin.
• -Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf (35 mg/m2) betrug die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid etwa 2 bzw. 3 Stunden bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.
• -Bei pharmakokinetischen Untersuchungen von wiederholten Gaben von Lonsurf (alle 4 Wochen Wiederholung des folgenden Schemas: über die ersten 2 Wochen hinweg zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis an den ersten 5 Tagen der Woche gefolgt von 2 Tagen Einnahmepause, dann gefolgt von einer 14-tägigen Einnahmepause) war die AUC von Trifluridin zwischen t0 und der letzten messbaren Konzentration (AUC0-last) nach wiederholter Gabe (Tag 12 von Zyklus 1) von Lonsurf etwa dreimal grösser als nach Einzelgabe (Tag 1 von Zyklus 1). Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) war nach wiederholter Gabe etwa doppelt so hoch.
• -Es kam jedoch zu keiner Akkumulation weder von Tipiracil-Hydrochlorid oder noch von Trifluridin nach Gabe weiterer Zyklen von Lonsurf (Tag 12 der Zyklen 2 und 3). Nach wiederholter Gabe von Lonsurf (zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die tmax von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid etwa 2 bzw. 3 Stunden.
• +Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Trifluridin (mit Kohlenstoff-14 markiertes Trifluridin) enthielt, wurden mindestens 57 % der verabreichten Trifluridin-Menge absorbiert und nur 3 % mit den Faeces ausgeschieden. Nach oraler Gabe von Lonsurf, das [14C]-Tipiracil-Hydrochlorid (mit Kohlenstoff-14 markiertes Tipiracil-Hydrochlorid) enthielt, wurden mindestens 27 % der verabreichten Tipiracil-Hydrochlorid-Menge absorbiert, während 50 % in den Faeces nachgewiesen wurden; dies deutet auf eine mässige gastrointestinale Absorption von Tipiracil-Hydrochlorid hin.
• +Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf (35 mg/m2) betrug die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid etwa 2 bzw. 3 Stunden bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.
• +Bei pharmakokinetischen Untersuchungen von wiederholten Gaben von Lonsurf (alle 4 Wochen Wiederholung des folgenden Schemas: über die ersten 2 Wochen hinweg zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis an den ersten 5 Tagen der Woche gefolgt von 2 Tagen Einnahmepause, dann gefolgt von einer 14-tägigen Einnahmepause) war die AUC von Trifluridin zwischen t0 und der letzten messbaren Konzentration (AUC0-last) nach wiederholter Gabe (Tag 12 von Zyklus 1) von Lonsurf etwa dreimal grösser als nach Einzelgabe (Tag 1 von Zyklus 1). Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) war nach wiederholter Gabe etwa doppelt so hoch.
• +Es kam jedoch zu keiner Akkumulation weder von Tipiracil-Hydrochlorid oder noch von Trifluridin nach Gabe weiterer Zyklen von Lonsurf (Tag 12 der Zyklen 2 und 3). Nach wiederholter Gabe von Lonsurf (zweimal täglich 35 mg/m2/Dosis) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die tmax von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid etwa 2 bzw. 3 Stunden.
• -Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2/Dosis) war im Vergleich zur Gabe von Trifluridin allein (35 mg/m2/Dosis) die durchschnittliche AUC0-last von Trifluridin 37-mal grösser und die Cmax 22-mal höher, wobei die Variabilität geringer war.
• +Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2/Dosis) war im Vergleich zur Gabe von Trifluridin allein (35 mg/m2/Dosis) die durchschnittliche AUC0-last von Trifluridin 37-mal grösser und die Cmax 22-mal höher, wobei die Variabilität geringer war.
• -Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf von 35 mg/m2 nach einer standardisierten fett- und kalorienreichen Mahlzeit bei 14 Patienten mit soliden Tumoren blieb die AUC von Trifluridin unverändert. Die Cmax von Trifluridin sowie die Cmax und AUC von Tipiracil-Hydrochlorid waren jedoch im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa 40 % geringer. In klinischen Studien wurde Lonsurf innert einer Stunde nach der morgendlichen und abendlichen Mahlzeit gegeben (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Nach Gabe einer Einzeldosis Lonsurf von 35 mg/m2 nach einer standardisierten fett- und kalorienreichen Mahlzeit bei 14 Patienten mit soliden Tumoren blieb die AUC von Trifluridin unverändert. Die Cmax von Trifluridin sowie die Cmax und AUC von Tipiracil-Hydrochlorid waren jedoch im Vergleich zur nüchternen Einnahme um etwa 40 % geringer. In klinischen Studien wurde Lonsurf innert einer Stunde nach der morgendlichen und abendlichen Mahlzeit gegeben (siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" ).
• -Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen Trifluridins beträgt mehr als 96 %, wobei Trifluridin hauptsächlich an Albumin gebunden ist. Bei Tipiracil-Hydrochlorid beträgt die Plasmaproteinbindung weniger als 8 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin betrug nach einer Einzeldosis von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren 21 l, jenes von Tipiracil-Hydrochlorid 333 l.
• +Der Anteil des an Plasmaproteine gebundenen Trifluridins beträgt mehr als 96 %, wobei Trifluridin hauptsächlich an Albumin gebunden ist. Bei Tipiracil-Hydrochlorid beträgt die Plasmaproteinbindung weniger als 8 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin betrug nach einer Einzeldosis von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren 21 l, jenes von Tipiracil-Hydrochlorid 333 l.
• -Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit (t1/2) nach wiederholter Gabe von Lonsurf entsprechend empfohlener Dosierung betrug für Trifluridin 1,4 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,1 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
• -Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug die durchschnittliche t1/2 2,1 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,4 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
• -Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die Plasma-Clearance nach oraler Gabe (Cl/F) für Trifluridin 10,5 l/h und für Tipiracil-Hydrochlorid 109 l/h.
• -Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Lonsurf mit [14C]-Trifluridin betrug die kumulative Gesamtmenge des ausgeschiedenen radioaktiven Markers 60 % der verabreichten Dosis. Der überwiegende Anteil der im Urin aufgefangenen markierten Substanz (55 % der Dosis) war innert 24 Stunden ausgeschieden worden. Die in Faeces und ausgeatmeter Luft ausgeschiedenen Anteile machten zusammen weniger als 3 % der verabreichten Dosis aus.
• -Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug nach oraler Einmalgabe von Lonsurf mit [14C]- Tipiracil-Hydrochlorid der ausgeschiedene Anteil der radioaktiv markierten Verbindung 77 % der anfänglich verabreichten Dosis; dieser Anteil setzte sich aus 27 % renaler und 50 % fäkaler Elimination zusammen.
• +Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit (t1/2) nach wiederholter Gabe von Lonsurf entsprechend empfohlener Dosierung betrug für Trifluridin 1,4 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,1 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
• +Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug die durchschnittliche t1/2 2,1 Stunden am Tag 1 von Zyklus 1 und 2,4 Stunden am Tag 12 von Zyklus 1.
• +Nach Einmalgabe von Lonsurf (35 mg/m2) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren betrug die Plasma-Clearance nach oraler Gabe (Cl/F) für Trifluridin 10,5 l/h und für Tipiracil-Hydrochlorid 109 l/h.
• +Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Lonsurf mit [14C]-Trifluridin betrug die kumulative Gesamtmenge des ausgeschiedenen radioaktiven Markers 60 % der verabreichten Dosis. Der überwiegende Anteil der im Urin aufgefangenen markierten Substanz (55 % der Dosis) war innert 24 Stunden ausgeschieden worden. Die in Faeces und ausgeatmeter Luft ausgeschiedenen Anteile machten zusammen weniger als 3 % der verabreichten Dosis aus.
• +Für Tipiracil-Hydrochlorid betrug nach oraler Einmalgabe von Lonsurf mit [14C]- Tipiracil-Hydrochlorid der ausgeschiedene Anteil der radioaktiv markierten Verbindung 77 % der anfänglich verabreichten Dosis; dieser Anteil setzte sich aus 27 % renaler und 50 % fäkaler Elimination zusammen.
• -In einer Dosisfindungsstudie (zweimal täglich 15 bis 35 mg/m2) stieg die AUC von Trifluridin im Zeitfenster von 0 bis 10 Stunden (AUC0–10) tendenziell stärker an als aufgrund der Dosissteigerung erwartet. Die Plasma-Clearance nach oraler Gabe (Cl/F) und das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin waren im Allgemeinen im Dosisbereich zwischen 20 und 35 mg/m2 konstant. Diese Daten scheinen, ebenso wie andere Expositionsparameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid, proportional zur Dosis zu sein.
• +In einer Dosisfindungsstudie (zweimal täglich 15 bis 35 mg/m2) stieg die AUC von Trifluridin im Zeitfenster von 0 bis 10 Stunden (AUC0–10) tendenziell stärker an als aufgrund der Dosissteigerung erwartet. Die Plasma-Clearance nach oraler Gabe (Cl/F) und das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Trifluridin waren im Allgemeinen im Dosisbereich zwischen 20 und 35 mg/m2 konstant. Diese Daten scheinen, ebenso wie andere Expositionsparameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid, proportional zur Dosis zu sein.
• -Es war nicht möglich den Einfluss einer Gastrektomie auf pharmakokinetische Parameter im Rahmen einer Analyse der Populationspharmakokinetik zu untersuchen, da nur wenige Patienten einer Gastrektomie unterzogen wurden (insgesamt 1 %).
• +Es war nicht möglich den Einfluss einer Gastrektomie auf pharmakokinetische Parameter im Rahmen einer Analyse der Populationspharmakokinetik zu untersuchen, da nur wenige Patienten einer Gastrektomie unterzogen wurden (insgesamt 1 %).
• -Trifluridin ist ein Substrat der TPase, wird jedoch nicht über Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert. Tipiracil-Hydrochlorid wird weder bei Untersuchungen mit humaner S9-Fraktion noch mit kryokonservierten Hepatozyten metabolisiert.
• +Trifluridin ist ein Substrat der TPase, wird jedoch nicht über Cytochrom P450 (CYP) metabolisiert. Tipiracil-Hydrochlorid wird weder bei Untersuchungen mit humaner S9-Fraktion noch mit kryokonservierten Hepatozyten metabolisiert.
• -Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab, dass Leberfunktionsparameter (einschliesslich Erhöhung der alkalischer Phosphatase [AP, 36–2322 U/l], Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST, 11–197 U/l], Erhöhung der Alaninaminotransferase [ALT, 5–182 U/l] und Gesamtbilirubin [0,17–3,20 mg/dl]) für pharmakokinetische Parameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid keine signifikanten Kovariaten waren.
• -Serum-Albumin beeinflusst mit negativer Korrelation signifikant die Trifluridin-Clearance. Für niedrige Albumin-Werte zwischen 2,2 und 3,5 g/dl betrugen die entsprechenden Clearance-Werte 4,2 bis 3,1 l/h.
• -In einer Phase-I-Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Gruppe B und C laut Toxizitätskriterien NCI-CTC) und bei Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Auf der Grundlage der begrenzten Daten mit einer beträchtlichen Variabilität wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz beobachtet. Für Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bestand keine Korrelation zwischen den pharmakokinetischen Parametern und der AST und/oder dem Gesamtbilirubin. Die Halbwertszeit (t1/2) und die Akkumulationsrate von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid waren bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz und bei jenen mit normaler Leberfunktion ähnlich. Trotz dieser ähnlichen Trifluridin- und Tipiracil-Hydrochlorid-Exposition bei Patienten ohne Leberinsuffizienz und bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz wurden bei fünf der sechs an der Studie teilnehmenden Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz erhöhte Bilirubin-Werte (Grad 3 oder 4) festgestellt. Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid behandelt werden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist hingegen keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik ergab, dass Leberfunktionsparameter (einschliesslich Erhöhung der alkalischer Phosphatase [AP, 36–2322 U/l], Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST, 11–197 U/l], Erhöhung der Alaninaminotransferase [ALT, 5–182 U/l] und Gesamtbilirubin [0,17–3,20 mg/dl]) für pharmakokinetische Parameter von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid keine signifikanten Kovariaten waren.
• +Serum-Albumin beeinflusst mit negativer Korrelation signifikant die Trifluridin-Clearance. Für niedrige Albumin-Werte zwischen 2,2 und 3,5 g/dl betrugen die entsprechenden Clearance-Werte 4,2 bis 3,1 l/h.
• +In einer Phase-I-Studie wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz (Gruppe B und C laut Toxizitätskriterien NCI-CTC) und bei Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Auf der Grundlage der begrenzten Daten mit einer beträchtlichen Variabilität wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Pharmakokinetik bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz beobachtet. Für Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid bestand keine Korrelation zwischen den pharmakokinetischen Parametern und der AST und/oder dem Gesamtbilirubin. Die Halbwertszeit (t1/2) und die Akkumulationsrate von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid waren bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz und bei jenen mit normaler Leberfunktion ähnlich. Trotz dieser ähnlichen Trifluridin- und Tipiracil-Hydrochlorid-Exposition bei Patienten ohne Leberinsuffizienz und bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz wurden bei fünf der sechs an der Studie teilnehmenden Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz erhöhte Bilirubin-Werte (Grad 3 oder 4) festgestellt. Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid behandelt werden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist hingegen keine Änderung der Anfangsdosis erforderlich (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Von den 533 in die RECOURSE-Studie eingeschlossenen Patienten, die Lonsurf erhielten, verfügten 306 Patienten (57 %) über eine normale Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min); bei 178 Patienten (33 %) war die Nierenfunktion leicht eingeschränkt (60< ClKr < 89 ml/min), und 47 Patienten (9 %) hatten eine mässige Niereninsuffizienz (30< ClKr < 59 ml/min). Bei 2 Patienten lagen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden nicht in die Studie eingeschlossen.
• -Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Lonsurf-Exposition bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60< ClKr < 89 ml/min) und normaler Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min) ähnlich ist. Bei mässiger Niereninsuffizienz (30< ClKr < 59 ml/min) wurde eine höhere Lonsurf-Exposition beobachtet.
• +Von den 533 in die RECOURSE-Studie eingeschlossenen Patienten, die Lonsurf erhielten, verfügten 306 Patienten (57 %) über eine normale Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min); bei 178 Patienten (33 %) war die Nierenfunktion leicht eingeschränkt (60< ClKr < 89 ml/min), und 47 Patienten (9 %) hatten eine mässige Niereninsuffizienz (30< ClKr < 59 ml/min). Bei 2 Patienten lagen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wurden nicht in die Studie eingeschlossen.
• +Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Lonsurf-Exposition bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (60< ClKr < 89 ml/min) und normaler Nierenfunktion (ClKr ≥90 ml/min) ähnlich ist. Bei mässiger Niereninsuffizienz (30< ClKr < 59 ml/min) wurde eine höhere Lonsurf-Exposition beobachtet.
• -Das durchschnittliche relative Verhältnis der AUC von Patienten mit leichter (n = 38) und bei mässiger (n = 16) Niereninsuffizienz zu jener von Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 84) betrug für Trifluridin 1,31 und 1,43 und für Tipiracil-Hydrochlorid entsprechend 1,34 und 1,65.
• +Das durchschnittliche relative Verhältnis der AUC von Patienten mit leichter (n = 38) und bei mässiger (n = 16) Niereninsuffizienz zu jener von Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 84) betrug für Trifluridin 1,31 und 1,43 und für Tipiracil-Hydrochlorid entsprechend 1,34 und 1,65.
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (ClKr < 15 ml/min oder erforderlicher Dialyse) wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid nicht untersucht (siehe «Dosierung / Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium (ClKr < 15 ml/min oder erforderlicher Dialyse) wurde die Pharmakokinetik von Trifluridin und Tipiracil-Hydrochlorid nicht untersucht (siehe "Dosierung / Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die toxikologische Beurteilung der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid erfolgte bei Ratten, Hunden und Affen. Als Zielorgane wurden das lymphatische und hämatopoetische System sowie der Magen-Darm-Trakt identifiziert. Sämtliche Veränderungen (beispielsweise Leukopenie, Anämie, Knochenmarkshypoplasie, atrophische Veränderungen der lymphatischen und hämatopoetischen Gewebe sowie Störungen des Magen-Darm-Trakts) waren innert 9 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.
• +Die toxikologische Beurteilung der Kombination Trifluridin/Tipiracil-Hydrochlorid erfolgte bei Ratten, Hunden und Affen. Als Zielorgane wurden das lymphatische und hämatopoetische System sowie der Magen-Darm-Trakt identifiziert. Sämtliche Veränderungen (beispielsweise Leukopenie, Anämie, Knochenmarkshypoplasie, atrophische Veränderungen der lymphatischen und hämatopoetischen Gewebe sowie Störungen des Magen-Darm-Trakts) waren innert 9 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lonsurf 15 mg/6,14 mg, Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit Trocknungsmittel (Calciumoxid) mit 10 Filmtabletten: Packungen zu 20 oder 60 Filmtabletten [A].
• -Lonsurf 20 mg/8,19 mg, Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit Trocknungsmittel (Calciumoxid) mit 10 Filmtabletten: Packungen zu 20 oder 60 Filmtabletten [A].
• +Lonsurf 15 mg/6,14 mg, Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit Trocknungsmittel (Calciumoxid) mit 10 Filmtabletten: Packungen zu 20 oder 60 Filmtabletten [A].
• +Lonsurf 20 mg/8,19 mg, Aluminium/Aluminium-Blisterpackung mit Trocknungsmittel (Calciumoxid) mit 10 Filmtabletten: Packungen zu 20 oder 60 Filmtabletten [A].